Ruxolitinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

Jakavi

4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten

Myelofibrose (MF)

Jakavi wird angewendet für die Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (auch bekannt als chronische idiopathische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie- Myelofibrose.

Polycythaemia vera (PV)

Jakavi wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen mit Polycythaemia vera, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind.

Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

Akute GvHD
Jakavi wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen und von Kindern und Jugendlichen im Alter von 28 Tagen und älter mit akuter Graft-versus-Host-Erkrankung, die unzureichend auf Kortikosteroide oder andere systemische Therapien ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Chronische GvHD
Jakavi wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen und von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten und älter mit chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung, die unzureichend auf Kortikosteroide oder andere systemische Therapien ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).

Gilt für: Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten

Eine Behandlung mit Jakavi sollte nur durch einen Arzt, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet werden.

Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden.

Ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, sollte alle 2 bis 4 Wochen durchgeführt werden, bis die Dosiseinstellung beendet ist, und anschließend jeweils dann, wenn klinisch erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Anfangsdosis
Myelofibrose (MF)
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF ist abhängig von der Thrombozytenzahl (siehe Tabelle 1):

Tabelle 1
Anfangsdosis bei Myelofibrose

Thrombozytenzahl
Anfangsdosis
Mehr als 200 x 109/l
20 mg zweimal täglich
100 bis 200 x 109/l
15 mg zweimal täglich
75 bis weniger als 100 x 109/l
10 mg zweimal täglich
50 bis weniger als 75 x 109/l
5 mg zweimal täglich

Polycythaemia vera (PV)
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt 10 mg zweimal täglich.

Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei akuter oder chronischer GvHD ist abhängig vom Alter (siehe Tabellen 2 und 3):

Tabelle 2
Anfangsdosen bei akuter Graft-versus-Host-Erkrankung

Altersgruppe
Anfangsdosis
12 Jahre und älter
10 mg zweimal täglich
6 Jahre bis unter 12 Jahre
5 mg zweimal täglich
28 Tage bis unter 6 Jahre
8 mg/m2 zweimal täglich

Tabelle 3
Anfangsdosen bei chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung

Altersgruppe
Anfangsdosis
12 Jahre und älter
10 mg zweimal täglich
6 Jahre bis unter 12 Jahre
5 mg zweimal täglich
6 Monate bis unter 6 Jahre
8 mg/m2 zweimal täglich

Die Anfangsdosen bei GvHD können entweder als Tabletten für Patienten, die Tabletten im Ganzen schlucken können, oder als Lösung zum Einnehmen verabreicht werden.

Jakavi kann zusätzlich zu Kortikosteroiden und/oder Calcineurin-Inhibitoren (CNI) eingesetzt werden.

Dosisanpassungen
Dosisanpassungen sollten nach Wirksamkeit und Sicherheit erfolgen.

Myelofibrose und Polycythaemia vera
Bei unzureichender Wirksamkeit und ausreichenden Blutzellzahlen kann die Dosis um maximal 5 mg zweimal täglich, bis zur maximalen Dosis von 25 mg zweimal täglich, erhöht werden.

Die Anfangsdosis sollte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und danach höchstens in 2-wöchigen Intervallen.

Bei einer Thrombozytenzahl von weniger als 50 x 109/l oder einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 0,5 x 109/l sollte die Behandlung unterbrochen werden. Bei PV sollte die Behandlung auch unterbrochen werden, wenn der Hämoglobinwert unter 8 g/dl liegt. Nach Anstieg der Blutzellzahlen über diese Werte kann die Dosierung mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und unter sorgfältiger Überwachung des Blutbildes, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, schrittweise erhöht werden.

Wenn die Thrombozytenzahl während der Behandlung wie in Tabelle 4 beschrieben abfällt, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, um eine Unterbrechung der Dosierung aufgrund einer Thrombozytopenie zu vermeiden.

Tabelle 4
Dosierungsempfehlungen für MF-Patienten mit Thrombozytopenie

Dosis zum Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls

25 mg zweimal täglich
20 mg zweimal täglich
15 mg zweimal täglich
10 mg zweimal täglich
5 mg zweimal täglich
Thrombozytenzahl
Neue Dosis
100 bis < 125 x 109/l
20 mg zweimal täglich
15 mg zweimal täglich
Keine
Änderung
Keine
Änderung
Keine
Änderung
75 bis < 100 x 109/l
10 mg zweimal täglich
10 mg zweimal täglich
10 mg zweimal täglich
Keine
Änderung
Keine
Änderung
50 bis < 75 x 109/l
5 mg zweimal täglich
5 mg zweimal täglich
5 mg zweimal täglich
5 mg zweimal täglich
Keine
Änderung
Weniger als 50 x 109/l
Pausieren
Pausieren
Pausieren
Pausieren
Pausieren

Bei PV sollte eine Dosisreduktion auch in Erwägung gezogen werden, wenn der Hämoglobinwert unter 12 g/dl sinkt; eine Dosisreduktion wird bei einem Absinken des Hämoglobinwerts unter 10 g/dl empfohlen.

Graft-versus-Host-Erkrankung
Bei GvHD-Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhten Gesamtbilirubinwerten nach unterstützender Standardtherapie einschließlich Wachstumsfaktoren, antiinfektiven Therapien und Transfusionen können Dosisreduktionen und vorübergehende Behandlungsunterbrechungen erforderlich sein. Es wird eine Reduktion um eine Dosisstufe empfohlen (10 mg zweimal täglich auf 5 mg zweimal täglich oder 5 mg zweimal täglich auf 5 mg einmal täglich). Bei Patienten, die Jakavi in einer Dosis von 5 mg einmal täglich nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
Tabelle 5 enthält detaillierte Dosierungsempfehlungen.

Tabelle 5
Dosierungsempfehlungen während der Behandlung mit Ruxolitinib für GvHD-
Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhten
Gesamtbilirubinwerten

Laborparameter
Dosierungsempfehlung
Thrombozytenzahl < 20 x 109/l
Jakavi um eine Dosisstufe reduzieren. Bei Anstieg der
Thrombozytenzahl auf ≥ 20 x 109/l innerhalb von sieben
Tagen kann die Dosis auf die Anfangsdosis heraufgesetzt werden, anderenfalls reduzierte Dosis beibehalten.
Thrombozytenzahl < 15 x 109/l
Jakavi pausieren bis Thrombozytenzahl ≥ 20 x 109/l, anschließend Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
Absolute Neutrophilenzahl (ANZ)
≥ 0,5 x 109/l bis < 0,75 x 109/l
Jakavi um eine Dosisstufe reduzieren. Bei ANZ > 1,0 x 109/l
Behandlung mit Anfangsdosis wieder aufnehmen.
Absolute Neutrophilenzahl
< 0,5 x 109/l
Jakavi pausieren bis ANZ > 0,5 x 109/l, anschließend
Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen. Bei ANZ > 1,0 x 109/l kann die Gabe der Anfangsdosis wieder aufgenommen werden.
Erhöhtes Gesamtbilirubin, nicht verursacht durch GvHD (keine
GvHD der Leber)
> 3,0 bis 5,0 x ULN (upper limit of normal, Oberer Normwert für das Labor): Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen bis ≤ 3,0 x ULN.
> 5,0 bis 10,0 x ULN: Jakavi bis zu 14 Tage lang pausieren bis Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN. Bei Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN kann die Gabe mit der aktuellen Dosierung wieder aufgenommen werden. Falls der Wert nach 14 Tagen nicht ≤ 3,0 x ULN beträgt, Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
> 10,0 x ULN: Jakavi pausieren bis Gesamtbilirubin
≤ 3,0 x ULN, anschließend Behandlung mit einer um eine
Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
Erhöhtes Gesamtbilirubin, verursacht durch GvHD (GvHD der
Leber)
> 3,0 x ULN: Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren
Dosis fortsetzen bis Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen CYP2C9/3A4-Inhibitoren Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen (z. B. Fluconazol) verabreicht wird, sollte die Einzeldosis von Ruxolitinib, die zweimal täglich verabreicht wird, um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich sollte vermieden werden.

Besondere Patientenpopulationen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) sollte die auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis für MF-, PV- und GvHD- Patienten, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden. Patienten sollten während der Behandlung mit Ruxolitinib in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Bestimmung der besten Dosierungsmöglichkeiten bei Hämodialyse-Patienten mit
Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) liegen begrenzte Daten vor. Auf den verfügbaren Daten basierende pharmakokinetische/pharmakodynamische Simulationen zu dieser Population weisen darauf hin, dass bei MF-Hämodialyse-Patienten mit ESRD nur am Tag der Dialyse eine Einzeldosis

von 15 bis 20 mg oder zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden nach Beendigung der Dialyse gegeben werden sollten. Eine Einzeldosis von 15 mg wird bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100 x 109/l und 200 x 109/l empfohlen. Eine Einzeldosis von 20 mg oder die Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden wird bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200 x 109/l empfohlen. Diese Dosen (Einzelgabe oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden) sollten nur an Dialysetagen nach der Dialysesitzung gegeben werden.

Als Anfangsdosis wird bei PV für Hämodialyse-Patienten mit ESRD eine Einzeldosis von 10 mg oder zwei Dosen mit jeweils 5 mg im Abstand von 12 Stunden empfohlen; diese Dosen sollten nach der Dialysesitzung und nur an Dialysetagen gegeben werden. Diese Dosierungsempfehlungen basieren auf Simulationen und jede Dosismodifikation bei ESRD hat unter nachfolgender sorgfältiger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit bei den einzelnen Patienten zu erfolgen. Es liegen keine Daten für die Dosierung von Patienten vor, die sich einer Peritonealdialyse oder einer kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration unterziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten für GvHD-Patienten mit ESRD vor.

Leberfunktionsstörung
Bei MF-Patienten mit jeglicher Leberfunktionsstörung sollte die auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden.
Nachfolgende Dosen sollten anhand einer sorgfältigen Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis für PV-Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich. Die Ruxolitinib-Dosis kann angepasst werden, um das Risiko einer Zytopenie zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ohne Bezug zur GvHD sollte die Anfangsdosis von Ruxolitinib um 50% verringert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit GvHD-bedingter Leberfunktionsstörung und einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 3 x ULN sollte das Blutbild häufiger hinsichtlich einer Toxizität überwacht werden und es wird eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe empfohlen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren mit MF und PV ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Beenden der Behandlung
Die Behandlung der MF und PV sollte fortgesetzt werden, solange die Nutzen-Risiko-Bewertung positiv ausfällt. Dennoch sollte die Behandlung nach 6 Monaten beendet werden, falls es zu keiner Reduktion der Milzgröße oder Verbesserung der Symptome seit dem Beginn der Therapie gekommen ist.

Für Patienten, die eine gewisse Verbesserung der klinischen Symptomatik zeigen, wird empfohlen, die Therapie mit Ruxolitinib zu beenden, wenn sie eine Vergrößerung der Milzlänge von 40% im Vergleich zur Ausgangsgröße (entspricht ungefähr einer 25%igen Zunahme des Milzvolumens) erleiden und nicht länger eine spürbare Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome festzustellen ist.

Bei GvHD kann bei Patienten mit Ansprechen und nach Absetzen von Kortikosteroiden ein Ausschleichen von Jakavi in Erwägung gezogen werden. Es wird eine Dosisreduktion von Jakavi um 50% alle zwei Monate empfohlen. Bei erneuten Anzeichen oder Symptomen der GvHD während oder nach dem Ausschleichen von Jakavi sollte eine erneute Aufdosierung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung

Jakavi wird oral mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient nicht die doppelte Dosis einnehmen, sondern die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.

Gilt für: Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Eine Behandlung mit Jakavi sollte nur durch einen Arzt, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs hat, eingeleitet werden.

Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden.

Dosierung

Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei akuter oder chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) ist abhängig vom Alter (siehe Tabellen 1 und 2):

Tabelle 1
Anfangsdosen bei akuter Graft-versus-Host-Erkrankung

Altersgruppe
Anfangsdosis
12 Jahre und älter
10 mg / 2 ml zweimal täglich
6 Jahre bis unter 12 Jahre
5 mg / 1 ml zweimal täglich
28 Tage bis unter 6 Jahre
8 mg/m2 zweimal täglich (siehe Tabelle 3)

Tabelle 2
Anfangsdosen bei chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung

Altersgruppe
Anfangsdosis
12 Jahre und älter
10 mg / 2 ml zweimal täglich
6 Jahre bis unter 12 Jahre
5 mg / 1 ml zweimal täglich
6 Monate bis unter 6 Jahre
8 mg/m2 zweimal täglich (siehe Tabelle 3)

Die Anfangsdosen bei GvHD können entweder als Tabletten für Patienten, die Tabletten im Ganzen schlucken können, oder als Lösung zum Einnehmen verabreicht werden.

Die Menge an Jakavi, die bei einer Anfangsdosis von 8 mg/m2 zweimal täglich bei Patienten unter 6 Jahren verabreicht werden muss, ist in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3
Volumen der Jakavi Lösung zum Einnehmen (5 mg/ml), die bei Patienten unter
6 Jahren bei einer Anfangsdosis von 8 mg/m2 zweimal täglich zu verabreichen ist

Körperoberfläche (KOF) (m2)
Volumen (ml)
Min
Max

0,16
0,21
0,3
0,22
0,28
0,4
0,29
0,34
0,5
0,35
0,40
0,6
0,41
0,46
0,7
0,47
0,53
0,8
0,54
0,59
0,9
0,60
0,65
1,0
0,66
0,71
1,1
0,72
0,78
1,2
0,79
0,84
1,3
0,85
0,90
1,4
0,91
0,96
1,5
0,97
1,03
1,6
1,04
1,09
1,7
1,10
1,15
1,8

Jakavi kann zusätzlich zu Kortikosteroiden und/oder Calcineurin-Inhibitoren (CNI) eingesetzt werden.

Dosisanpassungen
Dosisanpassungen sollten nach Wirksamkeit und Sicherheit erfolgen.

Bei GvHD-Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhten Gesamtbilirubinwerten nach unterstützender Standardtherapie einschließlich Wachstumsfaktoren, antiinfektiven Therapien und Transfusionen können Dosisreduktionen und vorübergehende Behandlungsunterbrechungen

erforderlich sein. Die empfohlene Anfangsdosis für GvHD-Patienten, die zweimal täglich gegeben wird, sollte um etwa 50% verringert werden. Bei Patienten, die Jakavi in der reduzierten Dosierung nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden. Tabelle 4 enthält detaillierte Dosierungsempfehlungen.

Tabelle 4
Dosierungsempfehlungen während der Behandlung mit Ruxolitinib für GvHD-
Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder erhöhten
Gesamtbilirubinwerten

Besondere Patientenpopulationen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Die empfohlene Anfangsdosis für GvHD-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance weniger als 30 ml/min), die zweimal täglich gegeben wird, sollte um etwa 50% verringert werden. Patienten sollten während der Behandlung mit Ruxolitinib in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten für GvHD-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) vor.

Leberfunktionsstörung
Die Ruxolitinib-Dosis kann angepasst werden, um das Risiko einer Zytopenie zu verringern.

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ohne Bezug zur GvHD sollte die Anfangsdosis von Ruxolitinib um 50% verringert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.

Beenden der Behandlung
Bei Patienten mit Ansprechen und nach Absetzen von Kortikosteroiden kann ein Ausschleichen von Jakavi in Erwägung gezogen werden. Es wird eine Dosisreduktion von Jakavi um 50% alle zwei Monate empfohlen. Bei erneuten Anzeichen oder Symptomen der GvHD während oder nach dem Ausschleichen von Jakavi sollte eine erneute Aufdosierung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung

Jakavi wird oral mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson der Betreuungsperson vor Verabreichung der ersten Dosis erklärt, wie die verschriebene tägliche Dosis der Lösung zum Einnehmen zu verabreichen ist.

Es wird empfohlen, die Dosis von Jakavi jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt mithilfe der mitgelieferten wiederverwendbaren Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen einzunehmen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll der Patient nicht die doppelte Dosis einnehmen, sondern die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.

Der Patient kann nach der Einnahme der Lösung zum Einnehmen Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Wenn der Patient nicht schlucken kann und eine nasogastrale oder gastrale Ernährungssonde gelegt ist, kann die Jakavi Lösung zum Einnehmen über eine nasogastrale oder gastrale Ernährungssonde der Größe von 4 Charrière (oder größer) mit einer Länge von maximal 125 cm verabreicht werden. Die Sonde muss unmittelbar nach Verabreichung der Lösung zum Einnehmen mit Wasser gespült werden.

Hinweise zur Zubereitung finden Sie in der Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage.

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten · Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit.

4.8 Nebenwirkungen

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Myelofibrose
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie und Anämie.

Hämatologische Nebenwirkungen (alle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]- Grade) umfassten Anämie (83,8%), Thrombozytopenie (80,5%) und Neutropenie (20,8%).

Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie treten dosisabhängig auf.

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Blutergüsse (33,3%), andere Blutungen (einschließlich Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie) (24,3%) und Schwindel (21,9%).

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die als Nebenwirkungen identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (40,7%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (31,5%) und Hypertriglyzeridämie (25,2%). In klinischen Phase-III-Studien zur MF wurden weder Hypertriglyzeridämie oder erhöhte Aspartat- Aminotransferase-Werte als Nebenwirkungen der CTCAE-Grade 3 oder 4, noch erhöhte Alanin- Aminotransferase-Werte oder Hypercholesterinämie als Nebenwirkungen des CTCAE-Grads 4 beobachtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30,0% der Patienten beobachtet.

Polycythaemia vera
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Anämie und erhöhte Alanin-Aminotransferase- Werte.

Hämatologische Nebenwirkungen (alle CTCAE-Grade) umfassten Anämie (61,8%),
Thrombozytopenie (25,0%) und Neutropenie (5,3%). Anämie und Thrombozytopenie der CTCAE- Grade 3 oder 4 wurden bei 2,9% bzw. 2,6% der Patienten berichtet.

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme (20,3%), Schwindel (19,4%) und Kopfschmerzen (17,9%).

Die drei am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen (alle CTCAE-Grade), die als Nebenwirkungen identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin- Aminotransferase-Werte (45,3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (42,6%) und Hypercholesterinämie (34,7%). Es wurden weder erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte noch Hypercholesterinämie als Nebenwirkungen des CTCAE-Grads 4 beobachtet. Es wurde ein erhöhter Aspartat-Aminotransferase-Wert des CTCAE-Grads 4 beobachtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 19,4% der Patienten beobachtet.

Akute GvHD
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in REACH2 (erwachsene und jugendliche Patienten) waren Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Pool der pädiatrischen Patienten (Jugendliche aus REACH2 und Kinder und Jugendliche aus REACH4) waren Anämie, Neutropenie, erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte, Hypercholesterinämie und Thrombozytopenie.

Hämatologische Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die in REACH2 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH2 und REACH4) als Nebenwirkungen identifiziert wurden, umfassten Thrombozytopenie (85,2% bzw. 55,1%), Anämie (75,0% bzw. 70,8%) und Neutropenie (65,1% bzw. 70,0%). Eine Anämie Grad 3 wurde bei 47,7% der Patienten in REACH2 und bei 45,8% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 wurde bei 31,3% bzw. 47,7% der Patienten in REACH2 und bei 14,6% bzw. 22,4% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Neutropenie Grad 3 und 4 wurde bei 17,9% bzw. 20,6% der Patienten in REACH2 und bei 32,0% bzw. 22,0% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet.

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen in REACH2 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH2 und REACH4) waren Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV; 32,3% bzw. 31,4%), Sepsis (25,4% bzw. 9,8%), Harnwegsinfektionen (17,9% bzw. 9,8%), Hypertonie (13,4% bzw. 17,6%) und Übelkeit (16,4% bzw.
3,9%).

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die als Nebenwirkungen in REACH2 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH2 und REACH4) identifiziert wurden, waren erhöhte Alanin- Aminotransferase-Werte (54,9% bzw. 63,3%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (52,3% bzw.
50,0%) und Hypercholesterinämie (49,2% bzw. 61,2%). Die meisten waren Grad 1 oder 2, jedoch wurden erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte des Grades 3 bei 17,6% der Patienten in REACH2 und bei 27,3% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität wurde bei 29,4% der Patienten in REACH2 und bei 21,6% der Patienten im pädiatrischen Pool beobachtet.

Chronische GvHD
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in REACH3 (erwachsene und jugendliche Patienten) waren Anämie, Hypercholesterinämie und erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Pool der pädiatrischen Patienten (Jugendliche aus REACH3 und Kinder und Jugendliche aus REACH5) waren Neutropenie, Hypercholesterinämie und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte.

Hämatologische Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die in REACH3 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH3 und REACH5) als Nebenwirkungen identifiziert wurden, umfassten Anämie (68,6% bzw. 49,1%), Neutropenie (36,2% bzw. 59,3%) und Thrombozytopenie (34,4% bzw. 35,2%). Eine Anämie Grad 3 wurde bei 14,8% der Patienten in REACH3 und bei 17,0% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Neutropenie Grad 3 und 4 wurde bei 9,5% bzw. 6,7% der Patienten in REACH3 und bei 17,3% bzw. 11,1% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet. Eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 wurde bei 5,9% bzw.
10,7% der erwachsenen und jugendlichen Patienten in REACH3 und bei 7,7% bzw. 11,1% der Patienten im pädiatrischen Pool berichtet.

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen in REACH3 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH3 und REACH5) waren Hypertonie (15,0% bzw. 14,5%) und Kopfschmerzen (10,2% bzw. 18,2%).

Die am häufigsten auftretenden nicht-hämatologischen Abweichungen bei Laboruntersuchungen, die als Nebenwirkungen in REACH3 (erwachsene und jugendliche Patienten) und im Pool der pädiatrischen Patienten (REACH3 und REACH5) identifiziert wurden, waren Hypercholesterinämie (52,3% bzw. 54,9%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (52,2% bzw. 45,5%) und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (43,1% bzw. 50,9%). Die meisten waren Grad 1 oder 2, jedoch wurden nicht-hämatologische Abweichungen des Grades 3 bei Patienten im pädiatrischen Pool berichtet, und zwar erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (14,9%) und erhöhte Aspartat- Aminotransferase-Werte (11,5%).

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität wurde bei 18,1% der Patienten in REACH3 und bei 14,5% der Patienten im pädiatrischen Pool beobachtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Jakavi bei MF-Patienten wurde anhand der Langzeitnachbeobachtungsdaten aus zwei Phase-III-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) bewertet. Darunter fallen Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=301), und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen für MF-Patienten basieren, betrug 30,5 Monate (Spanne 0,3 bis 68,1 Monate).

Die Sicherheit von Jakavi bei PV-Patienten wurde anhand der Langzeitnachbeobachtungsdaten aus zwei Phase-III-Studien (RESPONSE, RESPONSE 2) bewertet. Darunter fallen Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184), und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate (Spanne 0,03 bis 59,7 Monate).

Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in der Phase-III-Studie REACH2 und in der Phase-II-Studie REACH4 bewertet. REACH2 umfasste Daten von 201 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren, die von Beginn an in den Jakavi-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Jakavi nach dem Cross-over aus dem Arm mit der besten verfügbaren Therapie (best available therapy, BAT) erhielten (n=49). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen basierten, betrug 8,9 Wochen (Spanne 0,3 bis 66,1 Wochen). Im Pool der pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren (6 Patienten in REACH2 und 45 Patienten in REACH4) lag die mediane Exposition bei 16,7 Wochen (Spanne 1,1 bis 48,9 Wochen).

Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit chronischer GvHD wurde in der Phase-III-Studie REACH3 und in der Phase-II-Studie REACH5 bewertet. REACH3 umfasste Daten von 226 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren, die von Beginn an in den Jakavi-Arm randomisiert wurden (n=165), und von Patienten, die Jakavi nach dem Cross-over aus dem BAT-Arm erhielten (n=61). Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen basierten, betrug 41,4 Wochen (Spanne 0,7 bis 127,3 Wochen). Im Pool der pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren (10 Patienten in REACH3 und 45 Patienten in REACH5) lag die mediane Exposition bei 57,1 Wochen (Spanne 2,1 bis 155,4 Wochen).

Im klinischen Studienprogramm wurde der Schweregrad der Nebenwirkungen entsprechend der CTCAE eingestuft, wobei Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich oder invalidisierend, Grad 5 = Tod bedeutet.

Die Nebenwirkungen in den klinischen Studien zur MF und PV (Tabelle 6) und zur akuten und chronischen GvHD (Tabelle 7) sind entsprechend der MedDRA-Organsystemklassen aufgeführt.
Innerhalb jeder Organsystemklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die Nebenwirkungen, die am häufigsten vorkommen, zuerst aufgeführt werden.
Außerdem wird der entsprechenden Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6
Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in den Phase-III-Studien zur MF und PV berichtet wurden

Nebenwirkung
Häufigkeitskategorie bei
MF-Patienten
Häufigkeitskategorie bei PV-
Patienten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektionend
Sehr häufig
Sehr häufig
Herpes zosterd
Sehr häufig
Sehr häufig
Pneumonie
Sehr häufig
Häufig
Sepsis
Häufig
Gelegentlich
Tuberkulose
Gelegentlich
Nicht bekannte
HBV-Reaktivierung
Nicht bekannte
Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsa,d
Anämiea

CTCAEc-Grad 4
(< 6,5 g/dl)
Sehr häufig
Gelegentlich
CTCAEc-Grad 3
(< 8,0 – 6,5 g/dl)
Sehr häufig
Häufig
Alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Thrombozytopeniea

CTCAEc-Grad 4
(< 25 x 109/l)
Häufig
Gelegentlich
CTCAEc-Grad 3
(50 – 25 x 109/l)
Sehr häufig
Häufig
Alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Neutropeniea

CTCAEc-Grad 4
(< 0,5 x 109/l)
Häufig
Gelegentlich
CTCAEc-Grad 3
(< 1,0 – 0,5 x 109/l)
Häufig
Gelegentlich
Alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Häufig
Panzytopeniea,b
Häufig
Häufig
Blutung (jede Blutung einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler
Blutung, Blutergüsse und andere Blutungen)
Sehr häufig
Sehr häufig
Blutergüsse
Sehr häufig
Sehr häufig
Gastrointestinale Blutung
Sehr häufig
Häufig
Intrakranielle Blutung
Häufig
Gelegentlich
Andere Blutung
(einschließlich
Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie)
Sehr häufig
Sehr häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypercholesterinämiea alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Hypertriglyzeridämiea alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Gewichtszunahme
Sehr häufig
Sehr häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel
Sehr häufig
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erhöhte Lipasewerte, alle
CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Obstipation
Sehr häufig
Sehr häufig
Flatulenz
Häufig
Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen
Erhöhte Alanin-
Aminotransferase-Wertea

CTCAEc-Grad 3
(> 5 x – 20 x ULN)
Häufig
Häufig
Alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Erhöhte Aspartat-
Aminotransferase-Wertea

Alle CTCAEc-Grade
Sehr häufig
Sehr häufig
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Sehr häufig
Sehr häufig a
Häufigkeit beruht auf neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Abweichungen bei Laboruntersuchungen im Vergleich zum Ausgangswert.
b
Panzytopenie ist definiert als ein in derselben Laboruntersuchung gleichzeitiges Auftreten eines Hämoglobinspiegels < 100 g/l, einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und einer Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l (oder einer erniedrigten Zahl von weißen Blutkörperchen des Grades 2, wenn die Neutrophilenzahl nicht bestimmt wurde).
c
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Version 3.0; Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich.
d
Diese Nebenwirkungen werden im Text erläutert.
e
Nebenwirkung beruht auf Erfahrungen nach der Zulassung.

Nach Behandlungsabbruch können bei MF-Patienten MF-Symptome, wie z. B. Fatigue,
Knochenschmerzen, Fieber, Pruritus, Nachtschweiß, symptomatische Splenomegalie und Gewichtsverlust, erneut auftreten. In klinischen Studien zur MF kehrte der Gesamt-Symptomwert der MF-Symptome innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie schrittweise wieder bis auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 7
Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur GvHD berichtet wurden

Akute GvHD
(REACH2)
Akute GvHD
(pädiatrischer
Pool)
Chronische
GvHD
(REACH3)
Chronische
GvHD
(pädiatrischer
Pool)
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Häufigkeits- kategorie
Häufigkeits- kategorie
Häufigkeits- kategorie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
CMV-Infektionen
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig

CTCAE3-Grad ≥ 3
Sehr häufig
Häufig
Häufig n/a5
Sepsis
Sehr häufig
Häufig
-6
-6

CTCAE-Grad ≥ 34
Sehr häufig
Häufig
-6
-6
Harnwegsinfektionen
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
BK-Virus-Infektionen
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
-6
-6
Gelegentlich n/a5
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Anämie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Neutropenie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 4
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig
Panzytopenie1,2
Sehr häufig
Sehr häufig
-6
-6
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypercholesterinämie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Häufig n/a5
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
Häufig n/a5
Gelegentlich
Häufig
Gewichtszunahme
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
-6
-6 n/a5
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
Gelegentlich n/a5
Häufig
Häufig
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erhöhte Lipasewerte1
-6
-6
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
-6
-6
Gelegentlich
Häufig
Erhöhte Amylasewerte1
-6
-6
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
-6
-6
Häufig n/a5
Übelkeit
Sehr häufig
Häufig
-6
-6

CTCAE-Grad ≥ 3
Gelegentlich n/a5
-6
-6
Obstipation
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
-6
-6 n/a5 n/a5

Leber- und Gallenerkrankungen
Erhöhte Alanin-
Aminotransferase-Werte1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 4
Häufig n/a5
Gelegentlich
Häufig
Erhöhte Aspartat-
Aminotransferase-Werte1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 4 n/a5 n/a5
Gelegentlich n/a5
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Erhöhte
Kreatinphosphokinasewer te im Blut1
-6
-6
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig n/a5

CTCAE-Grad 4
-6
-6
Häufig n/a5
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erhöhte Kreatininwerte im Blut1
-6
-6
Sehr häufig
Häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig n/a5

CTCAE-Grad 4
-6
-6 n/a5 n/a5
Häufigkeit beruht auf neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Abweichungen bei Laboruntersuchungen im Vergleich zum Ausgangswert.
Panzytopenie ist definiert als ein in derselben Laboruntersuchung gleichzeitiges Auftreten eines Hämoglobinspiegels < 100 g/l, einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und einer Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l (oder einer erniedrigten Zahl von weißen Blutkörperchen des Grades 2, wenn die Neutrophilenzahl nicht bestimmt wurde) CTCAE-Version 4.03 Sepsis vom Grad ≥ 3 umfasst 20 (10%) Ereignisse vom Grad 5 in REACH2. Im pädiatrischen Pool gab es keine Ereignisse des Grades 5.
nicht zutreffend (not applicable): keine Fälle berichtet
„-“: keine nachgewiesene Nebenwirkung bei dieser Indikation

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anämie
In klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Eintreten der ersten Anämie des CTCAE-Grads 2 oder höher 1,5 Monate. Ein Patient (0,3%) brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab.

Bei Patienten, die Ruxolitinib erhielten, erreichte der mittlere Rückgang des Hämoglobins nach 8 bis 12 Wochen Therapie den Nadir von ungefähr 10 g/Liter unter dem Ausgangswert und erholte sich schrittweise, bis er einen Steady-State erreichte, der ungefähr 5 g/Liter unter dem Ausgangswert lag.
Dieses Muster wurde bei Patienten unabhängig davon beobachtet, ob sie während der Therapie eine Transfusion erhalten hatten oder nicht.

In der randomisierten, placebokontrollierten COMFORT-I-Studie erhielten 60,6% der mit Jakavi behandelten MF-Patienten und 37,7% der mit Placebo behandelten MF-Patienten während der randomisierten Behandlung Erythrozytentransfusionen. In der COMFORT-II-Studie betrug der Anteil der Patienten, der Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen erhielt, 53,4% in der Jakavi-Gruppe und 41,1% in der Gruppe mit der besten verfügbaren Therapie.

In der Randomisierungsphase der pivotalen Studien trat eine Anämie weniger häufig bei PV-Patienten als bei MF-Patienten auf (40,8% gegenüber 82,4%). In der PV-Population wurden Ereignisse der CTCAE-Grade 3 und 4 bei 2,7% berichtet, während die Häufigkeit bei MF-Patienten 42,56% betrug.

In den Phase-III-Studien zur akuten (REACH2) und chronischen (REACH3) GvHD wurden eine Anämie (alle Grade) bei 75,0% bzw. 68,6% der Patienten und eine Anämie vom CTCAE-Grad 3 bei 47,7% bzw. 14,8% der Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter und chronischer GvHD wurden eine Anämie (alle Grade) bei 70,8% bzw. 49,1% der Patienten und eine Anämie vom CTCAE-Grad 3 bei 45,8% bzw. 17,0% der Patienten berichtet.

Thrombozytopenie
In den klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Einsetzen einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie bei den entsprechenden Patienten ungefähr 8 Wochen. Die Thrombozytopenie war nach einer Dosisreduktion oder -unterbrechung im Allgemeinen reversibel.
Der mediane Zeitraum bis zu einer Erholung der Thrombozytenzahl auf mehr als 50 x 109/l lag bei 14 Tagen. Während der Randomisierungsphase wurden 4,7% der Patienten, die Ruxolitinib erhielten, und 4,0% der Patienten in den Kontrollgruppen Thrombozytentransfusionen verabreicht. Ein Behandlungsabbruch aufgrund einer Thrombozytopenie erfolgte bei 0,7% der Patienten, die Ruxolitinib erhielten, und bei 0,9% der Patienten in den Kontrollgruppen. Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100 x 109/l und 200 x 109/l vor Behandlungsbeginn mit Ruxolitinib litten im Vergleich zu Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 200 x 109/l häufiger an einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie (64,2% gegenüber 38,5%).

In der Randomisierungsphase der pivotalen Studien war die Rate der Patienten mit einer Thrombozytopenie bei PV-Patienten (16,8%) niedriger als bei MF-Patienten (69,8%). Die Häufigkeit einer schweren Thrombozytopenie (d. h. CTCAE-Grade 3 und 4) war bei PV-Patienten (2,7%) niedriger als bei MF-Patienten (11,6%).

In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurde eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 bei 31,3% bzw. 47,7% der Patienten beobachtet. In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) war eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 weniger häufig (5,9% bzw. 10,7%) als bei akuter GvHD. Die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad 3 (14,6%) und Grad 4 (22,4%) war bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD geringer als in REACH2. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer GvHD war die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad 3 und 4 niedriger (7,7% bzw.
11,1%) als bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD.

