Upadacitinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Psoriasis-Arthritis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (polyartikulär rheumafaktorpositiv [RF+] oder -negativ [RF-], erweitert oligoartikulär) bei Patienten ab 2 Jahren, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.
Axiale Spondyloarthritis

Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis (nr‑axSpA)

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten mit objektiven Anzeichen einer Entzündung, angezeigt durch erhöhtes C‑reaktives Protein (CRP) und/oder Nachweis durch Magnetresonanztomografie (MRT), die unzureichend auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

Ankylosierende Spondylitis (AS, röntgenologische axiale Spondyloarthritis)

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Riesenzellarteriitis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der Riesenzellarteriitis bei erwachsenen Patienten.

Atopische Dermatitis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Alopecia areata

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der schweren Alopecia areata bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

Vitiligo

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung von nicht segmentaler Vitiligo bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Colitis ulcerosa

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Morbus Crohn

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung des mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (polyartikulär rheumafaktorpositiv [RF+] oder -negativ [RF-], erweitert oligoartikulär) bei Patienten ab 2 Jahren, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Die Behandlung mit Upadacitinib sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügt, für die Upadacitinib indiziert ist.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axiale Spondyloarthritis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis, die nach 16 Wochen der Behandlung kein klinisches Ansprechen zeigen, ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten mit anfänglich partiellem Ansprechen kann es im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Tabelle 1 Upadacitinib-Dosis für Patienten ab zwei Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Gewicht des Patienten
Dosierungsschema
10 bis < 20 kg
3 mg (3 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich
20 bis < 30 kg
4 mg (4 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich
≥ 30 kg
6 mg (6 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich oder
15 mg (eine 15-mg-Tablette) einmal täglich

RINVOQ Tabletten und RINVOQ Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Daher sind die beiden Darreichungsformen nicht Milligramm für Milligramm austauschbar.

Riesenzellarteriitis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich in Kombination mit einer Ausschleichtherapie der Kortikosteroide. Upadacitinib-Monotherapie sollte nicht zur Behandlung akuter Rezidive angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der chronischen Natur der Riesenzellarteriitis kann Upadacitinib 15 mg einmal täglich nach Absetzen der Kortikosteroide als Monotherapie fortgesetzt werden.

Atopische Dermatitis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild.

- Eine Dosis von 15 mg wird für Patienten mit einem erhöhten Risiko für venöse
Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und maligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

• Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast, die kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen aufweisen (siehe Abschnitt 4.4) oder bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 15 mg einmal täglich angemessen sein.
• Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahren) mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg beträgt die empfohlene Dosis 15 mg. Wenn der Patient nicht ausreichend auf 15 mg einmal täglich anspricht, kann die Dosis auf 30 mg einmal täglich erhöht werden.
• Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Begleitende topische Therapien
Upadacitinib kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische Calcineurininhibitoren können für empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse und Genitalbereiche verwendet werden.

Bei Patienten, die nach 12 Behandlungswochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, ist ein Absetzen von Upadacitinib in Erwägung zu ziehen.

Alopecia areata

Bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg ist die empfohlene Dosis von Upadacitinib 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild.

• Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast oder unzureichendem Ansprechen auf eine Dosis von 15 mg einmal täglich angemessen sein.
• Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Wirksamkeitsdaten liegen für Behandlungen über 24 Wochen vor. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie ist in regelmäßigen Abständen individuell neu zu bewerten.

Vitiligo

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib ist 15 mg einmal täglich für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg.

Bei Patienten, die nach 48 Behandlungswochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, ist ein Absetzen von Upadacitinib in Erwägung zu ziehen.

Colitis ulcerosa

Einleitung der Therapie
Die empfohlene Anfangsdosis von Upadacitinib beträgt 45 mg einmal täglich über 8 Wochen. Bei Patienten, die bis Woche 8 keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen erzielen, können 45 mg Upadacitinib einmal täglich für einen weiteren 8-wöchigen Zeitraum angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die bis Woche 16 keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, sollte Upadacitinib abgesetzt werden.

Erhaltungstherapie

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild des Patienten:
- Eine Dosis von 15 mg wird für Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
- Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei einigen Patienten, z. B. bei Patienten mit hoher Krankheitslast oder denjenigen, die eine 16-wöchige Einleitungstherapie benötigen, und bei denen kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen besteht (siehe Abschnitt 4.4) oder die mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen erzielen, angemessen sein.
- Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Upadacitinib angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend dem Versorgungsstandard reduziert und/oder abgesetzt werden.

Morbus Crohn

Einleitung der Therapie
Die empfohlene Anfangsdosis von Upadacitinib beträgt 45 mg einmal täglich über 12 Wochen. Bei Patienten, die nach der anfänglichen 12-wöchigen Induktion keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen erzielt haben, kann eine verlängerte Induktion über weitere 12 Wochen mit einer Dosis von 30 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte Upadacitinib abgesetzt werden, wenn nach 24 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist.

Erhaltungstherapie
Die empfohlene Erhaltungsdosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild des Patienten:
- Eine Dosis von 15 mg wird bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
- Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast, bei denen kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Erkrankungen besteht (siehe Abschnitt 4.4) oder die mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich keinen ausreichenden therapeutischen Nutzen erzielen, angemessen sein.
- Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, um das Ansprechen aufrechtzuerhalten.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Upadacitinib angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend dem Versorgungsstandard reduziert und/oder abgesetzt werden.

Wechselwirkungen

Bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die starke Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A4 erhalten (z. B. Ketoconazol,Clarithromycin), beträgt die empfohlene Dosis von Upadacitinib 15 mg einmal täglich. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich und die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).

Behandlungsbeginn

Die Behandlung sollte bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 0,5 x 109 Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1 x 109 Zellen/l oder einem Hämoglobinwert (Hb) von weniger als 8 g/dl nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Behandlungsunterbrechung

Wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Eine Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein, bis die in Tabelle 2 beschriebenen Laborwertabweichungen entsprechend normalisiert sind.

Tabelle 2 Überwachung der Laborparameter

Laborparameter
Maßnahme
Überwachung
Absolute Neutrophilenzahl
(ANC)
Die Behandlung sollte bei einer
ANC von < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen werden und darf erst nach Anstieg der ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.
Bestimmung der Werte vor Beginn und dann spätestens zwölf
Wochen nach Beginn der Behandlung.
Anschließend entsprechend der individuellen
Behandlung des
Patienten.
Absolute Lymphozytenzahl
(ALC)
Die Behandlung sollte bei einer
ALC von < 0,5 x 109 Zellen/l unterbrochen werden und darf erst nach Anstieg der ALC über diesen Wert wieder begonnen werden.
Hämoglobin (Hb)
Die Behandlung sollte bei einem
Hb-Wert von < 8 g/dl unterbrochen werden und darf erst nach Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.
Lebertransaminasen
Bei Verdacht auf arzneimittelinduzierte Leberschäden sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
Bestimmung der Werte vor Beginn und während der
Behandlung entsprechend der routinemäßigen
Behandlung des
Patienten.
Lipide
Die Patienten sollten entsprechend den internationalen klinischen
Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.
Bestimmung der Werte zwölf Wochen nach
Beginn der Behandlung, danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axiale Spondyloarthritis
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ab 75 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4).

Atopische Dermatitis
Bei atopischer Dermatitis werden Dosen über 15 mg einmal täglich bei Patienten ab 65 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Alopecia areata
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten ab 65 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Vitiligo
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ab 65 Jahren vor (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn
Bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden Dosen über 15 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie bei Patienten ab 65 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten ab 75 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden (siehe Tabelle 3). Upadacitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird daher zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.

Tabelle 3 Empfohlene Dosis bei schwerer Niereninsuffizienza

Anwendungsgebiet
Empfohlene Dosis (einmal täglich)
Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis,
Riesenzellarteriitis, atopische Dermatitis,
Alopecia areata und Vitiligo
15 mg
Colitis ulcerosa, Morbus Crohn
Anfangsdosis: 30 mg
Erhaltungsdosis: 15 mg
Polyartikuläre juvenile idiopathische
Arthritis
Keine Dosisanpassung erforderlich a Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die weniger als 10 kg wiegen oder jünger als 2 Jahre sind, sind nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern unter 12 Jahren mit atopischer Dermatitis, Alopecia areata oder Vitiligo sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren mit Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt in der Indikation Riesenzellarteriitis keinen relevanten Nutzen von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

RINVOQ ist einmal täglich mit oder unabhängig von einer Mahlzeit zu einer beliebigen Uhrzeit einzunehmen. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden, damit sichergestellt ist, dass die gesamte Dosis korrekt eingenommen wird.

Die Behandlung mit Upadacitinib sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügt, für die Upadacitinib indiziert ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Tabelle 1 Upadacitinib-Dosis für Patienten ab zwei Jahren mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Gewicht des Patienten
Dosierungsschema
10 bis < 20 kg
3 mg (3 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich
20 bis < 30 kg
4 mg (4 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich

≥ 30 kg
6 mg (6 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich oder
15 mg (eine 15-mg-Tablette) einmal täglich

RINVOQ Tabletten und RINVOQ Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Daher sind die beiden Darreichungsformen nicht Milligramm für Milligramm austauschbar.

