Risdiplam: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Evrysdi wird angewendet zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten mit einer klinisch diagnostizierten Typ 1-, Typ 2- oder Typ 3-SMA oder mit einer bis vier Kopien des SMN2-Gens.

Evrysdi wird angewendet zur Behandlung der 5q‑assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten mit einer klinisch diagnostizierten Typ 1-, Typ 2- oder Typ 3-SMA oder mit einer bis vier Kopien des SMN2-Gens.

Eine Therapie mit Risdiplam ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der SMA einzuleiten.

Dosierung

Die empfohlene einmal tägliche Dosis von Risdiplam wird nach Alter und Körpergewicht bestimmt (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Evrysdi Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen; Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht

Alter* und Körpergewicht
Empfohlene tägliche Dosis
< 2 Monate
0,15 mg/kg
2 Monate bis < 2 Jahre
0,20 mg/kg
≥ 2 Jahre (< 20 kg)
0,25 mg/kg
≥ 2 Jahre (≥ 20 kg)
5 mg
* für Frühgeborene gilt das korrigierte Alter

Für Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren und mit einem Gewicht von ≥ 20 kg steht eine Filmtablette als alternative Darreichungsform zur Verfügung. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Evrysdi Filmtabletten ist zu beachten.

Der Arzt muss die geeignete Darreichungsform entsprechend der erforderlichen Dosis und den Bedürfnissen des Patienten, einschließlich seiner Fähigkeit zu schlucken, verordnen. Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Tablette zu schlucken, oder bei denen die Verabreichung über eine Nasogastralsonde oder Gastrostomiesonde erfolgen muss, kann die Filmtablette in Wasser aufgelöst oder das Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.

Eine Behandlung mit einer täglichen Dosis von mehr als 5 mg wurde nicht untersucht.

Verspätete oder versäumte Dosen
Wurde eine geplante Dosis versäumt, ist die Einnahme so früh wie möglich nachzuholen, wenn seit dem geplanten Einnahmezeitpunkt nicht mehr als 6 Stunden vergangen sind. Andernfalls ist die versäumte Dosis zu überspringen und die nächste Dosis ist zum regulär geplanten Zeitpunkt am nächsten Tag einzunehmen.

Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wurde oder wenn es nach der Einnahme einer Dosis Risdiplam zu Erbrechen kommt, darf keine weitere Dosis eingenommen werden, um die unvollständige Dosis auszugleichen. Die nächste Einnahme ist zum regulär geplanten Zeitpunkt vorzunehmen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist, basierend auf der begrenzten Datenlage zu Personen im Alter ab 65 Jahren, keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Risdiplam wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei ihnen kann die Risdiplam- Exposition erhöht sein (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Risdiplam bei Patienten im Alter von weniger als 16 Tagen vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Evrysdi Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von medizinischem Fachpersonal (z. B. Apotheker) rekonstituiert werden.
Es wird empfohlen, dass medizinisches Fachpersonal vor der ersten Einnahme des Arzneimittels die Vorbereitung der verordneten täglichen Dosis mit dem Patienten oder der Pflegeperson bespricht.

Evrysdi wird einmal täglich, etwa zur gleichen Uhrzeit, mit oder ohne Nahrung unter Verwendung der mitgelieferten wiederverwendbaren Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen eingenommen. Evrysdi darf nicht mit Milch oder Formulamilch gemischt werden.

Evrysdi sollte sofort nach dem Aufziehen in die Applikationsspritze eingenommen werden. Wenn es nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen wird, sollte der Inhalt der Applikationsspritze verworfen und eine neue Dosis zubereitet werden. Wenn Evrysdi verschüttet wird oder auf die Haut gelangt, ist der Bereich mit Wasser und Seife zu waschen.

Nach der Einnahme von Evrysdi sollte der Patient Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Wenn der Patient nicht schlucken kann und eine Nasogastralsonde oder eine Gastrostomiesonde in situ hat, kann Evrysdi Pulver zur Herstellung einer

Lösung zum Einnehmen über die Sonde verabreicht werden. Nach der Verabreichung von Evrysdi muss die Sonde mit Wasser gespült werden.