Neutropenie
In den klinischen Phase-III-Studien zur MF betrug der mediane Zeitraum bis zum Einsetzen einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie bei den entsprechenden Patienten 12 Wochen. Während der Randomisierungsphase wurde über ein Aussetzen der Behandlung oder eine Reduktion der Dosis aufgrund einer Neutropenie bei 1,0% der Patienten berichtet und 0,3% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund einer Neutropenie ab.

In der Randomisierungsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde eine Neutropenie bei 1,6% der Patienten berichtet, die Ruxolitinib erhielten, verglichen mit 7% der Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten. Im Ruxolitinib-Arm entwickelte ein Patient eine Neutropenie des CTCAE-Grades 4. Eine verlängerte Nachbeobachtung der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte, dass 2 Patienten eine Neutropenie des CTCAE-Grades 4 entwickelten.

In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurde eine Neutropenie Grad 3 und 4 bei 17,9% bzw. 20,6% der Patienten beobachtet. In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) war eine Neutropenie Grad 3 und 4 weniger häufig (9,5% bzw. 6,7%) als bei akuter GvHD. Bei pädiatrischen Patienten betrug die Häufigkeit von Neutropenien Grad 3 und 4 bei akuter GvHD 32,0% bzw. 22,0% und bei chronischer GvHD 17,3% bzw. 11,1%.

Blutungen
In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen berichtet (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 war für die mit Ruxolitinib behandelten Patienten und die Patienten aus den Kontrollarmen ähnlich (4,7% gegenüber

3,1%). Die Mehrzahl der Patienten mit Blutungen während der Behandlung berichtete über Blutergüsse (65,3%). Blutergüsse wurden bei Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im Vergleich mit den Patienten aus den Kontrollarmen häufiger berichtet (21,3% gegenüber 11,6%).
Intrakranielle Blutungen wurden bei 1% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und bei 0,9% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet. Gastrointestinale Blutungen wurden bei 5,0% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im Vergleich zu 3,1% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet. Andere Blutungen (einschließlich Ereignisse wie Nasenbluten, postprozedurale Blutung und Hämaturie) wurden bei 13,3% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und bei 10,3% der Patienten, die eine Referenzbehandlung erhielten, berichtet.

Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 15,3% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 12,0% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet.
Blutergüsse wurden bei 10,3% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 8,1% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 2,7% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet. Keine intrakraniellen oder gastrointestinalen Blutungen wurden bei Patienten, die Ruxolitinib erhielten, berichtet. Ein Patient, der mit Ruxolitinib behandelt wurde, erlitt eine Blutung Grad 3 (postprozedurale Blutung); keine Blutung Grad 4 wurde berichtet. Andere Blutungen (einschließlich Ereignisse wie Nasenbluten, postprozedurale Blutung, Zahnfleischbluten) wurden bei 8,7% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, bei 6,3% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE-Studie behandelt wurden und bei 6,7% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie in der RESPONSE 2-Studie behandelt wurden, berichtet.

Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden Blutungen bei 25,0% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 22,0% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die verschiedenen Blutungsereignisse traten in den beiden Behandlungsarmen im Wesentlichen vergleichbar häufig auf: Blutergüsse (5,9% im Ruxolitinib-Arm gegenüber 6,7% im BAT-Arm), gastrointestinale Blutungen (9,2% gegenüber 6,7%) und andere Blutungen (13,2% gegenüber 10,7%).
Intrakranielle Blutungen wurden bei 0,7% der Patienten im BAT-Arm und bei keinem Patienten im Ruxolitinib-Arm berichtet. Bei pädiatrischen Patienten lag die Häufigkeit von Blutungen bei 23,5%.
Bei ≥ 5% der Patienten wurden eine hämorrhagische Zystitis und Nasenbluten (jeweils 5,9%) berichtet. Bei pädiatrischen Patienten wurden keine intrakraniellen Blutungen berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wurden Blutungen bei 11,5% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und 14,6% im BAT-Arm berichtet. Die verschiedenen Blutungsereignisse traten in den beiden Behandlungsarmen im Wesentlichen vergleichbar häufig auf:
Blutergüsse (4,2% im Ruxolitinib-Arm gegenüber 2,5% im BAT-Arm), gastrointestinale Blutungen (1,2% gegenüber 3,2%) und andere Blutungen (6,7% gegenüber 10,1%). Bei pädiatrischen Patienten lag die Häufigkeit von Blutungen bei 9,1%. Bei den berichteten Ereignissen handelte es sich um Nasenbluten, Hämatochezie, Hämatom, postprozedurale Blutung und Hautblutung (jeweils 1,8%). Bei Patienten mit chronischer GvHD wurden keine intrakraniellen Blutungen berichtet.

Infektionen
In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1,0% der Patienten, Herpes zoster bei 4,3% der Patienten und Tuberkulose bei 1,0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3,0% der Patienten über eine Sepsis berichtet.
Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.

In der Randomisierungsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde eine (0,5%) Harnwegsinfektion mit CTCAE-Grad 3 und keine mit Grad 4 berichtet. Die Herpes-zoster-Raten waren bei PV-Patienten (4,3%) und bei MF-Patienten (4,0%) ähnlich. Es wurde über eine postherpetische Neuralgie mit CTCAE-Grad 3 bei den PV-Patienten berichtet. Bei 0,5% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten wurde eine Pneumonie berichtet, verglichen mit 1,6% der Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten. Eine Sepsis oder Tuberkulose wurde bei keinem Patienten im Ruxolitinib-Arm berichtet.

Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV wurden folgende Infektionen häufig berichtet: Infektionen der Harnwege (11,8%), Herpes zoster (14,7%) und Pneumonien (7,1%).
Eine Sepsis wurde bei 0,6% der Patienten berichtet. Eine Tuberkulose wurde in der Langzeitnachbeobachtung bei keinem Patienten berichtet.

In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden während der Vergleichsphase Infektionen der Harnwege bei 9,9% (3,3% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 10,7% (6,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. CMV-Infektionen wurden bei 28,3% (9,3% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 24,0% (10,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT- Arm berichtet. Sepsis wurde bei 12,5% (11,1% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 8,7% (6,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. Eine BK-Virus-Infektion wurde nur im Ruxolitinib-Arm bei 3 Patienten berichtet, darunter ein Ereignis vom Grad 3. Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden Infektionen der Harnwege bei 17,9% (6,5% Grad ≥ 3) der Patienten und CMV-Infektionen bei 32,3% (11,4% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. Eine CMV-Infektion mit Organbeteiligung wurde bei sehr wenigen Patienten festgestellt; CMV-Kolitis, CMV-Enteritis und CMV-bedingte gastrointestinale Infektionen aller Grade wurden bei vier, zwei bzw. einem Patienten berichtet. Sepsis aller Grade, einschließlich septischer Schock, wurde bei 25,4% (21,9% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet.
Harnwegsinfektionen und Sepsis wurden bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD weniger häufig berichtet (jeweils 9,8%) als bei erwachsenen und jugendlichen Patienten. CMV-Infektionen wurden bei 31,4% der pädiatrischen Patienten berichtet (5,9% Grad 3).

In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wurden während der Vergleichsphase Infektionen der Harnwege bei 8,5% (1,2% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 6,3% (1,3% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. BK-Virus-Infektionen wurden bei 5,5% (0,6% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 1,3% der Patienten im BAT-Arm berichtet.
CMV-Infektionen wurden bei 9,1% (1,8% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 10,8% (1,9% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. Sepsis wurde bei 2,4% (2,4% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 6,3% (5,7% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet.
Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden Infektionen der Harnwege und BK-Virus-Infektionen bei 9,3% (1,3% Grad ≥ 3) bzw. 4,9% (0,4% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. CMV-Infektionen und Sepsis wurden bei 8,8% (1,3% Grad ≥ 3) bzw. 3,5% (3,5% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer GvHD wurden Harnwegsinfektionen bei 5,5% (1,8% Grad 3) der Patienten und BK- Virus-Infektionen bei 1,8% (kein Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. CMV-Infektionen traten bei 7,3% (kein Grad ≥ 3) der Patienten auf.

Erhöhte Lipasewerte
In der Randomisierungsphase der RESPONSE-Studie war die Häufigkeit der Verschlechterung der Lipasewerte im Ruxolitinib-Arm im Vergleich zum Kontrollarm höher, was hauptsächlich auf die Unterschiede bei den Erhöhungen vom Grad 1 zurückzuführen ist (18,2% gegenüber 8,1%).
Erhöhungen ≥ Grad 2 waren in den beiden Behandlungsarmen ähnlich häufig. In der RESPONSE 2-

Studie waren die Häufigkeiten im Ruxolitinib-Arm und dem Kontrollarm vergleichbar (10,8% gegenüber 8%). In der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV wurden bei 7,4% bzw.
0,9% der Patienten eine Erhöhung der Lipasewerte der Grade 3 bzw. 4 berichtet. Bei diesen Patienten wurden keine begleitenden Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis mit erhöhten Lipasewerten berichtet.

In den Phase-III-Studien bei MF wurden in den Studien COMFORT-I und COMFORT-II bei 18,7% bzw. 19,3% der Patienten in den Ruxolitinib-Armen hohe Lipasewerte berichtet, verglichen mit 16,6% bzw. 14,0% in den Kontrollarmen. Bei Patienten mit erhöhten Lipasewerten wurden keine begleitenden Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis berichtet.

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden neu aufgetretene oder sich verschlechternde auffällige Lipasewerte bei 19,7% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 12,5% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die entsprechenden Anstiege vom Grad 3 (3,1% gegenüber 5,1%) und Grad 4 (0% gegenüber 0,8%) waren ähnlich. Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden erhöhte Lipasewerte bei 32,2% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte Grad 3 wurden bei 8,7% der Patienten und Grad 4 bei 2,2% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte wurden bei 20,4% der pädiatrischen Patienten berichtet (Grad 3 und 4: 8,5% bzw. 4,1%).

In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) wurden neu aufgetretene oder sich verschlechternde auffällige Lipasewerte bei 32,1% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 23,5% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die entsprechenden Anstiege vom Grad 3 (10,6% gegenüber 6,2%) und Grad 4 (0,6% gegenüber 0%) waren ähnlich. Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden erhöhte Lipasewerte bei 35,9% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte Grad 3 wurden bei 9,5% der Patienten und Grad 4 bei 0,4% der Patienten beobachtet. Erhöhte Lipasewerte wurden bei pädiatrischen Patienten mit geringerer Häufigkeit (20,4%, Grad 3 und 4: 3,8% bzw. 1,9%) berichtet.

Erhöhter systolischer Blutdruck
In den pivotalen klinischen Phase-III-Studien zur MF wurde bei 31,5% der Patienten, die mit Jakavi behandelt wurden, im Vergleich zu 19,5% der Patienten in der Kontrollgruppe, bei mindestens einer Visite ein Anstieg des systolischen Blutdrucks um 20 mmHg oder mehr vom Ausgangswert festgehalten. In COMFORT-I (MF-Patienten) war der durchschnittliche Anstieg des systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert 0 bis 2 mmHg unter Ruxolitinib im Vergleich zu einem Abfall um 2 bis 5 mmHg im Placeboarm. In COMFORT-II zeigten die Durchschnittswerte kleine Unterschiede zwischen den MF-Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, und den MF-Patienten, die in der Kontrollgruppe behandelt wurden.

In der randomisierten Phase der pivotalen Studie mit PV-Patienten stieg der mittlere systolische Blutdruck um 0,65 mmHg im Ruxolitinib-Arm, während er im BAT-Arm um 2 mmHg abnahm.