Behandlungsbeginn

Die Behandlung darf bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 0,5 x 109 Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1 x 109 Zellen/l oder einem Hämoglobinwert (Hb) von weniger als 8 g/dl nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Behandlungsunterbrechung

Wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Eine Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein, bis die in Tabelle 2 beschriebenen Laborwertabweichungen entsprechend normalisiert sind.

Tabelle 2 Überwachung der Laborparameter

Laborparameter
Maßnahme
Überwachung
Absolute
Neutrophilenzahl
(ANC)
Die Behandlung sollte bei einer ANC von < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen werden und darf erst nach Anstieg der ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.
Bestimmung der Werte vor Beginn und dann spätestens zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung. Anschließend entsprechend der individuellen Behandlung des Patienten.
Absolute
Lymphozytenzahl
(ALC)
Die Behandlung sollte bei einer ALC von
< 0,5 x 109 Zellen/l unterbrochen werden und darf erst nach
Anstieg der ALC über diesen Wert wieder begonnen werden.
Hämoglobin (Hb)
Die Behandlung sollte bei einem Hb-
Wert von < 8 g/dl unterbrochen werden und darf erst nach
Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.

Lebertransaminasen
Bei Verdacht auf arzneimittelinduzierte
Leberschäden sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.
Bestimmung der Werte vor Beginn und während der
Behandlung entsprechend der routinemäßigen
Behandlung des Patienten.
Lipide
Die Patienten sollten entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.
Bestimmung der Werte zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung, danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Upadacitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird daher zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern, die weniger als 10 kg wiegen oder jünger als 2 Jahre sind, sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

RINVOQ Lösung zum Einnehmen wird zweimal täglich oral mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen. RINVOQ Lösung zum Einnehmen sollte mit dem mitgelieferten Flaschenadapter zum Einstecken und der oralen Dosierspritze verabreicht werden. Nachdem die Spritze am Adapter befestigt wurde, wird die Flasche umgedreht und das richtige Volumen aufgezogen. Der Flaschenadapter wird bei der ersten Verwendung in den Flaschenhals eingesetzt und sollte nach dem Einsetzen nicht entfernt werden.

Für Einzelheiten zur Zubereitung und Verabreichung der RINVOQ Lösung zum Einnehmen verweisen Sie den Patienten oder die betreuende Person auf Abschnitt 7, „Gebrauchsanweisung“ in der Packungsbeilage.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
• Schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)
• Schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter 15 mg Upadacitinib (≥ 2 % der Patienten in mindestens einer der Indikationen mit der höchsten Rate der vorgestellten Indikationen) Infektionen der oberen Atemwege (19,5 %), Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut (8,6 %), erhöhte Alanintransaminase (4,3 %), Bronchitis (3,9 %), Übelkeit (3,5 %), Neutropenie (2,8 %), Husten (2,2 %), erhöhte Aspartattransaminase (2,2 %) und Hypercholesterinämie (2,2 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 2 % der Patienten) unter 15 mg oder 30 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (25,4 %), Akne (15,1 %), Herpes simplex (8,4 %), Kopfschmerzen (6,3 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (5,5 %), Husten (3,2 %), Follikulitis (3,2 %), Bauchschmerzen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %), Neutropenie (2,3 %), Fieber (2,1 %) und Influenza (2,1 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 3 % der Patienten) unter 45 mg, 30 mg oder 15 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (19,9 %), Fieber (8,7 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (7,6 %), Anämie (7,4 %), Kopfschmerzen (6,6 %), Akne (6,3 %), Herpes zoster (6,1 %), Neutropenie (6,0 %), Ausschlag (5,2 %), Pneumonie (4,1 %), Hypercholesterinämie (4,0 %), Bronchitis (3,9 %), erhöhte Aspartattransaminase (3,9 %), Fatigue (3,9 %), Follikulitis (3,6 %), erhöhte Alanintransaminase (3,5 %), Herpes simplex (3,2 %) und Influenza (3,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Behandlung war bei allen Indikationen im Allgemeinen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der placebokontrollierten Phase.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung bei Erwachsenen und Jugendlichen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Die Häufigkeiten in Tabelle 4 basieren auf der jeweils höheren Rate der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit RINVOQ zu rheumatischen Erkrankungen (15 mg Tablette), zu atopischer Dermatitis (15 mg und 30 mg Tabletten), zu Alopecia areata (15 mg und 30 mg Tabletten), zu Vitiligo (15 mg Tablette), zu Colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg und 45 mg Tabletten) oder zu Morbus Crohn (15 mg, 30 mg und 45 mg Tabletten) berichtet wurden. Wenn zwischen den Indikationen deutliche Unterschiede in der Häufigkeit beobachtet wurden, sind diese in den Fußnoten unter der Tabelle aufgeführt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen

Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektionen der oberen
Atemwegea
Bronchitisa,b
Herpes zostera
Herpes simplexa
Follikulitis
Influenza
Harnwegsinfektio n
Pneumoniea,h
Orale Candidose
Divertikulitis
Sepsis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)

Nichtmelanozytär er Hautkrebsf

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Anämiea
Neutropeniea
Lymphopenie

Erkrankungen des
Immunsystems

Urtikariac,g

Schwerwiegende
Überempfindlichk eitsreaktionena,e

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörun gen

Hypercholesterinä miea,b
Hyperlipidämiea,b
Hypertriglyzeridä mie

Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerzena,j
Schwindelgefühl

Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths

Drehschwindela

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten

Erkrankungen des
Gastrointestinaltr akts

Bauchschmerzena
Übelkeit
Gastrointestinale
Perforationi

Erkrankungen der
Haut und des
Aknea,c,d,g
Ausschlaga

Unterhautgewebe s
Erkrankungen der
Geschlechtsorgan e und der
Brustdrüse

Samenverfärbungl
Allgemeine
Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsor t

Fatigue
Fieber
Peripheres
Ödema,k

Untersuchungen

CPK im Blut erhöht
ALT erhöhtb
AST erhöhtb
Gewicht erhöhtg

a Dargestellt als gruppierter Begriff b In Studien zu atopischer Dermatitis traten Bronchitis, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte gelegentlich auf.
c In Studien zu rheumatologischen Erkrankungen traten Akne häufig und Urtikaria gelegentlich auf.
d In Studien zu Colitis ulcerosa trat Akne häufig auf.
e Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion und Angioödem f Die meisten Ereignisse berichtet als Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome der Haut g Bei Morbus Crohn traten Akne häufig und Urtikaria und erhöhtes Gewicht gelegentlich auf.
h Pneumonie trat bei Morbus Crohn häufig und in den anderen Indikationen gelegentlich auf.
i Häufigkeit basiert auf klinischen Studien zu Morbus Crohn.
j Kopfschmerzen traten sehr häufig in der Studie zur Riesenzellarteriitis auf.
k Häufigkeit basiert auf der Studie zur Riesenzellarteriitis.
l Berichte von Samenverfärbung, meist blau und seltener grün, traten überwiegend bei Patienten auf, die Upadacitinib zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn einnahmen. Die klinische Bedeutung der Samenverfärbung ist unbekannt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg- Behandlungsarm 27,4 % gegenüber 20,9 % im Placeboarm. In Methotrexat(MTX)-kontrollierten Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Monotherapie 19,5 % gegenüber 24,0 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeit-Infektionsrate unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2 630 Patienten) 93,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm 1,2 % gegenüber 0,6 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Monotherapie 0,6 % gegenüber 0,4 % unter MTX.
Insgesamt betrug die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigste

schwerwiegende Infektion war Pneumonie. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm 0,5 % gegenüber 0,3 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen unter 15 mg Upadacitinib als Monotherapie keine Fälle opportunistischer Infektionen; im MTX-Kontrollarm lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die Langzeitrate opportunistischer Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster unter 15 mg Upadacitinib betrug in allen fünf klinischen Phase-III- Studien 3,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Anstieg der Lebertransaminasen

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein Anstieg der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥ 3 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) beobachtet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den 22 Fällen eines Anstiegs der Lebertransaminasen waren die meisten asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX‑kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,8 % bzw.
0,4 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein ALT- und AST-Anstieg von ≥ 3 x des ULN beobachtet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im zeitlichen Verlauf stabil; dies gilt auch für die Langzeit-Fortsetzungsstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib war mit einem Anstieg der Lipidwerte assoziiert, einschließlich eines Anstiegs des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL- und HDL- Cholesterins. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Der Anstieg wurde nach zwei bis vier Wochen Behandlung beobachtet und blieb unter Langzeittherapie stabil. Bei den Patienten in den kontrollierten Studien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in folgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 12/14 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 31 % unter Placebo
• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 19 % unter Placebo
• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 61 % unter Placebo
• Triglyzeride > 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 15 % unter Placebo

Kreatinphosphokinase

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der CPK-Werte beobachtet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden über einen Zeitraum von 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm und bei 0,3 % im Placeboarm beobachtet. Die meisten Anstiege von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK‑Werte stiegen bis Woche 4 an, der mittlere Anstieg lag in Woche 12 bei 60 U/l und die Werte blieben danach, auch unter Langzeittherapie, auf dem höheren Wert stabil.

