Tarlatamab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

IMDYLLTRA wird als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) angewendet, die nach Krankheitsprogression während oder nach einer Erstlinienbehandlung basierend auf platinhaltiger Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen.

Die Behandlung mit IMDYLLTRA sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztes eingeleitet und in einer geeigneten Gesundheitseinrichtung angewendet werden. Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zu möglichen Begleitmedikationen.

Patienten sind an Tag 1 und Tag 8 ab Beginn der Infusion für 6 bis 8 Stunden zu überwachen. Eine zusätzliche Überwachung sowie eine Überwachung bei nachfolgenden Infusionen erfolgen nach Ermessen des Arztes.

Für Tag 1 und Tag 8 sollten Patienten angewiesen werden, für 24 Stunden ab Beginn jeder Infusion zusammen mit einer Betreuungsperson in der Nähe einer geeigneten Gesundheitseinrichtung zu verbleiben.

Sowohl Patienten als auch Betreuungspersonen sind vor der Entlassung über Anzeichen und Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (cytokine release syndrome, CRS) und eines Immuneffektorzellenassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) aufzuklären.

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema von IMDYLLTRA besteht aus einer Anfangsdosis von 1 mg an Tag 1, gefolgt von 10 mg an den Tagen 8 und 15 sowie danach alle 2 Wochen, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema von IMDYLLTRA

Dosis von IMDYLLTRA
Tag 1
1 mg
Tag 8
10 mg
Tag 15 und danach alle
2 Wochen
10 mg

Empfohlene Begleitmedikationen

Begleitmedikationen zur Anwendung von IMDYLLTRA sind wie in Tabelle 2 angegeben anzuwenden, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Begleitmedikationen für Tag 1 und Tag 8

Behandlungstag
Arzneimittel
Anwendung
Tag 1 und Tag 8
8 mg Dexamethason intravenös (oder ein äquivalentes Arzneimittel) anwenden
Innerhalb von 1 Stunde vor der
IMDYLLTRA-Infusion
Gemäß leitliniengerechter
Standardtherapie wird eine intravenöse Anwendung von 1 Liter
9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-
Injektionslösung empfohlen.
Unmittelbar nach Abschluss der
IMDYLLTRA-Infusion

Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung

Wenn sich die Gabe einer IMDYLLTRA-Dosis verzögert, sollte die Therapie basierend auf den in Tabelle 3 aufgeführten Empfehlungen wiederaufgenommen und das Dosierungsschema entsprechend fortgesetzt werden. Es sollten die empfohlenen Begleitmedikationen wie in Tabelle 2 angegeben angewendet werden.

Tabelle 3: Empfehlungen für eine Wiederaufnahme der Therapie mit IMDYLLTRA nach einer Dosisverzögerung

Letzte angewendete Dosis
Zeit seit der letzten angewendeten Dosis
Maßnahmea
1 mg an Tag 1 maximal 2 Wochen
(≤ 14 Tage)
10 mg IMDYLLTRA anwenden, danach mit dem geplanten Dosierungsschema fortfahren.
länger als 2 Wochen
(> 14 Tage)
1 mg IMDYLLTRA anwenden. Wenn die Dosis vertragen wird, 1 Woche später auf 10 mg erhöhen. Danach mit dem geplanten Dosierungsschema fortfahren.
10 mg an Tag 8 maximal 3 Wochen
(≤ 21 Tage)
10 mg IMDYLLTRA anwenden, danach mit dem geplanten Dosierungsschema fortfahren.
länger als 3 Wochen
(> 21 Tage)
1 mg IMDYLLTRA anwenden. Wenn die Dosis vertragen wird, 1 Woche später auf 10 mg erhöhen. Danach mit dem geplanten Dosierungsschema fortfahren.
10 mg an Tag 15 und danach alle
2 Wochen maximal 4 Wochen
(≤ 28 Tage)
10 mg IMDYLLTRA anwenden, danach mit dem geplanten Dosierungsschema fortfahren.
länger als 4 Wochen
(> 28 Tage)
1 mg IMDYLLTRA anwenden. Wenn die Dosis vertragen wird, 1 Woche später auf 10 mg erhöhen. Danach mit dem geplanten Dosierungsschema fortfahren.
a Empfohlene Begleitmedikationen vor und nach den IMDYLLTRA-Infusionen an Tag 1 und Tag 8 anwenden und Patienten entsprechend überwachen (siehe Tabelle 2).