Besondere Patientenpopulationen

Kinder und Jugendliche
Insgesamt 106 Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit GvHD wurden für die Sicherheit analysiert: 51 Patienten (45 Patienten in REACH4 und 6 Patienten in REACH2) in den Studien zur akuten GvHD und 55 Patienten (45 Patienten in REACH5 und 10 Patienten in REACH3) in den Studien zur chronischen GvHD. Das bei pädiatrischen Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, beobachtete Sicherheitsprofil war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten ähnlich.

Ältere Patienten
Insgesamt 29 Patienten in der REACH2-Studie und 25 Patienten in der REACH3-Studie, die älter als 65 Jahre waren und mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden für die Sicherheit analysiert. Insgesamt wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt und das Sicherheitsprofil von Patienten im Alter von über 65 Jahren entspricht im Wesentlichen dem von Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gilt für: Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität wurde bei 29,4% der Patienten in REACH2 und bei 21,6% der Patienten im pädiatrischen Pool beobachtet.

Ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse unabhängig von der Kausalität wurde bei 18,1% der Patienten in REACH3 und bei 14,5% der Patienten im pädiatrischen Pool beobachtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in den klinischen Studien zur akuten und chronischen GvHD (Tabelle 5) sind entsprechend der MedDRA-Organsystemklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Organsystemklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die Nebenwirkungen, die am häufigsten vorkommen, zuerst aufgeführt werden. Außerdem wird der entsprechenden Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5
Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur GvHD berichtet wurden

Akute GvHD
(REACH2)
Akute GvHD
(pädiatrischer
Pool)
Chronische
GvHD
(REACH3)
Chronische
GvHD
(pädiatrischer
Pool))
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Häufigkeits- kategorie
Häufigkeits- kategorie
Häufigkeits- kategorie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
CMV-Infektionen
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig

CTCAE3-Grad ≥ 3
Sehr häufig
Häufig
Häufig n/a5
Sepsis
Sehr häufig
Häufig
-6
-6

CTCAE-Grad ≥ 34
Sehr häufig
Häufig
-6
-6
Harnwegsinfektionen
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
BK-Virus-Infektionen
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
-6
-6
Gelegentlich n/a5
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Anämie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Neutropenie1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Häufig n/a5
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
Häufig n/a5
Gelegentlich
Häufig
Gewichtszunahme
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
-6
-6 n/a5
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
Gelegentlich n/a5
Häufig
Häufig
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Erhöhte Lipasewerte1
-6
-6
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
-6
-6
Gelegentlich
Häufig
Erhöhte Amylasewerte1
-6
-6
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad 4
-6
-6
Häufig n/a5
Übelkeit
Sehr häufig
Häufig
-6
-6

CTCAE-Grad ≥ 3
Gelegentlich n/a5
-6
-6
Obstipation
-6
-6
Häufig
Häufig

CTCAE-Grad ≥ 3
-6
-6 n/a5 n/a5
Leber- und Gallenerkrankungen
Erhöhte Alanin-
Aminotransferase-Werte1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 4
Häufig n/a5
Gelegentlich
Häufig
Erhöhte Aspartat-
Aminotransferase-Werte1
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
Häufig
Häufig
Häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 4 n/a5 n/a5
Gelegentlich n/a5
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Erhöhte
Kreatinphosphokinasewer te im Blut1
-6
-6
Sehr häufig
Sehr häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig n/a5

CTCAE-Grad 4
-6
-6
Häufig n/a5
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erhöhte Kreatininwerte im Blut1
-6
-6
Sehr häufig
Häufig

CTCAE-Grad 3
-6
-6
Häufig n/a5

CTCAE-Grad 4
-6
-6 n/a5 n/a5
Häufigkeit beruht auf neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Abweichungen bei Laboruntersuchungen im Vergleich zum Ausgangswert.
Panzytopenie ist definiert als ein in derselben Laboruntersuchung gleichzeitiges Auftreten eines Hämoglobinspiegels < 100 g/l, einer Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und einer Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l (oder einer erniedrigten Zahl von weißen Blutkörperchen des Grades 2, wenn die Neutrophilenzahl nicht bestimmt wurde) CTCAE Version 4.03 Sepsis vom Grad ≥ 3 umfasst 20 (10%) Ereignisse vom Grad 5 in REACH2. Im pädiatrischen Pool gab es keine Ereignisse des Grades 5.
nicht zutreffend (not applicable): keine Fälle berichtet
„-“: keine nachgewiesene Nebenwirkung bei dieser Indikation

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anämie
In den Phase-III-Studien zur akuten (REACH2) und chronischen (REACH3) GvHD wurde eine Anämie (alle Grade) bei 75,0% bzw. 68,6% der Patienten und eine Anämie vom CTCAE-Grad 3 bei 47,7% bzw. 14,8% der Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter und chronischer GvHD wurde eine Anämie (alle Grade) bei 70,8% bzw. 49,1% der Patienten und eine Anämie vom CTCAE-Grad 3 bei 45,8% bzw. 17,0% der Patienten berichtet.

Thrombozytopenie
In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurde eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 bei 31,3% bzw. 47,7% der Patienten beobachtet. In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) war eine Thrombozytopenie Grad 3 und 4 weniger häufig (5,9% bzw. 10,7%) als bei akuter GvHD. Die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad 3 (14,6%) und Grad 4 (22,4%) war bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD geringer als in REACH2. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer GvHD war die Häufigkeit von Thrombozytopenien Grad 3 und 4 niedriger (7,7% bzw.
11,1%) als bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD.

Neutropenie
In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurde eine Neutropenie Grad 3 und 4 bei 17,9% bzw. 20,6% der Patienten beobachtet. In der Phase-III-Studie zur chronischen GvHD (REACH3) war eine Neutropenie Grad 3 und 4 weniger häufig (9,5% bzw. 6,7%) als bei akuter GvHD. Bei pädiatrischen Patienten betrug die Häufigkeit von Neutropenien Grad 3 und 4 bei akuter GvHD 32,0% bzw. 22,0% und bei chronischer GvHD 17,3% bzw. 11,1%.

Blutungen
In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden Blutungen bei 25,0% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 22,0% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die verschiedenen Blutungsereignisse traten in den beiden Behandlungsarmen im Wesentlichen vergleichbar häufig auf: Blutergüsse (5,9% im Ruxolitinib-Arm gegenüber 6,7% im BAT-Arm), gastrointestinale Blutungen (9,2% gegenüber 6,7%) und andere Blutungen (13,2% gegenüber 10,7%).
Intrakranielle Blutungen wurden bei 0,7% der Patienten im BAT-Arm und bei keinem Patienten im Ruxolitinib-Arm berichtet. Bei pädiatrischen Patienten lag die Häufigkeit von Blutungen bei 23,5%.
Bei ≥ 5% der Patienten wurden eine hämorrhagische Zystitis und Nasenbluten (jeweils 5,9%) berichtet. Bei pädiatrischen Patienten wurden keine intrakraniellen Blutungen berichtet.

Infektionen
In der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden während der Vergleichsphase Infektionen der Harnwege bei 9,9% (3,3% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 10,7% (6,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. CMV-Infektionen wurden bei 28,3% (9,3% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 24,0% (10,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT- Arm berichtet. Sepsis wurde bei 12,5% (11,1% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 8,7% (6,0% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. Eine BK-Virus-Infektion wurde nur im Ruxolitinib-Arm bei 3 Patienten berichtet, darunter ein Ereignis vom Grad 3. Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden Infektionen der Harnwege bei 17,9% (6,5% Grad ≥ 3) der Patienten und CMV-Infektionen bei 32,3% (11,4% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. Eine CMV-Infektion mit Organbeteiligung wurde bei sehr wenigen Patienten festgestellt; CMV-Kolitis, CMV-Enteritis und CMV-bedingte gastrointestinale Infektionen aller Grade wurden bei vier, zwei bzw. einem Patienten berichtet. Sepsis aller Grade, einschließlich septischer Schock, wurde bei 25,4% (21,9% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet.
Harnwegsinfektionen und Sepsis wurden bei pädiatrischen Patienten mit akuter GvHD weniger häufig berichtet (jeweils 9,8%) als bei erwachsenen und jugendlichen Patienten. CMV-Infektionen wurden bei 31,4% der pädiatrischen Patienten berichtet (5,9% Grad 3).

Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 1,3% der Patienten im BAT-Arm berichtet.
CMV-Infektionen wurden bei 9,1% (1,8% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 10,8% (1,9% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet. Sepsis wurde bei 2,4% (2,4% Grad ≥ 3) der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 6,3% (5,7% Grad ≥ 3) der Patienten im BAT-Arm berichtet.
Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden Infektionen der Harnwege und BK-Virus-Infektionen bei 9,3% (1,3% Grad ≥ 3) bzw. 4,9% (0,4% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. CMV-Infektionen und Sepsis wurden bei 8,8% (1,3% Grad ≥ 3) bzw. 3,5% (3,5% Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer GvHD wurden Harnwegsinfektionen bei 5,5% (1,8% Grad 3) der Patienten und BK- Virus-Infektionen bei 1,8% (kein Grad ≥ 3) der Patienten berichtet. CMV-Infektionen traten bei 7,3% (kein Grad ≥ 3) der Patienten auf.

Erhöhte Lipasewerte
In der Vergleichsphase der Phase-III-Studie zur akuten GvHD (REACH2) wurden neu aufgetretene oder sich verschlechternde auffällige Lipasewerte bei 19,7% der Patienten im Ruxolitinib-Arm und bei 12,5% der Patienten im BAT-Arm berichtet. Die entsprechenden Anstiege vom Grad 3 (3,1% gegenüber 5,1%) und Grad 4 (0% gegenüber 0,8%) waren ähnlich. Während der verlängerten Nachbeobachtung von Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, wurden erhöhte Lipasewerte bei 32,2% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte Grad 3 wurden bei 8,7% der Patienten und Grad 4 bei 2,2% der Patienten berichtet. Erhöhte Lipasewerte wurden bei 20,4% der pädiatrischen Patienten berichtet (Grad 3 und 4: 8,5% bzw. 4,1%).

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 106 Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit GvHD wurden für die Sicherheit analysiert: 51 Patienten (45 Patienten in REACH4 und 6 Patienten in REACH2) in den Studien zur akuten GvHD und 55 Patienten (45 Patienten in REACH5 und 10 Patienten in REACH3) in den Studien zur chronischen GvHD. Das bei pädiatrischen Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, beobachtete Sicherheitsprofil war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten

Myelosuppression

Die Behandlung mit Jakavi kann hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, verursachen. Vor Einleitung der Therapie mit Jakavi muss eine Bestimmung des großen Blutbildes, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei MF-Patienten mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 50 x 109/l oder einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 0,5 x 109/l unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei MF-Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl (< 200 x 109/l) zu Beginn der Therapie wurde eine höhere Wahrscheinlichkeit beobachtet, dass sich im Laufe der Behandlung eine Thrombozytopenie entwickelt.

Eine Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird generell durch eine Reduzierung der Dosis oder ein vorübergehendes Absetzen von Jakavi gehandhabt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Allerdings können Thrombozytentransfusionen, falls klinisch angezeigt, erforderlich sein.

Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen gegebenenfalls Bluttransfusionen. Bei Patienten, die eine Anämie entwickeln, kann auch die Erwägung einer Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung erforderlich sein.

Patienten mit einem Hämoglobin-Wert unter 10,0 g/dl zu Beginn der Behandlung haben im Vergleich zu Patienten mit einem höheren Hämoglobin-Ausgangswert ein höheres Risiko, einen Hämoglobin- Wert unter 8,0 g/dl während der Behandlung zu entwickeln (79,3% gegenüber 30,1%). Für Patienten mit einem Hämoglobin-Ausgangswert unter 10,0 g/dl wird eine häufigere Überwachung der hämatologischen Parameter und der klinischen Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, die mit Jakavi im Zusammenhang stehen, empfohlen.

Eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch ein vorübergehendes Absetzen von Jakavi gehandhabt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Das große Blutbild sollte, wie klinisch angezeigt, überwacht und die Dosis nach Bedarf entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Infektionen

unverzüglich entsprechende Behandlungsmaßnahmen einleiten. Die Behandlung mit Jakavi sollte erst nach dem Abklingen aktiver schwerwiegender Infektionen begonnen werden.

Bei Patienten, die Jakavi erhielten, wurde über Tuberkulose berichtet. Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend der lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive („latente“) Tuberkulose untersucht werden. Dies kann gegebenenfalls die Anamnese, mögliche frühere Kontakte mit einer Tuberkulose und/oder geeignete Untersuchungen wie Röntgenaufnahmen der Lunge, Tuberkulin-Test und/oder einen Interferon-Gamma-Release-Assay beinhalten. Verordnende Ärzte werden auf das Risiko falsch negativer Ergebnisse von Tuberkulin-Hauttests, vor allem bei schwerkranken Patienten oder bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem, hingewiesen.

Anstiege der Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA-Titer), mit und ohne assoziierte Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase, wurden bei Patienten mit chronischen HBV-Infektionen, die mit Jakavi behandelt wurden, berichtet. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Jakavi ein HBV-Screening durchzuführen. Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten den klinischen Leitlinien entsprechend behandelt und überwacht werden.

Herpes zoster

Ärzte sollten Patienten über frühe Anzeichen und Symptome einer Herpes-zoster-Infektion aufklären und ihnen anraten, sich umgehend behandeln zu lassen.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wurde bei der Behandlung mit Jakavi berichtet.
Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, welche Patienten nicht wahrnehmen könnten (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome oder Anzeichen).
Patienten sollten auf jegliche dieser neuen oder sich verschlechternden Symptome oder Anzeichen überwacht werden und falls solche Symptome/Anzeichen auftreten, sollten eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Maßnahmen für PML in Erwägung gezogen werden. Sollte der Verdacht einer PML bestehen, muss die weitere Einnahme von Jakavi unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde.

Lipidanomalien/-erhöhungen

Die Behandlung mit Jakavi wurde mit Anstiegen der Lipidparameter, einschließlich Gesamtcholesterin, HDL(high-density lipoprotein)-Cholesterin, LDL(low-density lipoprotein)- Cholesterin und Triglyceriden, in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Serumlipide und die Behandlung von Dyslipidämie gemäß klinischer Leitlinien werden empfohlen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitoren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Bei Patienten, die Jakavi erhielten, wurde über MACE berichtet. Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Jakavi sollten Nutzen und Risiken für den Patienten individuell abgewogen werden, insbesondere bei Patienten ab 65 Jahren, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern und Patienten mit einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Thrombose

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängig höhere Rate venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), einschließlich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), beobachtet.

Bei Patienten, die Jakavi erhielten, wurde über tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet. Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit Jakavi behandelt wurden, waren die Raten für thromboembolische Ereignisse bei den mit Jakavi und in der Kontrollgruppe behandelten Patienten ähnlich.

Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Jakavi sollten Nutzen und Risiken für den Patienten individuell abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt 4.4 "Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)").

Patienten mit Symptomen einer Thrombose sollten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.

Sekundäre primäre Malignome

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere Rate an Malignomen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Jakavi, erhielten, wurde über Lymphome und andere Malignome berichtet.

Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (NMSC), einschließlich Basalzell-, Plattenepithel- und Merkelzellkarzinom, wurden bei mit Ruxolitinib behandelten Patienten berichtet. Die meisten der MF- und PV-Patienten wiesen eine längere Behandlung mit Hydroxycarbamid und eine vorausgegangene NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese auf. Eine regelmäßige Hautuntersuchung wird für Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen.

Besondere Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Jakavi verringert werden. Bei Dialyse-Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium sollte die Anfangsdosis bei MF-Patienten von der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden, während die empfohlene Anfangsdosis bei PV-Patienten eine Einzeldosis von 10 mg ist (siehe Abschnitt 4.2). Folgende Dosen (Einzeldosis von 20 mg oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 10 mg im Abstand von 12 Stunden bei MF-Patienten; Einzeldosis von 10 mg oder Gabe von zwei Dosen mit jeweils 5 mg im Abstand von 12 Stunden bei PV-Patienten) sollten nur an den Dialysetagen nach jeder Dialysesitzung gegeben werden. Weitere Dosisanpassungen sollten unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit erfolgen. Bei GvHD-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei MF- und PV-Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden. Weitere Dosisanpassungen sollten von der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels abhängig gemacht werden. Bei GvHD-Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Bezug

zur GvHD sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung festgestellt wird, während sie Ruxolitinib erhalten, sollte wenigstens alle ein bis zwei Wochen innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen nach Beginn der Therapie mit Ruxolitinib und nach Stabilisierung der Leberfunktion und der Blutwerte, wie klinisch angezeigt, ein großes Blutbild, einschließlich eines Differentialblutbildes der weißen Blutkörperchen, gemacht werden.

Wechselwirkungen

Wenn Jakavi zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen Inhibitoren von CYP3A4- und CYP2C9-Enzymen (z. B. Fluconazol) verabreicht wird, sollte die Einzeldosis von Jakavi, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Während der Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder dualen Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen wird eine häufigere Überwachung (z. B. zweimal wöchentlich) der hämatologischen Parameter sowie der klinischen Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen, die mit Ruxolitinib im Zusammenhang stehen, empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von zytoreduktiven Therapien mit Jakavi war mit kontrollierbaren Zytopenien verbunden (für Dosisanpassungen bei Zytopenien siehe Abschnitt 4.2).

Absetzreaktionen

Nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung mit Jakavi kann es etwa innerhalb einer Woche zu einem erneuten Auftreten von MF-Symptomen kommen. Es existieren Fallberichte von Patienten, bei denen, besonders bei Vorliegen einer akuten interkurrenten Erkrankung, bei Abbruch der Behandlung mit Jakavi schwere unerwünschte Ereignisse auftraten. Bisher ist nicht bekannt, ob das abrupte Absetzen von Jakavi zu diesen Ereignissen beigetragen hat. Falls kein sofortiges Absetzen notwendig ist, sollte ein stufenweises Ausschleichen der Jakavi-Dosis in Betracht gezogen werden, auch wenn der Nutzen des Ausschleichens nicht bewiesen ist.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jakavi enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Gilt für: Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Myelosuppression

Eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch ein vorübergehendes Absetzen von Jakavi gehandhabt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Das große Blutbild sollte, wie klinisch angezeigt, überwacht und die Dosis nach Bedarf entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Infektionen

Schwerwiegende bakterielle, mykobakterielle, fungale, virale und andere opportunistische Infektionen sind bei Patienten, die mit Jakavi behandelt wurden, aufgetreten. Patienten sollten bezüglich des Risikos der Entwicklung schwerwiegender Infektionen untersucht werden. Ärzte sollten Patienten, die Jakavi erhalten, sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Infektionen beobachten und unverzüglich entsprechende Behandlungsmaßnahmen einleiten. Die Behandlung mit Jakavi sollte erst nach dem Abklingen aktiver schwerwiegender Infektionen begonnen werden.

Herpes zoster

Ärzte sollten Patienten über frühe Anzeichen und Symptome einer Herpes-zoster-Infektion aufklären und ihnen anraten, sich umgehend behandeln zu lassen.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Lipidanomalien/-erhöhungen

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

Thrombose

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängig höhere Rate venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), einschließlich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), beobachtet.

Patienten mit Symptomen einer Thrombose sollten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.

Sekundäre primäre Malignome

In einer großen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem anderen JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere Rate an Malignomen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren, einschließlich Jakavi, erhielten, wurde über Lymphome und andere Malignome berichtet.

Besondere Patientenpopulationen

Nierenfunktionsstörung
Bei GvHD-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei GvHD-Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Bezug zur GvHD sollte die Anfangsdosis von Jakavi um etwa 50% verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von zytoreduktiven Therapien mit Jakavi war mit kontrollierbaren Zytopenien verbunden (für Dosisanpassungen bei Zytopenien siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Propylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält 150 mg Propylenglycol pro ml Lösung zum Einnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

Parahydroxybenzoesäure
Dieses Arzneimittel enthält Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat), die allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten · Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ruxolitinib wird durch Metabolisierung über CYP3A4 und CYP2C9 eliminiert. Folglich können Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, zu einem Anstieg der Exposition mit Ruxolitinib führen.

Wechselwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Ruxolitinib führen

CYP3A4-Inhibitoren
Starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B., aber nicht begrenzt auf, Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis) mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zur Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinib

um 33% bzw. 91% im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Ruxolitinib. Die Halbwertszeit wurde durch die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol von 3,7 auf 6,0 Stunden verlängert.

Wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren gegeben wird, sollte die Einzeldosis von Ruxolitinib, die zweimal täglich gegeben wird, um etwa 50% verringert werden.

Patienten sollten engmaschig (z. B. zweimal wöchentlich) auf Zytopenien überwacht und die Dosis entsprechend der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Duale CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis) mit dem dualen CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor Fluconazol zur Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinib um 47% bzw. 232% im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Ruxolitinib.

Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die duale Inhibitoren von CYP2C9- und CYP3A4-Enzymen sind (z. B. Fluconazol), sollte eine 50%ige Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib mit Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden.

Enzym-Induktoren

CYP3A4-Induktoren (wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Avasimib, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Johanniskraut (Hypericum perforatum)) Die Patienten sollten engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend der Sicherheit und Wirksamkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden Probanden, die Ruxolitinib (50 mg als Einzeldosis) nach einer Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich über 10 Tage) erhalten haben, war die AUC von Ruxolitinib um 70% niedriger als nach der alleinigen Gabe von Ruxolitinib. Das Vorhandensein von aktiven Ruxolitinib-Metaboliten blieb unverändert. Insgesamt war die pharmakodynamische Aktivität von Ruxolitinib ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass aus der CYP3A4-Induktion ein minimaler Effekt auf die Pharmakodynamik resultiert. Dennoch kann das in Verbindung mit der hohen Ruxolitinib- Dosis stehen, resultierend in pharmakodynamischen Effekten nahe Emax. Es ist möglich, dass der individuelle Patient eine Erhöhung der Ruxolitinib-Dosis benötigt, wenn die Behandlung mit einem starken Enzym-Induktor begonnen wird.

Weitere zu beachtende Wechselwirkungen mit Einfluss auf Ruxolitinib

Schwache bis mäßig wirksame CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B., aber nicht beschränkt auf, Ciprofloxacin, Erythromycin, Amprenavir, Atazanavir, Diltiazem, Cimetidin) Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Ruxolitinib (10 mg als Einzeldosis) mit Erythromycin (500 mg zweimal täglich) über vier Tage zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Ruxolitinib um 8% bzw. um 27% im Vergleich mit der alleinigen Gabe von Ruxolitinib.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ruxolitinib mit schwachen oder mäßig wirksamen CYP3A4- Inhibitoren (z. B. Erythromycin) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mäßig wirksamen CYP3A4-Inhibitor beginnen, sollten dennoch bei Therapiebeginn engmaschig auf Zytopenien überwacht werden.

