Semaglutid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Kayshild wird angewendet in Verbindung mit Ernährungsumstellung und Bewegung zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-zirrhotischer, metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3).

Dosierung

Die Erhaltungsdosis von 2,4 mg Semaglutid einmal wöchentlich wird ausgehend von einer Anfangsdosis von 0,25 mg erreicht. Um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Symptomen zu verringern, sollte die Dosis über einen Zeitraum von 16 Wochen auf eine Erhaltungsdosis von 2,4 mg einmal wöchentlich erhöht werden (siehe Tabelle 1). Bei erheblichen gastrointestinalen Symptomen ist eine Verzögerung der Dosiseskalation oder eine Senkung auf die vorherige Dosis zu erwägen, bis sich die Symptome gebessert haben. Wenn sich die Symptome gebessert haben, sollte versucht werden, die Dosis wieder zu erhöhen.

Tabelle 1 Dosiseskalationsschema
Dosiseskalation
Wöchentliche
Dosis
Woche 1–4
0,25 mg
Woche 5–8
0,5 mg
Woche 9–12
1 mg
Woche 13–16
1,7 mg
Erhaltungsdosis
2,4 mg

Höhere wöchentliche Dosen als 2,4 mg werden nicht empfohlen.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
Wenn die Behandlung mit Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 begonnen wird, sollte eine Dosisreduktion von gleichzeitig angewendetem Insulin oder Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe) erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, siehe Abschnitt 4.4.

Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5 Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, geplanten Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschließend ihr regelmäßiges, einmal wöchentliches Dosierungsschema wieder aufnehmen. Werden mehrere Dosen ausgelassen, sollte eine Verringerung der Anfangsdosis für die Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzt Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor. Semaglutid wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2),

einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh C) vor. Die Anwendung von Semaglutid wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen und sollte bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2). Bei Patienten mit MASH und erhaltener Leberfunktion ist das Sicherheitsprofil gut belegt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit MASH und F4c (Child-Pugh A) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, jedoch mit vergleichbaren Sicherheitsergebnissen wie in Studien bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion. Bei Patienten mit MASH und mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kayshild bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Kayshild wird einmal wöchentlich zu einem beliebigen Zeitpunkt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.

Es wird subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert. Die Injektionsstelle kann gewechselt werden. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeit zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage (> 72 Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, vor der Anwendung des Arzneimittels sorgfältig die in der Packungsbeilage enthaltene Bedienungsanleitung zu lesen.

Für weitere Informationen vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Semaglutid in der klinischen Phase-3-Studie zu MASH (ESSENCE, siehe Abschnitt 5.1) waren gastrointestinale Störungen wie Übelkeit (36,1 %), Durchfall (26,8 %), Obstipation (22,1 %) und Erbrechen (18,5 %) sowie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen mit Semaglutid aufgeführt. Die angegebenen Häufigkeiten entsprechen jeweils den höchsten Werten, sofern Unterschiede in den Meldungen zwischen der klinischen Phase-3-Studie zu MASH (ESSENCE, siehe Abschnitt 5.1), den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung (STEP 1–4) und Meldungen nach der Markteinführung beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Tabelle 2 Nebenwirkungen
MedDRA
Systemorgan
-klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystem s

Anaphyla k-tische
Reaktion

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen

Hypoglykämi e bei
Patienten mit
Diabetes mellitus
Typ 2a

Erkrankungen des
Nervensyste ms
Kopf- schmerzena, b
Schwindelb
Dysästhesiea, c
Dysgeusieb,c

Augenerkran- kungen

Diabetische
Retinopathie bei Patienten

Nichtarter- iitische anteriore

MedDRA
Systemorgan
-klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt mit Diabetes mellitus
Typ 2a ischämisch e Optikus- neuropathi e
(NAION)a, d
Herzerkran- kungen

Hypotonie
Orthostati- sche
Hypotonie
Erhöhte
Herzfrequenza
,c

Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakt s
Erbrechena,b
Durchfalla,b
Obstipationa
,b
Übelkeita,b
Abdominal- schmerzb,c
Gastritisb,c
Gastro- ösophageale
Refluxkrank- heitb
Dyspepsieb
Eruktationb
Flatulenzb
Abdominelle s Spannungs- gefühlb
Verzögerte
Magen- entleerung
Gastroenteriti s
Erhöhte
Lipasec
Akute
Pankreatitisa
Erhöhte
Amylasec

Darm- verschlussc,d
,e
Leber- und
Gallenerkran- kungen

Cholelithiasis a

Erkrankungen der Haut und des
Unterhaut- gewebes

Haarausfalla

Angioöde m

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verabrei- chungsort
Ermüdung/
Fatigueb,c
Reaktionen an der
Injektions- stellec

a) Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten b) Hauptsächlich während der Dosiseskalation beobachtet c) Gruppierte bevorzugte Bezeichnungen d) Aus Meldungen nach der Markteinführung von anderen vermarkteten Semaglutid-Produkten e) Gruppierte Bezeichnung, die die bevorzugten Begriffe Darmverschluss, Ileus, Dünndarmverschluss umfasst

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Die Ereignisse wurden am häufigsten während der Dosiseskalation berichtet. In ESSENCE traten unter der Behandlung mit Semaglutid bei 36,1 % der Patienten Übelkeit (12,4 % unter Placebo), bei

26,8 % Durchfall (12,2 % unter Placebo) und bei 18,5 % Erbrechen (5,6 % unter Placebo) auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Obstipation trat bei 22,1 % der mit Semaglutid behandelten Patienten auf (7,8 % unter Placebo) und war leicht bis mittelschwer und von längerer Dauer.
In ESSENCE führten die gastrointestinalen Ereignisse bei 1,6 % der mit Semaglutid behandelten Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
In den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid traten im Verlauf des 68- wöchigen Studienzeitraums unter der Behandlung mit Semaglutid bei 43,9 % der Patienten Übelkeit (16,1 % unter Placebo), bei 29,7 % Durchfall (15,9 % unter Placebo) und bei 24,5 % Erbrechen (6,3 % unter Placebo) auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer.
Obstipation trat bei 24,2 % der mit Semaglutid behandelten Patienten auf (11,1 % bei Placebo) und war leicht bis mittelschwer und von längerer Dauer. Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, betrug die mittlere Dauer der Übelkeit 8 Tage, des Erbrechens 2 Tage, des Durchfalls 3 Tage und der Obstipation 47 Tage.

Gemäß den Daten aus den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg können bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) unter der Behandlung mit Semaglutid vermehrt gastrointestinale Beschwerden auftreten.

Bei Patienten mit Gastroparese können unter der Behandlung mit Semaglutid schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.

Akute Pankreatitis
Die Häufigkeit akuter Pankreatitis betrug in der ESSENCE-Studie 0,4 % für Semaglutid und 0,5 % für Placebo.
Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg gemeldet wurden, lag bei 0,2 % für Semaglutid beziehungsweise < 0,1 % für Placebo. In SELECT, der kardiovaskulären Endpunktstudie, betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,2 % für Semaglutid und 0,3 % für Placebo.

Akute Gallensteinerkrankung/Cholelithiasis
In ESSENCE wurde Cholelithiasis bei 1,4 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg wurde unter Behandlung mit Semaglutid Cholelithiasis bei 1,6 % der Patienten gemeldet, und sie führte bei 0,6 % der Patienten zu Cholezystitis. Cholelithiasis und Cholezystitis wurden bei 1,1 % beziehungsweise 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Kopfschmerzen
In ESSENCE wurden Kopfschmerzen bei 8 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 6,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid wurden Kopfschmerzen bei 12,8 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 8,7 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Haarausfall
In ESSENCE wurde Haarausfall bei 1,6 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid wurde Haarausfall bei 2,5 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Die Ereignisse waren überwiegend von geringem Schweregrad und bildeten sich bei den meisten Patienten bei fortgesetzter Behandlung zurück. Haarausfall wurde häufiger bei Patienten mit einer größeren Gewichtsabnahme (≥ 20 %) gemeldet.

Erhöhte Herzfrequenz
In ESSENCE wurde bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, in Woche 72 ein mittlerer Anstieg von 2 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber einem Ausgangswert von 75 bpm beobachtet.
Der Anteil der Teilnehmer mit einem maximalen Anstieg um ≥ 10 bpm gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums betrug 43,3 % unter Semaglutid 2,4 mg gegenüber 50,4 % in der Placebogruppe.
In den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid wurde bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, ein mittlerer Anstieg von 3 bpm gegenüber einem Ausgangswert von 72 bpm beobachtet. Der Anteil der Teilnehmer mit einem Anstieg des Pulses um ≥ 10 bpm gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums betrug 67 % in der Semaglutid-Gruppe gegenüber 50,1 % in der Placebogruppe.

Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. In ESSENCE war der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, gering (0,4 %).
In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg war der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, gering (2,9 %), und kein Patient hatte am Ende der Studien neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit endogener, GLP-1 neutralisierender Wirkung. Während der Behandlung könnte eine hohe Konzentration von Semaglutid möglicherweise die Sensitivität der Tests verringert haben, daher kann das Risiko falsch negativer Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden. Bei Teilnehmern, deren Test auf Antikörper während und nach der Behandlung positiv ausfiel, war das Vorhandensein von Antikörpern allerdings vorübergehend und hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit.

Dysästhesie
In ESSENCE wurden Ereignisse im Zusammenhang mit einem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie Parästhesie, Hyperästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und brennendes Hautgefühl bei 2,9 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und 1,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
In den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg wurden Ereignisse im Zusammenhang mit einem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung bei 2,1 % der mit Semaglutid 2,4 mg behandelten Patienten und 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
In beiden klinischen Entwicklungsprogrammen waren die Ereignisse leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In ESSENCE wurde bei 6,1 % (0,068 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Semaglutid behandelten Patienten eine klinisch signifikante Hypoglykämie (< 3,0 mmol/l) beobachtet gegenüber 5 % (0,12 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Patienten. Schwere Hypoglykämie (bei der die Betroffenen auf Fremdhilfe angewiesen sind) wurde unter Semaglutid bei 2,2 % der Patienten (0,015 Ereignisse/Patientenjahr) und unter Placebo bei 0,5 % der Patienten (0,003 Ereignisse/Patientenjahr) berichtet.
In einer Studie der Phase 3a bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 (STEP 2) wurde bei 6,2 % (0,1 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Semaglutid behandelten Teilnehmer eine klinisch signifikante Hypoglykämie beobachtet gegenüber 2,5 % (0,03 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Teilnehmer. Bei der Behandlung mit Semaglutid wurde eine Hypoglykämie sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff beobachtet. Eine Episode (0,2 % der Patienten, 0,002 Ereignisse/Patientenjahr) wurde bei einem Teilnehmer, der nicht gleichzeitig mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurde, als schwerwiegend gemeldet. Das Risiko einer Hypoglykämie war erhöht, wenn Semaglutid zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
In einer 2-jährigen klinischen Studie wurden 0,5 mg und 1 mg Semaglutid bei 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker im Vergleich zu Placebo untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen.
In ESSENCE wurden Netzhauterkrankungen von 3,1 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und von 4,1 % der Patienten berichtet, die Placebo erhielten. Nur wenige Patienten berichteten von diabetischer Retinopathie (1,1 % bzw. 1,4 %).
In einer Phase-3a-Studie bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 (STEP 2) wurden Netzhauterkrankungen von 6,9 % der mit 2,4 mg Semaglutid behandelten Patienten, 6,2 % der mit 1 mg Semaglutid behandelten Patienten und 4,2 % der Patienten berichtet, die Placebo erhielten. Die Mehrheit der Ereignisse wurde als diabetische Retinopathie (4 %, 2,7 % bzw.
2,7 %) und als nichtproliferative Retinopathie (0,7 %, 0 % bzw. 0 %) gemeldet.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Kinder und Jugendliche

Semaglutid wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit MASH nicht untersucht.

In einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung erhielten 133 Patienten Semaglutid. Die Dauer der Studie betrug 68 Wochen.
Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen vergleichbar mit denen, die bei der erwachsenen Bevölkerung beobachtetet wurden. Cholelithiasis wurde bei 3,8 % der mit Semaglutid und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Es wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre Entwicklung nach 68 Behandlungswochen festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, sollten auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorsichtsmaßnahmen treffen, um einen Flüssigkeitsverlust zu vermeiden.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.
Wenn keine anderen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, sind erhöhte Pankreasenzymwerte allein nicht aussagekräftig für eine akute Pankreatitis.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Semaglutid darf nicht als Ersatz für Insulin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verwendet werden.
Semaglutid darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden, da dies nicht untersucht wurde und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung als wahrscheinlich angesehen wird.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Es ist bekannt, dass Insulin und Sulfonylharnstoff Hypoglykämien hervorrufen können. Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis zu Beginn der Behandlung mit einem GLP-1- Rezeptoragonisten gesenkt werden. Die zusätzliche Anwendung von Kayshild bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden, wurde nicht untersucht.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle war mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit diabetischer Retinopathie, die Semaglutid erhalten, sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln.
Es liegen keine Erfahrungen mit Kayshild bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor. Die Behandlung mit Kayshild wird für diese Patienten nicht empfohlen.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei

plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und bei einer schweren Gastroparese wird Semaglutid nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht untersuchte Populationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kayshild wurden nicht untersucht bei Patienten:
- mit Diabetes mellitus Typ 1,
- mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2),
- mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion und MASH (siehe Abschnitt 4.2),
- mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV.
Eine Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Kayshild bei Patienten vor:
- im Alter von mindestens 75 Jahren oder älter (siehe Abschnitt 4.2),
- mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2),
- mit entzündlicher Darmerkrankung,
- MASH und BMI < 25 kg/m2 (oder BMI < 23 kg/m2 für die asiatische Population).
Eine Anwendung bei diesen Patienten muss mit Vorsicht erfolgen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung und kann möglicherweise die Resorption von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln beeinflussen. Bei 2,4 mg Semaglutid wurde jedoch keine klinisch relevante Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Semaglutid sollte bei Patienten unter oralen Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendet werden.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin wurden, gemessen am INR-Wert (International Normalised Ratio), nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst. Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.

Paracetamol

Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0–60min und Cmax von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutid um 27 % bzw. 23 % vermindert. Die Gesamtexposition gegenüber Paracetamol (AUC0–5h) blieb unverändert. Bei

Semaglutid wurde keine klinisch relevante Wirkung auf Paracetamol beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutid angewendet wird.

Orale Kontrazeptiva

Eine verminderte Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet. Semaglutid veränderte die Gesamtexposition gegenüber Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maß, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03 mg Ethinylestradiol/0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde. Die Exposition gegenüber Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; bei der Exposition gegenüber Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die Cmax wurde bei keinem der Wirkstoffe beeinflusst.

Atorvastatin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition gegenüber Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft.

Digoxin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Digoxin nicht.

Metformin

Bei Gabe von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3,5 Tage veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Metformin nicht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für ein gestilltes Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Semaglutid darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem im Zeitraum der Dosiseskalation auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Wird Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet, sollten die Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen zu treffen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überdosierung mit Semaglutid kann mit gastrointestinalen Beschwerden verbunden sein, die zu Dehydrierung führen könnten. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Symptomen des Patienten einzuleiten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.
Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert. GLP-1-Rezeptoren sind weit verbreitet im Körper (z. B.
Bauchspeicheldrüse, Niere, Gehirn, Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und Lunge); sie wurden jedoch nicht auf Leberzellen nachgewiesen.

Der leberspezifische Wirkmechanismus ist multifaktoriell und wird vermutlich durch eine Verbesserung von Stoffwechselfaktoren, einschließlich Gewichtsverlust, verbesserter Glucose- und Lipidstoffwechsel und reduzierte Entzündung, vermittelt. Semaglutid wirkt sich auf die genetischen Signalwege sowohl der Entzündung als auch der Fibrose aus und führt dadurch zu einer günstigen Veränderung des proteomischen Musters einer Person mit MASH. Darüber hinaus senkt Semaglutid die Fettablagerung in der Leber.

Semaglutid reduziert das Körpergewicht durch verminderten Appetit und eine dadurch verringerte Energieaufnahme. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

Außerdem senkt Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

Semaglutid hat eine positive Auswirkung auf die Blutfettwerte und führt zu einem niedrigeren systolischen Blutdruck und einer Verringerung von Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eine entzündungshemmende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Pharmakodynamische Wirkungen

MASH-Krankheitsaktivität
Semaglutid verbessert Aspekte der MASH-Krankheitsaktivität, indem es Steatose, Entzündungen und Ballonierung gemäß histologischer Beurteilung reduziert. Darüber hinaus verringert Semaglutid die Lebersteatose, gemessen mittels transienter Elastographie (TE) unter Verwendung des Controlled Attenuation Parameter (CAP) und Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction (MRI- PDFF).
Verbesserungen der Alanin-Transaminase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel wurden ebenfalls beobachtet.

Leberfibrose
Semaglutid verringert die Lebersteifigkeit, gemessen mittels TE und reduziert den Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-Wert, sowie die Werte des Propeptids des Typ-III-Kollagen-Biomarkers (Pro-C3).

Nüchternlipide
Semaglutid senkte im Vergleich zu Placebo die Konzentration der Triglyceride um 17 % im Nüchternzustand und verbesserte die HDL-Konzentration um 4,7 %.

Glukose- und Insulinsensitivität

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.

Resorption

Die durchschnittliche Semaglutid-Konzentration im Steady State nach subkutaner Verabreichung der Semaglutid-Erhaltungsdosis betrug etwa 80 nmol/l bei Patienten mit MASH und F2- oder F3-Fibrose, basierend auf Daten aus Phase-3a-Studien, in denen 90 % der Patienten durchschnittliche Konzentrationen zwischen 52 nmol/l und 122 nmol/l aufwiesen. Die Semaglutid-Exposition im Steady State stieg proportional mit Dosen von 0,25 mg bis zu 2,4 mg einmal wöchentlich an. Die Exposition im Steady State wurde über die Zeit bis Woche 72 gemessen und war stabil. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid betrug 89 %.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit MASH und F2- oder F3-Fibrose betrug ungefähr 13,7 l. Semaglutid war stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).

Biotransformation

Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) wurde als eines der aktiven Stoffwechselenzyme identifiziert.

Elimination

Die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien verlaufen über Urin und Fäzes. Etwa 3 % der resorbierten Dosis wurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden.

Ozempic wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet

• als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikationen ungeeignet ist

• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, kardiovaskuläre Erkrankungen und renale Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Dosierung

Die Anfangsdosis beträgt 0,25 mg Semaglutid einmal wöchentlich. Nach 4 Wochen sollte die Dosis auf 0,5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Nach mindestens 4 Wochen mit einer Dosis von 0,5 mg einmal wöchentlich kann die Dosis auf 1 mg einmal wöchentlich erhöht werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels weiter zu verbessern. Nach mindestens 4 Wochen mit einer Dosis von 1 mg einmal wöchentlich kann die Dosis auf 2 mg einmal wöchentlich erhöht werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels weiter zu verbessern.

0,25 mg Semaglutid ist keine Erhaltungsdosis. Höhere wöchentliche Dosen als 2 mg werden nicht empfohlen.

Wenn Ozempic zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Thiazolidindion oder einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Inhibitor gegeben wird, kann die bestehende Dosis von Metformin und/oder Thiazolidindion oder SGLT2-Inhibitor unverändert beibehalten werden.

Wenn Ozempic zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben wird, sollte eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten ist zur Anpassung der Dosis von Ozempic nicht erforderlich. Eine Blutzuckerselbstkontrolle ist notwendig, um die Sulfonylharnstoff- und die

Insulindosis anzupassen, vor allem wenn mit Ozempic gestartet und Insulin reduziert wird. Ein schrittweises Vorgehen bei der Reduktion des Insulins wird empfohlen.

Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5 Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, turnusgemäßen Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschließend ihr regelmäßiges einmal wöchentliches Dosierungsschema wiederaufnehmen.

Änderung des Verabreichungstags
Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeit zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage (> 72 Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind begrenzt.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Ozempic soll subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert werden. Die Injektionsstelle kann ohne Dosisanpassung geändert werden. Ozempic darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Ozempic soll einmal wöchentlich zu einem beliebigen Zeitpunkt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.

Weitere Informationen zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 8 Phase-3a-Studien wurden 4.792 Patienten mit bis zu 1 mg Semaglutid behandelt. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen (häufig). Im Allgemeinen waren diese Reaktionen leicht oder mittelschwer und von kurzer Dauer.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in allen Phase-3-Studien (einschließlich der kardiovaskulären Langzeit-Endpunktstudie) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (nähere Beschreibung siehe Abschnitt 5.1) ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer Retinopathie, siehe Fußnote in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie (siehe Text unter der Tabelle für weitere Details).

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrades angegeben.

Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von Semaglutid
Systemorgan- klassen gemäß
MedDRA
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlic h
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfi ndlichkeitc
Anaphyla ktische
Reaktion

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Hypogly- kämiea bei gleichzeiti ger
Anwendun g mit
Insulin oder
Sulfonyl- harnstoff
Hypogly- kämiea bei gleichzeitig er
Anwendun g mit anderen oralen
Antidiabeti ka (OAD)

Vermindert er Appetit

Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindel
Kopf- schmerzen
Dysgeusie

Dysästhe- sied

Systemorgan- klassen gemäß
MedDRA
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlic h
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Augenerkran- kungen

Komplikati onen bei diabetische r
Retinopathi eb

Nicht- arteriitische anteriore ischämische
Optikusneu ro-pathie
(NAION)

Herzerkrankun gen

Erhöhte
Herzfreque nz

Erkrankungen des
Gastrointestinal traktes
Übelkeit
Durchfall
Erbrechen
Abdominal schmerz
Abdominel les
Spannungs- gefühl
Obstipation
Dyspepsie
Gastritis
Gastroöso- phageale
Refluxkran kheit
Eruktation
Flatulenz
Akute
Pankreatitis
Verzögerte
Magen- entleerung

Darmver- schlussd
Leber- und
Gallenerkran- kungen

Cholelithia sis

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

Angioöde md
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs ort

Erschöpfun g
Reaktionen an der
Injektions- stelle

Untersuchunge n

Erhöhte
Lipase
Erhöhte
Amylase
Gewicht erniedrigt

a) Hypoglykämie ist definiert als schwer (Fremdhilfe erforderlich) oder symptomatisch in Verbindung mit einem Blutglucosewert < 3,1 mmol/l.
b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus: Photokoagulation, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung, diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie.
c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und Urtikaria.
d) Aus Meldungen nach Markteinführung.

2-jährige Studie zu kardiovaskulären Endpunkten und kardiovaskulärer Sicherheit
In der Population mit hohem kardiovaskulären Risiko war das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie das in den anderen Phase-3a-Studien beobachtete (Beschreibung siehe Abschnitt 5.1).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie
Bei Anwendung von Semaglutid als Monotherapie wurden keine schweren Hypoglykämien beobachtet. Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem Sulfonylharnstoff (1,2 % der Patienten, 0,03 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,5 % der Patienten, 0,02 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Eine ADA (American Diabetes Association)-klassifizierte Hypoglykämie trat bei 11,3 % (0,3 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten auf, wenn dem SGLT2-Inhibitor in der SUSTAIN 9-Studie 1 mg Semaglutid hinzugefügt wurde, im Vergleich zu 2,0 % (0,04 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Patienten. Schwere Hypoglykämien wurden bei 0,7 % (0,01 Ereignisse/Patientenjahr) bzw. 0 % der Patienten berichtet.

In einer 40-wöchigen Phase-3b-Studie trat die Mehrzahl der hypoglykämischen Episoden (45 von 49 Episoden) bei Patienten unter der Behandlung mit 1 mg oder 2 mg Semaglutid auf, wenn Semaglutid in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wurde. Insgesamt bestand bei 2 mg Semaglutid kein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie.

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Übelkeit trat bei 17 % bzw. 19,9 % der Patienten unter der Behandlung mit 0,5 mg bzw. 1 mg Semaglutid auf, Durchfall bei 12,2 % bzw. 13,3 % und Erbrechen bei 6,4 % bzw. 8,4 %. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei 3,9 % bzw. 5 % der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.
Bei Patienten mit geringem Körpergewicht können unter der Behandlung mit Semaglutid häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.