Auswahl der Applikationsspritze für die verordnete tägliche Dosis:

Spritzengröße
Dosierungsvolumen
Spritzenmarkierungen
1 ml
0,3 ml bis 1 ml
0,01 ml
6 ml
1 ml bis 6 ml
0,1 ml
12 ml
6,2 ml bis 6,6 ml
0,2 ml

Bei der Berechnung des Dosierungsvolumens müssen die Markierungen der Applikationsspritze berücksichtigt werden. Das Dosierungsvolumen sollte auf den am nächsten liegenden Teilstrich der ausgewählten Applikationsspritze gerundet werden.

Eine Therapie mit Risdiplam ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der SMA einzuleiten.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Risdiplam Filmtabletten für Patienten ab 2 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 20 kg beträgt 5 mg einmal täglich.

Für Patienten aller Altersgruppen steht eine Lösung zum Einnehmen als alternative Darreichungsform zur Verfügung. Die Fachinformation für Evrysdi Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist zu beachten.

Der Arzt muss die geeignete Darreichungsform entsprechend der erforderlichen Dosis und den Bedürfnissen des Patienten, einschließlich seiner Fähigkeit zu schlucken, verordnen. Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Tablette zu schlucken, oder bei denen die Verabreichung über eine Nasogastralsonde oder Gastrostomiesonde erfolgen muss, kann die Filmtablette in Wasser aufgelöst oder das Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.

Eine Behandlung mit einer täglichen Dosis von mehr als 5 mg wurde nicht untersucht.

Verspätete oder versäumte Dosen
Wurde eine geplante Dosis versäumt, ist die Einnahme so früh wie möglich nachzuholen, wenn seit dem geplanten Einnahmezeitpunkt nicht mehr als 6 Stunden vergangen sind. Andernfalls ist die versäumte Dosis zu überspringen und die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt am nächsten Tag einzunehmen.

Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wurde oder wenn es nach der Einnahme einer Dosis Risdiplam zu Erbrechen kommt, darf keine weitere Dosis eingenommen werden, um die

unvollständige Dosis auszugleichen. Die nächste Einnahme ist zum regulär geplanten Zeitpunkt vorzunehmen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist, basierend auf der begrenzten Datenlage zu Personen im Alter ab 65 Jahren, keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Risdiplam wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei ihnen kann die Risdiplam Exposition erhöht sein (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von Risdiplam Filmtabletten bei Kindern im Alter von weniger als 2 Jahren und mit einem Gewicht von unter 20 kg.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, dass medizinisches Fachpersonal vor der ersten Einnahme des Arzneimittels die Vorbereitung der verordneten täglichen Dosis mit dem Patienten oder der Pflegeperson bespricht.

Evrysdi wird einmal täglich, etwa zur gleichen Uhrzeit, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen.

Die Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken oder in etwas zimmerwarmem Wasser aufgelöst einzunehmen (siehe Abschnitt 6.6). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinert werden.

Wenn Evrysdi in Wasser aufgelöst wird, nehmen Sie es sofort ein. Evrysdi darf ausschließlich in Wasser aufgelöst werden. Die zubereitete Mischung ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird. Die zubereitete Mischung darf nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Wenn die zubereitete Mischung von Evrysdi verschüttet wird oder auf die Haut gelangt, ist der Bereich mit Wasser und Seife zu waschen.

Falls die Verabreichung über eine Nasogastralsonde oder eine Gastrostomiesonde erforderlich ist, ist für die Verabreichung der zubereiteten Evrysdi Mischung nach vollständiger Dispergierung eine Sonde mit einem Durchmesser von 8 French oder größer zu verwenden. Nach der Verabreichung der Evrysdi Mischung muss die Sonde mit dem Wasser (mindestens 15 ml) gespült werden, das zum Spülen des Dispergierbechers verwendet wurde.