Effekte von Ruxolitinib auf andere Arzneimittel

Substanzen, die über P-Glykoprotein oder andere Transporter transportiert werden Ruxolitinib kann das P-Glykoprotein und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm hemmen. Daraus resultiert möglicherweise eine erhöhte systemische Exposition von Substraten dieser Transporter, wie Dabigatranetixilat, Ciclosporin, Rosuvastatin und potenziell Digoxin. Zu therapeutischem Drug-Monitoring (TDM) oder klinischer Überwachung dieser betroffenen Substanzen wird geraten.

Es ist möglich, dass die potenzielle Hemmung von P-gp und BCRP im Darm minimiert werden kann, wenn die Zeit zwischen den Anwendungen so lang wie möglich ist.

Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte, dass Ruxolitinib den Metabolismus des oral eingenommenem CYP3A4-Substrats Midazolam nicht hemmt. Deshalb ist keine Zunahme der Exposition von CYP3A4-Substraten zu erwarten, wenn sie mit Ruxolitinib kombiniert werden. Eine weitere Studie bei gesunden Probanden zeigte, dass Ruxolitinib die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, nicht beeinflusst. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass die kontrazeptive Wirkung dieser Kombination bei gleichzeitiger Anwendung von Ruxolitinib beeinträchtigt wird.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten · Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Jakavi bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ruxolitinib embryotoxisch und fetotoxisch ist. An Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität festgestellt. Jedoch war die Expositionsspanne im Vergleich zur höchsten klinischen Dosis gering und aus diesem Grund sind die Ergebnisse von eingeschränkter Bedeutung für den Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Als Vorsichtsmaßnahme ist die Anwendung von Jakavi während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Jakavi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Jakavi auftritt, muss eine individuelle Risiko-Nutzen-Bewertung vorgenommen werden und eine sorgfältige Beratung hinsichtlich des potenziellen Risikos für das ungeborene Kind erfolgen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Jakavi darf nicht während der Stillzeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und deswegen sollte das Stillen mit Behandlungsbeginn beendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die verfügbaren pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus Tierversuchen haben eine Ausscheidung von Ruxolitinib und seiner Metaboliten in die Muttermilch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen hinsichtlich der Wirkung von Ruxolitinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien konnten keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten · Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Maschinen

Jakavi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden sedierenden Einfluss. Dennoch sollten Patienten, bei denen nach der Einnahme von Jakavi ein Schwindelgefühl auftritt, auf das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen verzichten.

4.9 Überdosierung

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten · Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Jakavi bekannt. Einzeldosen von bis zu 200 mg wurden bei vertretbarer akuter Verträglichkeit verabreicht. Bei wiederholter Gabe von höheren als den empfohlenen Dosen kommt es zu verstärkter Myelosuppression einschließlich Leukopenie, Anämie und Thrombozytopenie. Es sollte eine geeignete unterstützende Behandlung durchgeführt werden.

Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Ruxolitinib erhöht.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EJ01

Wirkmechanismus

Ruxolitinib ist ein selektiver Inhibitor der Janus-assoziierten Kinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50- Werte von 3,3 nM bzw. 2,8 nM für JAK1- bzw. JAK2-Enzyme). Diese leiten die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiter, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind.

MF und PV sind myeloproliferative Neoplasien, von denen bekannt ist, dass sie mit einer Dysregulation der JAK1- und JAK2-Signalwege in Verbindung stehen. Es wird angenommen, dass zu den Ursachen der Dysregulation unter anderem hohe Spiegel zirkulierender Zytokine, die den JAK-STAT-Signalweg aktivieren, Gain-of-Function-Mutationen wie z. B. JAK2V617F und die Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen gehören. MF-Patienten weisen unabhängig vom JAK2V617F-Mutationsstatus eine Dysregulation der JAK-Signalwege auf. Aktivierende Mutationen in JAK2 (V617F oder Exon 12) liegen bei > 95% der PV-Patienten vor.

Ruxolitinib hemmt den JAK-STAT-Signalweg und die Zellproliferation von Zytokin-abhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome, aber auch die Proliferation von Ba/F3-Zellen, die durch die Expression des mutierten JAK2V617F-Proteins Zytokin-unabhängig geworden sind, wobei die IC50-Werte im Bereich von 80 bis 320 nM liegen.

JAK-STAT-Signalwege sind an der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierung mehrerer Immunzelltypen beteiligt, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der GvHD haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ruxolitinib hemmt die zytokininduzierte Phosphorylierung von STAT3 im Vollblut gesunder Probanden und von MF- und PV-Patienten. Ruxolitinib führte 2 Stunden nach der Gabe zu einer maximalen Hemmung der Phosphorylierung von STAT3, welche sowohl bei den gesunden Probanden als auch bei den MF-Patienten nach 8 Stunden fast wieder den Ausgangswert erreichte. Dies deutet darauf hin, dass sich weder die Ausgangssubstanz noch aktive Metaboliten ansammeln.

Erhöhte Ausgangswerte inflammatorischer Marker wie TNFα, IL-6 und CRP, die bei MF-Patienten mit unspezifischen Symptomen assoziiert sind, verringerten sich nach einer Behandlung mit Ruxolitinib. MF-Patienten wurden im Laufe der Behandlung nicht refraktär gegenüber den pharmakodynamischen Effekten von Ruxolitinib. Ähnlich zeigten sich auch bei PV-Patienten erhöhte Ausgangswerte inflammatorischer Marker, die sich nach einer Behandlung mit Ruxolitinib verringerten.

In einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden gab es keinen Hinweis auf eine QT/QTc-verlängernde Wirkung von Ruxolitinib bei Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen Dosierung von 200 mg. Dies deutet darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation hat.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Myelofibrose

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EJ01

Wirkmechanismus

JAK-STAT-Signalwege sind an der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierung mehrerer Immunzelltypen beteiligt, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der GvHD haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zwei randomisierte, unverblindete, multizentrische Phase-III-Studien untersuchten Jakavi bei Patienten ab 12 Jahren mit akuter GvHD (REACH2) und chronischer GvHD (REACH3) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (alloSZT) und unzureichendem Ansprechen auf Kortikosteroide und/oder andere systemische Therapien. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug 10 mg zweimal täglich.

Akute Graft-versus-Host-Erkrankung
In REACH2 wurden 309 Patienten mit akuter, Kortikosteroid-refraktärer GvHD Grad II bis IV randomisiert im Verhältnis 1:1 Jakavi oder der BAT zugewiesen. Die Patienten wurden nach Schweregrad der akuten GvHD zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Die Kortikosteroid- Refraktärität war definiert als Progression nach mindestens 3 Tagen, fehlendes Ansprechen nach 7 Tagen oder misslungenes Ausschleichen der Kortikosteroide.

Die BAT wurde vom Prüfarzt individuell festgelegt und umfasste Antithymozytenglobulin (ATG), extrakorporale Photopherese (EKP), mesenchymale Stromazellen (MSZ), niedrig dosiertes Methotrexat (MTX), Mycophenolat-Mofetil (MMF), mTOR-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus), Etanercept oder Infliximab.

Zusätzlich zu Jakavi oder der BAT konnten die Patienten eine unterstützende Standardversorgung nach allogener Stammzelltransplantation einschließlich antiinfektiver Arzneimittel und unterstützende Transfusionen erhalten. Gemäß den Leitlinien der Einrichtung wurde Ruxolitinib zusätzlich zur fortgesetzten Anwendung von Kortikosteroiden und/oder Calcineurin-Inhibitoren (CNI) wie Ciclosporin oder Tacrolimus und/oder topischen oder inhalativen Kortikosteroid-Therapien eingesetzt.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gilt für: Jakavi 5 mg Tabletten / Jakavi 10 mg Tabletten / Jakavi 15 mg Tabletten

Resorption

Ruxolitinib ist gemäß dem Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS) ein Klasse-I-Molekül mit einem hohen Permeationsvermögen, hoher Löslichkeit und raschen Auflösungsmerkmalen. In klinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration (Cmax) etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht wird. Auf Grundlage einer Massen- Gleichgewichtsstudie beim Menschen wird die orale Resorption von Ruxolitinib als Ruxolitinib oder als Metaboliten, die sich durch einen First-Pass-Effekt bilden, mit 95% oder größer angegeben. Die mittlere Cmax von Ruxolitinib und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich bei Einzeldosen von 5 bis 200 mg proportional. Nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit kam es zu keinen klinisch relevanten Änderungen in der Pharmakokinetik von Ruxolitinib. Bei Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit wurde die mittlere Cmax mäßig reduziert (24%), während die mittlere AUC nahezu unverändert blieb (Anstieg um 4%).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 75 Liter bei MF- und PV-Patienten, 67,5 Liter bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit akuter GvHD und 60,9 Liter bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter oder chronischer GvHD und einer Körperoberfläche (KOF) unter 1 m2 beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 30 Liter. Bei klinisch relevanten Ruxolitinib-

Konzentrationen beträgt die Bindung an Plasmaproteine, vor allem Albumin, in vitro ungefähr 97%.
Eine Ganzkörper-Radiographie-Studie an Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet.

Biotransformation

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Jakavi 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Resorption

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 67,5 Liter bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit akuter GvHD und 60,9 Liter bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit chronischer GvHD. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter oder chronischer GvHD und einer Körperoberfläche (KOF) unter 1 m2 beträgt das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 30 Liter. Bei klinisch relevanten Ruxolitinib-Konzentrationen beträgt die Bindung an Plasmaproteine, vor allem Albumin, in vitro ungefähr 97%. Eine Ganzkörper-Radiographie-Studie an Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet.

Biotransformation

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Opzelura

4.1 Anwendungsgebiete

Vitiligo

Opzelura wird angewendet zur Behandlung von nichtsegmentaler Vitiligo mit Beteiligung des Gesichts bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren.

Atopische Dermatitis

Opzelura wird angewendet zur Behandlung mittelschwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen, bei denen topische Kortikosteroide und topische Calcineurin-Inhibitoren unzureichend oder ungeeignet sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Opzelura sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen haben, bei denen Ruxolitinib-Creme indiziert ist.

Dosierung

Vitiligo

Die empfohlene Dosis ist eine dünne Schicht Creme, die zweimal täglich auf die depigmentierten Hautbereiche bis zu höchstens 10 % der Körperoberfläche aufgetragen wird, wobei zwischen zwei Anwendungen von Ruxolitinib-Creme mindestens 8 Stunden liegen müssen. 10 % der

Körperoberfläche entsprechen einer Fläche des 10-Fachen einer Handfläche mit den 5 Fingern.
Ruxolitinib-Creme sollte auf der kleinstmöglichen Hautfläche angewendet werden.

Es sollten nicht mehr als zwei 100 g Tuben pro Monat angewendet werden.

Für eine zufriedenstellende Repigmentierung kann eine Behandlung über 24 Wochen hinaus erforderlich sein. Wenn in der 52. Woche weniger als 25 % der behandelten Bereiche repigmentiert sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Sobald eine zufriedenstellende Repigmentierung erreicht ist, kann die Behandlung in diesen Bereichen beendet werden. Tritt nach Absetzen der Behandlung eine erneute Depigmentierung ein, kann die Behandlung an den betroffenen Stellen wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung muss nicht ausgeschlichen werden.

Atopische Dermatitis

Eine dünne Schicht Creme sollte zweimal täglich auf die betroffenen Hautstellen bis zu höchstens 20 % der Körperoberfläche aufgetragen werden, bis die Läsionen abgeklungen sind. Es wird empfohlen, die Creme in regelmäßigen Abständen aufzutragen, wobei zwischen zwei Anwendungen von Ruxolitinib-Creme mindestens 8 Stunden liegen müssen. Die Ruxolitinib-Creme sollte auf der kleinstmöglichen Hautfläche angewendet werden.

Es sollten nicht mehr als 4 Tuben zu je 100 g pro Monat verwendet werden.