Neutropenie

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg- Behandlungsarm und bei < 0,1 % im Placeboarm bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ANC von < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Neutrophilenzahl nahm über 4 bis 8 Wochen ab. Der Rückgang der Neutrophilenzahl blieb im Zeitverlauf auch unter Langzeittherapie stabil auf einem niedrigeren Wert als bei Baseline.

Psoriasis-Arthritis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Bei Patienten, die mit Upadacitinib in Kombination mit MTX behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten unter Monotherapie eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen (2,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bzw. 1,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und an erhöhten Lebertransaminasewerten (ALT-Anstieg Grad 3 und höher bei 1,4 % bzw. 0,4 %) beobachtet.

Axiale Spondyloarthritis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Riesenzellarteriitis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Riesenzellarteriitis unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in dem Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib 5,7 % gegenüber 10,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von schwerwiegenden Infektionen betrug 5,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 10,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) über einen Zeitraum von 52 Wochen 1,9 % im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib gegenüber 0,9 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug 1,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 1,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit von Herpes zoster über einen Zeitraum von 52 Wochen 5,3 % im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib gegenüber 2,7 % unter

Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug 5,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 3,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Atopische Dermatitis

Infektionen

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 39 % bzw.
43 % gegenüber 30 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 82,6 bzw. 92,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,4 % gegenüber 0,6 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,2 bzw. 2,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien handelte es sich bei den am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen (mit Ausnahme von TB und Herpes zoster) um ein Ekzema herpeticatum. Die Häufigkeit von Ekzema herpeticatum über 16 Wochen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,7 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,4 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,7 bzw.
2,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Langzeitrate von Ekzema herpeticatum betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,5 bzw. 1,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 bzw. 5,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster- Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Auffällige Laborwerte

Die dosisabhängigen Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der Lipidparameter, der CPK-Werte (> 5 x ULN) und der Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlung waren vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen.

In Studien zu atopischer Dermatitis wurde nach Woche 16 ein geringer Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet. Der Anstieg (Mittelwert) des LDL-Cholesterins im Vergleich zur Baseline war zu Woche 52 0,41 mmol/l für 15 mg Upadacitinib und 0,56 mmol/l für 30 mg Upadacitinib.

Alopecia areata

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Alopecia areata unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet.

Vitiligo

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Vitiligo unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen

Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet. Bei Patienten mit Vitiligo wurde eine höhere Inzidenz von Hypercholesterinämie unter 15 mg Upadacitinib (3,4 %) als unter Placebo (2,0 %) beobachtet.

Colitis ulcerosa

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa entsprach im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil von Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Im Vergleich zur 8-wöchigen Einleitungsphase wurde bei einer 16-wöchigen Induktionsphase eine höhere Rate an Herpes zoster beobachtet.

Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 8 Wochen im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 20,7 % gegenüber 17,5 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 40,4 % bzw. 44,2 % gegenüber 38,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib 64,5 bzw. 77,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 8 Wochen sowohl im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib als auch unter Placebo 1,3 %. In einer um 8 Wochen verlängerten Behandlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine weiteren schwerwiegenden Infektionen beobachtet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,6 % bzw. 3,2 % gegenüber 3,3 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,0 bzw. 4,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs- und Erhaltungsphasen war eine COVID-19-Pneumonie.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,4 % gegenüber 0,3 % unter Placebo. In einer um 8 Wochen verlängerten Behandlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine weiteren opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) beobachtet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit opportunistischer Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,3 bzw. 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,6 % gegenüber 0 % unter Placebo. Die Rate von Herpes zoster betrug über einen 16-wöchigen Behandlungszeitraum mit 45 mg Upadacitinib 3,9 %. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,8 % bzw. 5,6 % gegenüber 0 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,5 bzw. 7,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Gastrointestinale Perforationen

In der placebokontrollierten Erhaltungsphase wurde eine gastrointestinale Perforation bei 1 Patienten, der mit Placebo (1,5 pro 100 Patientenjahre) und bei keinen Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, berichtet. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie berichteten 1 Patient, der mit 15 mg Upadacitinib (0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, und 1 Patient, der mit 30 mg Upadacitinib (< 0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, Ereignisse.

Auffällige Laborwerte

In den klinischen Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK-Werte (> 5 x ULN) und Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlung generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen und atopischer Dermatitis. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit einer Behandlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen kam es bei 2,0 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,6 % bzw. 1,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ALC < 0,5 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lymphozytenzahl beobachtet.

Nach 8 Wochen unter 45 mg Upadacitinib wurden Anstiege der Lipidwerte beobachtet, die unter der Langzeittherapie mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib im Allgemeinen stabil blieben. Bei den Patienten in den placebokontrollierten Einleitungsstudien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in folgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 8 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 11 % unter Placebo
• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 9 % unter Placebo
• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 36 % unter Placebo
• Triglyzeride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 4 % unter Placebo

Morbus Crohn

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Upadacitinib dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12 Wochen im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 1,9 % gegenüber 1,7 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 % bzw. 5,7 % gegenüber 4,5 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei

Patienten, die auf 45 mg Upadacitinib als Einleitungstherapie ansprachen, 5,1 bzw. 7,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren gastrointestinale Infektionen.

Gastrointestinale Perforationen

Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Phase-III-Einleitungsstudien über 12 Wochen wurde eine gastrointestinale Perforation bei 1 Patienten (0,1 %), der mit 45 mg Upadacitinib behandelt wurde, und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt, berichtet. Unter allen Patienten, die während der Einleitungsstudien mit 45 mg Upadacitinib (n = 938) behandelt wurden, wurde bei 4 Patienten (0,4 %) eine gastrointestinale Perforation berichtet.

In der placebokontrollierten Langzeit-Fortsetzungsstudie wurde eine gastrointestinale Perforation bei jeweils 1 Patienten, der mit Placebo (0,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 15 mg Upadacitinib (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 30 mg Upadacitinib (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, berichtet. Unter allen Patienten, die eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib (n = 336) erhielten, wurde während der Langzeitbehandlung bei 3 Patienten (0,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) eine gastrointestinale Perforation berichtet.

Auffällige Laborwerte

In den Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK-Werte (> 5 x ULN), der Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) und der Lipidparameter im Zusammenhang mit der Behandlung mit Upadacitinib generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen, atopischer Dermatitis und Colitis ulcerosa. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit einer Behandlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 2,0 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 4,6 % bzw. 5,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 1,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ALC < 0,5 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lymphozytenzahl beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 1,4 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Hämoglobinkonzentration unter 8 g/dl. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,4 % bzw. 4,4 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 2,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Hämoglobinkonzentration unter 8 g/dl.
In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer Hämoglobinkonzentration von < 8 g/dl unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Hämoglobinkonzentration beobachtet.

Ältere Patienten

Basierend auf den begrenzten Daten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mit atopischer Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn war die Rate der Nebenwirkungen insgesamt unter der 30-mg- Dosis von Upadacitinib höher als unter der 15-mg-Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

Es lagen keine Daten zu Patienten ab 65 Jahren mit schwerer Alopecia areata vor.

Von den 612 Patienten, die in den klinischen Phase-III-Studien zu Vitiligo behandelt wurden, waren 55 mindestens 65 Jahre alt; 36 von ihnen wurden in der placebokontrollierten Phase mit Upadacitinib 15 mg behandelt. Insgesamt waren die Raten schwerwiegender und schwerer Nebenwirkungen bei Patienten ab 65 Jahren zwischen den Gruppen mit Upadacitinib 15 mg und Placebo vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Insgesamt wurden 122 pädiatrische Patienten (2 bis < 18 Jahre) mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis in einer offenen, einarmigen Studie behandelt, was einer Exposition von 254,6 Patientenjahren entspricht; 113 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang mit Upadacitinib behandelt. Insgesamt entsprach das beobachtete Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die mit Upadacitinib behandelt wurden, dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Atopische Dermatitis

In den globalen Phase-III-Studien (n = 343) und den ergänzenden Teilstudien zu Jugendlichen (n = 198) wurden insgesamt 541 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis behandelt; davon erhielten 264 die 15-mg-Dosis und 265 erhielten die 30-mg-Dosis. Das Sicherheitsprofil von 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Jugendlichen war bis Woche 260 vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Die Langzeitrate von Hautpapillom als Nebenwirkung betrug bis Woche 260 im Behandlungsarm mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,2 bzw. 3,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Alopecia areata

Insgesamt wurden in den placebokontrollierten Phase-III-Studien 117 Jugendliche mit Alopecia areata im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 30 kg mit Upadacitinib behandelt; davon erhielten 62 die 15‑mg-Dosis und 57 erhielten die 30‑mg-Dosis. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib 15 mg und 30 mg bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Vitiligo

In den Phase-III-Studien wurden insgesamt 52 Jugendliche mit Vitiligo im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 30 kg mit 15 mg Upadacitinib behandelt; davon erhielten 37 15 mg Upadacitinib in der placebokontrollierten Phase. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten mit Vitiligo unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen in der jugendlichen Population berichtet, die in der placebokontrollierten Phase mit Upadacitinib behandelt wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den placebokontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter 15 mg Upadacitinib (≥ 2 % der Patienten in mindestens einer der Indikationen mit der höchsten Rate der vorgestellten Indikationen) Infektionen der oberen Atemwege (19,5 %), Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut (8,6 %), erhöhte Alanintransaminase (4,3 %), Bronchitis (3,9 %), Übelkeit (3,5 %), Neutropenie (2,8 %), Husten (2,2 %), erhöhte Aspartattransaminase (2,2 %) und Hypercholesterinämie (2,2 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 2 % der Patienten) unter 15 mg oder 30 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (25,4 %), Akne (15,1 %), Herpes simplex (8,4 %), Kopfschmerzen (6,3 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (5,5 %), Husten (3,2 %), Follikulitis (3,2 %), Bauchschmerzen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %), Neutropenie (2,3 %), Fieber (2,1 %) und Influenza (2,1 %).