Dosisänderungen und Management von Nebenwirkungen

Es wird keine Dosisreduktion für IMDYLLTRA empfohlen.

Empfohlene Maßnahmen zur Behandlung eines CRS siehe Tabelle 4, empfohlene Maßnahmen zur Behandlung eines ICANS siehe Tabelle 5 und empfohlene Maßnahmen zur Behandlung von anderen Nebenwirkungen siehe Tabelle 6.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS ist basierend auf dem klinischen Bild zu diagnostizieren (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie zu untersuchen und zu managen. Bei Verdacht auf ein CRS ist dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln. Patienten mit einem CRS von Grad 2 oder höher (z. B. Hypotonie ohne Ansprechen auf Flüssigkeitsgabe oder Hypoxie mit Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff) sollten auf Anzeichen und Symptome eines CRS, einschließlich Fieber, Hypotonie und Hypoxie, je nach Befund mittels Pulsoxymetrie oder kardialer Telemetrie überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS werden eine Anti-IL-6- Therapie, z. B. mit Tocilizumab, sowie eine Aufnahme auf eine Intensivstation (ITS) zur supportiven Therapie empfohlen.

Tabelle 4: Leitlinien zur Einstufung, Dosisänderung und Behandlung bei
Zytokinfreisetzungssyndroma

CRS-
Grad
Definierende Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 1
Symptome erfordern nur eine symptomatische
Behandlung (z. B. Fieber
≥ 38 °C ohne Hypotonie oder Hypoxie).
- IMDYLLTRA unterbrechen, bis das
Ereignis abgeklungen ist, danach die Behandlung mit
IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.b
- Symptomatische fiebersenkende
Behandlung (z. B.
Paracetamol) beginnen.
- 4 – 10 mg
Dexamethasonc
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) oral oder intravenös erwägen.

CRS-
Grad
Definierende Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 2
Symptome, die eine moderate Intervention erfordern und auf diese ansprechen:
- Fieber ≥ 38 °C,
- Hypotonie, die auf
Flüssigkeitsgabe anspricht und keine
Vasopressoren erfordert, und/oder
- Hypoxie, die eine
Nasenkanüle mit niedrigem
Durchfluss (Low-
Flow) oder
Blow-by-
Sauerstoff erfordert.
- IMDYLLTRA nicht anwenden, bis das Ereignis abgeklungen ist, danach die Behandlung mit IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.b
- Hospitalisierung mit
Überwachung auf
Fieber, Hypotonie und Hypoxie mittels
Pulsoxymetrie oder, sofern angezeigt, mittels kardialer
Telemetrie empfohlen.
- Symptomatische fiebersenkende
Behandlung (z. B.
Paracetamol) anwenden.
- Bei Bedarf zusätzlichen
Sauerstoff und intravenöse
Flüssigkeiten anwenden.
- 8 mg
Dexamethasonc
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) oral oder intravenös erwägen.
- Tocilizumab (oder ein äquivalentes
Arzneimittel) erwägen.

Bei Wiederaufnahme der
Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis sollten Patienten nach ärztlichem Ermessen in einer geeigneten medizinischen Einrichtung überwacht werden.b

CRS-
Grad
Definierende Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 3
Schwere Symptome, definiert als Temperatur
≥ 38 °C mit:
- hämodynamischer
Instabilität, die einen Vasopressor
(mit oder ohne
Vasopressin) erfordert, und/oder
- sich verschlechternder
Hypoxie oder
Atemstörung, die eine Nasenkanüle mit hohem
Durchfluss (High-
Flow) (> 6 l/min
Sauerstoff) oder eine
Gesichtsmaske erfordert.
- IMDYLLTRA unterbrechen, bis das
Ereignis abgeklungen ist, danach die Behandlung mit
IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.b
- Bei erneut auftretenden
Ereignissen von Grad 3
IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
Ergänzend zu den
Maßnahmen bei Grad 2:
- Eine intensive
Überwachung, z. B.
Versorgung auf der
ITS, wird empfohlen.
- Alle 8 Stunden 8 mg
Dexamethasonc
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) intravenös anwenden, maximal
3 Dosen.
- Unterstützung mit
Vasopressoren nach
Bedarf.
- Zusätzliche Gabe von High-Flow-
Sauerstoff nach
Bedarf.
- Tocilizumab (oder ein äquivalentes
Arzneimittel) wird empfohlen.
- Vor der nächsten
Dosis
Begleitmedikationen gemäß den
Empfehlungen für
Tag 1 und Tag 8 anwenden (siehe
Tabelle 2).