In einer 40-wöchigen Phase-3b-Studie bei Patienten, die 1 mg oder 2 mg Semaglutid erhielten, trat Übelkeit bei Patienten unter der Behandlung mit 1 mg bzw. 2 mg Semaglutid in ähnlichen Verhältnissen auf. Durchfall und Erbrechen traten bei einem höheren Anteil der Patienten unter Behandlung mit 2 mg Semaglutid im Vergleich zu 1 mg Semaglutid auf. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen führten in den Behandlungsgruppen mit 1 mg und 2 mg Semaglutid bei einem ähnlichen Anteil der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem SGLT2-Inhibitor in SUSTAIN 9 traten Obstipation und gastroösophageale Refluxkrankheit bei 6,7 % bzw. 4 % der mit 1 mg Semaglutid behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu traten bei mit Placebo behandelten Patienten keine Ereignisse auf.
Die Prävalenz dieser Ereignisse nahm im Laufe der Zeit nicht ab.

Bei Patienten mit Gastroparese können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Auswirkungen auftreten, wenn sie mit Semaglutid behandelt werden.

Akute Pankreatitis
Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3a gemeldet wurden, lag bei 0,3 % für Semaglutid beziehungsweise bei 0,2 % für das Vergleichspräparat.
In der 2-jährigen Studie zu kardiovaskulären Endpunkten lag die Häufigkeit der bestätigten Pankreatitis Fälle bei 0,5 % für Semaglutid und 0,6 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Komplikationen bei diabetischer Retinopathie
In einer 2-jährigen klinischen Studie wurden 3.297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet.
Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathie wurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie durchgeführt. In klinischen Studien von bis zu 1 Jahr mit 4.807 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den Patienten, die mit Semaglutid (1,7 %) und Vergleichspräparaten (2,0 %) behandelt wurden, in ähnlichen Verhältnissen gemeldet.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwünschten Ereignisses
Die Häufigkeit eines Behandlungsabbruchs aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug bei mit 0,5 mg bzw. 1 mg Semaglutid behandelten Patienten 6,1 % bzw. 8,7 %, verglichen mit 1,5 % unter Placebo.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten, waren gastrointestinaler Art.

Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Ausschlag an der Injektionsstelle, Hautrötung) wurden von 0,6 % bzw. 0,5 % der Patienten unter der Behandlung mit 0,5 mg bzw. 1 mg Semaglutid gemeldet.
Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt.

Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (1–3 %) und kein Patient hatte am Ende der Studie neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit endogener, GLP-1 neutralisierender Wirkung.

Erhöhung der Herzfrequenz
Eine erhöhte Herzfrequenz wurde bei GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Bei Patienten unter Ozempic wurde in den Phase-3a-Studien eine durchschnittliche Zunahme von 1 bis 6 Schlägen pro Minute (bpm) von einem Ausgangswert von 72 bis 76 bpm beobachtet. In einer Langzeitstudie mit Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren hatten nach 2 Jahren Behandlung 16 % der mit Ozempic behandelten Patienten eine erhöhte Herzfrequenz von >10 bpm verglichen mit 11 % der Patienten unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemein

Semaglutid darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Semaglutid ist kein Ersatz für Insulin. Diabetische Ketoazidose wurde bei Insulin-pflichtigen Patienten berichtet, bei denen zu Beginn einer Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten die Insulindosis schnell reduziert oder Insulin schnell abgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des NYHA-Stadiums IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Hypoglykämie

Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Diabetische Retinopathie

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Behandlung von Patienten mit diabetischer Retinopathie, die gleichzeitig Insulin erhalten, ist mit Semaglutid Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen

und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden.
Es gibt keine Erfahrungen mit 2 mg Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und nicht kontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie, deswegen wird 2 mg Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung und beeinflusst möglicherweise die Resorptionsrate gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel. Semaglutid sollte bei Patienten unter oralen Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendet werden.

Paracetamol

Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was gemäß der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0-60min und Cmax von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutid um 27 % bzw. 23 % vermindert. Die Gesamtexposition von Paracetamol (AUC0-5h) blieb unverändert. Unter 2,4 mg Semaglutid wurde nach einer 20-wöchigen Anwendung von Semaglutid keine klinisch relevante Auswirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutid angewendet wird.

Orale Kontrazeptiva

Eine verminderte Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet, da Semaglutid die Gesamtexposition von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maße veränderte, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03 mg Ethinylestradiol/0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde. Die Exposition von Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; für die Exposition von Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die Cmax wurde für keinen der Wirkstoffe beeinflusst.

Atorvastatin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition von Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft.

Digoxin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Digoxin nicht.

Metformin

Nach einer Dosierung von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3,5 Tage veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Metformin nicht.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin, gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst. Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Semaglutid während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurden Überdosierungen von bis zu 4 mg in einer einzelnen Dosis und bis zu 4 mg in einer Woche berichtet. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Alle Patienten erholten sich komplikationslos.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutid von ca. einer Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese Symptome notwendig.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.
Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und
Appetitregulierung, im kardiovaskulären System und in den Nieren hat. Die glucose- und appetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.

Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Der Wirkmechanismus von Semaglutid ist wahrscheinlich multifaktoriell. Indirekte Wirkungen werden durch die positive Auswirkung von Semaglutid auf die Plasmalipide, den gesenkten systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen in klinischen Studien angezeigt, aber es sind wahrscheinlich auch direkte Wirkungen involviert. In Tierstudien schwächte Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab.

Klinische Daten zeigten, dass Semaglutid bei Patienten mit einer Nierenerkrankung die Albuminurie senkte.

Pharmakodynamische Wirkungen

Alle pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen Behandlung (einschließlich Dosiseskalation) im Steady State mit 1 mg Semaglutid einmal wöchentlich durchgeführt.

Nüchternblutzucker und postprandialer Blutzucker
Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde durch Behandlung mit 1 mg Semaglutid hinsichtlich der absoluten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) und der relativen Senkung im Vergleich mit Placebo (%) eine Senkung der Glucosewerte im nüchternen Zustand (1,6 mmol/l;
Senkung um 22 %), 2 Stunden postprandial (4,1 mmol/l; Senkung um 37 %), der mittleren 24-stündigen Glucosekonzentration (1,7 mmol/l; Senkung um 22 %) sowie den postprandialen Glucoseauslenkungen über 3 Mahlzeiten (0,6–1,1 mmol/l) im Vergleich mit Placebo erzielt.
Semaglutid senkte den Nüchternblutzuckerwert nach der ersten Dosis.

Betazellfunktion und Insulinsekretion

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.

Resorption

Die Maximalkonzentration wurde 1 bis 3 Tage nach Verabreichung erreicht. Der Steady State war nach 4–5 Wochen mit einmal wöchentlicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen nach subkutaner Verabreichung von 0,5 mg und 1 mg Semaglutid ungefähr 16 nmol/l bzw. 30 nmol/l. In der Studie, in der 1 mg Semaglutid mit 2 mg Semaglutid verglichen wurde, betrugen die mittleren Steady State Konzentrationen 27 nmol/l bzw. 54 nmol/l. Die Semaglutid-Exposition stieg für die Dosen von 0,5 mg, 1 mg und 2 mg dosisproportional an. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Semaglutid betrug 89 %.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug ungefähr 12,5 l. Semaglutid war stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).

Biotransformation

Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Es wird davon ausgegangen, dass an der Verstoffwechselung von Semaglutid das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) beteiligt ist.

Elimination

Eine Studie mit einer einzelnen subkutanen Dosis radioaktiv markierten Semaglutids ergab, dass die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien über Urin und Fäzes verlaufen;

Rybelsus wird zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität angewendet

• als Monotherapie, wenn die Anwendung von Metformin ungeeignet ist
• in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchte Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Dosierung

Die Anfangsdosis beträgt 1,5 mg Semaglutid einmal täglich für einen Monat. Nach einem Monat sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens einem Monat mit der aktuellen Dosis auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die empfohlenen einmal täglichen Erhaltungsdosen sind 4 mg, 9 mg, 25 mg und 50 mg.
Die tägliche maximale Einzeldosis von Semaglutid beträgt 50 mg. Rybelsus sollte immer als eine Tablette pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme von mehr als einer Tablette pro Tag zur Erzielung der Wirkung einer höheren Dosis sollte nicht erfolgen.

Umstellung von subkutanem auf orales Semaglutid
Die Wirkung eines Wechsels zwischen oralem und subkutanem Semaglutid kann nur schwer vorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höhere pharmakokinetische Variabilität in der Absorption aufweist.

Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 0,5 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 4 mg oder 9 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 9 mg oder 25 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 2 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 25 mg oder 50 mg einmal täglich umgestellt werden.
Die Patienten können mit oralem Semaglutid (Rybelsus) eine Woche nach ihrer letzten Dosis von subkutanem Semaglutid beginnen.

Wenn Semaglutid in Kombination mit Metformin und/oder einem Natrium-Glucose-
Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) oder Thiazolidindion gegeben wird, kann die bestehende Dosis von Metformin und/oder SGLT2i oder Thiazolidindion beibehalten werden.

Wenn Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, kann eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten zur Anpassung der Dosis von Semaglutid ist nicht erforderlich. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.

Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am nachfolgenden Tag eingenommen werden.

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit oralem Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rybelsus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Rybelsus ist eine Tablette für die einmal tägliche orale Anwendung.

• Dieses Arzneimittel sollte auf nüchternen Magen nach einer empfohlenen Nüchternzeit von mindestens 8 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden.
• Es sollte unzerkaut mit einem Schluck Wasser (bis zu einem halben Glas Wasser entsprechend 120 ml) eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, weil nicht bekannt ist, ob dies die Absorption von Semaglutid beeinflusst.
• Patienten sollten vor dem Essen, Trinken oder der Einnahme anderer oraler Arzneimittel mindestens 30 Minuten warten. Wird kürzer als 30 Minuten gewartet, verringert dies die Absorption von Semaglutid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosierung

Die Anfangsdosis beträgt 3 mg Semaglutid einmal täglich für einen Monat. Nach einem Monat sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von 7 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens einem Monat mit der aktuellen Dosis auf die nächsthöhere Dosis erhöht werden. Die empfohlenen einmal täglichen Erhaltungsdosen betragen 7 mg, 14 mg, 25 mg und 50 mg.
Die tägliche maximale Einzeldosis von Semaglutid beträgt 50 mg. Rybelsus sollte immer als eine Tablette pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme von mehr als einer Tablette pro Tag zur Erzielung der Wirkung einer höheren Dosis sollte nicht erfolgen.

Umstellung von subkutanem auf orales Semaglutid
Die Wirkung eines Wechsels zwischen oralem und subkutanem Semaglutid kann nur schwer vorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höhere pharmakokinetische Variabilität in der Absorption aufweist.

Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 0,5 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 7 mg oder 14 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 14 mg oder 25 mg einmal täglich umgestellt werden.
Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 2 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 25 mg oder 50 mg einmal täglich umgestellt werden.
Die Patienten können mit oralem Semaglutid (Rybelsus) eine Woche nach ihrer letzten Dosis von subkutanem Semaglutid beginnen.

Wenn Semaglutid in Kombination mit Metformin und/oder einem Natrium-Glucose-
Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) oder Thiazolidindion gegeben wird, kann die bestehende Dosis von Metformin und/oder SGLT2i oder Thiazolidindion beibehalten werden.

Wenn Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, kann eine Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine Blutzuckerselbstkontrolle durch den Patienten zur Anpassung der Dosis von Semaglutid ist nicht erforderlich. Eine Selbstkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid und bei einer Reduktion der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu senken.

Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am nachfolgenden Tag eingenommen werden.

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit oralem Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rybelsus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Rybelsus ist eine Tablette für die einmal tägliche orale Anwendung.

• Dieses Arzneimittel sollte auf nüchternen Magen nach einer empfohlenen Nüchternzeit von mindestens 8 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden.
• Es sollte unzerkaut mit einem Schluck Wasser (bis zu einem halben Glas Wasser entsprechend 120 ml) eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, weil nicht bekannt ist, ob dies die Absorption von Semaglutid beeinflusst.
• Patienten sollten vor dem Essen, Trinken oder der Einnahme anderer oraler Arzneimittel mindestens 30 Minuten warten. Wird kürzer als 30 Minuten gewartet, verringert dies die Absorption von Semaglutid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 10 Phase-3a-Studien wurden 5 707 Patienten mit Semaglutid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 26 Wochen bis 78 Wochen. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen (häufig).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in Phase-3-Studien (nähere Beschreibung siehe Abschnitt 5.1) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer Retinopathie und Dysästhesie, siehe Fußnoten in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrads angegeben.

Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von oralem Semaglutid
Systemorgan- klasse gemäß
MedDRA
Sehr häufig
Häufig
Gelegen t-lich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankung en des
Immun- systems

Über- empfind- lichkeitc
Anaphy- laktische
Reaktion

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Hypoglykä- mie bei gleichzeitig er
Anwendung
Hypoglykä- mie bei gleichzeitiger
Anwendung mit anderen

Systemorgan- klasse gemäß
MedDRA
Sehr häufig
Häufig
Gelegen t-lich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt mit Insulin oder
Sulfonyl- harnstoffa oralen antidiabeti- schen
Produktena
Verminderter
Appetit
Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindel
Dysästhesiee
Kopfschmerz en
Dysgeusi e

Augenerkran- kungen

Komplikatio- nen bei diabetischer
Retinopathieb

Nicht- arteriitische anteriore ischämische
Optikusneur o-pathie
(NAION)

Herzerkran- kungen

Erhöhte
Herzfre- quenz

Erkrankungen des
Gastrointestin al-trakts
Übelkeit
Durchfall
Erbrechen
Abdominal- schmerz
Abdominelles
Spannungs- gefühl
Obstipation
Dyspepsie
Gastritis
Gastroöso- phageale
Refluxkrank- heit
Flatulenz
Erukta- tion
Verzöger
-te
Magen- entlee- rung
Akute
Pankreat i-tis

Darm- verschluss d,f
Leber- und
Gallenerkran- kungen

Choleli- thiasis

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichung s-ort

Erschöpfung

Untersuchunge n

Erhöhte
Lipase
Erhöhte
Amylase
Gewicht erniedrig t

a) Hypoglykämie ist definiert als Blutglucosewert < 3,0 mmol/l oder < 54 mg/dl.
b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus Photokoagulation der Netzhaut, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung und diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko der diabetischen Retinopathie auch für Rybelsus gilt.
c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und Urtikaria.

d) Aus Meldungen nach Markteinführung.
e) Die Häufigkeit basiert auf den Ergebnissen der PIONEER PLUS Studie für 25 mg und 50 mg. Für weitere Informationen siehe unten unter der Zwischenüberschrift Dysästhesie. In Phase‑3a‑Studien zeigten sich bei Rybelsus 3 mg, 7 mg und 14 mg (bioäquivalent zu 1,5 mg, 4 mg bzw. 9 mg) keine Auffälligkeiten hinsichtlich Dysästhesie‑Ereignissen; nach der Markteinführung wurden jedoch entsprechende Fälle gemeldet.
f) Sammelbezeichnung für die bevorzugten Begriffe „Darmverschluss“, „Ileus“, „Dünndarmverschluss“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie
Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem Sulfonylharnstoff (< 0,1 % der Patienten, < 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,1 % der Patienten, 0,013 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Übelkeit trat bei 15 %, Durchfall bei 10 % und Erbrechen bei 7 % der Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei 4 % der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.

In PIONEER PLUS trat unter der Behandlung mit Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg Übelkeit bei jeweils 27 % bzw. 27 %, Durchfall bei 13 % bzw. 14 % und Erbrechen bei 17 % bzw. 18 % der Patienten auf.
Diese Ereignisse führten bei 6 % bzw. 8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.

Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Die Ereignisse wurden am häufigsten während der Dosiseskalation in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit Gastroparese können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Auswirkungen auftreten, wenn sie mit Semaglutid behandelt werden.

Unabhängig bestätigte akute Pankreatitis wurde in Phase-3a-Studien bei Semaglutid (< 0,1 %) und Vergleichspräparat (0,2 %) berichtet. In der kardiovaskulären Endpunktstudie PIONEER 6 betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,1 % für Semaglutid und 0,2 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.4). In der kardiovaskulären Endpunktstudie SOUL der Phase 3b betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,4 % für Semaglutid und 0,4 % für Placebo.

Komplikationen bei diabetischer Retinopathie
In einer 2-jährigen klinischen Studie mit subkutanem Semaglutid wurden 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit subkutanem Semaglutid (3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathie wurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid durchgeführt. In klinischen Studien mit Rybelsus von bis zu 18 Monaten Dauer mit 6 352 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den Patienten, die mit Semaglutid (4,2 %) und Vergleichspräparaten (3,8 %) behandelt wurden, in ähnlichen Verhältnissen gemeldet.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (0,5 %) und kein Patient hatte am Ende der Studie neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit neutralisierender Wirkung auf endogenes GLP-1.

Erhöhung der Herzfrequenz
Eine erhöhte Herzfrequenz wurde unter GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In den Phase-3a-Studien wurden mittlere Veränderungen von 0 bis 4 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber den Ausgangswerten von 69 bis 76 bei Patienten beobachtet, die mit Rybelsus behandelt wurden.

Dysästhesie
Ereignisse im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie Parästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und Brennen wurden bei 2,1 % bzw.
5,2 % der Patienten berichtet, die mit oralem Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg behandelt wurden. Die Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 10 Phase-3a-Studien wurden 5 707 Patienten mit Semaglutid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 26 Wochen bis 78 Wochen. Die am häufigsten bei klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (sehr häufig) und Erbrechen (häufig).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in Phase-3-Studien (nähere Beschreibung siehe Abschnitt 5.1) und Meldungen nach der Markteinführung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ermittelt wurden. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen (außer Komplikationen bei diabetischer Retinopathie und Dysästhesie, siehe Fußnoten in Tabelle 1) basieren auf einem Pool der Phase-3a-Studien mit Ausnahme der kardiovaskulären Endpunktstudie.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitsbereiche werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge bezüglich ihres Schweregrads angegeben.

Tabelle 1 Häufigkeit der Nebenwirkungen von oralem Semaglutid
Systemorgan- klasse gemäß
MedDRA
Sehr häufig Häufig
Gelegent- lich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankung en des
Immun- systems

Über- empfind- lichkeitc
Anaphy
- laktisch e
Reaktio n

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Hypoglykä- mie bei gleichzeitig er
Anwendung mit Insulin oder
Hypoglykä- mie bei gleichzeitige r
Anwendung mit anderen oralen

Systemorgan- klasse gemäß
MedDRA
Sehr häufig Häufig
Gelegent- lich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Sulfonyl- harnstoffa antidiabeti- schen
Produktena
Verminderte r Appetit
Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindel
Dysästhesiee
Kopfschmer
-zen
Dysgeusie

Augenerkran- kungen

Komplikatio
-nen bei diabetischer
Retinopathie b

Nicht- arteriitisch e anteriore ischämisch e Optikus- neuropathi e
(NAION)

Herzerkran- kungen

Erhöhte
Herzfre- quenz

Erkrankungen des
Gastrointestina l-trakts
Übelkeit
Durchfall
Erbrechen
Abdominal- schmerz
Abdominell es
Spannungs- gefühl
Obstipation
Dyspepsie
Gastritis
Gastroöso- phageale
Refluxkrank
-heit
Flatulenz
Erukta-tion
Verzöger-te
Magen- entlee-rung
Akute
Pankrea
-titis

Darm- verschluss d,f
Leber- und
Gallenerkran- kungen

Cholelithias is

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichung s-ort

Erschöpfung

Untersuchunge n

Erhöhte
Lipase
Erhöhte
Amylase
Gewicht erniedrigt

a) Hypoglykämie ist definiert als Blutglucosewert < 3,0 mmol/l oder < 54 mg/dl.
b) Komplikationen bei diabetischer Retinopathie setzen sich zusammen aus Photokoagulation der Netzhaut, Behandlung mit intravitrealen Mitteln, Glaskörperblutung und diabetesbedingte Blindheit (gelegentlich). Die Häufigkeit basiert auf der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Risiko der diabetischen Retinopathie auch für Rybelsus gilt.

c) Sammelbezeichnung auch für unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Überempfindlichkeit, wie Hautausschlag und Urtikaria.
d) Aus Meldungen nach Markteinführung.
e) Die Häufigkeit basiert auf den Ergebnissen der PIONEER PLUS Studie für 25 mg und 50 mg. Für weitere Informationen siehe unten unter der Zwischenüberschrift Dysästhesie. In Phase‑3a‑Studien zeigten sich bei Rybelsus 3 mg, 7 mg und 14 mg keine Auffälligkeiten hinsichtlich Dysästhesie‑Ereignissen; nach der Markteinführung wurden jedoch entsprechende Fälle gemeldet.
f) Sammelbezeichnung für die bevorzugten Begriffe „Darmverschluss“, „Ileus“, „Dünndarmverschluss“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie
Schwere Hypoglykämien wurden hauptsächlich beobachtet, wenn Semaglutid mit einem Sulfonylharnstoff (< 0,1 % der Patienten, < 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) oder Insulin (1,1 % der Patienten, 0,013 Ereignisse/Patientenjahr) angewendet wurde. Wenige Hypoglykämien (0,1 % der Patienten, 0,001 Ereignisse/Patientenjahr) wurden bei Anwendung von Semaglutid in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika als Sulfonylharnstoffen beobachtet.

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Übelkeit trat bei 15 %, Durchfall bei 10 % und Erbrechen bei 7 % der Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Bei 4 % der Patienten führten die Ereignisse zum Abbruch der Behandlung. Am häufigsten wurden solche Ereignisse in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.

In PIONEER PLUS trat unter der Behandlung mit Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg Übelkeit bei jeweils 27 % bzw. 27 %, Durchfall bei 13 % bzw. 14 % und Erbrechen bei 17 % bzw. 18 % der Patienten auf.
Diese Ereignisse führten bei 6 % bzw. 8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung.

Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Die Ereignisse wurden am häufigsten während der Dosiseskalation in den ersten Monaten der Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit Gastroparese können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Auswirkungen auftreten, wenn sie mit Semaglutid behandelt werden.

Unabhängig bestätigte akute Pankreatitis wurde in Phase-3a-Studien bei Semaglutid (< 0,1 %) und Vergleichspräparat (0,2 %) berichtet. In der kardiovaskulären Endpunktstudie PIONEER 6 betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,1 % für Semaglutid und 0,2 % für Placebo (siehe Abschnitt 4.4). In der kardiovaskulären Endpunktstudie SOUL der Phase 3b betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,4 % für Semaglutid und 0,4 % für Placebo.

Komplikationen bei diabetischer Retinopathie
In einer 2-jährigen klinischen Studie mit subkutanem Semaglutid wurden 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit subkutanem Semaglutid (3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. Eine systematische Auswertung der Komplikationen bei diabetischer Retinopathie wurde nur in der kardiovaskulären Endpunktstudie mit subkutanem Semaglutid durchgeführt. In klinischen Studien mit Rybelsus von bis zu 18 Monaten Dauer mit 6 352 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden unerwünschte Ereignisse in Bezug auf eine diabetische Retinopathie unter den Patienten, die mit Semaglutid (4,2 %) und Vergleichspräparaten (3,8 %) behandelt wurden, in ähnlichen Verhältnissen gemeldet.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Immunogenität
Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war gering (0,5 %) und kein Patient hatte am Ende der Studie neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit neutralisierender Wirkung auf endogenes GLP-1.

Erhöhung der Herzfrequenz
Eine erhöhte Herzfrequenz wurde unter GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. In den Phase-3a-Studien wurden mittlere Veränderungen von 0 bis 4 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber den Ausgangswerten von 69 bis 76 bei Patienten beobachtet, die mit Rybelsus behandelt wurden.

Dysästhesie
Ereignisse im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie Parästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und Brennen wurden bei 2,1 % bzw.
5,2 % der Patienten berichtet, die mit oralem Semaglutid 25 mg bzw. 50 mg behandelt wurden. Die Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemeines

Semaglutid darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor, wenn die Behandlung mit einem GLP-1- Rezeptoragonisten begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Semaglutid bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen.

Hypoglykämie

Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetische Retinopathie

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und subkutanem Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen

Retinopathie beobachtet, ein Risiko, das für oral verabreichtes Semaglutid nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit diabetischer Retinopathie ist Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Eine langfristige glykämische Kontrolle vermindert das Risiko einer diabetischen Retinopathie.