Detaillierte Anweisungen zur Verabreichung der als Mischung zubereiteten Tablette sind in der Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage enthalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Patienten mit infantiler SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplam am häufigsten beobachtet wurden, Fieber (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhö (19,4 %).

Bei Patienten mit später einsetzender SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplam am häufigsten beobachtet wurden, Fieber (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhö (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).

Die oben genannten Nebenwirkungen traten ohne identifizierbares klinisches Muster oder Zeitmuster auf und klangen trotz fortgesetzter Behandlung bei Patienten mit infantiler und Patienten mit später einsetzender SMA im Allgemeinen wieder ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Den jeweiligen Häufigkeitskategorien für die einzelnen Nebenwirkungen liegt folgende Konvention zugrunde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgelistet.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit infantiler und später einsetzender SMA auf der Grundlage klinischer Studien zu Risdiplam und Erfahrungen nach der Markteinführung

Systemorganklasse
Infantile SMA
(Typ 1)
Später einsetzende SMA
(Typ 2 und 3)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektion
(einschließlich Zystitis)
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Nicht zutreffend
Sehr häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Sehr häufig
Sehr häufig
Übelkeit
Nicht zutreffend
Häufig
Mundulzeration und aphthöse
Geschwüre
Häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag*
Sehr häufig
Sehr häufig
Kutane Vaskulitis**
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie
Nicht zutreffend
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber (einschließlich
Hyperpyrexie)
Sehr häufig
Sehr häufig
*Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag **Nach der Markteinführung wurde über kutane Vaskulitis berichtet. Nach dauerhaftem Absetzen von Risdiplam klangen die Symptome ab. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Sicherheitsprofil bei präsymptomatischen Patienten

Auf Grundlage der Primäranalyse von RAINBOWFISH stimmt das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei präsymptomatischen Patienten mit dem Sicherheitsprofil symptomatischer Patienten mit infantiler SMA und Patienten mit später einsetzender SMA überein. In die Studie RAINBOWFISH waren 26 Patienten mit präsymptomatischer SMA aufgenommen worden, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis zwischen 16 und 41 Tage alt waren (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7 kg). Die mediane Expositionsdauer betrug 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate). Für Neugeborene im Alter von < 20 Tagen liegen nur begrenzte Daten nach der Markteinführung vor.

Sicherheitsprofil bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA-modifizierenden Therapien behandelt wurden

Das Sicherheitsprofil von Risdiplam bei vorbehandelten SMA-Patienten (einschließlich derjenigen, die zuvor mit Nusinersen oder mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt wurden), stimmt mit dem Sicherheitsprofil bei nicht vorbehandelten SMA-Patienten überein, die in den klinischen Studien FIREFISH, SUNFISH und RAINBOWFISH mit Risdiplam behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Patienten mit infantiler SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplam am häufigsten beobachtet wurden, Fieber (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhö (19,4 %).

Bei Patienten mit später einsetzender SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplam am häufigsten beobachtet wurden, Fieber (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhö (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).

Die oben genannten Nebenwirkungen traten ohne identifizierbares klinisches Muster oder Zeitmuster auf und klangen trotz fortgesetzter Behandlung bei Patienten mit infantiler und Patienten mit später einsetzender SMA im Allgemeinen wieder ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Den jeweiligen Häufigkeitskategorien für die einzelnen Nebenwirkungen liegt folgende Konvention zugrunde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Patienten mit infantiler und später einsetzender SMA auf der Grundlage klinischer Studien zu Risdiplam und Erfahrungen nach der Markteinführung

Systemorganklasse
Infantile SMA
(Typ 1)
Später einsetzende SMA
(Typ 2 und 3)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektion
(einschließlich Zystitis)
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Nicht zutreffend
Sehr häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Sehr häufig
Sehr häufig
Übelkeit
Nicht zutreffend
Häufig
Mundulzeration und aphthöse Geschwüre
Häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag*
Sehr häufig
Sehr häufig
Kutane Vaskulitis**
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie
Nicht zutreffend
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber (einschließlich
Hyperpyrexie)
Sehr häufig
Sehr häufig
*Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag **Nach der Markteinführung wurde über eine kutane Vaskulitis berichtet. Nach dauerhaftem Absetzen von Risdiplam klangen die Symptome ab. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Sicherheitsprofil bei präsymptomatischen Patienten