Bei Wiederaufnahme der
Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis sollten Patienten nach ärztlichem Ermessen in einer geeigneten medizinischen Einrichtung überwacht werden.b

CRS-
Grad
Definierende Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 4
Lebensbedrohliche
Symptome, definiert als
Temperatur ≥ 38 °C mit:
- hämodynamischer
Instabilität, die mehrere
Vasopressoren
(mit Ausnahme von Vasopressin) erfordert, und/oder
- sich verschlechternder
Hypoxie oder
Atemstörung trotz
Sauerstoffgabe, die eine Beatmung mit positivem Druck erfordert.
IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
- Versorgung auf der
ITS.
- Maßnahmen wie bei
Grad 3.
a CRS basierend auf Consensus Grading (2019) der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.
c Steroide gemäß leitliniengerechter Standardtherapie ausschleichen.
ITS = Intensivstation

Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen für neurologische Symptome sind auszuschließen. Bei schwerer oder lebensbedrohlicher neurologischer Toxizität sollte eine intensivmedizinische Behandlung erfolgen. Bei Verdacht auf ein ICANS ist dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 zu behandeln.

Tabelle 5: Leitlinien zu Einstufung, Dosisänderung und Management bei
Immuneffektorzellenassoziiertem Neurotoxizitätssyndroma

ICANS-
Grada
Definierende
Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 1
ICE-Score 7 – 9b ohne
Bewusstseinsstörung.
- IMDYLLTRA bis zum
Abklingen des ICANS unterbrechen, danach die
Behandlung mit
IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.c
- Supportive
Behandlung.

ICANS-
Grada
Definierende
Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 2
ICE-Score 3 – 6b und/oder leichte
Somnolenz, durch
Ansprache erweckbar.
- IMDYLLTRA bis zum
Abklingen des ICANS unterbrechen, danach die
Behandlung mit
IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.c
- Supportive
Behandlung.
- 8 mg – 10 mg
Dexamethasond
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) oral oder intravenös.
- Wenn sich die
Symptome verschlechtern,
Dexamethason alle
12 Stunden oder
1 mg/kg
Methylprednisolond
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) intravenös alle
12 Stunden wiederholen.
- Auf neurologische
Symptome hin überwachen und die
Konsultation eines
Neurologen und anderer
Spezialisten für weitere
Untersuchungen und Behandlungen erwägen.
- Patienten nach der nächsten
IMDYLLTRA-
Dosis nach ärztlichem
Ermessen überwachen.c

ICANS-
Grada
Definierende
Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 3
ICE-Score 0 – 2b und/oder
Bewusstseinsstörung, nur durch taktilen Reiz erweckbar und/oder jeder klinische
Krampfanfall, fokal oder generalisiert, mit rascher
Rückbildung

oder

nicht-konvulsive
Krampfanfälle im EEG, die bei Intervention wieder abklingen, und/oder fokales oder lokales Ödem, nachweisbar in der Neurobildgebung.

- IMDYLLTRA bis zum
Abklingen des ICANS unterbrechen, danach die
Behandlung mit
IMDYLLTRA mit der nächsten geplanten Dosis wiederaufnehmen.c
- Wenn nicht innerhalb von
7 Tagen eine Besserung auf Grad ≤ 1 auftritt,
IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
- Bei erneut auftretenden
Ereignissen von Grad 3 dauerhaft absetzen.
- Intensive
Überwachung, z. B.
Versorgung auf der
ITS, empfohlen.
- Zum Schutz der
Atemwege eine mechanische
Beatmung erwägen.
10 mg
Dexamethasond
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) intravenös alle
6 Stunden oder
1 mg/kg
Methylprednisolond
(oder ein äquivalentes
Arzneimittel) intravenös alle
12 Stunden.
- Wiederholung der
Neurobildgebung
(CT oder MRT) alle 2 – 3 Tage erwägen, wenn der
Patient eine anhaltende
Neurotoxizität
≥ Grad 3 aufweist.
- Patienten nach der nächsten
IMDYLLTRA-
Dosis nach ärztlichem
Ermessen überwachen.c

