Sirolimus: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

Hyftor

4.1 Anwendungsgebiete

Hyftor wird angewendet zur Behandlung von mit tuberöser Sklerose assoziierten fazialen Angiofibromen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Jahren und älter.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Dieses Arzneimittel sollte zweimal täglich (morgens und vor dem Schlafengehen) auf die betroffene Stelle aufgetragen werden. Die Anwendung sollte auf Hautbereiche mit Angiofibromen beschränkt werden.

Pro 50 cm2 Läsion im Gesicht sollte eine Dosis von 125 mg Gel (oder 0,5 cm Gel, entsprechend 0,25 mg Sirolimus) angewendet werden.

Die empfohlene maximale Tagesdosis im Gesicht beträgt:
- Patienten im Alter von 6-11 Jahren sollten bis zu 600 mg Gel (1,2 mg Sirolimus) anwenden, entsprechend ca. 2 cm Gelstrang pro Tag.
- Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren sollten bis zu 800 mg Gel (1,6 mg Sirolimus) anwenden, entsprechend ca. 2,5 cm Gelstrang pro Tag.

Die Dosis sollte in zwei Anwendungen gleicher Menge geteilt werden.

Versäumte Dosis

Wurde die erste Dosis am Morgen versäumt, sollte die Anwendung sofort nach Feststellung des Versäumnisses nachgeholt werden, sofern dies vor dem Abendessen desselben Tages geschieht.
Ansonsten sollte an diesem Tag nur die abendliche Anwendung erfolgen. Wenn die abendliche Anwendung versäumt wurde, sollte diese nicht zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. In dieser Patientenpopulation ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Exposition gegenüber Sirolimus bei Personen, die Hyftor anwenden, gering ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine formalen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. In dieser Patientenpopulation ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Exposition gegenüber Sirolimus bei Personen, die Hyftor anwenden, gering ist (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung ist bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren gleich (bis zu einer Gesamtdosis von 800 mg Gel pro Tag).
Die maximale Dosis für Patienten in einem Alter von 6-11 Jahren beträgt insgesamt 600 mg Gel pro Tag.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hyftor bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Nur zur Anwendung auf der Haut.

Die Anwendung sollte auf Bereiche mit Angiofibromen im Gesicht beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.4.).
Eine dünne Schicht des Gels sollte auf die betroffene Haut aufgetragen und leicht eingerieben werden.
Die Applikationsstelle sollte nicht abgedeckt werden.

Das Gel sollte nicht um die Augen und auf den Augenlidern angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Falls sich kein Behandlungseffekt zeigt, sollte die Anwendung von Hyftor nach 12 Wochen abgebrochen werden.

Vor und nach der Anwendung des Gels sollten die Hände sorgfältig gewaschen werden, um sicherzustellen, dass kein Gel auf den Händen verbleibt, das versehentlich verschluckt werden oder eine Exposition gegenüber Sirolimus an einem anderen Körperteil oder bei anderen Personen auslösen könnte.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Hautreizungen, einschließlich Reizungen an der Applikationsstelle (34,7 %), trockene Haut (33,7 %), Akne (19,4 %) und Pruritus (11,2 %). Diese Ereignisse waren im Allgemeinen leicht oder mäßig stark, nicht schwerwiegend und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die in den klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrads aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Konjunktivitis
Follikulitis
Furunkel
Tinea versicolour
Augenerkrankungen

Augenreizung
Erythem des Augenlids
Okuläre Hyperämie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Nasale Beschwerden
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Stomatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Trockene Haut
Pruritus
Akne
Asteatose
Dermatitis
Kontaktdermatitis
Akneiforme Dermatitis
Hautzyste
Ekzem
Papel
Photosensibilitätsreaktion
Juckender Ausschlag
Seborrhoische Dermatitis
Dermatitis solaris
Urtikaria
Xerodermie
Erythem
Ausschlag
Exfoliation der Haut
Hautreizung
Hautblutung

Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Reizung an der
Applikationsstelle
Blutung an der Applikationsstelle
Parästhesie an der Applikationsstelle
Schwellung an der Applikationsstelle
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Hautabschürfung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reizung an der Applikationsstelle

In klinischen Studien traten bei 34,7 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten leichte oder mittelschwere Reizungen an der Applikationsstelle auf. Reizungen an der Applikationsstelle erforderten keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.

Trockene Haut

Trockene Haut wurde in klinischen Studien bei 33,7 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet. Trockene Haut erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.

Akne

Akne trat in klinischen Studien bei 19,4 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten auf. Akne wurde in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet; keine schwerwiegende Akne wurde berichtet. Akne/Akneiforme Dermatitis erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.

Pruritus

Pruritus wurde in klinischen Studien bei 11,2 % der mit Sirolimus-Gel behandelten Patienten in leichter oder mittelschwerer Ausprägung beobachtet. Pruritus erforderte keine Unterbrechung der Behandlung mit dem Arzneimittel.