Bei Wiederauftreten der Anzeichen und Symptome sollte die zweimal tägliche Behandlung der betroffenen Stellen nach Bedarf wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn nach 8 Wochen zweimal täglicher Anwendung keine Besserung eingetreten ist.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es wurden keine Studien mit Ruxolitinib-Creme bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jedoch nicht erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine Studien mit Ruxolitinib-Creme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Als Vorsichtsmaßnahme sollte Ruxolitinib- Creme nicht von Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium angewendet werden, da keine Daten zur Sicherheit vorliegen.

Ältere Patienten

Eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber wurde zur Feststellung, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren, in die klinischen Studien mit Opzelura bei Vitiligo und atopischer Dermatitis aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Vitiligo

Für Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit Vitiligo gilt die gleiche Dosierung wie für Erwachsene.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib-Creme bei Kindern im Alter unter 12 Jahren mit Vitiligo ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Atopische Dermatitis

Es gibt keine relevante Anwendung von Ruxolitinib-Creme bei Kindern ab der Geburt bis zu einem Alter von unter 3 Monaten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib-Creme bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Die Creme ist nur zur Anwendung auf der Haut bestimmt.

Die behandelten Hautstellen sollten mindestens 2 Stunden nach der Anwendung von Ruxolitinib- Creme nicht gewaschen werden.

Die Creme sollte nicht auf die Lippen aufgetragen werden, damit sie nicht verschluckt wird.

Die Patienten sollten angewiesen werden, sich nach dem Auftragen der Creme die Hände zu waschen, es sei denn, die Hände selbst werden behandelt. Wenn eine andere Person dem Patienten die Creme aufträgt, sollte diese sich nach dem Auftragen die Hände waschen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung ist Akne an der Applikationsstelle (5,8 % bei Vitiligo und 4,4 % bei atopischer Dermatitis).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten an erster Stelle stehen, und zwar entsprechend der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Gelegentlich
Herpes zoster
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Akne an der Applikationsstelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Creme ist nicht zur Anwendung am Auge, zur Einnahme oder intravaginalen Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.2). Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen oder Schleimhäuten sollte die Creme gründlich abgewischt und/oder mit Wasser abgespült werden.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die mit topischem Ruxolitinib behandelt wurden, wurde weißer Hautkrebs (nichtmelanozytärer Hautkrebs, NMSC), vor allem Basalzellkarzinome, berichtet. Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren auf, wie z. B. eine frühere Phototherapie oder weißer Hautkrebs in der Vorgeschichte. Ein ursächlicher Zusammenhang mit topischem Ruxolitinib wurde nicht nachgewiesen. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere für diejenigen mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Herpes zoster

Bei Patienten, die mit topischem Ruxolitinib behandelt wurden, wurden Fälle einer Herpes-zoster- Reaktivierung berichtet. Wenn bei einem Patienten Herpes zoster auftritt, sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Ruxolitinib-Creme in Betracht gezogen werden, bis die Episode abgeklungen ist.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Propylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält 150 mg Propylenglycol (E1520) pro Gramm Creme, was Hautreizungen hervorrufen kann.

Cetylalkohol und Stearylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält Cetylalkohol (Ph.Eur.) und Stearylalkohol (Ph.Eur.), die örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen können.

Parahydroxybenzoate
Dieses Arzneimittel enthält Methyl-4-hydroxybenzoat (E218) und Propyl-4-hydroxybenzoat, die allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Butylhydroxytoluol
Dieses Arzneimittel enthält Butylhydroxytoluol (E321), das örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B.
Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann.

Polysorbat 20
Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 20 (E432), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit topisch angewendetem Ruxolitinib durchgeführt.

Das Potenzial für Wechselwirkungen mit Ruxolitinib wird aufgrund der begrenzten systemischen Exposition nach topischer Anwendung als gering eingeschätzt.

Basierend auf In vitro Daten wird Ruxolitinib vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verstoffwechselt. Das Potenzial für Wechselwirkungen mit oral angewendetem Ruxolitinib wurde in speziellen klinischen Pharmakologiestudien untersucht, in denen gleichzeitig starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer oder ein starker Induktor gegeben wurden. Die Plasma-AUC wird bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP3A4-Hemmers ungefähr verdoppelt, während bei gleichzeitiger Anwendung eines mäßigen CYP3A4-Hemmers nur ein geringer Anstieg beobachtet wurde.

Die Anwendung von Ruxolitinib-Creme in Kombination mit anderen topischen Arzneimitteln zur Behandlung von Vitiligo oder atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht, und die gleichzeitige Anwendung auf denselben Hautstellen wird nicht empfohlen. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Ruxolitinib-Creme und einer Schmalband-Ultraviolett-B (NB-UVB)-Therapie wurde nicht nachgewiesen; es kann keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Andere topische Arzneimittel, die zur Behandlung anderer Erkrankungen auf denselben Hautstellen angewendet werden, sollten mit einem Mindestabstand von 2 Stunden nach der Anwendung von Ruxolitinib-Creme angewendet werden. Dies gilt auch für die Verwendung von Sonnenschutzmitteln oder Emollienzien.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ruxolitinib bei Schwangeren vor. Es liegen keine Daten zur systemischen Absorption von topischem Ruxolitinib während der Schwangerschaft vor. Auch individuelle Faktoren (z. B. beschädigte Hautbarriere, übermäßiger Gebrauch) können zu einer erhöhten systemischen Exposition beitragen.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ruxolitinib nach oraler Verabreichung embryotoxisch und fötotoxisch ist. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Teratogenität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Opzelura ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Ruxolitinib in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion nach einer topischen Anwendung von Opzelura vor. Nach der oralen Verabreichung von Ruxolitinib an säugende Ratten lag die Konzentration von Ruxolitinib bzw. dessen Metaboliten in der Milch um das 13-Fache höher als die maternale Plasmakonzentration. In Studien mit juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Ruxolitinib zu Auswirkungen auf das Wachstum und die Knochenmaße (siehe Abschnitt 5.3).
Opzelura ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und die Behandlung muss etwa 4 Wochen vor Beginn der Stillzeit abgesetzt werden.

Fertilität

Es liegen keine Informationen hinsichtlich der Wirkung von Ruxolitinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von oralem Ruxolitinib auf die Fertilität beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Ruxolitinib-Creme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung nach Anwendung auf der Haut ist unwahrscheinlich. Wenn zu viel Creme aufgetragen wurde, kann der Überschuss abgewischt werden.

Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen, der Mundschleimhaut oder der Vagina sollte die Creme gründlich abgewischt und/oder mit Wasser abgespült werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der atopischen Dermatitis, exklusive Corticosteroide, ATC-Code: D11AH09

Wirkmechanismus

Ruxolitinib ist ein Janus-Kinase (JAK)-Hemmer mit Selektivität für die Isoformen JAK1 und JAK2.
Die intrazelluläre JAK-Signalgebung umfasst die Rekrutierung von STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) an Zytokinrezeptoren und die anschließende Modulation der Genexpression.

Es wird angenommen, dass autoimmune, IFNγ-produzierende zytotoxische T-Lymphozyten direkt für die Zerstörung von Melanozyten bei der Vitiligo beim Menschen verantwortlich sind. Die Rekrutierung zytotoxischer Lymphozyten in die Hautläsionen wird durch IFNγ-abhängige Chemokine wie CXCL10 vermittelt. Die nachgeschaltete Signalgebung von IFNγ ist JAK1/2-abhängig und die Behandlung mit Ruxolitinib senkt die CXCL10-Spiegel bei Vitiligo-Patienten.

Mehrere entzündungsfördernde und pruritogene Zytokine, die an der Pathogenese der atopischen Dermatitis beteiligt sind, wie IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 und thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP), erfordern die Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs für ihre nachgelagerte biologische Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Vitiligo

Wirksamkeit
Es wurden insgesamt 674 Patienten mit Vitiligo im Gesicht und einer Gesamtkörper-Vitiligofläche (Gesicht und außerhalb des Gesichts) von nicht mehr als 10 % der Körperoberfläche mit einem Krankheitsausmaß zu Beginn von 3,2 % bis 10,1 % der Körperoberfläche, im Alter von 12 Jahren und älter (10,7 % der Patienten waren 12 bis 17 Jahre alt und 6,7 % waren 65 Jahre oder älter) in zwei

identisch angelegte doppelblinde, randomisierte, vehikelkontrollierte Studien (TRuE-V1 und TRuE-V2) aufgenommen. 53,1 % der Patienten waren weiblich, 81,9 % der Patienten waren weiß, 4,7 % waren schwarz und 4,2 % asiatisch. Die Mehrheit der Patienten hatte die Fitzpatrick-Hauttypen III, IV, V oder VI (67,5 %).

In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen lang zweimal täglich entweder Ruxolitinib-Creme oder Vehikel, wenn ihre betroffene Körperoberfläche nicht mehr als 10 % betrug, gefolgt von einer zusätzlichen 28 Wochen langen, zweimal täglichen Behandlung mit Ruxolitinib-Creme für alle Patienten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine 75 %ige Repigmentierung des Vitiligo Area Scoring Index (F-VASI75) im Gesicht erreicht hatten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten der Anteil der Patienten, bei denen eine 90 %ige Repigmentierung im F-VASI (F-VASI90), eine 50 %ige Verbesserung des Gesamtkörper-Vitiligo-Area-Scoring-Index (T-VASI50) und ein Vitiligo Noticeability Scale (VNS)-Score von 4 oder 5 (Vitiligo „deutlich unauffälliger“ oder „nicht mehr wahrnehmbar“) erreicht wurde.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Vitiligo

Die Pharmakokinetik von Ruxolitinib-Creme wurde bei 429 Patienten mit Vitiligo im Alter von 12 Jahren und älter (12,6 % waren 12-17 Jahre alt) mit einer mittleren ± Standardabweichung betroffenen Körperoberfläche von 7,31 ± 2,02 % (Bereich 3,2 % bis 10,0 %) untersucht. Die Patienten trugen 24 Wochen lang zweimal täglich ca. 1,58 mg/cm2 Ruxolitinib-Creme auf dieselben Hautstellen auf (der Dosisbereich lag zwischen ca. 0,18 g und 8,4 g Ruxolitinib-Creme pro Anwendung).

Die mittlere ± Standardabweichung (Median; geometrisches Mittel) Steady-State-Tal- Plasmakonzentration betrug 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM) mit einer projizierten AUC0-12h von 683 ± 751 h*nM, was etwa 25 % der beobachteten mittleren AUC0-12h im Steady-State (2716 h*nM) nach zweimal täglicher oraler Gabe von 15 mg bei gesunden Teilnehmern entspricht. Die mittlere (geometrisches Mittel) topische Bioverfügbarkeit von Ruxolitinib-Creme bei Vitiligo-Patienten in den gepoolten Daten der beiden Phase-3-Studien betrug 9,72 % (5,78 %).

Atopische Dermatitis

Die Pharmakokinetik der Ruxolitinib-Creme wurde bei 114 Patienten mit mittelschwerer atopischer Dermatitis im Alter von 18 Jahren und älter mit einer mittleren Körperoberflächenbeteiligung ± Standardabweichung von 15,2 ± 2,99 % (Bereich 10,0 % bis 20 %) untersucht. Die Patienten trugen 8 Wochen lang zweimal täglich etwa 3,97 g Ruxolitinib-Creme (die Dosis lag zwischen etwa 0,12 g und 8,5 g Ruxolitinib-Creme pro Anwendung) auf dieselben Hautbereiche auf.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Produktinformation. Keine Werbung, keine Therapieempfehlung. Bei Fragen zur eigenen Behandlung: Ärztin, Arzt oder Apotheke.