ICANS-
Grada
Definierende
Symptome
IMDYLLTRA-Dosisänderung
Behandlung
Grad 4
ICE-Score 0b (Patient ist nicht erweckbar und nicht in der Lage, den
ICE-Test durchzuführen) und/oder Stupor oder
Koma und/oder lebensbedrohlicher, länger andauernder
Krampfanfall
(> 5 Minuten) oder repetitive klinische bzw.
im EEG erkennbare
Krampfanfälle ohne zwischenzeitliche
Rückkehr zum
Ausgangszustand und/oder diffuses zerebrales Ödem in der
Neurobildgebung,
Dezerebrationsstarre oder
Dekortikationsstarre oder Papillenödem,
Abducensparese oder
Cushing-Triade.
- IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
- Versorgung auf der
ITS.
- Zum Schutz der
Atemwege eine mechanische
Beatmung erwägen.
- Hoch dosierte
Kortikosteroide wie
1 000 mg/Tag
Methylprednisolond in geteilten Dosen intravenös über
3 Tage.
- Wiederholung der
Neurobildgebung
(CT oder MRT) alle 2 – 3 Tage erwägen, wenn der
Patient eine anhaltende
Neurotoxizität
≥ Grad 3 aufweist.
- Konvulsiven Status epilepticus gemäß den Leitlinien der
Einrichtung behandeln.
a ICANS basierend auf Consensus Grading (2019) der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, sich einer Untersuchung auf Immuneffektorzellenassoziierte Enzephalopathie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE-Bewertung) zu unterziehen, Folgendes beurteilen: Orientierung (Kenntnis von Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (benennt 3 Gegenstände, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Konzentrieren (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Ist der Patient nicht erweckbar und nicht imstande, die ICE- Bewertung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.
c Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.
d Steroide gemäß leitliniengerechter Standardtherapie ausschleichen.
CT = Computertomographie; EEG = Elektroenzephalogramm; ITS = Intensivstation;
MRT = Magnetresonanztomographie

Neutropenie und andere Nebenwirkungen

Neutropenie und andere Nebenwirkungen sollten gemäß Tabelle 6 behandelt werden.

Tabelle 6: Empfohlene Unterbrechungen der Behandlung mit IMDYLLTRA zum Management von anderen Nebenwirkungena, b

Nebenwirkungen
Schweregrada
Dosisänderungb
Neutropenie
(siehe
Abschnitt 4.4)
Grad 1 und 2
Keine Unterbrechung der Behandlung erforderlich.
Grad 3
- Behandlung mit IMDYLLTRA mindestens für 3 Tage und so lange unterbrechen, bis sich das Ereignis auf Grad ≤ 2 bessert, danach Behandlung mit IMDYLLTRA wiederaufnehmen.
Eine Behandlung mit einem
Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor
(granulocyte-colony stimulating factor,
G-CSF) in Erwägung ziehen.
Grad 4
- Behandlung mit IMDYLLTRA mindestens für 3 Tage und so lange unterbrechen, bis sich das Ereignis auf Grad ≤ 2 bessert, danach Behandlung mit IMDYLLTRA wiederaufnehmen.
- Wenn das Ereignis > 7 Tage anhält oder ein Ereignis von Grad 4 erneut auftritt, IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
Eine Behandlung mit einem
Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor
(granulocyte-colony stimulating factor,
G-CSF) in Erwägung ziehen.
Lebertoxizität
(siehe
Abschnitt 4.4)c
Grad 3
ALT oder AST oder Bilirubin erhöht
- Behandlung mit IMDYLLTRA unterbrechen, bis Besserung auf
Grad ≤ 1 erreicht wurde.
Grad 4
ALT oder AST oder Bilirubin erhöht
- IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
AST oder ALT > 3 × ULN mit
Gesamtbilirubin > 2 × ULN ohne Vorhandensein alternativer Ursachen
- IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.
Andere
Nebenwirkungen
(siehe
Abschnitt 4.8)
Grad 3 oder 4
IMDYLLTRA unterbrechen, bis Erholung auf Grad ≤ 1 oder der Ausgangszustand erreicht wurde.

Dauerhaftes Absetzen in Erwägung ziehen, wenn die Nebenwirkung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt.