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurde hinsichtlich der Sicherheit zwischen pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Jahren und älter und erwachsenen Patienten in einer Phase-III-Studie mit 27 Patienten ≤ 18 Jahren (Hyftor: n = 13) und einer Langzeitstudie mit 50 Patienten ≤ 18 Jahren (Hyftor: alle) kein Unterschied festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Immunsupprimierte Patienten

Obwohl die systemische Exposition nach einer topischen Behandlung mit Hyftor viel geringer ist als nach einer systemischen Behandlung mit Sirolimus, sollte das Gel bei immungeschwächten Erwachsenen und Kindern als Vorsichtsmaßnahme nicht angewendet werden.

Schleimhäute und geschädigte Haut

Hyftor sollte nicht auf Wunden, gereizter Haut oder Haut mit klinisch gesicherter Infektionserkrankung sowie bei Patienten mit bekannten Störungen der Hautbarrierefunktion angewendet werden.
Der Kontakt mit Augen oder Schleimhäuten (Mund, Nase) ist zu vermeiden. Daher sollte das Gel nicht um die Augen und auf den Augenlidern angewendet werden.

Photosensibilität

Bei Patienten, die mit Hyftor behandelt wurden, wurden Photosensibilitätsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Daher sollten die Patienten während der Behandlung natürliches oder künstliches Sonnenlicht meiden. Die Ärzte sollten die Patienten über geeignete Sonnenschutzmethoden beraten, wie die Minimierung der Aufenthaltsdauer in der Sonne, die Verwendung eines Sonnenschutzmittels und das Bedecken der Haut mit geeigneter Kleidung und/oder Kopfbedeckung.

Hautkrebs

Hautkrebs wurde nach Langzeitbehandlung mit oral verabreichtem Sirolimus in präklinischen Studien (siehe Abschnitt 5.3) und bei Patienten, die eine systemische immunsuppressive Therapie erhielten, beobachtet. Auch wenn die systemische Exposition während der Behandlung mit Sirolimus-Gel viel geringer ist als die bei systemisch verabreichtem Sirolimus, sollten die Patienten während der Therapie die Exposition gegenüber natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht minimieren oder gänzlich vermeiden, indem sie die gleichen wie oben beschriebenen Maßnahmen zur Vermeidung einer Photosensibilität ergreifen.

Lymphoproliferative Erkrankungen

Bei Patienten wurden über lymphoproliferative Erkrankungen als Folge der chronischen systemischen Einnahme von Immunsuppressiva berichtet.

Schwere Leberfunktionsstörung

Sirolimus wird in der Leber verstoffwechselt; die Konzentrationen im Blut sind nach topischer Anwendung gering. Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die Behandlung abgebrochen werden, wenn mögliche systemische Nebenwirkungen beobachtet werden.

Hyperlipidämie

Erhöhte Serumspiegel von Cholesterin oder Triglyceriden wurden während der Behandlung mit Sirolimus, insbesondere nach oraler Gabe, beobachtet. Bei Patienten mit nachgewiesener Hyperlipidämie sollten die Blutfettwerte während der Behandlung mit Sirolimus-Gel regelmäßig kontrolliert werden.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 458 mg Ethanol pro Gramm. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Sirolimus wird weitgehend durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat des Multidrug-Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Sirolimus in vitro die mikrosomalen Cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der menschlichen Leber hemmt. Angesichts der geringen systemischen Exposition nach topischer Verabreichung ist nicht zu erwarten, dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftreten; bei Patienten, die entsprechende Begleitmedikamente einnehmen, sollte Hyftor allerdings mit Vorsicht angewendet werden. Mögliche unerwünschte Wirkungen sind zu überwachen, und im Falle eines Auftretens sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Mit Ausnahme von Sonnenschutzmitteln sollten während der Behandlung keine anderen topischen Behandlungen auf den Läsionen im Gesicht angewendet werden.

Impfung

Während der Behandlung mit Hyftor kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung vermieden werden.

Orale Kontrazeptiva

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Hyftor und oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Aufgrund der geringen systemischen Exposition gegenüber Sirolimus während der topischen Behandlung mit Hyftor ist das Auftreten pharmakokinetischer Wechselwirkungen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit von Veränderungen in der Pharmakokinetik, die die Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums während einer Langzeitbehandlung mit Hyftor beeinträchtigen könnten, kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte den Patientinnen geraten werden, während der Behandlung nicht hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hyftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Hyftor sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sirolimus.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Ratten zeigten, dass systemisch angewendetes Sirolimus in die Milch übergeht. Es ist nicht bekannt ob Sirolimus in die Muttermilch übergeht, obgleich klinische Daten gezeigt haben, dass die systemische Exposition nach der Anwendung von Hyftor gering ist.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Hyftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Hyftor zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die eine systemische Behandlung mit Sirolimus erhalten haben, sind Beeinträchtigungen der Spermienparameter beobachtet worden. Diese Wirkungen waren in den meisten Fällen nach Absetzen der systemischen Sirolimus-Behandlung reversibel.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Hyftor hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.9 Überdosierung

Bei versehentlichem Verschlucken können allgemeine unterstützende Maßnahmen angebracht sein.
Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Sirolimus nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren, Mammalian target of rapamycin (mTOR)-Kinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EG04

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus von Sirolimus bei der Behandlung von Angiofibromen bei tuberöser Sklerose ist nicht genau bekannt.
Im Allgemeinen hemmt Sirolimus die Aktivierung von mTOR, einer Serin/Threonin-Proteinkinase, die zur Familie der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K) gehört und den zellulären Stoffwechsel, das Wachstum und die Proliferation reguliert. In Zellen bindet Sirolimus an das Immunophilin FK bindendes Protein 12 (FKBP-12), um einen immunsuppressiven Komplex zu bilden. Dieser Komplex bindet an mTOR und hemmt dessen Aktivierung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Sirolimus-Gel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (NPC-12G-1) untersucht.