Es liegen keine Erfahrungen mit oralem Semaglutid 25 mg und 50 mg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlungseffekt

Für die optimale Wirkung von Semaglutid wird die Einhaltung des Dosierungsschemas empfohlen.
Wenn der Behandlungseffekt mit Semaglutid geringer ist als erwartet, sollte sich der behandelnde Arzt darüber bewusst sein, dass die Absorption von Semaglutid äußerst variabel und möglicherweise minimal ist (2-4 % der Patienten werden keinerlei Exposition aufweisen) und, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid gering ist.

Natriumgehalt

1,5 mg, 4 mg und 9 mg Tabletten: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

25 mg und 50 mg Tabletten: Dieses Arzneimittel enthält 23 mg pro Tablette, entsprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemeines

Semaglutid darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor, wenn die Behandlung mit einem GLP-1- Rezeptoragonisten begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV, daher wird die Anwendung von Semaglutid bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Semaglutid bei Patienten nach bariatrischer Chirurgie.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen.

Hypoglykämie

Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetische Retinopathie

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und subkutanem Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen

Retinopathie beobachtet, ein Risiko, das für oral verabreichtes Semaglutid nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit diabetischer Retinopathie ist Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Eine langfristige glykämische Kontrolle vermindert das Risiko einer diabetischen Retinopathie.

Es liegen keine Erfahrungen mit oralem Semaglutid 25 mg und 50 mg bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlungseffekt

Für die optimale Wirkung von Semaglutid wird die Einhaltung des Dosierungsschemas empfohlen.
Wenn der Behandlungseffekt mit Semaglutid geringer ist als erwartet, sollte sich der behandelnde Arzt darüber bewusst sein, dass die Absorption von Semaglutid äußerst variabel und möglicherweise minimal ist (2-4 % der Patienten werden keinerlei Exposition aufweisen) und, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid gering ist.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung, wodurch die Resorption anderer oraler Arzneimittel beeinflusst werden kann.

Wirkungen von Semaglutid auf andere Arzneimittel

Thyroxin
Die Gesamtexposition (Area Under the Curve (AUC)) von Thyroxin (angepasst an endogene Konzentrationen) stieg nach Gabe einer Einzeldosis von Levothyroxin um 33 % an. Die Maximalexposition (Cmax) blieb unverändert. Bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit Semaglutid und Levothyroxin sollte eine Überwachung der Schilddrüsenparameter erwogen werden.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate
Nach Gabe einer Einzeldosis Warfarin veränderte Semaglutid die AUC oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.
Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR- Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.

Rosuvastatin
Die AUC von Rosuvastatin stieg bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid um 41 % [90 % KI:
24; 60] an. Aufgrund des breiten therapeutischen Bereichs von Rosuvastatin wird das Ausmaß der Expositionsveränderungen nicht als klinisch relevant erachtet.

Digoxin, orale Kontrazeptiva, Metformin, Furosemid
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Digoxin, oralen Kontrazeptiva (welche Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten), Metformin oder Furosemid bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid beobachtet.

Interaktionen mit Arzneimitteln mit sehr geringer Bioverfügbarkeit (1 %) wurden nicht untersucht.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Semaglutid

Omeprazol
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Semaglutid bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol beobachtet.

In einer Studie zur Pharmakokinetik von Semaglutid bei gleichzeitiger Anwendung mit fünf anderen Tabletten nahm die AUC von Semaglutid um 34 % und die Cmax um 32 % ab. Dies legt nahe, dass das Vorhandensein mehrerer Tabletten im Magen die Resorption von Semaglutid beeinflusst, wenn es zusammen zur gleichen Zeit angewendet wird. Nach Verabreichung von Semaglutid sollten Patienten 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Semaglutid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Es wurden keine messbaren Konzentrationen von Semaglutid in der Muttermilch stillender Frauen gefunden. Natriumsalcaprozat war in der Muttermilch vorhanden und einige seiner Metaboliten wurden in geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Rybelsus während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem während der Dosiseskalation auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.

Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Semaglutid können laut Erfahrungen aus klinischen Studien mit gastrointestinalen Beschwerden in Zusammenhang stehen. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Möglicherweise ist angesichts der langen Halbwertszeit von Semaglutid von ca. 1 Woche (siehe Abschnitt 5.2) ein verlängerter Beobachtungs- und Behandlungszeitraum für diese Symptome notwendig. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Semaglutid.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.
Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das mehrere Aufgaben bei der Glucose- und
Appetitregulierung sowie im kardiovaskulären System hat. Die glucose- und appetitregulierenden Wirkungen werden gezielt über GLP-1-Rezeptoren im Pankreas und im Gehirn vermittelt.

Semaglutid senkt den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen

postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion. Der Mechanismus von Semaglutid ist unabhängig von der Art der Anwendung.

Semaglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch eine geringere Energieaufnahme, indem der Appetit insgesamt verringert wird. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

GLP-1-Rezeptoren sind im Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert.
Semaglutid zeigt in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkt den systolischen Blutdruck und reduziert Entzündungen. In Tierstudien schwächt Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose durch Vorbeugung der Entwicklung aortischer Plaques und Reduzierung von Entzündungen in den Plaques ab.

Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlich multifaktoriell und zum Teil auf die Senkung des HbA1c und Wirkungen auf bekannte kardio-renale- metabolische Risikofaktoren einschließlich der Senkung des Blutdrucks und des Körpergewichts, Verbesserung des Lipidprofils und der Nierenfunktion, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen, zurückzuführen. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die im Folgenden beschriebenen pharmakodynamischen Untersuchungen wurden nach 12 Wochen Behandlung mit oral verabreichtem Semaglutid durchgeführt.

Nüchternblutzucker und postprandialer Blutzucker
Semaglutid senkt die Blutzuckerkonzentrationen im nüchternen und postprandialen Zustand. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Behandlung mit Semaglutid im Vergleich mit Placebo zu einer relativen Senkung des Nüchternblutzuckers von 22 % [13; 30] und des postprandialen Blutzuckers von 29 % [19; 37].

Glucagonsekretion

Es gibt zwei Formulierungen der Tabletten von Semaglutid:
- 1,5 mg, 4 mg und 9 mg (runde Tabletten)
- 3 mg, 7 mg und 14 mg (ovale Tabletten)

Für beide Formulierungen kann eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit erwartet werden.
Bioäquivalente Dosen der beiden Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 10 Gleiche Wirkung der beiden oralen Formulierungen
Dosis
Eine runde Tablette
Eine ovale Tablette
Anfangsdosis
1,5 mg
Gleiche Wirkung wie
3 mg
Erhaltungsdosen
4 mg
Gleiche Wirkung wie
7 mg
9 mg
Gleiche Wirkung wie
14 mg

Absorption

Oral verabreichtes Semaglutid hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit der langen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.

Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde umfassend bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. Die maximale Plasmakonzentration von Semaglutid trat ungefähr 1 Stunde nach der oralen Verabreichung auf. Der Steady State war nach 4–5 Wochen mit einmal täglicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren die durchschnittlichen Steady State Konzentrationen in etwa wie nachstehend aufgeführt:
4 mg (bioäquivalent zu 7 mg): Die durchschnittliche Konzentration betrug 7 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 7 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 2 und 22 nmol/l aufwiesen.
9 mg (bioäquivalent zu 14 mg): Die durchschnittliche Konzentration betrug 15 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 14 mg behandelten Patienten eine durchschnittlich Konzentration zwischen 4 und 45 nmol/l aufwiesen.
25 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 47 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 25 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 11 und 142 nmol/l aufwiesen.

Es gibt zwei Formulierungen der Tabletten von Semaglutid:
- 1,5 mg, 4 mg und 9 mg (runde Tabletten)
- 3 mg, 7 mg und 14 mg (ovale Tabletten)

Für beide Formulierungen kann eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit erwartet werden.
Bioäquivalente Dosen der beiden Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 10 Gleiche Wirkung der beiden oralen Formulierungen
Dosis
Eine runde Tablette
Eine ovale Tablette
Anfangsdosis
1,5 mg
Gleiche Wirkung wie
3 mg
Erhaltungsdosen
4 mg
Gleiche Wirkung wie
7 mg
9 mg
Gleiche Wirkung wie
14 mg

Absorption

Oral verabreichtes Semaglutid hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit der langen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.

Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde umfassend bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. Die maximale Plasmakonzentration von Semaglutid trat ungefähr 1 Stunde nach der oralen Verabreichung auf. Der Steady State war nach 4–5 Wochen mit einmal täglicher Verabreichung erreicht. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 waren die durchschnittlichen Steady State Konzentrationen in etwa wie nachstehend aufgeführt:
7 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 7 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 7 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 2 und 22 nmol/l aufwiesen.
14 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 15 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 14 mg behandelten Patienten eine durchschnittlich Konzentration zwischen 4 und 45 nmol/l aufwiesen.
25 mg: Die durchschnittliche Konzentration betrug 47 nmol/l, wobei 90 % der mit Semaglutid 25 mg behandelten Patienten eine durchschnittliche Konzentration zwischen 11 und 142 nmol/l aufwiesen.

Erwachsene

Wegovy wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von:
- ≥ 30 kg/m2 (Adipositas) oder
- ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht), bei denen mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung, wie z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Diabetes mellitus Typ 2), Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe oder Herz- Kreislauf-Erkrankung vorliegt.

Für Studienergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Risikoreduktion, adipositasbedingte Herzinsuffizienz sowie untersuchte Populationen siehe Abschnitt 5.1.

Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Wegovy wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren oder älter angewendet bei:
- Adipositas* und
- Körpergewicht über 60 kg.

Die Behandlung mit Wegovy sollte abgebrochen und neu bewertet werden, wenn die jugendlichen Patienten ihren BMI nach 12 Wochen mit 2,4 mg oder der maximal vertragenen Dosis nicht um mindestens 5 % gesenkt haben.

*Adipositas (BMI-Perzentile ≥ 95) gemäß den geschlechts- und altersspezifischen BMI- Wachstumstabellen (CDC.gov) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 BMI-Cut-off-Punkte für Adipositas (BMI-Perzentile ≥ 95) nach Geschlecht und Alter für pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren und älter (CDC-Kriterien)

Alter (Jahre)
BMI-Perzentile (kg/m2) bei 95
Männlich
Weiblich
24,2
25,2
12,5
24,7
25,7
25,1
26,3
13,5
25,6
26,8
26,0
27,2
14,5
26,4
27,7
26,8
28,1
15,5
27,2
28,5
27,5
28,9
16,5
27,9
29,3
28,2
29,6
17,5
28,6
30,0

Wegovy wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei erwachsenen Patienten angewendet mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von:

• ≥ 30 kg/m2 (Adipositas) oder
• ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht), bei denen mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung, wie z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Diabetes mellitus Typ 2), Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe oder Herz- Kreislauf-Erkrankung vorliegt.

Für Studienergebnisse hinsichtlich der untersuchten Populationen siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung

Erwachsene

Die Erhaltungsdosis von 2,4 mg Semaglutid einmal wöchentlich wird ausgehend von einer Anfangsdosis von 0,25 mg erreicht. Um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Symptomen zu verringern, sollte die Dosis über einen Zeitraum von 16 Wochen auf eine Erhaltungsdosis von 2,4 mg einmal wöchentlich erhöht werden (siehe Tabelle 2).

Falls notwendig, kann nach mindestens 4 Wochen mit einer Dosis von 2,4 mg die Dosis bei Erwachsenen mit einem BMI ≥ 30 kg/m² zu Beginn der Behandlung auf 7,2 mg einmal wöchentlich erhöht werden.
Wenn bei einer Dosis von 7,2 mg keine weitere klinische Verbesserung des Körpergewichts beobachtet wird, sollte die Dosis auf 2,4 mg einmal wöchentlich reduziert werden.
Bei erheblichen gastrointestinalen Symptomen kann eine Verzögerung der Dosiseskalation oder eine Senkung auf die vorherige Dosis erwogen werden, bis sich die Symptome gebessert haben.

Tabelle 2 Dosiseskalationsschema
Dosiseskalation
Wöchentliche
Dosis
Woche 1–4
0,25 mg
Woche 5–8
0,5 mg
Woche 9–12
1 mg
Woche 13–16
1,7 mg
Erhaltungsdosis
2,4 mg
Erhaltungsdosis
7,2 mg

Umstellung von oralem auf subkutanes Semaglutid

Die Wirkung eines Wechsels zwischen oralem und subkutanem Semaglutid kann nur schwer vorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höhere pharmakokinetische Variabilität in der Resorption aufweist.