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 3 % der Patienten) unter 45 mg, 30 mg oder 15 mg Upadacitinib Infektionen der oberen Atemwege (19,9 %), Fieber (8,7 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (7,6 %), Anämie (7,4 %), Kopfschmerzen (6,6 %), Akne (6,3 %), Herpes zoster (6,1 %), Neutropenie (6,0 %), Ausschlag (5,2 %), Pneumonie (4,1 %), Hypercholesterinämie (4,0 %), Bronchitis (3,9 %), erhöhte Aspartattransaminase (3,9 %), Fatigue (3,9 %), Follikulitis (3,6 %), erhöhte Alanintransaminase (3,5 %), Herpes simplex (3,2 %) und Influenza (3,2 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Behandlung war bei allen Indikationen im Allgemeinen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der placebokontrollierten Phase.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit Upadacitinib-Tabletten bei Erwachsenen und Jugendlichen. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Die Häufigkeiten in Tabelle 3 basieren auf der jeweils höheren Rate der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit RINVOQ zu rheumatischen Erkrankungen (15 mg Tabletten), atopischer Dermatitis (15 mg und 30 mg Tabletten), Alopecia areata (15 mg und 30 mg Tabletten), Vitiligo (15 mg Tabletten), Colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg und 45 mg Tabletten) oder Morbus Crohn (15 mg, 30 mg und 45 mg Tabletten) berichtet wurden. Wenn zwischen den Indikationen deutliche Unterschiede in der Häufigkeit beobachtet wurden, sind diese in den Fußnoten unter der Tabelle aufgeführt.

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektionen der oberen
Atemwegea
Bronchitisa,b
Herpes zostera
Herpes simplexa
Follikulitis
Influenza
Harnwegsinfektio n
Pneumoniea,h
Orale Candidose
Divertikulitis
Sepsis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)

Nichtmelanozytär er Hautkrebsf

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Anämiea
Neutropeniea
Lymphopenie

Erkrankungen des
Immunsystems

Urtikariac,g

Schwerwiegende
Überempfindlichk eitsreaktionena,e

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörun gen

Hypercholesterinä miea,b
Hyperlipidämiea,b
Hypertriglyzeridä mie

Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerzena,j
Schwindelgefühl

Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths

Drehschwindela

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten

Erkrankungen des
Gastrointestinaltr akts

Bauchschmerzena
Übelkeit
Gastrointestinale
Perforationi

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebe s
Aknea,c,d,g
Ausschlaga

Erkrankungen der
Geschlechtsorgan e und der
Brustdrüse

Samenverfärbungl
Allgemeine
Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsor t

Fatigue
Fieber
Peripheres
Ödema,k

Untersuchungen

CPK im Blut erhöht
ALT erhöhtb
AST erhöhtb
Gewicht erhöhtg

a Dargestellt als gruppierter Begriff b In Studien zu atopischer Dermatitis traten Bronchitis, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte gelegentlich auf.
c In Studien zu rheumatologischen Erkrankungen traten Akne häufig und Urtikaria gelegentlich auf.
d In Studien zu Colitis ulcerosa trat Akne häufig auf.
e Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion und Angioödem f Die meisten Ereignisse berichtet als Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome der Haut g Bei Morbus Crohn traten Akne häufig und Urtikaria und erhöhtes Gewicht gelegentlich auf.
h Pneumonie trat bei Morbus Crohn häufig und in den anderen Indikationen gelegentlich auf.
i Häufigkeit basiert auf klinischen Studien zu Morbus Crohn.
j Kopfschmerzen traten sehr häufig in der Studie zur Riesenzellarteriitis auf.
k Häufigkeit basiert auf der Studie zur Riesenzellarteriitis.
l Berichte von Samenverfärbung, meist blau und seltener grün, traten überwiegend bei Patienten auf, die Upadacitinib zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn einnahmen. Die klinische Bedeutung der Samenverfärbung ist unbekannt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis

Infektionen

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg- Behandlungsarm 27,4 % gegenüber 20,9 % im Placeboarm. In Methotrexat(MTX)-kontrollierten Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Monotherapie 19,5 % gegenüber 24,0 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeit-Infektionsrate unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2 630 Patienten) 93,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm 1,2 % gegenüber 0,6 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib als Monotherapie 0,6 % gegenüber 0,4 % unter MTX.
Insgesamt betrug die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigste schwerwiegende Infektion war Pneumonie. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm 0,5 % gegenüber 0,3 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen unter 15 mg Upadacitinib als Monotherapie keine Fälle opportunistischer Infektionen; im MTX-Kontrollarm lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die Langzeitrate opportunistischer Infektionen unter 15 mg Upadacitinib in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster unter 15 mg Upadacitinib betrug in allen fünf klinischen Phase-III- Studien 3,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Anstieg der Lebertransaminasen

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein Anstieg der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) von ≥ 3 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) beobachtet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den 22 Fällen eines Anstiegs der Lebertransaminasen waren die meisten asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX‑kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,8 % bzw.
0,4 % der mit 15 mg Upadacitinib behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein ALT- und AST-Anstieg von ≥ 3 x des ULN beobachtet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im zeitlichen Verlauf stabil; dies gilt auch für die Langzeit-Fortsetzungsstudien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit 15 mg Upadacitinib war mit einem Anstieg der Lipidwerte assoziiert, einschließlich eines Anstiegs des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL- und HDL- Cholesterins. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Der Anstieg wurde nach zwei bis vier Wochen Behandlung beobachtet und blieb unter Langzeittherapie stabil. Bei den Patienten in den kontrollierten Studien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in folgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 12/14 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 31 % unter Placebo
• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 19 % unter Placebo
• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 61 % unter Placebo
• Triglyzeride > 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % unter 15 mg Upadacitinib vs. 15 % unter Placebo

Kreatinphosphokinase

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der CPK-Werte beobachtet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden über einen Zeitraum von 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg-Behandlungsarm und bei 0,3 % im Placeboarm beobachtet. Die meisten Anstiege von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK‑Werte stiegen bis Woche 4 an, der mittlere Anstieg lag in Woche 12 bei 60 U/l und die Werte blieben danach, auch unter Langzeittherapie, auf dem höheren Wert stabil.

Neutropenie

In placebokontrollierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten im Upadacitinib-15-mg- Behandlungsarm und bei < 0,1 % im Placeboarm bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ANC von < 1 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Neutrophilenzahl nahm über 4 bis 8 Wochen ab. Der Rückgang der Neutrophilenzahl blieb im Zeitverlauf auch unter Langzeittherapie stabil auf einem niedrigeren Wert als bei Baseline.

Psoriasis-Arthritis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Bei Patienten, die mit Upadacitinib in Kombination mit MTX behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten unter Monotherapie eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen (2,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bzw. 1,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und an erhöhten Lebertransaminasewerten (ALT-Anstieg Grad 3 und höher bei 1,4 % bzw. 0,4 %) beobachtet.

Axiale Spondyloarthritis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis unter 15 mg Upadacitinib dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Riesenzellarteriitis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Riesenzellarteriitis unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in dem Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib 5,7 % gegenüber 10,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von schwerwiegenden Infektionen betrug 5,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 10,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) über einen Zeitraum von 52 Wochen 1,9 % im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib gegenüber 0,9 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug 1,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 1,5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

In der placebokontrollierten klinischen Studie betrug die Häufigkeit von Herpes zoster über einen Zeitraum von 52 Wochen 5,3 % im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib gegenüber 2,7 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug 5,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Behandlungsarm mit 15 mg Upadacitinib und 3,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Placeboarm.