In diese Studie wurden Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren aufgenommen, bei denen eine tuberöse Sklerose mit ≥ 3 fazialen, roten Angiofibromen (AF) mit einem Durchmesser von ≥ 2 mm diagnostiziert worden war und die sich zuvor keiner Lasertherapie oder operativem Eingriff unterzogen hatten. Patienten mit klinischen Befunden wie Erosionen, Geschwüren und Eruptionen auf oder um die Läsion des Angiofibroms, durch die die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigt werden könnte, wurden ausgeschlossen.

Sirolimus-Gel (oder ein entsprechendes Placebo) wurde 12 Wochen lang zweimal täglich auf die AF- Läsionen im Gesicht aufgetragen, und zwar mit einer Hyftor-Gelmenge von 125 mg (entsprechend 0,25 mg Sirolimus) pro 50 cm2 betroffene Hautfläche. Andere Arzneimittel, bei denen ein Behandlungseffekt auf AF im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose zu erwarten ist, waren nicht erlaubt.

Es nahmen insgesamt 62 Patienten teil (30 in der Sirolimus-Gel-Gruppe und 32 in der Placebo- Gruppe). Das Durchschnittsalter betrug 21,6 Jahre in der Sirolimus-Gel-Gruppe und 23,3 Jahre in der Placebo-Gruppe, und der Anteil der pädiatrischen Patienten an der gesamten Studienpopulation lag bei 44 %.

Die Ergebnisse der Studie zeigten eine statistisch signifikante Zunahme der zusammengesetzten AF-Verbesserung (definiert als gleichzeitige Verbesserung in der AF-Größe und der AF-Rötung) nach 12 Wochen unter der Sirolimus-Gel-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Behandlung, basierend auf der Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC). Die Ansprechrate, also die Patienten, bei denen eine Besserung oder eine deutliche Besserung eintrat, betrug unter Sirolimus-Gel 60 % gegenüber 0 % unter Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Studie NPC-12G-1: Zusammengesetzte AF-
Verbesserung nach IRC-Beurteilung in Woche 12

Sirolimus-Gel
Placebo
Patienten, n (%)
30 (100,0)
32 (100,0)
Deutliche Verbesserung
5 (16,7)
Verbesserung
13 (43,3)
Leichte Verbesserung
11 (36,7)
5 (15,6)
Unverändert
1 (3,3)
26 (81,3)
Leichte Verschlechterung
Verschlechterung
Nicht beurteilt
1 (3,1) p-Wert (Wilcoxon-Rangsummentest)

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

In der Phase-III-Studie mit wegen eines Angiofibroms behandelten Patienten wiesen 70 % der Patienten nach 12 Behandlungswochen messbare Sirolimus-Plasmakonzentrationen auf (Bereich 0,11-0,50 ng/ml). In der 52-wöchigen Langzeitstudie wurden zu festgelegten Zeitpunkten Blutproben entnommen. Die maximale Sirolimus-Konzentration, die zu einem beliebigen Zeitpunkt bei erwachsenen Patienten gemessen wurde, betrug 3,27 ng/ml und die maximale Sirolimus- Konzentration, die zu einem beliebigen Zeitpunkt bei pädiatrischen Patienten gemessen wurde, 1,80 ng/ml.

Verteilung

Bei systemisch verabreichtem Sirolimus betrug die terminale Halbwertszeit bei stabilen Nierentransplantationspatienten nach mehrfacher oraler Gabe 62 ± 16 Stunden.
Das Verhältnis von Blut zu Plasma von 36 deutet darauf hin, dass Sirolimus in hohem Maße in die geformten Blutelemente verteilt wird.

Biotransformation

Sirolimus ist ein Substrat sowohl für das Cytochrom CYP3A4 als auch für P-gp. Sirolimus wird weitgehend durch O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, darunter Hydroxyl, Demethyl und Hydroxydemethyl, sind im Vollblut nachweisbar. Sirolimus ist der Hauptbestandteil im menschlichen Vollblut und trägt zu mehr als 90 % der immunsuppressiven Wirkung bei.

Elimination

Die Ausscheidung von Sirolimus erfolgt hauptsächlich über die Leber/Fäzes. Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Anteil (91,1 %) der Radioaktivität aus den Fäzes wiedergewonnen, und nur eine geringe Menge (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach der Anwendung von Sirolimus-Gel bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter vor, da die mit Sirolimus-Gel durchgeführten Studien keine Patienten in diesem Alter einschlossen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Rapamune

4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen · Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Rapamune ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit sporadischer
Lymphangioleiomyomatose mit mittelschwerer Lungenerkrankung oder abnehmender Lungenfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Dosierung

Prophylaxe der Organabstoßung

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)
Die übliche Dosis für Rapamune besteht aus einer einzelnen 6-mg-Initialdosis, die so bald wie möglich nach der Transplantation gegeben wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg, bis die Ergebnisse des therapeutischen Drugmonitoring vorliegen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut- Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis). Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam ausschleichende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin- Talspiegelkonzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode) (siehe Abschnitt 4.5).

Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ciclosporin immer zur gleichen Zeit, und zwar 4 Stunden nach der Ciclosporin-Gabe, sowie durchgängig entweder mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Erhaltungstherapie
Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die Rapamune-Dosis sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung).
Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden angewendet werden. Bei Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, darf die Kombination von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation gegeben werden. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.

Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung
Die Sirolimus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden:

(1) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
(2) wenn Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein (P-gp) gleichzeitig angewendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5) und/ oder (3) wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.

Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/ Symptome, Gewebebiopsien und Laborparameter sollten sorgfältig berücksichtigt werden.

Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut- Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.

Idealerweise sollte die Anpassung der Rapamune-Dosis auf nicht nur einem, sondern mehreren Talspiegeln basieren, welche später als 5 Tage nach einer vorausgegangenen Dosisänderung bestimmt wurden.

Patienten können von der Rapamune-Lösung zum Einnehmen auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt werden. Es wird empfohlen, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung auf eine andere Tablettenstärke oder eine andere Darreichungsform Talspiegel zu bestimmen, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.

Nach Absetzen der Ciclosporin-Therapie wird ein Zieltalspiegel von 12 bis 20 ng/ml empfohlen (chromatographischer Nachweis). Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel, sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis um das 4-Fache höher sein, um der Abwesenheit von pharmakokinetischer Interaktion (Anstieg um das Doppelte) und den gesteigerten immunsuppressiven Anforderungen in Abwesenheit von Ciclosporin (Anstieg um das Doppelte) Rechnung zu tragen. Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmaß des Ausschleichens von Ciclosporin entsprechen.

überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegelkonzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden. Es wurden unterschiedliche Nachweismethoden zur Messung der Vollblutkonzentrationen von Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sowohl mittels chromatographischer als auch mittels immunologischer Methoden gemessen. Die mit diesen unterschiedlichen Methoden ermittelten Werte der Konzentrationen sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, die in dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) angegeben sind, wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf entsprechende chromatographische Methoden umgerechnet. Angleichungen an den Zielbereich sollten entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern können, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter Kenntnisse der jeweils angewandten Methode vorgenommen werden. Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus kontinuierlich informiert werden.

Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose (S-LAM)

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Spezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Bei Patienten mit S-LAM sollte eine Initialdosis von 2 mg Rapamune pro Tag gegeben werden. Die Vollblut-Talspiegel von Sirolimus sollten nach 10 bis 20 Tagen gemessen werden, wobei durch Anpassung der Dosis Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml aufrechterhalten werden.

Bei den meisten Patienten können Dosisanpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/derzeitige Konzentration). Häufige Anpassungen der Rapamune-Dosis aufgrund von Nicht-Steady-State- Konzentrationen von Sirolimus können zu Über- oder Unterdosierung führen, da Sirolimus eine lange Halbwertszeit hat. Nachdem die Erhaltungsdosis für Rapamune eingestellt wurde, sollte die neue Dosis für die Erhaltungstherapie mindestens 7 bis 14 Tage lang fortgesetzt werden, vor einer weiteren Dosisanpassung unter Konzentrationsüberwachung. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, sollte mindestens alle 3 Monate ein therapeutisches Drugmonitoring erfolgen.

Daten aus kontrollierten Studien zur Behandlung von S-LAM über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr sind derzeit nicht verfügbar. Der Nutzen der Behandlung sollte während einer Langzeittherapie somit wiederholt bewertet werden.

Spezielle Populationen

Schwarze Patienten
Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afro-Amerikanern) vor, wonach schwarze Nierentransplantatempfänger höhere Sirolimus-Dosen und höhere Sirolimus-Talspiegel benötigen, damit die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten erreicht wird. Die vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.

Ältere Patienten
Klinische Studien mit Rapamune Lösung zum Einnehmen schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus- Konzentrationen anzeigen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Gilt für: Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Dosierung

Prophylaxe der Organabstoßung

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung
Die Sirolimus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden:

Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut- Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen auf

chromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.

Idealerweise sollte die Anpassung der Rapamune-Dosis auf nicht nur einem, sondern mehreren Talspiegeln basieren, welche später als 5 Tage nach einer vorausgegangenen Dosisänderung bestimmt wurden.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/ derzeitige Konzentration). Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3 x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.

Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose (S-LAM)

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Spezialisten eingeleitet werden und unter dessen Leitung verbleiben.

Spezielle Populationen

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Die Bioverfügbarkeit wurde nicht für Tabletten untersucht, nachdem sie zerdrückt, gekaut oder geteilt worden sind. Daher kann dieses Vorgehen nicht empfohlen werden.