Auf Grundlage der Primäranalyse von RAINBOWFISH stimmt das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei präsymptomatischen Patienten mit dem Sicherheitsprofil symptomatischer Patienten mit infantiler SMA und Patienten mit später einsetzender SMA überein. In die Studie RAINBOWFISH waren 26 Patienten mit präsymptomatischer SMA aufgenommen worden, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis zwischen 16 und 41 Tage alt waren (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7 kg). Die mediane Expositionsdauer betrug 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate). Für Neugeborene im Alter von < 20 Tagen liegen nur begrenzte Daten nach der Markteinführung vor.

Sicherheitsprofil bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA‑modifizierenden Therapien behandelt wurden

Das Sicherheitsprofil von Risdiplam bei vorbehandelten SMA-Patienten (einschließlich derjenigen, die zuvor mit Nusinersen oder mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt wurden), stimmt mit dem Sicherheitsprofil bei nicht vorbehandelten SMA-Patienten überein, die in den klinischen Studien FIREFISH, SUNFISH und RAINBOWFISH mit Risdiplam behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Potenzielle embryofetale Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurde embryofetale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und müssen während der Behandlung und nach der letzten Einnahme im Fall von weiblichen Patienten mindestens 1 Monat lang und im Fall von männlichen Patienten mindestens 4 Monate lang eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung mit Risdiplam sollte der Schwangerschaftsstatus von fortpflanzungsfähigen Patientinnen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.6).

Potenzielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Aufgrund von Beobachtungen in tierexperimentellen Studien, sollten männliche Patienten während der Behandlung sowie für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Einnahme von Risdiplam keinen Samen spenden. Vor Beginn der Behandlung sollten mit männlichen Patienten im reproduktionsfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die Auswirkungen von Risdiplam auf die männliche Fertilität wurden bei Menschen nicht untersucht.

Sonstige Bestandteile

Isomalt
Evrysdi enthält Isomalt (2,97 mg pro ml). Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 0,375 mg Natriumbenzoat pro ml Lösung. Natriumbenzoat kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Potenzielle embryofetale Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurde embryofetale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und müssen während der Behandlung und nach der letzten Einnahme im Fall von weiblichen Patienten mindestens 1 Monat lang und im Fall von männlichen Patienten mindestens 4 Monate lang eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung mit Risdiplam sollte der Schwangerschaftsstatus von fortpflanzungsfähigen Patientinnen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.6).

Potenzielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Aufgrund von Beobachtungen in tierexperimentellen Studien sollten männliche Patienten während der Behandlung sowie für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Einnahme von Risdiplam keinen Samen spenden. Vor Beginn der Behandlung sollten mit männlichen Patienten im reproduktionsfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die Auswirkungen von Risdiplam auf die männliche Fertilität wurden bei Menschen nicht untersucht.

Sonstige Bestandteile

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5‑mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Risdiplam

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Einnahme von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A- Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Risdiplam mit einem CYP3A-Inhibitor ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungen über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind nicht zu erwarten.

Wirkungen von Risdiplam auf andere Arzneimittel

Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die Einnahme von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einer leichten Erhöhung der Exposition gegenüber Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat (11 % Anstieg der AUC; 16 % Anstieg der Cmax). Das Ausmaß der Wechselwirkung wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb für CYP3A-Substrate keine Dosisanpassung erforderlich ist.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit M1 keine wesentlichen Inhibitoren des humanen MDR1, der organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 sowie der organic anion transporter 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Metabolit inhibieren jedoch in vitro den human organic cation transporter 2 (OCT2) und die multidrug and toxin extrusion transporter 1 und 2-K (MATE1 und MATE2-K). Bei therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen ist keine Wechselwirkung mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und MATE2-K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf In-vitro-Daten kann Risdiplam die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über MATE1 oder MATE2-K eliminiert werden, wie z. B. Metformin, erhöhen. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, sollten arzneimittelbezogene Toxizitäten überwacht und bei Bedarf eine Dosisreduzierung des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit vor, die die gleichzeitige Anwendung von Risdiplam und Nusinersen stützen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Risdiplam

Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risdiplam, das als Tablette verabreicht wurde. Die Risdiplam-Tablette kann daher gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die den pH-Wert des Magens erhöhen (Protonenpumpenhemmer, H2-Antagonisten und Antazida).