Atopische Dermatitis

Infektionen

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 39 % bzw.
43 % gegenüber 30 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 82,6 bzw. 92,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,4 % gegenüber 0,6 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,2 bzw. 2,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien handelte es sich bei den am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen (mit Ausnahme von TB und Herpes zoster) um ein Ekzema herpeticatum. Die Häufigkeit von Ekzema herpeticatum über 16 Wochen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,7 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,4 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,7 bzw.
2,0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die Langzeitrate von Ekzema herpeticatum betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 1,5 bzw. 1,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug bis Woche 260 in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 bzw. 5,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster- Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Auffällige Laborwerte

Die dosisabhängigen Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der Lipidparameter, der CPK-Werte (> 5 x ULN) und der Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlung waren vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen.

In Studien zu atopischer Dermatitis wurde nach Woche 16 ein geringer Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet. Der Anstieg (Mittelwert) des LDL-Cholesterins im Vergleich zur Baseline war zu Woche 52 0,41 mmol/l für 15 mg Upadacitinib und 0,56 mmol/l für 30 mg Upadacitinib.

Alopecia areata

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Alopecia areata unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet.

Vitiligo

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Vitiligo unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet. Bei Patienten mit Vitiligo wurde eine höhere Inzidenz von Hypercholesterinämie unter 15 mg Upadacitinib (3,4 %) als unter Placebo (2,0 %) beobachtet.

Colitis ulcerosa

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa entsprach im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil von Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Im Vergleich zur 8-wöchigen Einleitungsphase wurde bei einer 16-wöchigen Induktionsphase eine höhere Rate an Herpes zoster beobachtet.

Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 8 Wochen im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 20,7 % gegenüber 17,5 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 40,4 % bzw. 44,2 % gegenüber 38,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug unter 15 mg und 30 mg Upadacitinib 64,5 bzw. 77,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 8 Wochen sowohl im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib als auch unter Placebo 1,3 %. In einer um 8 Wochen verlängerten Behandlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine weiteren schwerwiegenden Infektionen beobachtet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,6 % bzw. 3,2 % gegenüber 3,3 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,0 bzw. 4,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs- und Erhaltungsphasen war eine COVID-19-Pneumonie.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,4 % gegenüber 0,3 % unter Placebo. In einer um 8 Wochen verlängerten Behandlung mit 45 mg Upadacitinib wurden keine weiteren opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) beobachtet. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit opportunistischer Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,8 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,8 % unter Placebo. Die Langzeitrate der opportunistischen Infektionen (außer Tuberkulose und Herpes zoster) betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 0,3 bzw. 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von 8 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 0,6 % gegenüber 0 % unter

Placebo. Die Rate von Herpes zoster betrug über einen 16-wöchigen Behandlungszeitraum mit 45 mg Upadacitinib 3,9 %. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von 52 Wochen betrug die Häufigkeit von Herpes zoster in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,8 % bzw. 5,6 % gegenüber 0 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 4,5 bzw. 7,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Gastrointestinale Perforationen

In der placebokontrollierten Erhaltungsphase wurde eine gastrointestinale Perforation bei 1 Patienten, der mit Placebo (1,5 pro 100 Patientenjahre) und bei keinen Patienten, die mit 15 mg oder 30 mg Upadacitinib behandelt wurden, berichtet. In der Langzeit-Fortsetzungsstudie berichteten 1 Patient, der mit 15 mg Upadacitinib (0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, und 1 Patient, der mit 30 mg Upadacitinib (< 0,1 pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, Ereignisse.

Auffällige Laborwerte

In den klinischen Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK-Werte (> 5 x ULN) und Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlung generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen und atopischer Dermatitis. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit einer Behandlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen kam es bei 2,0 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,6 % bzw. 1,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 0,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ALC < 0,5 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lymphozytenzahl beobachtet.

Nach 8 Wochen unter 45 mg Upadacitinib wurden Anstiege der Lipidwerte beobachtet, die unter der Langzeittherapie mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib im Allgemeinen stabil blieben. Bei den Patienten in den placebokontrollierten Einleitungsstudien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in folgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 8 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnen erhöhten Wert):

• Gesamtcholesterin ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 11 % unter Placebo
• LDL-Cholesterin ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 9 % unter Placebo
• HDL-Cholesterin ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 36 % unter Placebo
• Triglyzeride ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % unter 45 mg Upadacitinib vs. 4 % unter Placebo

Morbus Crohn

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Upadacitinib dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Schwerwiegende Infektionen

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12 Wochen im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib 1,9 % gegenüber 1,7 % unter Placebo. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 52 Wochen in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 3,2 % bzw. 5,7 % gegenüber 4,5 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Patienten, die auf 45 mg Upadacitinib als Einleitungstherapie ansprachen, 5,1 bzw. 7,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion in den Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren gastrointestinale Infektionen.

Gastrointestinale Perforationen

Während des placebokontrollierten Zeitraums der klinischen Phase-III-Einleitungsstudien über 12 Wochen wurde eine gastrointestinale Perforation bei 1 Patienten (0,1 %), der mit 45 mg Upadacitinib behandelt wurde, und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt, berichtet. Unter allen Patienten, die während der Einleitungsstudien mit 45 mg Upadacitinib (n = 938) behandelt wurden, wurde bei 4 Patienten (0,4 %) eine gastrointestinale Perforation berichtet.

In der placebokontrollierten Langzeit-Fortsetzungsstudie wurde eine gastrointestinale Perforation bei jeweils 1 Patienten, der mit Placebo (0,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), 15 mg Upadacitinib (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und 30 mg Upadacitinib (0,4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) behandelt wurde, berichtet. Unter allen Patienten, die eine Notfallbehandlung mit 30 mg Upadacitinib (n = 336) erhielten, wurde während der Langzeitbehandlung bei 3 Patienten (0,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) eine gastrointestinale Perforation berichtet.

Auffällige Laborwerte

In den Einleitungs- und Erhaltungsstudien waren Laborwertveränderungen in Form einer Erhöhung der ALT- und/oder AST-Werte (≥ 3 x ULN), Veränderungen der CPK-Werte (> 5 x ULN), der Neutropenie (ANC < 1 x 109 Zellen/l) und der Lipidparameter im Zusammenhang mit der Behandlung mit Upadacitinib generell vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen, atopischer Dermatitis und Colitis ulcerosa. Dosisabhängige Veränderungen dieser Laborparameter im Zusammenhang mit einer Behandlung mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib wurden beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 2,0 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 4,6 % bzw. 5,2 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 1,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Lymphozytenzahl unter 0,5 x 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ALC < 0,5 x 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Lymphozytenzahl beobachtet.

In den placebokontrollierten Einleitungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen kam es bei 2,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit 45 mg Upadacitinib und bei 1,4 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Hämoglobinkonzentration unter 8 g/dl. In der placebokontrollierten Erhaltungsstudie über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen kam es bei 1,4 % bzw. 4,4 % der Patienten im Behandlungsarm mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib und bei 2,8 % unter Placebo bei mindestens einer Messung zu einem Rückgang der Hämoglobinkonzentration unter 8 g/dl.
In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer Hämoglobinkonzentration von < 8 g/dl unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Während der Behandlung mit Upadacitinib wurden keine nennenswerten mittleren Veränderungen der Hämoglobinkonzentration beobachtet.

Ältere Patienten

Basierend auf den begrenzten Daten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mit atopischer Dermatitis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn war die Rate der Nebenwirkungen insgesamt unter der 30-mg- Dosis von Upadacitinib höher als unter der 15-mg-Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

Es lagen keine Daten zu Patienten ab 65 Jahren mit schwerer Alopecia areata vor.

Von den 612 Patienten, die in den klinischen Phase-III-Studien zu Vitiligo behandelt wurden, waren 55 mindestens 65 Jahre alt; 36 von ihnen wurden in der placebokontrollierten Phase mit Upadacitinib 15 mg behandelt. Insgesamt waren die Raten schwerwiegender und schwerer Nebenwirkungen bei Patienten ab 65 Jahren zwischen den Gruppen mit Upadacitinib 15 mg und Placebo vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis

Insgesamt wurden 122 pädiatrische Patienten (2 bis < 18 Jahre) mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis in einer offenen, einarmigen Studie behandelt, was einer Exposition von 254,6 Patientenjahren entspricht; 113 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang mit Upadacitinib behandelt. Insgesamt entsprach das beobachtete Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die mit Upadacitinib behandelt wurden, dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib.

Atopische Dermatitis

In den globalen Phase-III-Studien (n = 343) und den ergänzenden Teilstudien zu Jugendlichen (n = 198) wurden insgesamt 541 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis behandelt; davon erhielten 264 die 15-mg-Dosis und 265 erhielten die 30-mg-Dosis. Das Sicherheitsprofil von 15 mg und 30 mg Upadacitinib bei Jugendlichen war bis Woche 260 vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Die Langzeitrate von Hautpapillom als Nebenwirkung betrug bis Woche 260 im Behandlungsarm mit 15 mg und 30 mg Upadacitinib 2,2 bzw. 3,9 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Alopecia areata

Insgesamt wurden in den placebokontrollierten Phase-III-Studien 117 Jugendliche mit Alopecia areata im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 30 kg mit Upadacitinib behandelt; davon erhielten 62 die 15‑mg-Dosis und 57 erhielten die 30‑mg-Dosis. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib 15 mg und 30 mg bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Vitiligo

In den Phase-III-Studien wurden insgesamt 52 Jugendliche mit Vitiligo im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 30 kg mit 15 mg Upadacitinib behandelt; davon erhielten 37 15 mg Upadacitinib in der placebokontrollierten Phase. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten mit Vitiligo unter 15 mg Upadacitinib dem allgemein bekannten Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten mit atopischer Dermatitis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen in der jugendlichen Population berichtet, die in der placebokontrollierten Phase mit Upadacitinib behandelt wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Upadacitinib sollte nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen:
- bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter;
- bei Patienten mit einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Raucher oder ehemalige Langzeitraucher);
- bei Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. aktuelle oder zurückliegende maligne Erkrankungen).