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es sollten nicht mehrere 0,5-mg-Tabletten als Ersatz für die 1-mg-Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Sojaöl. Patienten, die allergisch auf Erdnüsse oder Soja reagieren, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gilt für: Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.8 Nebenwirkungen

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Nebenwirkungen bei Anwendung zur Prophylaxe der Organabstoßung nach Nierentransplantation

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet.
Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis  1/10);
gelegentlich (≥ 1/1.000 bis  1/100); selten (≥ 1/10.000 bis  1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100 bis
< 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfüg- baren
Daten nicht abschätz- bar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Pneumonie,
Pilzinfektion, virale
Infektion, bakterielle
Infektion,
Herpes- simplex-
Infektion,
Harnwegs- infekt
Sepsis,
Pyelonephritis,
Zytomegalie-
Virusinfektion,
Herpes zoster, ausgelöst durch das Varizella-
Zoster-Virus
Clostridium- difficile-
Kolitis, myko- bakterielle
Infektion
(einschließlich
Tuberkulose),
Epstein-Barr-
Virusinfektion

Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschließlich
Zysten und
Polypen)

Nicht-
Melanom-
Hautkrebs*
Lymphome*, malignes
Melanom*, lympho- proliferative
Erkrankung nach
Transplanta- tion

Kutanes neuroendo- krines
Karzinom
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombo- zytopenie,
Anämie,
Leukopenie hämolytisch- urämisches
Syndrom,
Neutropenie
Panzytopenie, thrombotische thrombozyto- penische
Purpura

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfindlic hkeit
(einschließlich
Angioödemen, ana- phylaktischer und anaphylaktoider
Reaktion)

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Hypokaliämie,
Hypophosphatä mie, Hyper- lipidämie
(einschließlich
Hyper- cholesterin- ämie), Hyper- glykämie,
Hyper- triglyceridämie,
Diabetes mellitus

posteriores reversibles
Enzephalo- pathie-
Syndrom
Herz- erkrankungen
Tachykardie
Perikardergüsse

Gefäß- erkrankungen
Lymphozele,
Hypertonie
Venen- thrombose
(einschließlich tiefe Venen- thrombose)
Lymphödeme

Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Lungenembolie,
Pneumonitis*,
Pleuraerguss,
Epistaxis
Lungen- blutung
Alveolar- proteinose

Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts
Bauch- schmerzen,
Verstopfung,
Diarrhoe,
Übelkeit
Pankreatitis,
Stomatitis,
Aszites

Leber- und
Gallenerkrank ungen
Anormale
Leber- funktionstests
(einschließlich erhöhter
Alaninamino- transferase
[ALT] und erhöhter
Aspartat- amino- transferase
[AST])

Leberversagen*

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes
Ausschlag,
Akne

Dermatitis exfoliativa
Hyper- sensitivitäts- vaskulitis

Skelett- muskulatur-,
Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen
Arthralgie
Osteonekrose

nephrotisches
Syndrom
(siehe
Abschnitt 4.4), fokal- segmentale
Glomerulo- sklerose*

Erkrankungen der
Geschlechts- organe und der
Brustdrüse
Menstruations- störungen
(einschließlich
Amenorrhoe und
Menorrhagie)
Ovarialzysten

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verab- reichungsort
Ödeme, periphere
Ödeme, Fieber,
Schmerz,
Wundheilungs- störungen*

Untersuchun- gen erhöhte Lactat- dehydrogenase
(LDH), erhöhtes
Serum- kreatinin

*siehe Abschnitt unten.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiv multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus- Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, die mit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eine infektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankung nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und
Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureter und der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes HUS/ TTP/ TMA erhöhen.

Über fokal-segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Umstellung von Calcineurin- Inhibitoren auf Sirolimus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten (n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weniger als 40 ml/min aufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im Sirolimus-Behandlungsarm (n = 60; durchschnittliche Zeit nach Transplantation: 36 Monate) bestand eine höhere Rate schwerwiegender Nebenwirkungen einschließlich Pneumonie, akuter Abstoßung, Transplantatverlust und Tod.

Es wurde über Ovarialzysten und Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur weiteren Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauen höher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die Menstruationsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte klinische Studien mit einer Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welche gegenwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder dem Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyceride und Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden. Das untersuchte Behandlungsschema (kontinuierliche Anwendung von Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor) ist für erwachsene oder pädiatrische Patienten nicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.1).

In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monate nach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin-

Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer Basiliximab-Induktion beinhaltete, wurde bei 274 eingeschlossenen Patienten berichtet, dass 19 (6,9 %) ein Post- Transplantations-Lymphom (PTLD) entwickelten. Von 89 vor Transplantation als Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegativ bekannten Patienten wurde bei 13 (15,6 %) die Entwicklung eines PTLD berichtet.
Alle Patienten, die ein PTLD entwickelten, waren im Alter von unter 18 Jahren.

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen bei Patienten mit S-LAM

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten Studie an 89 Patienten mit LAM bewertet, davon 81 Patienten mit S-LAM von denen 42 mit Rapamune behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die bei Patienten mit S-LAM beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels für die Indikation Prophylaxe der Organabstoßung nach Nierentransplantation überein. Hinzu kam die Nebenwirkung Gewichtsabnahme, die in der Studie mit höherer Inzidenz unter Rapamune im Vergleich zu Placebo beobachtet wurde (häufig, 9,5 %, vs. häufig, 2,6 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gilt für: Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Nebenwirkungen bei Anwendung zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Nierentransplantation

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet.

Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis  1/10);
gelegentlich (≥ 1/1.000 bis  1/100); selten (≥ 1/10.000 bis  1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100 bis
< 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbare n Daten nicht abschätzba r)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Pneumonie,
Pilzinfektion, virale
Infektion, bakterielle
Infektion,
Herpes- simplex-
Infektion,
Harnwegs- infekt
Sepsis,
Pyelonephritis,
Zytomegalie-
Virusinfektion,
Herpes zoster, ausgelöst durch das Varizella-
Zoster-Virus
Clostridium- difficile-
Kolitis, mykobakteriell e Infektion
(einschließlich
Tuberkulose),
Epstein-Barr-
Virusinfektion

Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschließlich
Zysten und
Polypen)

Nicht-
Melanom-
Hautkrebs*
Lymphome*, malignes
Melanom*, lympho- proliferative
Erkrankung nach
Transplanta- tion

Kutanes neuroendo- krines
Karzinom

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100 bis
< 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis
< 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbare n Daten nicht abschätzba r)
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Thrombo- zytopenie,
Anämie,
Leukopenie hämolytisch- urämisches
Syndrom,
Neutropenie
Panzytopenie, thrombotische thrombo- zytopenische
Purpura

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfindlic hkeit
(einschließlich
Angioödemen, ana- phylaktischer und anaphylaktoider
Reaktion)

Erkrankungen des Nerven- systems
Kopfschmerz

posteriores reversibles
Enzephalo- pathie-
Syndrom
Herz- erkrankungen
Tachykardie
Perikardergüsse

Gefäß- erkrankungen
Lymphozele,
Hypertonie
Venen- thrombose
(einschließlich tiefe Venen- thrombose)
Lymphödeme

Lungenembolie,
Pneumonitis*,
Pleuraerguss,
Epistaxis
Lungen- blutung
Alveolar- proteinose

Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts
Bauch- schmerzen,
Verstopfung,
Diarrhoe,
Übelkeit
Pankreatitis,
Stomatitis,
Aszites

Leber- und
Gallenerkrank ungen
Anormale
Leber- funktionstests
(einschließlich erhöhter
Alaninamino- transferase
[ALT] und erhöhter
Aspartat- amino- transferase
[AST])

Leberversagen*

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes
Ausschlag,
Akne

Dermatitis exfoliativa
Hyper- sensitivitäts- vaskulitis

Skelett- muskulatur-,
Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen
Arthralgie
Osteonekrose

nephrotisches
Syndrom
(siehe
Abschnitt 4.4), fokal- segmentale
Glomerulo- sklerose*

Erkrankungen der
Geschlechts- organe und der
Brustdrüse
Menstruations- störungen
(einschließlich
Amenorrhoe und
Menorrhagie)
Ovarialzysten

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verab- reichungsort
Ödeme, periphere
Ödeme, Fieber,
Schmerz,
Wundheilungs- störungen*

Untersuchun- gen erhöhte Lactat- dehydrogenase
(LDH), erhöhtes
Serum- kreatinin

*siehe Abschnitt unten.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

nach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild ist möglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes HUS/ TTP/ TMA erhöhen.

Über fokal-segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Kinder und Jugendliche

In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, die dazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monate

nach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin- Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer Basiliximab-Induktion beinhaltete, wurde bei 274 eingeschlossenen Patienten berichtet, dass 19 (6,9 %) ein Post- Transplantations-Lymphom (PTLD) entwickelten. Von 89 vor Transplantation als Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegativ bekannten Patienten wurde bei 13 (15,6 %) die Entwicklung eines PTLD berichtet.
Alle Patienten, die ein PTLD entwickelten, waren im Alter von unter 18 Jahren.

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen bei Patienten mit S-LAM

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Bei nierentransplantierten Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nicht ausreichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei nierentransplantierten Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen, Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von

Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Immunsuppressiva (nur bei nierentransplantierten Patienten)
Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet:
Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroide und zytotoxische Antikörper. Sirolimus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven Substanzen untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.

Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten, die Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie eine geringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten De-novo- Patienten die Anwendung von Rapamune, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden in Kombination mit IL-2-Rezeptor-Antikörper (IL2R Ab)-Induktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen nach 6 bis 24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syndrom wurde in der Studie bei 2 % der Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Basis der Informationen aus einer offenen, randomisierten Studie war die Umstellung von dem Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus auf Rapamune bei der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten mit einem ungünstigen Sicherheitsprofil ohne Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit verbunden und kann daher nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor-induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/ thrombotisch- thrombozytopenische Purpura/ thrombotische Mikroangiopathie (HUS/ TTP/ TMA) erhöhen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern und/ oder Fibraten eine gute Verträglichkeit. Während der Rapamune-Behandlung mit oder ohne Ciclosporin A sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht und Patienten, die einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und/ oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen, wie in der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel (Fachinformation) beschrieben, überwacht werden.