- Bei Ereignissen von Grad 4 dauerhaftes Absetzen erwägen.
a Schweregrad basierend auf den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0.
b Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.
c Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen bei Therapiebeginn sollte das Vielfache der Ausgangswerte zur Beurteilung einer Lebertoxizität herangezogen werden.
ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung vor.
IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bis hin zu terminaler Niereninsuffizienz können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet der Behandlung von kleinzelligem Lungenkarzinom keinen relevanten Nutzen von IMDYLLTRA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

IMDYLLTRA ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen.

IMDYLLTRA muss vor der intravenösen Anwendung rekonstituiert und danach weiter verdünnt werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die Infusionsleitung für die Prämedikation kann für IMDYLLTRA verwendet werden. Zwischen der Anwendung der Begleitmedikationen und der IMDYLLTRA-Anwendung sollte die Infusionsleitung gespült werden.

Der gesamte Inhalt von IMDYLLTRA ist über einen Zeitraum von 1 Stunde als intravenöse Infusion mit konstanter Durchflussrate mittels einer Infusionspumpe anzuwenden, siehe Tabelle 7. Die Pumpe sollte programmierbar, verriegelbar und elastomerfrei sein und über einen Alarm verfügen.

Die Infusionsleitung wird mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ODER dem fertig zubereiteten IMDYLLTRA vorgefüllt.

Nach Abschluss der IMDYLLTRA-Infusion sollte die intravenöse Infusionsleitung 3 – 5 Minuten lang mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.

Tabelle 7: Informationen zur Anwendung von Tarlatamab

Infusionsdauer für eine intravenöse
250 ml-Zubereitung
Infusionsrate (ml/Stunde)
1 Stunde
250 ml/Stunde

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von IMDYLLTRA wurde bei 473 Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) untersucht, die in klinischen Studien die Tarlatamab-Zieldosis von 10 mg als Monotherapie erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind: CRS (56,7 %), verminderter Appetit (36,4 %), Fieber (31,9 %), Dysgeusie (31,3 %), Obstipation (30,4 %), Anämie (30,0 %), Ermüdung (29,8 %), Übelkeit (24,9 %), Asthenie (19,0 %), Neutropenie (16,9 %), Hyponatriämie (16,7 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Lymphopenie (15,6 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind CRS (19,7 %) und Fieber (4,7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus jeweils einer Phase I-, Phase II- und Phase III-Studie mit 473 Patienten. Die mediane Expositionsdauer betrug 18,0 Wochen (Spanne: 0,1 bis 175,1 Wochen).

Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen

MedDRA-
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Alle Grade
Grad ≥ 3
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Sehr häufig
Häufig
Neutropeniea, c
Sehr häufig
Häufig
Lymphopenieb
Sehr häufig
Sehr häufig
Thrombozytopenie
Häufig
Gelegentlich
Leukopenie
Häufig
Gelegentlich
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Obstipation
Sehr häufig
Gelegentlich
Übelkeit
Sehr häufig
Gelegentlich
Erbrechen
Sehr häufig
Gelegentlich
Diarrhö
Sehr häufig
Gelegentlich
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungssort
Fieber
Sehr häufig
Gelegentlich
Ermüdung
Sehr häufig
Häufig
Asthenie
Sehr häufig
Häufig
Schüttelfrost
Häufig
Nicht berichtet
Erkrankungen des
Immunsystems
Zytokinfreisetzungssyndromc
Sehr häufig
Häufig
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt
Sehr häufig
Häufig
Alanin-Aminotransferase erhöht
Sehr häufig
Häufig
Aspartat-Aminotransferase erhöht
Häufig
Häufig
Leukozytenzahl erniedrigt
Häufig
Häufig
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Sehr häufig
Häufig
Hyponatriämie
Sehr häufig
Häufig
Hypokaliämie
Sehr häufig
Häufig
Hypomagnesiämie
Häufig
Gelegentlich
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Myalgie
Häufig
Nicht berichtet