Anwendung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

In Anbetracht des in einer großen randomisierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer Januskinase(JAK)-Inhibitor) beobachteten erhöhten Risikos für MACE, maligne Erkrankungen, schwere Infektionen und Gesamtmortalität bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinib bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter besteht bei 30 mg Upadacitinib einmal täglich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher beträgt die empfohlene Dosis für die Langzeitanwendung bei dieser Patientengruppe 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Ciclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen JAK-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko einer zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten unter Upadacitinib berichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) und Cellulitis. Bei Patienten, die Upadacitinib erhalten haben, wurden Fälle von bakterieller Meningitis und Sepsis berichtet. Als opportunistische Infektionen wurden Tuberkulose, multidermatomaler Herpes zoster, orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose unter Upadacitinib-Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei folgenden Patienten sollte Upadacitinib nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden:

• bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen
• bei Patienten mit Exposition gegenüber Tuberkulose
• bei Patienten mit einer schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese
• bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben, oder
• bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sollten während und nach Behandlung mit Upadacitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, muss die Behandlung mit Upadacitinib unterbrochen werden. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Upadacitinib eine neue Infektion auftritt, sind unverzüglich einer für immungeschwächte Patienten angemessenen, vollständigen diagnostischen Abklärung zu unterziehen;
eine entsprechende Antibiotikatherapie ist einzuleiten, die Patienten sind engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit Upadacitinib ist zu unterbrechen, falls der Patient nicht auf die Antibiotikatherapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit Upadacitinib fortgesetzt werden.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen beobachtet.

Da Infektionen bei älteren Patienten und bei Diabetikern häufiger auftreten, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Tuberkulose

Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tuberkulose(TB)-Screening durchzuführen. Upadacitinib darf nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofaktoren für eine TB-Infektion ist vor Einleitung der Behandlung mit Upadacitinib eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall geeignet ist.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB überwacht werden; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.

Virusreaktivierung

In klinischen Studien wurden Virusreaktivierungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Herpes zoster scheint bei Patienten japanischer Herkunft, die mit Upadacitinib behandelt werden, erhöht zu sein. Tritt bei einem Patienten Herpes zoster auf, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Upadacitinib bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden.

Vor Beginn und während einer Therapie mit Upadacitinib sollte ein Screening auf eine virale Hepatitis und die Überwachung einer möglichen Reaktivierung durchgeführt werden. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-B-Oberflächen- Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit Upadacitinib Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfung

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Upadacitinib-Behandlung vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Behandlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Herpes zoster (siehe Abschnitt 5.1).

Maligne Erkrankungen

Lymphome und andere maligne Erkrankungen wurden bei Patienten, die JAK-Inhibitoren einschließlich Upadacitinib erhielten, berichtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor- Inhibitoren (TNF-Inhibitoren) eine höhere Rate an malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom und nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) beobachtet.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an malignen Erkrankungen beobachtet.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, oder bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B.
aktuelle oder zurückliegende maligne Erkrankungen) sollte Upadacitinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC)

NMSC wurde bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Unter 30 mg Upadacitinib wurde eine höhere Rate an NMSC beobachtet als unter 15 mg Upadacitinib.
Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Hämatologische Anomalien

In klinischen Studien wurde bei ≤ 1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) von < 0,5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen im Rahmen routinemäßiger Untersuchungen eine ANC von < 1 x 109 Zellen/l, eine ALC von < 0,5 x 109 Zellen/l oder ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl beobachtet wird, sollte mit der Behandlung nicht begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Perforationen

Fälle von Divertikulitis und gastrointestinalen Perforationen wurden in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Upadacitinib sollte bei Patienten mit Risiko für eine gastrointestinale Perforation mit Vorsicht angewendet werden (z. B. Patienten mit divertikulärer Erkrankung, mit Divertikulitis in der Anamnese oder Patienten, die nicht steroidale Antirheumatika [NSAR], Kortikosteroide oder Opioide anwenden).
Patienten mit aktivem Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko, eine intestinale Perforation zu entwickeln. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis oder einer gastrointestinalen Perforation umgehend zu untersuchen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von MACE beobachtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Daher sollte Upadacitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Lipide

Die Behandlung mit Upadacitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Lipidwerte verbunden.
Es wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoproteins (LDL) und des High- Density-Lipoproteins (HDL) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des LDL-Cholesterins ließen sich mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn senken, wobei die Evidenzlage begrenzt ist. Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht (zur Überwachung siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg der Lebertransaminasen

Die Behandlung mit Upadacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz für erhöhte Leberwerte verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertransaminasen müssen vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemäßigen Untersuchung des Patienten bestimmt werden. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache der Leberwerterhöhungen zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelinduzierte Leberschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemäßigen Untersuchungen des Patienten ein ALT- oder AST-Anstieg beobachtet und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte Upadacitinib abgesetzt werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Venöse Thromboembolie

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) beobachtet.
In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängig höhere Rate an VTE, einschließlich TVT und LE, beobachtet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse“ und „Maligne Erkrankungen“) sollte Upadacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren sind, sollte Upadacitinib mit Vorsicht angewendet werden. Zu den VTE- Risikofaktoren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren sind, gehören frühere VTE, Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen, Immobilisierung, die Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva oder eine Hormonersatztherapie sowie vererbte Gerinnungsstörungen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Upadacitinib in regelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, um Veränderungen des VTE-Risikos festzustellen.
Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sollten umgehend untersucht werden, und die Behandlung sollte bei Patienten mit Verdacht auf VTE unabhängig von der Dosis abgesetzt werden.

Netzhautvenenverschluss

Netzhautvenenverschluss wurde bei Patienten berichtet, die mit JAK-Inhibitoren, einschließlich Upadacitinib, behandelt wurden. Den Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Symptome auftreten, die auf einen Netzhautvenenverschluss hindeuten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem wurden bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, berichtet. Wenn eine klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Behandlung mit Upadacitinib abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Gabe von JAK-Inhibitoren, einschließlich Upadacitinib, bei Patienten vor, die eine Behandlung gegen Diabetes erhielten. Falls eine Hypoglykämie auftritt, kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika erforderlich sein.

Medikamentenrückstände im Stuhl

Bei Patienten, die Upadacitinib einnahmen, wurde über Arzneimittelrückstände im Stuhl oder über Stomaausgänge berichtet. In den meisten Berichten wurden anatomische (z. B. Ileostomie, Kolostomie, Darmresektion) oder funktionelle gastrointestinale Erkrankungen mit verkürzten gastrointestinalen Transitzeiten beschrieben. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn wiederholt Arzneimittelrückstände beobachtet werden. Die Patienten sollten

klinisch überwacht werden und eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn das therapeutische Ansprechen unzureichend ist.

Riesenzellarteriitis

Upadacitinib-Monotherapie sollte nicht zur Behandlung akuter Rezidive angewendet werden, da die Wirksamkeit in diesem Setting nicht untersucht wurde. Kortikosteroide sollen gemäß medizinischer Beurteilung und Behandlungsleitlinien gegeben werden.

Upadacitinib sollte nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen:
- bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter;
- bei Patienten mit einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Raucher oder ehemalige Langzeitraucher);
- bei Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B. aktuelle oder zurückliegende maligne Erkrankungen).

Anwendung bei Patienten ab 65 Jahren

In Anbetracht des in einer großen randomisierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer Januskinase(JAK)-Inhibitor) beobachteten erhöhten Risikos für MACE, maligne Erkrankungen, schwere Infektionen und Gesamtmortalität bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, sollte Upadacitinib bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter besteht bei 30 mg Upadacitinib einmal täglich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen. Daher beträgt die empfohlene Dosis für die Langzeitanwendung bei dieser Patientengruppe 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Ciclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen JAK-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko einer zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten unter Upadacitinib berichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8) und Cellulitis. Bei Patienten, die Upadacitinib erhalten haben, wurden Fälle von bakterieller Meningitis und Sepsis berichtet. Als opportunistische Infektionen wurden Tuberkulose, multidermatomaler Herpes zoster, orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose unter Upadacitinib-Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei folgenden Patienten sollte Upadacitinib nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden:

• bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen
• bei Patienten mit Exposition gegenüber Tuberkulose
• bei Patienten mit einer schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese
• bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben, oder
• bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sollten während und nach Behandlung mit Upadacitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, muss die Behandlung mit Upadacitinib unterbrochen werden. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Upadacitinib eine neue Infektion auftritt, sind unverzüglich einer für

immungeschwächte Patienten angemessenen, vollständigen diagnostischen Abklärung zu unterziehen;
eine entsprechende Antibiotikatherapie ist einzuleiten, die Patienten sind engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit Upadacitinib ist zu unterbrechen, falls der Patient nicht auf die Antibiotikatherapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit Upadacitinib fortgesetzt werden.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen beobachtet.