Patienten, die mit oralem Semaglutid 25 mg einmal täglich behandelt werden, können auf subkutanes Semaglutid 2,4 mg einmal wöchentlich umgestellt werden. Die Patienten können mit subkutanem Semaglutid einen Tag nach ihrer letzten Dosis von oralem Semaglutid (Wegovy Tablette) beginnen.

Jugendliche

Für Jugendliche im Alter von 12 Jahren oder älter ist das gleiche Dosiseskalationsschema wie für Erwachsene anzuwenden (siehe Tabelle 2). Die Dosis sollte bis auf 2,4 mg (Erhaltungsdosis) oder bis zum Erreichen der maximal vertragenen Dosis erhöht werden. Höhere wöchentliche Dosen als 2,4 mg werden nicht empfohlen.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch eine Verringerung der Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulin zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Ausgelassene Dosis

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5 Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, geplanten Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschließend ihr regelmäßiges, einmal wöchentliches Dosierungsschema wiederaufnehmen. Werden mehrere Dosen ausgelassen, sollte eine Verringerung der Anfangsdosis für die Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥ 85 Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzt Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor. Semaglutid wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzt Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Einschränkung der Leberfunktion vor. Semaglutid muss bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Für Jugendliche im Alter von 12 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dosierungen über 2,4 mg werden nicht empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutid bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Wegovy als Injektionslösung wird einmal wöchentlich zu einem beliebigen Zeitpunkt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.

Es wird subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert. Die Injektionsstelle kann gewechselt werden. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Die 7,2 mg Dosis kann entweder als eine Injektion von 7,2 mg oder, je nach Injektionsgerät, als drei Injektionen von jeweils 2,4 mg verabreicht werden. Die drei Injektionen von jeweils 2,4 mg können an derselben Körperregion verabreicht werden, sollten jedoch mindestens 5 cm voneinander entfernt sein.

Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeit zwischen den Dosen mindestens 3 Tage (> 72 Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Bei der Verabreichung von Wegovy mit einem Fertigpen zum Einmalgebrauch wird der Pen fest gegen die Haut gedrückt, bis der gelbe Balken zum Stillstand gekommen ist. Die Injektion dauert etwa 5–10 Sekunden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, vor der Anwendung des Arzneimittels sorgfältig die in der Packungsbeilage enthaltene Bedienungsanleitung zu lesen.

Für weitere Informationen vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung

Die Anfangsdosis für oral verabreichtes Semaglutid beträgt 1,5 mg einmal täglich. Nach vier Wochen unter dieser Dosis sind die Schritte zur Dosiseskalation für einmal täglich oral verabreichtes Semaglutid 4 mg, 9 mg und 25 mg, wobei die Behandlung auf jeder Dosisstufe mindestens vier Wochen lang fortzusetzen ist. Die Dosis sollte bis auf 25 mg (Erhaltungsdosis) erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis auf der vorherigen Dosisstufe beibehalten werden.

Die tägliche maximale Einzeldosis von oral verabreichtem Semaglutid beträgt 25 mg. Oral verabreichtes Semaglutid sollte immer als eine Tablette pro Tag eingenommen werden. Die Einnahme von mehr als einer Tablette pro Tag zur Erzielung der Wirkung einer höheren Dosis sollte nicht erfolgen.

Umstellung von subkutanem auf orales Semaglutid

Die Wirkung eines Wechsels zwischen subkutanem und oralem Semaglutid kann nur schwer vorausgesagt werden, da orales Semaglutid im Vergleich zu subkutanem Semaglutid eine höhere pharmakokinetische Variabilität in der Resorption aufweist.

Patienten, die mit subkutanem Semaglutid 2,4 mg einmal wöchentlich behandelt werden, können auf orales Semaglutid 25 mg einmal täglich umgestellt werden.
Die Patienten können mit oralem Semaglutid (Wegovy Tablette) eine Woche nach ihrer letzten Dosis von subkutanem Semaglutid beginnen.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch eine Verringerung der Dosis von Sulfonylharnstoff oder Insulin zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Ausgelassene Dosis

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am nachfolgenden Tag eingenommen werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre alt)
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥ 85 Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzt Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor. Semaglutid wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzt Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor. Semaglutid wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen und muss bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von oral verabreichtem Semaglutid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Wegovy Tablette ist für die orale Anwendung bestimmt.

• Dieses Arzneimittel sollte auf nüchternen Magen nach einer empfohlenen Nüchternzeit von mindestens 8 Stunden (siehe Abschnitt 5.2) eingenommen werden.
• Es sollte unzerkaut mit einem Schluck Wasser (bis zu einem halben Glas Wasser entsprechend 120 ml) eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder gekaut werden, weil nicht bekannt ist, ob dies die Resorption von Semaglutid beeinflusst.
• Patienten sollten vor dem Essen, Trinken oder der Einnahme anderer oraler Arzneimittel mindestens 30 Minuten warten. Wird kürzer als 30 Minuten gewartet, verringert dies die Resorption von Semaglutid (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Durchfall, Obstipation, Abdominalschmerzen und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen traten vor allem in der Dosiseskalationsphase auf (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen bei Erwachsenen aufgeführt, die in klinischen Studien und Meldungen nach der Markteinführung ermittelt wurden. Die Häufigkeiten basieren, sofern nicht anders angegeben, auf einem Pool der vier Phase-3a-Studien (STEP 1-4), in denen 2 650 erwachsene Patienten mit Wegovy behandelt wurden. Die Studiendauer betrug 68 Wochen.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3 Nebenwirkungen
MedDRA
Systemorgan
-klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentli ch
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankunge n des
Immunsyste ms

Anaphyla k-tische
Reaktion

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2a

Erkrankunge n des
Nervensyste ms
Kopf- schmerzenb
Schwindelgef ühlb
Dysgeusieb,c
Dysästhesiea, c, f, g

Augenerkran- kungen

Diabetische
Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2a

Nichtarter- iitische anteriore ischämisch e
Optikusneu ro-pathie
(NAION)

Herzerkran- kungen

Erhöhte
Herzfre- quenza,c

MedDRA
Systemorgan
-klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentli ch
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Gefäßerkran- kungen

Hypotonie
Orthostati- sche
Hypotonie

Erkrankungen des
Gastrointestin al-trakts
Erbrechena,b
Durchfalla,b
Obstipation a,b
Übelkeita,b
Abdominal- schmerzenb, c
Gastritisb,c
Gastroöso- phageale
Refluxkrank- heitb
Dyspepsieb
Eruktationb
Flatulenzb
Abdominelles
Spannungs- gefühlb
Akute
Pankreatiti sa
Verzögerte
Magen- entleerung

Darm- verschluss c,d,e
Leber- und
Gallenerkran- kungen

Cholelithiasisa

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewe bes

Haarausfalla

Angioöde m

Allgemeine
Erkrankunge n und
Beschwerden am
Verabreichun gs-ort
Erschöpfun gb,c
Reaktionen an der
Injektionsstell ec

Untersuchung en

Erhöhte
Amylasec
Erhöhte
Lipasec

a) Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten b) hauptsächlich während der Dosiseskalation beobachtet c) Gruppierte bevorzugte Bezeichnungen d) aus Berichten nach der Markteinführung e) Sammelbegriff für die bevorzugten Bezeichnungen (PTs, preferred terms) Darmobstruktion, Ileus, Dünndarmobstruktion f) Die Häufigkeit basiert auf dem 3a-Programm. Bei einer Dosis von 7,2 mg wurde eine erhöhte Häufigkeit beobachtet. Weitere Informationen finden Sie unter der Überschrift „Dysästhesie“ weiter unten g) Sammelbegriff für die bevorzugten Bezeichnungen (PTs, preferred terms) Dysästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Brennendes Gefühl der Haut, Hautschmerzen, Empfindliche Haut, Hautbeschwerden, Sensibilisierung der Haut, Allodynie und Hyperpathie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Im Verlauf des 68-wöchigen Studienzeitraums traten unter der Behandlung mit Semaglutid bei 43,9 % der Patienten Übelkeit (16,1 % unter Placebo), bei 29,7 % Durchfall (15,9 % unter Placebo), bei 24,5 % Erbrechen (6,3 % unter Placebo) und bei 19,7 % (10 % unter Placebo) Abdominalschmerzen

auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Obstipation trat bei 24,2 % der mit Semaglutid behandelten Patienten auf (11,1 % bei Placebo) und war leicht bis mittelschwer und von längerer Dauer. Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, betrug die mittlere Dauer der Übelkeit 8 Tage, des Erbrechens 2 Tage, des Durchfalls 3 Tage und der Obstipation 47 Tage.

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) können unter der Behandlung mit Semaglutid mehr gastrointestinale Beschwerden auftreten.

Die gastrointestinalen Ereignisse führten bei 4,3 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Bei Patienten mit Gastroparese können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Auswirkungen auftreten, wenn sie mit Semaglutid behandelt werden.

Akute Pankreatitis

Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3a gemeldet wurden, lag bei 0,2 % für Semaglutid beziehungsweise bei < 0,1 % für Placebo. In SELECT, der kardiovaskulären Endpunktstudie, betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,2 % für Semaglutid und 0,3 % für Placebo.

Akute Gallensteinerkrankung/Cholelithiasis

Unter Behandlung mit Semaglutid wurde Cholelithiasis in klinischen Studien der Phase 3a bei 1,6 % der Patienten gemeldet und sie führte bei 0,6 % der Patienten zu Cholezystitis. Cholelithiasis und Cholezystitis wurden bei 1,1 % beziehungsweise 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Haarausfall

In klinischen Studien der Phase 3a wurde Haarausfall bei 2,5 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 1,0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In den STEP UP-Studien wurde bei 5,3 % der mit 7,2 mg Semaglutid behandelten Patienten und bei 1,0 % der Patienten unter Placebo über Haarausfall berichtet. Die Ereignisse waren überwiegend von geringem Schweregrad und bildeten sich bei den meisten Patienten bei fortgesetzter Behandlung zurück. Haarausfall wurde häufiger bei Patienten mit einer größeren Gewichtsabnahme (≥ 20 %) gemeldet.

Erhöhte Herzfrequenz

In den Phase-3a-Studien wurde bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, ein mittlerer Anstieg von 3 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber einem Ausgangswert von 72 bpm beobachtet.
Der Anteil der Teilnehmer mit einem Anstieg des Pulses um ≥ 10 bpm gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums betrug 67,0 % in der Semaglutid- Gruppe gegenüber 50,1 % in der Placebogruppe.

Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war 2,9 - 10,9 % für Semaglutid 2,4 mg und 15,3 % für Semaglutid 7,2 mg. Kein Patient hatte neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit endogener, GLP-1 neutralisierender Wirkung. Während der Behandlung könnte eine hohe Konzentration von Semaglutid möglicherweise die Sensitivität der Tests verringert haben, daher kann das Risiko falsch negativer Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden. Bei Teilnehmern,

deren Test auf Antikörper während und nach der Behandlung positiv ausfiel, war das Vorhandensein von Antikörpern allerdings vorübergehend und hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In der STEP 2-Studie wurde bei 6,2 % (0,1 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Semaglutid behandelten Teilnehmer eine klinisch signifikante Hypoglykämie beobachtet gegenüber 2,5 % (0,03 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Teilnehmer. Bei der Behandlung mit Semaglutid wurde eine Hypoglykämie sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff beobachtet. Eine Episode (0,2 % der Patienten, 0,002 Ereignisse/Patientenjahr) wurde bei einem Teilnehmer, der nicht gleichzeitig mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurde, als schwerwiegend gemeldet. Das Risiko einer Hypoglykämie war erhöht, wenn Semaglutid zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde.

In der STEP-HFpEF-DM-Studie wurde eine klinisch signifikante Hypoglykämie bei 4,2 % der Teilnehmer sowohl in der Semaglutid- als auch in der Placebogruppe beobachtet, wenn gleichzeitig Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wurde (0,065 Ereignisse/Patientenjahr mit Semaglutid und 0,098 Ereignisse/Patientenjahr mit Placebo).