MedDRA-
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Alle Grade
Grad ≥ 3
Erkrankungen des
Nervensystems
Dysgeusie
Sehr häufig
Nicht berichtet
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Nicht berichtet
Schwindelgefühl
Häufig
Nicht berichtet
Immuneffektorzellenassoziiertes
Neurotoxizitätssyndromc
Häufig
Gelegentlich
Tremor
Häufig
Nicht berichtet
Neurotoxizität
Gelegentlich
Nicht berichtet
Krampfanfall
Gelegentlich
Gelegentlich
Ataxie
Gelegentlich
Gelegentlich
Enzephalopathie
Gelegentlich
Gelegentlich
Psychiatrische
Erkrankungen
Verwirrtheitszustand
Häufig
Gelegentlich
Delirium
Häufig
Gelegentlich
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe
Sehr häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Pruritus
Sehr häufig
Gelegentlich
Ausschlag
Häufig
Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Hypotonie
Häufig
Häufig
Hypertonie
Häufig
Häufig a Umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt.
b Umfasst Lymphozytenzahl erniedrigt.
c Weitere Informationen sind unter „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ zu finden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die 1 mg IMDYLLTRA als erste Dosis und 10 mg als zweite und spätere Dosen erhielten, trat ein CRS bei 56,7 % der Patienten auf, und zwar mit Ereignissen von Grad 1 bei 39,3 % der Patienten, von Grad 2 bei 15,4 % der Patienten, von Grad 3 bei 1,7 % der Patienten und von Grad 4 bei 0,2 % der Patienten.
Schwerwiegende Ereignisse im Zusammenhang mit CRS wurden bei 19,7 % der Patienten berichtet.
Nach der ersten Dosis von IMDYLLTRA trat bei 41,4 % der Patienten CRS jeglichen Grades auf;
nach der zweiten Dosis kam es bei 34,0 % der Patienten zu CRS jeglichen Grades. Der Großteil der CRS-Ereignisse trat nach den ersten beiden Dosen auf, während bei 8,5 % der Patienten ein CRS nach der dritten Dosis oder später auftrat. Nach der Infusion an Tag 1 trat bei 13,7 % der Patienten ein CRS von ≥ Grad 2 auf. Nach der Infusion an Tag 8 trat bei 4,4 % der Patienten ein CRS von ≥ Grad 2 auf.
Die mediane Zeit von der zuletzt angewendeten IMDYLLTRA-Dosis bis zum erstmaligen Einsetzen eines CRS betrug 15,9 Stunden (Spanne: 9,0 bis 26,5 Stunden). Bei jenen Ereignissen von Grad 1, die zu Grad 2 oder höher fortschritten, betrug die mediane Zeit vom Ereignis von Grad 1 bis zum Ereignis von Grad 2 oder höher 22,1 Stunden (Interquartilabstand: 8,5 – 31,6 Stunden). Ein Zytokinfreisetzungssyndrom führte bei 2,1 % der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisänderung und bei 0,6 % der Patienten zu einem Absetzen von Tarlatamab.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von CRS mit tödlichem Ausgang berichtet.

Informationen zum Management eines CRS, siehe Abschnitt 4.4.

Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Tarlatamab kann ICANS verursachen, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse.

In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die IMDYLLTRA in einer Dosierung von 10 mg erhielten, wurde bei 4,7 % der Patienten über ein ICANS berichtet. Die mediane Zeit von der ersten IMDYLLTRA-Dosis bis zum erstmaligen Einsetzen des ICANS betrug 9,0 Tage (Interquartilabstand: 2 – 13 Tage). Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS betrug 4 Tage (Interquartilabstand: 2 – 8 Tage).

Informationen zum Management eines ICANS, siehe Abschnitt 4.4.

Neutropenie

In klinischen Studien mit gepoolten Sicherheitsdaten von 473 Patienten mit SCLC, die IMDYLLTRA in einer Dosierung von 10 mg erhielten, trat bei 16,9 % der Patienten eine Neutropenie auf, darunter Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei 8,2 % der Patienten. Die mediane Zeit von der ersten IMDYLLTRA-Dosis bis zum erstmaligen Einsetzen einer Neutropenie betrug 43 Tage (Spanne: 29 bis 109 Tage). Eine zur Behandlungsunterbrechung führende Neutropenie trat bei 3,2 % der Patienten auf, wobei sie in keinem der Fälle zu einem Behandlungsabbruch führte. Eine Behandlung mit G-CSF war bei 6 % der Patienten erforderlich.

Informationen zum klinischen Management von Neutropenie, siehe Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit einem CRS in Verbindung gebracht, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse, siehe Abschnitt 4.8. Ein CRS kann mit Symptomen wie Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Ermüdung, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit und Erbrechen einhergehen.

Patienten und Betreuungspersonen sind über das potenzielle Auftreten eines CRS nach der Entlassung aufzuklären und anzuweisen, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten.