Da Infektionen bei älteren Patienten und bei Diabetikern häufiger auftreten, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Upadacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Tuberkulose

Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tuberkulose(TB)-Screening durchzuführen. Upadacitinib darf nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofaktoren für eine TB-Infektion ist vor Einleitung der Behandlung mit Upadacitinib eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Die Konsultation eines in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall geeignet ist.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB überwacht werden; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.

Virusreaktivierung

In klinischen Studien wurden Virusreaktivierungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Herpes zoster scheint bei Patienten japanischer Herkunft, die mit Upadacitinib behandelt werden, erhöht zu sein. Tritt bei einem Patienten Herpes zoster auf, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Upadacitinib bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden.

Vor Beginn und während einer Therapie mit Upadacitinib sollte ein Screening auf eine virale Hepatitis und die Überwachung einer möglichen Reaktivierung durchgeführt werden. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-B-Oberflächen- Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit Upadacitinib Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfung

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Upadacitinib-Behandlung vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Behandlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Herpes zoster (siehe Abschnitt 5.1).

Maligne Erkrankung

Lymphome und andere maligne Erkrankungen wurden bei Patienten, die JAK-Inhibitoren einschließlich Upadacitinib erhielten, berichtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor- Inhibitoren (TNF-Inhibitoren) eine höhere Rate an malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphom und nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC) beobachtet.

Bei 30 mg Upadacitinib wurde im Vergleich zu 15 mg Upadacitinib eine höhere Rate an malignen Erkrankungen beobachtet.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, oder bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z. B.
aktuelle oder zurückliegende maligne Erkrankungen) sollte Upadacitinib nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Nichtmelanomhautkrebs (NMSC)

NMSC wurde bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Unter 30 mg Upadacitinib wurde eine höhere Rate an NMSC beobachtet als unter 15 mg Upadacitinib.
Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird bei allen Patienten empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Hämatologische Anomalien

In klinischen Studien wurde bei ≤ 1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 1 x 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) von < 0,5 x 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen im Rahmen routinemäßiger Untersuchungen eine ANC von < 1 x 109 Zellen/l, eine ALC von < 0,5 x 109 Zellen/l oder ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl beobachtet wird, sollte mit der Behandlung nicht begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Perforationen

Fälle von Divertikulitis und gastrointestinalen Perforationen wurden in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Upadacitinib sollte bei Patienten mit Risiko für eine gastrointestinale Perforation mit Vorsicht angewendet werden (z. B. Patienten mit divertikulärer Erkrankung, mit Divertikulitis in der Anamnese oder Patienten, die nicht steroidale Antirheumatika [NSAR], Kortikosteroide oder Opioide anwenden).
Patienten mit aktivem Morbus Crohn haben ein erhöhtes Risiko, eine intestinale Perforation zu entwickeln. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis oder einer gastrointestinalen Perforation umgehend zu untersuchen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von MACE beobachtet.

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere

Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Daher sollte Upadacitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei Patienten, die Raucher oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren nur dann angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Lipide

Die Behandlung mit Upadacitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Lipidwerte verbunden.
Es wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoproteins (LDL) und des High- Density-Lipoproteins (HDL) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des LDL-Cholesterins ließen sich mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn senken, wobei die Evidenzlage begrenzt ist. Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht (zur Überwachung siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg der Lebertransaminasen

Die Behandlung mit Upadacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz für erhöhte Leberwerte verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertransaminasen müssen vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemäßigen Untersuchung des Patienten bestimmt werden. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache der Leberwerterhöhungen zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelinduzierte Leberschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemäßigen Untersuchungen des Patienten ein ALT- oder AST-Anstieg beobachtet und eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte Upadacitinib abgesetzt werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Venöse Thromboembolie

In klinischen Studien zu Upadacitinib wurden Fälle von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) beobachtet.
In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein weiterer JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängig höhere Rate an VTE, einschließlich TVT und LE, beobachtet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse“ und „Maligne Erkrankungen“) sollte Upadacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneteren Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren sind, sollte Upadacitinib mit Vorsicht angewendet werden. Zu den VTE- Risikofaktoren, die keine kardiovaskulären oder malignen Risikofaktoren sind, gehören frühere VTE, Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen müssen, Immobilisierung, die Anwendung kombinierter hormoneller Kontrazeptiva oder eine Hormonersatztherapie sowie vererbte Gerinnungsstörungen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Upadacitinib in regelmäßigen Abständen erneut untersucht werden, um Veränderungen des VTE-Risikos festzustellen.
Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sollten umgehend untersucht werden, und die Behandlung sollte bei Patienten mit Verdacht auf VTE unabhängig von der Dosis abgesetzt werden.

Netzhautvenenverschluss

Netzhautvenenverschluss wurde bei Patienten berichtet, die mit JAK-Inhibitoren, einschließlich Upadacitinib, behandelt wurden. Den Patienten sollte geraten werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Symptome auftreten, die auf einen Netzhautvenenverschluss hindeuten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem wurden bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, berichtet. Wenn eine klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Behandlung mit Upadacitinib abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hypoglykämie bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden

Es liegen Berichte über Hypoglykämie nach Beginn der Gabe von JAK-Inhibitoren, einschließlich Upadacitinib, bei Patienten vor, die eine Behandlung gegen Diabetes erhielten. Falls eine Hypoglykämie auftritt, kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natriumbenzoat
Dieses Arzneimittel enthält 0,3 mg Natriumbenzoat pro ml.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Plasmaexposition von Upadacitinib durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin und Grapefruit) erhöht. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Upadacitinib und Ketoconazol zu einem Anstieg der Cmax von Upadacitinib um 70 % und der AUC um 75 %. Upadacitinib-Tabletten 15 mg einmal täglich bzw. 3 mg, 4 mg oder 6 mg der Lösung zum Einnehmen zweimal täglich sind bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis oder Alopecia areata, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, ist die empfohlene Dosis 15 mg Upadacitinib einmal täglich. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die starke CYP3A4-Inhibitoren anwenden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich und die empfohlene Erhaltungsdosis 15 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei langfristiger Anwendung sind Alternativen zu starken CYP3A4-Inhibitoren in Betracht zu ziehen.
Nahrungsmittel oder Getränke, die Grapefruit enthalten, müssen während der Behandlung mit Upadacitinib vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B.
Rifampicin und Phenytoin) verringert, was zu einer abgeschwächten Wirkung von Upadacitinib führen kann. In einer klinischen Prüfung führte die Anwendung von Upadacitinib zusammen mit mehrfacher Gabe von Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) zu einer Abnahme der Cmax von Upadacitinib um ca. 50 % und der AUC um ca. 60 %. Veränderungen der Krankheitsaktivität von Patienten sollten überwacht werden, wenn Upadacitinib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird.

Methotrexat und den pH-Wert modifizierende Arzneimittel (z. B. Antacida oder
Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib.

Potenzielle Auswirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die mehrfache Anwendung von 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine eingeschränkte Auswirkung auf die Plasmaexposition von Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) (Abnahme der AUC und Cmax von Midazolam um 24–26 %), was darauf hindeutet, dass 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf CYP3A haben kann. In einer klinischen Studie führte die mehrfache Anwendung von 30 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der AUC von Rosuvastatin um 33 % und von Atorvastatin um 23 % sowie einer Abnahme der Cmax von Rosuvastatin um 23 %.
Upadacitinib hatte keine relevante Auswirkung auf die Cmax von Atorvastatin oder auf die Plasmaexposition von ortho-Hydroxy-Atorvastatin (hauptsächlicher aktiver Metabolit von Atorvastatin). Die mehrfache Anwendung von 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine begrenzte Zunahme der AUC und Cmax von Dextromethorphan (sensitives CYP2D6-Substrat) um 30 % bzw. 35 % zur Folge, was darauf hindeutet, dass 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen inhibitorischen Effekt auf CYP2D6 hat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Upadacitinib wird keine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten, CYP2D6- Substraten, Rosuvastatin oder Atorvastatin empfohlen.

Upadacitinib hat keine relevanten Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die als Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert werden.