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer 2-jährigen klinischen Studie wurden 0,5 mg und 1 mg Semaglutid bei 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker im Vergleich zu Placebo untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. In der Studie STEP 2 wurden Netzhauterkrankungen von 6,9 % der mit Semaglutid behandelten Patienten, von 6,2 % der mit 1 mg Semaglutid behandelten Patienten und von 4,2 % der Patienten berichtet, die Placebo erhielten. Die Mehrheit der Ereignisse wurde als diabetische Retinopathie (4,0 %, 2,7 % bzw. 2,7 %) und als nicht-proliferative Retinopathie (0,7 %, 0 % bzw. 0 %) gemeldet.

Dysästhesie

In klinischen Studien der Phase 3a wurden Ereignisse im Zusammenhang mit einem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie Parästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und brennendes Hautgefühl bei 2,1 % der mit Semaglutid 2,4 mg behandelten Patienten und 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Ereignisse waren leicht bis mittelschwer, und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.

In der STEP UP-Studie wurden dysästhetische Ereignisse von 21,6 % der mit 7,2 mg Semaglutid behandelten Patienten und von 0,3 % der Patienten unter Placebo berichtet. Die meisten Ereignisse in der 7,2-mg-Gruppe waren leicht bis mittelschwer und 85 % (368 von 434 Ereignissen) erholten sich während der Behandlung. 28 % (123 von insgesamt 434 Ereignissen) in der Gruppe mit 7,2 mg Semaglutid subkutan erholten sich nach einer Dosisänderung des Studienprodukts.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung erhielten 133 Patienten Semaglutid. Die Dauer der Studie betrug 68 Wochen.

Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen vergleichbar mit denen, die bei der erwachsenen Bevölkerung beobachtetet wurden. Cholelithiasis wurde bei 3,8 % der mit Semaglutid und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Es wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre Entwicklung nach 68 Behandlungswochen festgestellt.

Andere spezielle Populationen

In den Studien SELECT und SUSTAIN 6 war das Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung ähnlich wie das in den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung beobachtete.

In den HFpEF-Studien war das Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen mit adipositasbedingter Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ähnlich wie das in den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung beobachtete.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit, Durchfall, Obstipation, Abdominalschmerzen, Dyspepsie und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen traten vor allem in der Dosiseskalationsphase auf (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Das Sicherheitsprofil von oralem Semaglutid entsprach dem Sicherheitsprofil von subkutanem Semaglutid.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen bei Erwachsenen aufgeführt, die in klinischen Studien und Meldungen nach der Markteinführung ermittelt wurden. Die Häufigkeiten basieren, sofern nicht anders angegeben, auf einem Pool der Phase-3a-Studien zu subkutan verabreichtem Semaglutid (STEP 1–4), in denen 2 650 erwachsene Patienten mit Wegovy behandelt wurden. Die Studiendauer betrug 68 Wochen.

Die Nebenwirkungen in der Studie OASIS 4 (204 Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung wurden 64 Wochen lang mit oralem Semaglutid behandelt) wiesen ähnliche Häufigkeiten auf wie in den subkutanen Phase-3a-Studien, mit Ausnahme von Dyspepsie, die eine höhere Häufigkeitskategorie aufwies. Ereignisse, die für die orale Verabreichung nicht relevant sind, wurden in der folgenden Übersicht weggelassen.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥ 1/10); häufig: (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten: (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1 Nebenwirkungen
MedDRA
Systemorgan
-klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentli ch
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankunge n des
Immunsyste ms

Anaphyla k-tische
Reaktion

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2a

Erkrankunge n des
Nervensyste ms
Kopf- schmerzenb
Schwindelgef ühlb
Dysgeusieb,c
Dysästhesiea,c, g

Augenerkran- kungen

Diabetische
Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus
Typ 2a

Nichtarter- iitische anteriore ischämisch e
Optikusneu ro-pathie
(NAION)

Herzerkran- kungen

Erhöhte
Herzfre- quenza,c

Gefäßerkran- kungen

Hypotonie
Orthostati- sche
Hypotonie

Erkrankungen des
Gastrointestina l-trakts
Erbrechena,b
Durchfalla,b
Obstipation a,b
Dyspepsieb, d
Übelkeita,b
Abdominal- schmerzenb, c
Gastritisb,c
Gastroöso- phageale
Refluxkrank- heitb
Eruktationb
Flatulenzb
Abdominelles
Spannungs- gefühlb
Akute
Pankreatiti sa
Verzögerte
Magen- entleerung

Darm- verschluss c,e,f

MedDRA
Systemorgan
-klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentli ch
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Leber- und
Gallenerkran- kungen

Cholelithiasisa

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewe bes

Haarausfalla

Angioöde m

Allgemeine
Erkrankunge n und
Beschwerden am
Verabreichun gs-ort
Erschöpfun gb,c

Untersuchung en

Erhöhte
Amylasec
Erhöhte
Lipasec

a) siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten b) hauptsächlich während der Dosiseskalation beobachtet c) gruppierte bevorzugte Bezeichnungen d) die Häufigkeit basiert auf der Phase 3 Studie OASIS 4 und oralem Semaglutid e) aus Berichten nach der Markteinführung f) Sammelbegriff für die bevorzugten Bezeichnungen (PTs, preferred terms) Darmobstruktion, Ileus, Dünndarmobstruktion g) Sammelbegriff für die bevorzugten Bezeichnungen (PTs, preferred terms) Dysästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Brennendes Gefühl der Haut, Hautschmerzen, Empfindliche Haut, Hautbeschwerden, Sensibilisierung der Haut, Allodynie und Hyperpathie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen gelten für oral verabreichtes Semaglutid. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Häufigkeitsangaben zu den einzelnen Nebenwirkungen auf die Phase-3- Studie OASIS 4.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen wurden am häufigsten während der Dosiseskalation berichtet. Während des 64- wöchigen Studienzeitraums traten bei 46,6 % der Patienten unter oraler Semaglutid-Behandlung Übelkeit auf (18,6 % unter Placebo), bei 30,9 % Erbrechen (5,9 % unter Placebo), bei 18,1 % Dyspepsie (8,8 % unter Placebo), Durchfall bei 17,6 % (8,8 % unter Placebo) und Bauchschmerzen bei 16,7 % (7,8 % unter Placebo). Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Verstopfung trat bei 20,1 % der mit Semaglutid behandelten Patienten auf (9,8 % unter Placebo) und war leicht bis mittelschwer sowie von längerer Dauer.

Bei Patienten mit Gastroparese in der Anamnese können unter der Behandlung mit Semaglutid schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) können unter der Behandlung mit Semaglutid vermehrt gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.

Die gastrointestinalen Ereignisse führten bei 3,4 % der mit oralem Semaglutid behandelten Patienten zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung.

Akute Pankreatitis

Eine akute Pankreatitis wurde bei 0 % der mit oralem Semaglutid behandelten Patienten und bei 1,0 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in den klinischen Phase 3a STEP Studien gemeldet wurden, lag bei 0,2 % für Semaglutid beziehungsweise bei < 0,1 % für Placebo. In SELECT, der kardiovaskulären Endpunktstudie, betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,2 % für Semaglutid und 0,3 % für Placebo.

Akute Gallensteinerkrankung/Cholelithiasis

Bei 2,5 % der mit oralem Semaglutid behandelten Patienten wurde eine Cholelithiasis gemeldet, die bei 0 % zu einer Cholezystitis führte. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden Cholelithiasis und Cholezystitis bei 1 % bzw. 0 % gemeldet.

Haarausfall

Haarausfall wurde bei 6,4 % der mit oralem Semaglutid behandelten Patienten und bei 2,0 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Alle Fälle waren leicht oder mittelschwer, und die Hälfte der Betroffenen hatte sich bis zum Ende der Studie wieder erholt. Haarausfall wurde häufiger bei Patienten mit einem stärkeren Gewichtsverlust (≥ 20 %) gemeldet.

Erhöhte Herzfrequenz

Bei den mit oralem Semaglutid behandelten Patienten wurde ein durchschnittlicher Anstieg um 2 Schläge pro Minute (bpm) gegenüber einem Ausgangswert von durchschnittlich 72 bpm gemeldet.
Der Anteil der Probanden, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums ein Anstieg der Pulsfrequenz um ≥ 20 bpm gegenüber dem Ausgangswert festgestellt wurde, betrug 26,5 % in der Semaglutid-Gruppe gegenüber 20,8 % in der Placebogruppe.

Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn mit oral verabreichtem Semaglutid in einer Dosierung von 14 mg und 50 mg positiv war, war gering (0,5 % bzw. 0,3 % für Rybelsus bzw. Wegovy Tabletten), und bei keinem Patienten wurden neutralisierende Anti-Semaglutid-Antikörper oder Anti-Semaglutid-Antikörper mit neutralisierender Wirkung auf endogenes GLP-1 festgestellt. Während der Behandlung könnte eine hohe Konzentration von Semaglutid möglicherweise die Sensitivität der Tests verringert haben, daher kann das Risiko falsch negativer Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden. Bei Probanden, die positiv auf Anti-Semaglutid-Antikörper getestet wurden, hatte das Vorhandensein dieser Antikörper jedoch keine erkennbaren Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In der STEP 2-Studie wurde bei 6,2 % (0,1 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Semaglutid 2,4 mg s.c.
behandelten Teilnehmer eine klinisch signifikante Hypoglykämie beobachtet gegenüber 2,5 % (0,03 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Teilnehmer. Bei der Behandlung mit Semaglutid wurde eine Hypoglykämie sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff beobachtet. Eine Episode (0,2 % der Patienten, 0,002 Ereignisse/Patientenjahr) wurde bei einem Teilnehmer, der nicht gleichzeitig mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurde, als schwerwiegend gemeldet. Das Risiko einer Hypoglykämie war erhöht, wenn Semaglutid zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer zweijährigen klinischen Studie wurden 0,5 mg und 1 mg subkutanes Semaglutid bei 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker im Vergleich zu Placebo untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3,0 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen. In der Studie STEP 2 wurden Netzhauterkrankungen von 6,9 % der mit Semaglutid 2,4 mg behandelten Patienten, von 6,2 % der mit 1 mg subkutanem Semaglutid behandelten Patienten und von 4,2 % der Patienten berichtet, die Placebo erhielten. Die Mehrheit der Ereignisse wurde als diabetische Retinopathie (4,0 %, 2,7 % bzw. 2,7 %) und als nicht-proliferative Retinopathie (0,7 %, 0 % bzw. 0 %) gemeldet.

Dysästhesie

Ereignisse, die im Zusammenhang mit dem Krankheitsbild veränderter Hautempfindungen stehen, wie empfindlicher Haut, Hyperästhesie, Parästhesie, Hautbrennen und Allodynie, wurden bei 4,9 % der mit oralem Semaglutid behandelten Patienten berichtet. Es wurden keine Ereignisse für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, berichtet. Die Ereignisse waren leicht bis mittelschwer, und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Andere spezielle Populationen

In der SELECT-Studie bei Erwachsenen mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung war das Nebenwirkungsprofil vergleichbar mit dem, das in den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit subkutan verabreichtem Semaglutid beobachtet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Wenn keine anderen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, sind erhöhte Pankreasenzymwerte allein nicht aussagekräftig für eine akute Pankreatitis.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Semaglutid darf nicht als Ersatz für Insulin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verwendet werden.

Semaglutid darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden. Dies wurde nicht untersucht und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung wird als wahrscheinlich erachtet.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Es ist bekannt, dass Insulin und Sulfonylharnstoff Hypoglykämien hervorrufen. Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit einem GLP-1- Rezeptoragonisten gesenkt werden.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle war mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit diabetischer Retinopathie, die Semaglutid erhalten, sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Es liegen keine Erfahrungen mit Wegovy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor. Die Behandlung mit Wegovy wird für diese Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht untersuchte Populationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wegovy wurden nicht untersucht bei Patienten:
- die mit anderen Produkten für das Gewichtsmanagement behandelt werden,
- mit Diabetes mellitus Typ 1,
- mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2),
- mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion und metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH),
- mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV.

Eine Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Wegovy bei Patienten:
- im Alter von mindestens 85 Jahren oder mehr (siehe Abschnitt 4.2),
- mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2),
- mit entzündlicher Darmerkrankung.
Eine Anwendung bei diesen Patienten muss mit Vorsicht erfolgen.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, müssen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.
Wenn keine anderen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, sind erhöhte Pankreasenzymwerte allein nicht aussagekräftig für eine akute Pankreatitis.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Semaglutid darf nicht als Ersatz für Insulin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verwendet werden.