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Einnahme von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A- Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Risdiplam mit einem CYP3A-Inhibitor ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungen über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind nicht zu erwarten.

Wirkungen von Risdiplam auf andere Arzneimittel

Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die Einnahme von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einer leichten Erhöhung der Exposition gegenüber Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat (11 % Anstieg der AUC, 16 % Anstieg der Cmax). Das Ausmaß der Wechselwirkung wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb für CYP3A-Substrate keine Dosisanpassung erforderlich ist.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit M1 keine wesentlichen Inhibitoren des humanen MDR1, der organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3 sowie der organic anion transporter 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Metabolit inhibieren jedoch in vitro den human organic cation transporter 2 (OCT2) und die multidrug and toxin extrusion transporter 1 und 2-K (MATE1 und MATE2‑K). Bei therapeutischen Arzneimittelkonzentrationen ist keine Wechselwirkung mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und

MATE2‑K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf In-vitro-Daten kann Risdiplam die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über MATE1 oder MATE2‑K eliminiert werden, wie z. B. Metformin, erhöhen. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, sollten arzneimittelbezogene Toxizitäten überwacht und bei Bedarf eine Dosisreduzierung des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit vor, die die gleichzeitige Anwendung von Risdiplam und Nusinersen stützen.

Patienten im reproduktionsfähigen Alter

Verhütung bei männlichen und weiblichen Patienten

Männliche und weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen die folgenden Maßnahmen zur Verhütung ergreifen:

• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

• Männliche Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen beide sicherstellen, dass während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird.

Schwangerschaftstest

Vor der Einleitung einer Therapie mit Risdiplam sollte bei Patientinnen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus festgestellt werden. Schwangere Frauen müssen eindeutig auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Risdiplam bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Risdiplam während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Risdiplam in die menschliche Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Risdiplam in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Da über eine potenzielle gesundheitsschädigende Wirkung für den gestillten Säugling nichts bekannt ist, wird empfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen.

Fertilität

Männliche Patienten

Wie nicht-klinische Befunde zeigen, kann die männliche Fertilität während der Behandlung beeinträchtigt sein. In den Reproduktionsorganen von Ratten und Affen wurden eine Degeneration des Spermas und reduzierte Spermienzahlen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien ist zu erwarten, dass die Auswirkungen auf die Spermien nach Absetzen von Risdiplam reversibel sind.

Männliche Patienten können eine Spermakonservierung vor Beginn der Behandlung oder nach einem behandlungsfreien Zeitraum von mindestens 4 Monaten in Betracht ziehen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen möchten, sollten die Behandlung mindestens 4 Monate lang unterbrechen. Nach der Empfängnis kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Weibliche Patienten

Basierend auf nicht-klinischen Daten (siehe Abschnitt 5.3) ist eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität durch Risdiplam nicht zu erwarten.

Maschinen

Risdiplam hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei Überdosierung mit Risdiplam. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht und es müssen unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems ATC-Code: M09AX10

Wirkmechanismus

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der Survival of Motor Neuron 2 (SMN2)-Prä-mRNA zur Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird, welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewicht vom Exon-7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führt zu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. Risdiplam wirkt daher bei SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Proteinspiegeln.