Cytochrom-P450-Isoenzyme und P-Glykoprotein
Die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder der Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp) (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) kann zu einer Erhöhung der Sirolimus-Blutspiegel führen und wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (wie Rifampicin, Rifabutin) wird nicht empfohlen.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-gp unumgänglich ist, wird empfohlen, die Talspiegel von Sirolimus im Vollblut und den klinischen Zustand des Patienten während der gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe mit Sirolimus und nach deren Absetzen zu kontrollieren. Möglicherweise ist eine Anpassung der Sirolimus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Angioödem
Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und ACE-Hemmern (Inhibitoren des Angiotensin- Converting-Enzyms) führte zu angioneurotischen Ödemen. Erhöhte Sirolimus-Spiegel, zum Beispiel aufgrund einer Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (mit/ohne begleitende Gabe von ACE-Hemmern), können ebenfalls verstärkt zu einem Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.5). In einigen Fällen bildete sich das Angioödem nach dem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Rapamune zurück.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus mit ACE-Hemmern wurden bei nierentransplantierten Patienten erhöhte biopsiegesicherte, akute Abstoßungsraten (BCAR) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Patienten, die Sirolimus erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, falls sie gleichzeitig ACE- Hemmer einnehmen.

Impfung
Immunsuppressiva können die Impfantwort beeinflussen. Während einer Behandlung mit Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von Lebendimpfstoffen sollte während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden.

Maligne Erkrankungen

Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren (siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-) Strahlung durch das Tragen schützender Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.

Infektionen

Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis erhöhen.

Zu diesen Erkrankungen bei nierentransplantierten Patienten zählen die BK-Virus-Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen gehen oft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung einher und können schwere oder letale Verläufe annehmen, welche die Ärzte bei der Differenzialdiagnostik von immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigen sollten.

Fälle einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie sind bei nierentransplantierten Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii- Pneumonie angewendet werden.

Es wird eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe über einen Zeitraum von 3 Monaten nach einer Nierentransplantation empfohlen, insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV- Erkrankung.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus- Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte ein therapeutisches Drugmonitoring nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lungen- und lebertransplantierte Populationen

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

In zwei klinischen Studien mit De-novo-Empfängern von Lebertransplantaten war die Anwendung von Sirolimus zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einer Zunahme an Leberarterienthrombosen in Zusammenhang gebracht worden. Diese führten häufig zu Transplantatverlust oder Tod.

In einer klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach Lebertransplantation randomisiert entweder von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Sirolimus-basiertes Regime umgestellt oder weiterhin mit CNI behandelt wurden, konnte keine Überlegenheit hinsichtlich der Baseline-adjustierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach 12 Monaten (-4,45 ml/min bzw. -3,07 ml/min) gezeigt werden. Die Studie konnte ebenfalls keine Nicht-Unterlegenheit der auf Sirolimus konvertierten Gruppe gegenüber der Gruppe mit kontinuierlicher CNI-Gabe bezüglich der kombinierten Rate an Transplantatverlusten, fehlenden Überlebensdaten oder Tod zeigen. Die Todesfallrate war in der Sirolimus-konvertierten Gruppe höher als in der Gruppe, die kontinuierlich CNI erhielt, wobei sich die Raten nicht signifikant unterschieden.
Die Raten der vorzeitigen Studienabbrüche, der Nebenwirkungen insgesamt (insbesondere Infektionen) und der bioptisch bestätigten akuten Lebertransplantat-Abstoßungsreaktionen nach 12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.

Nach Gabe von Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Therapieregimes wurde bei lungentransplantierten De-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomoseninsuffizienz berichtet, meistens mit letalem Ausgang.

Systemische Auswirkungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilung berichtet, einschließlich Lymphozele bei nierentransplantierten Patienten und Wunddehiszenz.
Basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur können Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mehr als 30 kg/m2 einem höheren Risiko für Wundheilungsstörungen unterliegen.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlich peripherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Die Anwendung von Rapamune war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und -triglyceridspiegel verbunden, die behandlungsbedürftig sein können. Patienten, die Rapamune erhalten, sollten mittels Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Falls eine Hyperlipidämie festgestellt wird, sollten Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung und die Anwendung von lipidsenkenden Substanzen. Risiken und Nutzen müssen bei Patienten mit bestehender Hyperlipidämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit Rapamune begonnen wird. Ebenso muss bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer fortgesetzten Rapamune-Therapie neu überdacht werden.

Ethanol

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 3,17 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine 6-mg-Initialdosis enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3,80 ml Bier oder 1,58 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.

Gilt für: Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Bei nierentransplantierten Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen, Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (wie Rifampicin, Rifabutin) wird nicht empfohlen.

Maligne Erkrankungen

Infektionen

Leberfunktionsstörung

Lungen- und lebertransplantierte Populationen

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune als immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Überlegenheit hinsichtlich der Baseline-adjustierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach 12 Monaten (-4,45 ml/min bzw. -3,07 ml/min) gezeigt werden. Die Studie konnte ebenfalls keine Nicht-Unterlegenheit der auf Sirolimus konvertierten Gruppe gegenüber der Gruppe mit kontinuierlicher CNI-Gabe bezüglich der kombinierten Rate an Transplantatverlusten, fehlenden Überlebensdaten oder Tod zeigen. Die Todesfallrate war in der Sirolimus-konvertierten Gruppe höher als in der Gruppe, die kontinuierlich CNI erhielt, wobei sich die Raten nicht signifikant unterschieden.
Die Raten der vorzeitigen Studienabbrüche, der Nebenwirkungen insgesamt (insbesondere Infektionen) und der bioptisch bestätigten akuten Lebertransplantat-Abstoßungsreaktionen nach 12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in der kontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.