Tarlatamab sollte in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden, die über eine entsprechende Ausrüstung zur Überwachung und zum Management eines CRS verfügt. Vor Beginn der Infusionen ist sicherzustellen, dass Patienten einen ausgeglichenen Volumenhaushalt aufweisen. Patienten sind während der Einleitung der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines CRS zu überwachen. Zur Minderung des CRS-Risikos ist es wichtig, die Behandlung mit Tarlatamab mit der in Tabelle 1 angegebenen empfohlenen Anfangsdosis einzuleiten.

Ein CRS ist entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln.

Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit einem ICANS in Verbindung gebracht, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse, siehe Abschnitt 4.8. Ein ICANS kann bis mehrere Wochen nach der Anwendung von Tarlatamab auftreten. Nebenwirkungen, die mit einem ICANS einhergehen können, sind unter anderem Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Verwirrtheit, Delirium, Krampfanfall, Ataxie, Neurotoxizität und Tremor. Patienten sind während der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen.

Patienten und Betreuungspersonen sind über das potenzielle Auftreten eines ICANS nach der Entlassung aufzuklären und anzuweisen, sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten.

Ein ICANS ist entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 zu behandeln.

Neutropenie

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit Neutropenie in Verbindung gebracht, siehe Abschnitt 4.8.
Patienten sind während der Tarlatamab-Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Neutropenie zu überwachen.

Eine Neutropenie ist entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 6 zu behandeln.

Infektionen

Schwerwiegende Infektionen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Infektionen, wurden bei mit Tarlatamab behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Infektionen sind unter anderem Pneumonie, Harnwegsinfektion, COVID-19, Infektion der oberen Atemwege, Infektion der Atemwege, Candida-Infektion, orale Candidose und Nasopharyngitis.

Patienten sind vor und während der Behandlung mit Tarlatamab auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich seltener schwerwiegender Ereignisse, wurden bei mit Tarlatamab behandelten Patienten berichtet. Klinische Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit können unter anderem Ausschlag und Bronchospasmus einschließen. Patienten sind während der Behandlung mit Tarlatamab auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit zu überwachen und entsprechend dem klinischen Befund zu behandeln. Je nach der Schwere sollte eine Unterbrechung der Behandlung oder das dauerhafte Absetzen von Tarlatamab in Betracht gezogen werden, siehe Tabelle 6 zur Behandlung anderer Nebenwirkungen.

Lebertoxizität

Die Anwendung von Tarlatamab wurde mit erhöhten Leberenzymen in Verbindung gebracht. Eine Erhöhung der Leberenzyme kann mit oder ohne gleichzeitiges CRS auftreten.

Leberenzyme und Bilirubin sollten vor der Behandlung mit Tarlatamab sowie nach klinischer Indikation überwacht werden. Potenzielle Toxizitäten sind entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 6 zu behandeln.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Einleitung der Behandlung mit Tarlatamab zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und über einen Zeitraum von 2 Monaten nach der letzten Tarlatamab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 0,04 mg Polysorbat 80 pro 1 mg-Durchstechflasche sowie 0,2 mg pro 10 mg-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Einleitung der Tarlatamab-Behandlung verursacht eine vorübergehende Freisetzung von Zytokinen, die CYP450- Enzyme unterdrücken und zu erhöhten Expositionen gegenüber gleichzeitig angewendeten CYP- Substraten führen können. Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, insbesondere jene mit kleinem therapeutischen Index, sollten im Hinblick auf bekannte unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels sollte nach Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis 2 Monate nach der Behandlung mit Tarlatamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tarlatamab bei Schwangeren vor.

Eine an Mäusen durchgeführte Studie zur Reproduktionstoxizität unter Verwendung des murinen Surrogatmoleküls muS757 zeigte, dass muS757 plazentagängig ist (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf seinem Wirkmechanismus und dem potenziellen Auftreten von Nebenwirkungen (wie CRS) nach Exposition gegenüber Tarlatamab kann Tarlatamab den Fötus schädigen, wenn eine Schwangere damit behandelt wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Tarlatamab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit Tarlatamab zu überprüfen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tarlatamab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Tarlatamab und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es gibt keine klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Tarlatamab auf die Fertilität.