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Plasmaexposition von Upadacitinib durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin und Grapefruit) erhöht. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Upadacitinib und Ketoconazol zu einem Anstieg der Cmax von Upadacitinib um 70 % und der AUC um 75 %. Upadacitinib-Tabletten 15 mg einmal täglich bzw. 3 mg, 4 mg oder 6 mg der Lösung zum Einnehmen zweimal täglich sind bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden. Bei langfristiger Anwendung sind Alternativen zu starken CYP3A4-Inhibitoren in Betracht zu ziehen.
Nahrungsmittel oder Getränke, die Grapefruit enthalten, müssen während der Behandlung mit Upadacitinib vermieden werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B.
Rifampicin und Phenytoin) verringert, was zu einer abgeschwächten Wirkung von Upadacitinib führen kann. In einer klinischen Studie führte die Anwendung von Upadacitinib zusammen mit mehrfacher Gabe von Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) zu einer Abnahme der Cmax von Upadacitinib um ca. 50 % und der AUC um ca. 60 %. Veränderungen der Krankheitsaktivität von Patienten sollten überwacht werden, wenn Upadacitinib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird.

Methotrexat und den pH-Wert modifizierende Arzneimittel (z. B. Antacida oder
Protonenpumpeninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib.

Potenzielle Auswirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die mehrfache Anwendung von 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine eingeschränkte Auswirkung auf die Plasmaexposition von Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) (Abnahme der AUC und Cmax von Midazolam um 24–26 %), was darauf hindeutet, dass 30 mg oder 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf CYP3A haben kann. In einer klinischen Studie führte die mehrfache Anwendung von 30 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der AUC von Rosuvastatin um 33 % und von Atorvastatin um 23 % sowie einer Abnahme der Cmax von Rosuvastatin um 23 %.
Upadacitinib hatte keine relevante Auswirkung auf die Cmax von Atorvastatin oder auf die Plasmaexposition von ortho-Hydroxy-Atorvastatin (hauptsächlicher aktiver Metabolit von Atorvastatin). Die mehrfache Anwendung von 45 mg Upadacitinib einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine begrenzte Zunahme der AUC und Cmax von Dextromethorphan (sensitives CYP2D6-Substrat) um 30 % bzw. 35 % zur Folge, was darauf hindeutet, dass 45 mg Upadacitinib einmal täglich einen schwachen inhibitorischen Effekt auf CYP2D6 hat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Upadacitinib wird keine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten, CYP2D6- Substraten, Rosuvastatin oder Atorvastatin empfohlen.

Upadacitinib hat keine relevanten Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die als Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis von Upadacitinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Mädchen und/oder ihre Eltern/betreuenden Personen sind zu informieren, dass sie sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen müssen, sobald bei der Patientin unter der Behandlung mit Upadacitinib die Menarche stattfindet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

Upadacitinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Patientin während der Behandlung mit Upadacitinib schwanger wird, sollten die Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Upadacitinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Upadacitinib verzichtet werden soll / die Behandlung mit Upadacitinib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis von Upadacitinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Mädchen und/oder ihre Eltern/betreuenden Personen sind zu informieren, dass sie sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen müssen, sobald bei der Patientin unter der Behandlung mit Upadacitinib die Menarche stattfindet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

Upadacitinib ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Patientin während der Behandlung mit Upadacitinib schwanger wird, sollten die werdenden Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Upadacitinib darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Upadacitinib verzichtet werden soll / die Behandlung mit Upadacitinib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Upadacitinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, weil ein Schwindelgefühl und Drehschwindel bei der Behandlung mit RINVOQ auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8).

Maschinen

Upadacitinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, weil ein Schwindelgefühl und Drehschwindel bei der Behandlung mit RINVOQ auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in Dosierungen eingesetzt, die in Bezug auf die AUC dosisäquivalent zu einer Dosierung von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette sind. Die

Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90 % von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung ausgeschieden (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu Nebenwirkungen kommt, muss eine adäquate Behandlung eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase(JAK)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AF03

Wirkmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase(JAK)-Inhibitor. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs) phosphorylieren und dadurch aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3- Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.

In humanzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden. Atopische Dermatitis wird durch proinflammatorische Zytokine (darunter IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 und IFN-γ) gesteuert, die Signale über den JAK1-Signalweg übertragen. Die Hemmung von JAK1 durch Upadacitinib verringert die Signalübertragung vieler Mediatoren, die die Anzeichen und Symptome der atopischen Dermatitis, beispielsweise ekzematöse Hautläsionen und Pruritus, auslösen.
Proinflammatorische Zytokine, die Signale über den JAK1-Signalweg übertragen, sind an der Pathologie der Alopecia areata beteiligt, wobei die Pathophysiologie noch nicht vollständig geklärt ist.
Die Hemmung von JAK1 durch Upadacitinib moduliert die JAK-vermittelte Entzündung, was das Nachwachsen der Haare bei Patienten mit Alopecia areata ermöglicht. Proinflammatorische Zytokine, die Signale über den JAK1-Signalweg übertragen, sind an der Pathogenese von Vitiligo beteiligt, wobei die vollständige Pathophysiologie noch nicht vollständig geklärt ist. Die Hemmung von JAK1 durch Upadacitinib blockiert die Signalübertragung der JAK-abhängigen Zytokine und Chemokine (z. B. IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10) und stellt so die normale Funktion der Melanozyten wieder her, wodurch die Erkrankung stabilisiert und eine Repigmentierung ermöglicht wird.
Proinflammatorische Zytokine (hauptsächlich IL-6, IL-7, IL-15 und IFN-γ) übertragen Signale über den JAK1-Signalweg und sind an der Pathologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt.
Die JAK1-Hemmung durch Upadacitinib moduliert die Signalgebung der JAK-abhängigen Zytokine, die der Entzündungslast und den Anzeichen und Symptomen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zugrunde liegen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5- Phosphorylierung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Januskinase(JAK)-Inhibitoren, ATC-Code:
L04AF03

Wirkmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase(JAK)-Inhibitor. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsreaktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs) phosphorylieren und dadurch aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3- Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.

In humanzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL-7 induzierten STAT5- Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu einer dosis- und konzentrationsabhängigen Hemmung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und der durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5- Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Hemmung wurde 1 Stunde nach Anwendung beobachtet und fiel bis zum Ende des Anwendungsintervalls wieder nahezu auf Baselinewerte ab.

Lymphozyten

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ging die Behandlung mit Upadacitinib mit einem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC-Werte von Baseline bis zu Woche 36 einher, der unter weiterer Behandlung allmählich auf Baseline- oder nahezu Baselinewerte zurückging.

hsCRP

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Behandlung mit Upadacitinib bereits nach Woche 1 mit einer Abnahme des mittleren hsCRP-Spiegels gegenüber Baseline verbunden und diese Abnahme hielt unter weiterer Behandlung an.

Impfstoffstudien

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen werden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehreren Tagen der Anwendung der einmal täglich einzunehmenden Tablette zu einer minimalen Akkumulation kommt.
RINVOQ Tabletten und RINVOQ Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Daher sind die beiden Darreichungsformen nicht Milligramm für Milligramm austauschbar (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption

Nach oraler Anwendung der Upadacitinib-Retardformulierung wird Upadacitinib mit einer mittleren Tmax von 2 bis 4 Stunden resorbiert. Die Einnahme von Upadacitinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition (AUC um 29 % und Cmax um 39 % auf 60 % erhöht). In klinischen Studien wurde Upadacitinib unabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe Abschnitt 4.2). In vitro ist Upadacitinib ein Substrat für die Effluxtransporter P-gp und BCRP.

Verteilung

Upadacitinib wird zu 52 % an Plasmaproteine gebunden. Upadacitinib verteilt sich gleichermaßen auf Zellbestandteile von Plasma und Blut, wie das Blut-Plasma-Verhältnis von 1,0 zeigt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auch durch CYP2D6 vermittelt. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekül zugeschrieben. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Wirkstoff entfielen 79 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Upadacitinib, während der Hauptmetabolit (Produkt aus Monooxidation und nachfolgender Glucuronidierung) 13 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachte. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen werden Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehrfacher Anwendung der Tablette einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kommt.
RINVOQ Tabletten und RINVOQ Lösung zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Daher sind die beiden Darreichungsformen nicht Milligramm für Milligramm austauschbar (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption

Nach oraler Verabreichung von 6 mg Upadacitinib Lösung zum Einnehmen wird Upadacitinib mit einer medianen Tmax von 1 Stunde resorbiert. Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Einnahme von Upadacitinib Lösung zum Einnehmen mit Nahrungsmitteln eine klinisch relevante Wirkung auf die Upadacitinib-Exposition hat. In klinischen Studien wurde Upadacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Abschnitt 4.2). In vitro ist Upadacitinib ein Substrat für die Effluxtransporter P-gp und BCRP.

Verteilung

Upadacitinib wird zu 52 % an Plasmaproteine gebunden. Upadacitinib verteilt sich gleichermaßen auf Zellbestandteile von Plasma und Blut, wie das Blut-Plasma-Verhältnis von 1,0 zeigt.

Biotransformation

Der Metabolismus von Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auch durch CYP2D6 vermittelt. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekül zugeschrieben. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Wirkstoff entfielen 79 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Upadacitinib, während der Hauptmetabolit (Produkt aus Monooxidation und nachfolgender Glucuronidierung) 13 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachte. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Elimination