Systemische Auswirkungen

Sucrose und Lactose

Sucrose
Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen · Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauf folgende Elimination von Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) verringern den Sirolimus-Metabolismus und erhöhen die Sirolimus-Spiegel.
CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin) erhöhen den Sirolimus-Metabolismus und senken die Sirolimus-Spiegel. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4- Inhibitoren oder -Induktoren zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichung mehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der Sirolimus-Vollblutkonzentration.
Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. um das 5,5-Fache und verminderte AUC und Cmax um etwa 82 % bzw. 71 %. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Rifampicin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die Sirolimus-Exposition von Rapamune Lösung zum Einnehmen. Dies zeigen die Erhöhungen der Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte auf das 4,4-Fache, 1,4-Fache bzw. 10,9- Fache. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Ketoconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Voriconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-Inhibitor)

Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC- Werte waren um das 1,4-Fache, 1,3-Fache bzw. 1,6-Fache erhöht. Sirolimus hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Diltiazem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem. Wird Diltiazem angewendet, sollten die Sirolimus-Blutspiegel überwacht werden; evtl. ist eine Dosisanpassung notwendig.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut- Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2,3-Fache, 1,1-Fache bzw. 2,2-Fache erhöht. Die Plasma-S (-)-Verapamil-Cmax- und -AUC-Werte waren beide um das 1,5-Fache erhöht und der tmax- Wert um 24 % vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut- Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4,4-, 1,4- bzw. 4,2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin-Base im Plasma waren um das 1,6-, 1,3- bzw. 1,7-Fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus wurden durch Ciclosporin A (CsA) signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw.
4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca.
183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Sirolimus-Gabe 2 Stunden vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Es wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)

Es liegen Berichte über erhöhte Sirolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol vor. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol mit einem anderen oral verabreichten mTOR-Inhibitor aufgrund der Hemmung des intestinalen P-gp-Effluxes durch Cannabidiol zu einem Anstieg der Exposition gegenüber dem mTOR- Inhibitor um etwa das 2,5-Fache (sowohl in Bezug auf Cmax als auch auf AUC). Eine gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Rapamune sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen. Die Sirolimus-Blutspiegel sind zu überwachen und die Dosis ist bei Bedarf anzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Orale Kontrazeptiva

Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus- Blutspiegel erhöhen. Solche Inhibitoren umfassen bestimmte Antimykotika (z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), bestimmte Antibiotika (z. B. Troleandomycin, Telithromycin,

Clarithromycin), bestimmte Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir), Nicardipin, Bromocriptin, Cimetidin, Danazol und Letermovir.

Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum], Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin).

Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen Sirolimus-Konzentrationen wesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Rapamune erhalten.
Inhibitoren von P-gp können den Sirolimus-Efflux aus den Intestinalzellen senken und die Sirolimus- Blutspiegel erhöhen.

Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Metabolismus und sollte daher vermieden werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei Prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramid beobachtet werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimus und irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen · Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Rapamune-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Sirolimus bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune- Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Stillzeit

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Sirolimus bei gestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Rapamune unterbrochen werden.

Fertilität

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogramm beobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen · Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Maschinen

Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.9 Überdosierung

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen · Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nach versehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen · Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AH01.

Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studien zeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), einer essenziellen Kinase für den Ablauf des Zellzyklus, hemmt. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.

Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und B-Zell-Aktivierung, wodurch immunologisch vermittelte Reaktionen, wie z. B. die Abstoßung eines allogenen Transplantats, unterdrückt werden.

Bei LAM kommt es zu einer überschießenden Wucherung glatter Muskelzellen im Lungengewebe, die inaktivierende Mutationen des Gens für die tuberöse Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex)

tragen (sogenannte LAM-Zellen). Durch den Funktionsverlust des TSC-Gens wird die mTOR- Signalkaskade aktiviert, mit nachfolgender Zellproliferation und Freisetzung lymphangiogener Wachstumsfaktoren. Sirolimus hemmt die aktivierte mTOR-Signalkaskade und somit die Proliferation von LAM-Zellen.

Klinische Studien

Prophylaxe der Organabstoßung

Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in Phase-III- Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte.
Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstoßungsreaktionen vom Banff-Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert über 400 mol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust wurden nicht in ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gilt für: Rapamune 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Lösung zum Einnehmen

Nach Anwendung der Rapamune Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis bei gesunden Probanden etwa 1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patienten etwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig angewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach mehrfacher oraler Anwendung 62  16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer, und die mittleren Konzentrationen im Steady State wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmaß über O-Demethylierung und/ oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, einschließlich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-Sirolimus, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90 % der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Teil (91,1 %) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2 %) wurde mit dem Urin ausgeschieden.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten / Rapamune 1 mg überzogene Tabletten / Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Im Folgenden sind zunächst die allgemeinen pharmakokinetischen Informationen zusammengefasst, die zumeist auf der Rapamune Lösung zum Einnehmen basieren. Spezifische Informationen, die sich direkt auf die Darreichungsform Tablette beziehen, sind in dem Abschnitt Tablette zum Einnehmen zusammengefasst.

Lösung zum Einnehmen

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Produktinformation. Keine Werbung, keine Therapieempfehlung. Bei Fragen zur eigenen Behandlung: Ärztin, Arzt oder Apotheke.