Maschinen

Aufgrund des potenziellen Auftretens von mit ICANS assoziierten neurologischen Ereignissen nach der Infusion von Tarlatamab hat Tarlatamab möglicherweise großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Im Falle neurologischer Symptome sind Patienten anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen und keinen gefährlichen Beschäftigungen oder Aktivitäten, wie z. B. dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen, nachzugehen, bis diese Symptome abgeklungen sind.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 100 mg alle 2 Wochen und 200 mg alle 3 Wochen untersucht. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient engmaschig im Hinblick auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und sollte symptomatisch behandelt werden;
außerdem sollten nach Bedarf unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX33

Wirkmechanismus

Tarlatamab ist ein bispezifischer, gegen den Delta-like-Liganden 3 (DLL3) gerichteter CD3-T-Zell- Engager, der an den auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimierten DLL3 und an das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimierte CD3 bindet. Die bispezifische Bindung von Tarlatamab an T-Zellen und DLL3-positive Tumorzellen löst eine Aktivierung von T-Zellen, die Produktion von inflammatorischen Zytokinen sowie die Freisetzung zytotoxischer Proteine aus, was zu einer gerichteten Lyse von Tumorzellen führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Das pharmakodynamische Ansprechen nach einer einmaligen Infusion von Tarlatamab zeigte sich in Form einer Umverteilung und Aktivierung von T-Zellen sowie einer vorübergehenden Erhöhung der Zytokine. Eine periphere Umverteilung der T-Zellen (d. h. Adhäsion von T-Zellen an das Endothel von Blutgefäßen und/oder Transmigration in Gewebe) trat innerhalb von 24 Stunden nach der Tarlatamab-Initialdosis von 1 mg an Tag 1 auf. Die T-Zell-Zahlen nahmen innerhalb von 6 Stunden nach der Infusion ab und kehrten bei den meisten Patienten vor der nächsten Infusion an Tag 8 auf die Ausgangswerte zurück.

Die Serumzytokine IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ und TNF-α waren nach der Initialdosis von 1 mg Tarlatamab an Tag 1 vorübergehend erhöht. Die Zytokinspiegel erreichten innerhalb der ersten 2 Tage nach Beginn der Tarlatamab-Infusion ihren Höchstwert und kehrten im Allgemeinen vor der nächsten Infusion an Tag 8 auf die Ausgangswerte zurück. Bei nachfolgenden Behandlungen trat ein Anstieg der Zytokinwerte im Vergleich zur ersten Infusion an Tag 1 bei weniger Patienten und mit geringerer Intensität auf.

Immunogenität

Anti-Drug-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit; allerdings liegen weiterhin nur begrenzte Daten vor.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Studie DeLLphi-304

Es wurden populationspharmakokinetische Analysen zu Tarlatamab bei erwachsenen Patienten (n = 702) mit zuvor behandeltem fortgeschrittenem SCLC durchgeführt, um den zeitlichen Verlauf der Tarlatamab-Serumkonzentrationen nach intravenöser Anwendung zu beschreiben, die interindividuelle Variabilität zu quantifizieren sowie die Effekte patientenspezifischer Kovariaten auf die pharmakokinetischen (PK) Parameter von Tarlatamab zu bewerten.

Die maximale Serumkonzentration (Cmax), die minimale Serumkonzentration (Ctrough) und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State (AUCtau) von Tarlatamab nahmen in dem bewerteten Dosisbereich von 1 mg bis 100 mg Q2W (das 10-Fache der empfohlenen Dosis) dosisproportional zu. Ein ungefährer Steady-State der Tarlatamab-Exposition im Serum wurde bis Zyklus 2 Tag 15 erreicht.

Verteilung

Der typische Wert (interindividueller Variationskoeffizient, VK %) für das zentrale Verteilungsvolumen beträgt 3,23 l (38 %), und das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 8,19 l, wie auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzt.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Tarlatamab ist nicht beschrieben. Wie bei anderen proteinbasierten Arzneimitteln wird davon ausgegangen, dass Tarlatamab über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Bei Patienten mit SCLC betrug die systemische Clearance (interindividueller VK %) 0,728 l/Tag (34 %), und die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 10,6 Tage, wie in der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzt.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Überlebenswahrscheinlichkeit
Anzahl Patienten „at risk":
Tarlatamab

Standardtherapie
Monate
GRH2801 v3
Tarlatamab
Standardtherapie

Besondere Patientengruppen