Semaglutid darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden. Dies wurde nicht untersucht und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung wird als wahrscheinlich erachtet.

Für eine optimale Wirksamkeit von Semaglutid wird die Einhaltung des Dosierungsschemas empfohlen. Falls die Wirkung der Behandlung mit Semaglutid geringer ausfällt als erwartet, sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass die Resorption von Semaglutid sehr unterschiedlich ausfallen kann und unter Umständen nur geringfügig ist. Außerdem sollte er bedenken, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid gering ist.
Darüber hinaus werden bei Patienten mit Diabetes eine geringere Arzneimittelexposition und eine geringere Gewichtsabnahme erwartet als bei Patienten ohne Diabetes.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die unzureichend auf oral verabreichtes Semaglutid ansprechen, sollte ein Wechsel zu subkutan verabreichtem Semaglutid in Betracht gezogen werden.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Es ist bekannt, dass Insulin und Sulfonylharnstoff Hypoglykämien hervorrufen. Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit einem GLP-1- Rezeptoragonisten gesenkt werden.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle war mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit diabetischer Retinopathie, die Semaglutid erhalten, sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln. Es liegen keine Erfahrungen mit Wegovy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor. Die Behandlung mit Wegovy wird für diese Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und Semaglutid wird nicht empfohlen, wenn die Gastroparese schwerwiegend ist (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht untersuchte Populationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan oder oral verabreichtem Semaglutid wurden nicht untersucht bei Patienten:
- die mit anderen Produkten für das Gewichtsmanagement behandelt werden,
- mit Diabetes mellitus Typ 1,
- mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2),
- mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2),
- mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV.
Eine Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit subkutan oder oral verabreichtem Semaglutid bei Patienten:
- im Alter von mindestens 85 Jahren oder mehr (siehe Abschnitt 4.2),
- mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2),
- mit entzündlicher Darmerkrankung,
- mit Diabetes mellitus Typ 2 und einem HbA1c-Wert < 8 % bei einer Dosierung von 25 mg oralem Semaglutid,
- mit Diabetes mellitus Typ 2 unter begleitender Insulintherapie bei einer Dosierung von 25 mg oralem Semaglutid.
Eine Anwendung bei diesen Patienten muss mit Vorsicht erfolgen.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Natrium

Wegovy 1,5 mg, 4 mg und 9 mg Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Wegovy 25 mg Tabletten enthalten 23 mg pro Tablette, entsprechend 1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung und kann möglicherweise die Resorption von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln beeinflussen. Bei 2,4 mg Semaglutid wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Die Wirkung von Semaglutid 7,2 mg auf die Magenentleerungsgeschwindigkeit wurde nicht untersucht. Semaglutid sollte bei Patienten unter oralen Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendet werden.

Paracetamol

Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0–60min und Cmax von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutid um 27 % bzw. 23 % vermindert. Die Gesamtexposition gegenüber Paracetamol (AUC0–5h) blieb unverändert. Bei Semaglutid wurde keine klinisch relevante Wirkung auf Paracetamol beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutid angewendet wird.

Orale Kontrazeptiva

Eine verminderte Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet. Semaglutid veränderte die Gesamtexposition gegenüber Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maß, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03 mg Ethinylestradiol/0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde. Die Exposition gegenüber Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; bei der Exposition gegenüber Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die Cmax wurde bei keinem der Wirkstoffe beeinflusst.

Atorvastatin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition gegenüber Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft.

Digoxin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Digoxin nicht.

Metformin

Bei Gabe von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3,5 Tage veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von Metformin nicht.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht, und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin wurden, gemessen am INR-Wert (International Normalised Ratio), nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst. Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Semaglutid verzögert die Magenentleerung, wodurch die Resorption anderer oraler Arzneimittel beeinflusst werden kann.

Wirkungen von Semaglutid auf andere Arzneimittel

Thyroxin
Die Gesamtexposition (Area Under the Curve (AUC)) von Thyroxin (angepasst an endogene Konzentrationen) stieg nach Gabe einer Einzeldosis von Levothyroxin um 33 % an. Die Maximalexposition (Cmax) blieb unverändert. Bei gleichzeitiger Behandlung von Patienten mit Semaglutid und Levothyroxin sollte eine Überwachung der Schilddrüsenparameter erwogen werden.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate
Nach Gabe einer Einzeldosis Warfarin veränderte Semaglutid die AUC oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin gemessen an der International Normalised Ratio (INR), wurden nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.
Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR- Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.

Rosuvastatin
Die AUC von Rosuvastatin stieg bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid um 41 % [90 % KI:
24; 60] an. Aufgrund des breiten therapeutischen Bereichs von Rosuvastatin wird das Ausmaß der Expositionsveränderungen nicht als klinisch relevant erachtet.

Digoxin, orale Kontrazeptiva, Metformin, Furosemid
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Digoxin, oralen Kontrazeptiva (welche Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten), Metformin oder Furosemid bei gleichzeitiger Anwendung mit Semaglutid beobachtet.

Interaktionen mit Arzneimitteln mit sehr geringer Bioverfügbarkeit (1 %) wurden nicht untersucht.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Semaglutid

Omeprazol
Es wurde keine klinisch relevante Veränderung der AUC oder Cmax von Semaglutid bei gleichzeitiger Einnahme mit Omeprazol beobachtet.

In einer Studie zur Pharmakokinetik von Semaglutid bei gleichzeitiger Anwendung mit fünf anderen Tabletten nahm die AUC von Semaglutid um 34 % und die Cmax um 32 % ab. Dies legt nahe, dass das Vorhandensein mehrerer Tabletten im Magen die Resorption von Semaglutid beeinflusst, wenn es zusammen zur gleichen Zeit angewendet wird. Nach Verabreichung von Semaglutid sollten Patienten 30 Minuten warten, bevor sie andere orale Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten ist Semaglutid in die Muttermilch übergegangen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Wegovy darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Es wurden keine messbaren Konzentrationen von Semaglutid in der Muttermilch stillender Frauen gefunden. Natriumsalcaprozat war in der Muttermilch vorhanden und einige seiner Metaboliten sind in geringen Konzentrationen in die Muttermilch übergegangen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Wegovy darf nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet.

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem im Zeitraum der Dosiseskalation auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Wird Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet, sollten die Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

Maschinen

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem im Zeitraum der Dosiseskalation auftreten. Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Wird Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet, sollten die Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überdosierung mit Semaglutid kann mit gastrointestinalen Beschwerden verbunden sein, die zu Dehydrierung führen könnten. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Symptomen des Patienten einzuleiten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.
Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Kalorienaufnahme und der GLP-1- Rezeptor sitzt in verschiedenen an der Appetitregulierung beteiligten Bereichen des Gehirns.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Semaglutid im Gehirn über den GLP-1-Rezeptor wirkt.
Semaglutid wirkt im Gehirn direkt auf Bereiche im Hypothalamus und im Hirnstamm, die an der homöostatischen Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Semaglutid kann das

Belohnungssystem durch direkte und indirekte Wirkungen in Hirnregionen wie Septum, Thalamus und Amygdala beeinflussen.

Klinische Studien zeigen, dass Semaglutid die Energieaufnahme reduziert, das Sättigungsgefühl, das Völlegefühl und die Kontrolle über das Essverhalten erhöht und Hungergefühle sowie die Häufigkeit und Intensität von Heißhungerattacken verringert. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

Semaglutid stimmt die Einflüsse des homöostatischen und des Belohnungssystems zur Regulierung der Kalorienaufnahme, des Appetits, der Belohnung und der Nahrungsmittelwahl ab.

In klinischen Studien zeigt sich außerdem, dass Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion reduziert, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

GLP-1-Rezeptoren werden auch im Herz, im Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkte den systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eine entzündungshemmende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlich multifaktoriell und zum Teil auf Gewichtsverlustwirkungen und Wirkungen auf bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren (Senkung des Blutdrucks, Verbesserung des Lipidprofils und Glukosestoffwechsels, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high- sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen) zurückzuführen. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.
Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Kalorienaufnahme und der GLP-1- Rezeptor sitzt in verschiedenen an der Appetitregulierung beteiligten Bereichen des Gehirns.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Semaglutid im Gehirn über den GLP-1-Rezeptor wirkt.
Semaglutid wirkt im Gehirn direkt auf Bereiche im Hypothalamus und im Hirnstamm, die an der homöostatischen Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Semaglutid kann das Belohnungssystem durch direkte und indirekte Wirkungen in Hirnregionen wie Septum, Thalamus und Amygdala beeinflussen.

Klinische Studien zeigen, dass Semaglutid die Energieaufnahme reduziert, das Sättigungsgefühl, das Völlegefühl und die Kontrolle über das Essverhalten erhöht und Hungergefühle sowie die Häufigkeit und Intensität von Heißhungerattacken verringert. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

Semaglutid stimmt die Einflüsse des homöostatischen und des Belohnungssystems zur Regulierung der Kalorienaufnahme, des Appetits, der Belohnung und der Nahrungsmittelwahl ab.

In klinischen Studien zeigt sich außerdem, dass Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion reduziert, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

GLP-1-Rezeptoren werden auch im Herz, im Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert. Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkte den systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eine entzündungshemmende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlich multifaktoriell und zum Teil auf Gewichtsverlustwirkungen und Wirkungen auf bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren (Senkung des Blutdrucks, Verbesserung des Lipidprofils und Glukosestoffwechsels, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high- sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen) zurückzuführen. Der genaue Mechanismus der kardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Appetit, Energieaufnahme und Nahrungsmittelwahl

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.

Resorption

Die durchschnittliche Semaglutid-Konzentration im Steady State nach subkutaner Verabreichung der 2,4 mg und 7,2 mg Semaglutid-Erhaltungsdosen betrug etwa 75 nmol/l bzw. 236 nmol/l bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2), basierend auf Daten aus Phase-3a-Studien, in denen 90 % der Patienten durchschnittliche Konzentrationen zwischen 51 nmol/l und 110 nmol/l bzw. zwischen 164 nmol/l und 332 nmol/l aufwiesen. Die Semaglutid- Exposition im Steady State stieg proportional mit Dosen von 0,25 mg bis zu 7,2 mg einmal wöchentlich an. Die Exposition im Steady State wurde über die Zeit bis Woche 72 gemessen und war stabil. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid betrug 89 %.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit Übergewicht oder Adipositas betrug ungefähr 12,4 l. Semaglutid ist stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).

Stoffwechsel/Biotransformation

Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) wurde als eines der aktiven Stoffwechselenzyme identifiziert.

Elimination

Resorption

Oral verabreichtes Semaglutid hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable Resorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit der langen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.

Das pharmakokinetische Profil von oral verabreichtem Semaglutid wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas mittels populationsbasierter PK-Modellierung charakterisiert. Nach oraler Verabreichung wurde die maximale Plasmakonzentration von Semaglutid eine Stunde nach der Einnahme der Dosis erreicht. Die Halbwertszeit von Semaglutid beträgt etwa 1 Woche, was darauf hindeutet, dass die Steady-State-Exposition nach 4–5 Wochen einmal täglicher Verabreichung erreicht wird. Die durchschnittliche vorhergesagte Konzentration betrug etwa 77 nmol/l, wobei 90 % der mit 25 mg Semaglutid behandelten Probanden eine durchschnittliche Konzentration zwischen 27 und 186 nmol/l aufwiesen.

Bei einer Dosierung von bis zu 25 mg einmal täglich stiegen die Konzentrationen im Steady-State annähernd proportional zur Dosis an. Die Gesamtvariabilität der AUC nach oraler Gabe von Semaglutid wurde nach einer Einzeldosis auf 166 % geschätzt, wobei sowohl die Variabilität innerhalb der einzelnen Probanden als auch zwischen den Probanden berücksichtigt wurde. Im Steady-State verringert sich die Variabilität der AUC aufgrund der täglichen Dosierung und der langen Halbwertszeit von Semaglutid. Dies führt zu einer Gesamtvariabilität von 68 % (33 % Variabilität innerhalb der einzelnen Probanden).

In vitro Daten zeigen, dass Natriumsalcaprozat die Resorption von Semaglutid ermöglicht. Die Resorption von Semaglutid findet überwiegend im Magen statt.

Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid beträgt nach oraler Verabreichung etwa 1- 2 %.