Pharmakodynamische Wirkungen

In den Studien FIREFISH (Patienten im Alter von 2 bis 7 Monaten bei Aufnahme in die Studie), SUNFISH (Patienten im Alter von 2 bis 25 Jahren bei Aufnahme in die Studie) und JEWELFISH (Patienten im Alter von 1 bis 60 Jahren bei Aufnahme in die Studie) bei Patienten mit infantiler sowie Patienten mit später einsetzender SMA führte Risdiplam bei allen untersuchten SMA-Typen zu einem Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb während der gesamten Behandlungszeit (von mindestens 24 Monaten) erhalten.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei therapeutischer Exposition verlängerte Risdiplam das QTc- Intervall nicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Risdiplam bei der Behandlung von SMA-Patienten mit infantiler (SMA Typ 1) und später einsetzender SMA (SMA Typ 2 und 3) wurde in 2 klinischen Zulassungsstudien, FIREFISH und SUNFISH, untersucht. Wirksamkeitsdaten von Risdiplam bei der Behandlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurden in der klinischen Studie RAINBOWFISH untersucht.
Patienten mit der klinischen Diagnose einer SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Infantile SMA

Die Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine offene, zweiteilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam bei symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1. (Bei allen Patienten lag eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens vor.) Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsphase der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 von FIREFISH wurde die Wirksamkeit von Risdiplam beurteilt. Die Patienten von Teil 1 nahmen nicht an Teil 2 teil.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems ATC-Code: M09AX10

Wirkmechanismus

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der Survival of Motor Neuron 2 (SMN2)-Prä-mRNA zur Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird, welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewicht vom Exon‑7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führt zu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. Risdiplam wirkt daher bei SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Proteinspiegeln.

Pharmakodynamische Wirkungen

In den Studien FIREFISH (Patienten im Alter von 2 bis 7 Monaten bei Aufnahme in die Studie), SUNFISH (Patienten im Alter von 2 bis 25 Jahren bei Aufnahme in die Studie) und JEWELFISH (Patienten im Alter von 1 bis 60 Jahren bei Aufnahme in die Studie) bei Patienten mit infantiler sowie Patienten mit später einsetzender SMA führte Risdiplam bei allen untersuchten SMA-Typen zu einem Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb während der gesamten Behandlungszeit (von mindestens 24 Monaten) erhalten.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei therapeutischer Exposition verlängerte Risdiplam das QTc- Intervall nicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Risdiplam bei der Behandlung von SMA-Patienten mit infantiler (SMA Typ 1) und später einsetzender SMA (SMA Typ 2 und 3) wurde in 2 klinischen Zulassungsstudien, FIREFISH und SUNFISH, untersucht. Wirksamkeitsdaten von Risdiplam bei der Behandlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurden in der klinischen Studie RAINBOWFISH untersucht.
Patienten mit der klinischen Diagnose einer SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Infantile SMA

Die Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine offene, zweiteilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam bei symptomatischen Patienten mit SMA Typ 1. (Bei allen Patienten lag eine genetisch bestätigte

Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens vor.) Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsphase der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 von FIREFISH wurde die Wirksamkeit von Risdiplam beurteilt. Die Patienten von Teil 1 nahmen nicht an Teil 2 teil.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit SMA bestimmt.

Nach Anwendung des Arzneimittels in Form einer Lösung zum Einnehmen war die Pharmakokinetik von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg annähernd dosislinear. Die Pharmakokinetik von Risdiplam ließ sich am besten durch ein Populations-Pharmakokinetik-Modell mit Resorption in drei Transitkompartimenten, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung beschreiben. Es konnte gezeigt werden, dass Körpergewicht und Alter einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik haben.

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter 2 – 7 Monate zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) betrug 1 930 ng  h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich. Die geschätzte mittlere Exposition bei präsymptomatischen Säuglingen (im Alter von 16 Tagen bis < 2 Monaten) in der Studie RAINBOWFISH betrug 2 020 ng  h/ml bei 0,15 mg/kg nach zweiwöchiger einmal täglicher Gabe. Die geschätzte Exposition bei Patienten mit später einsetzender SMA (Alter 2 – 25 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) in der Studie SUNFISH (Teil 2) betrug 2 070 ng  h/ml nach einem Jahr Behandlung und 1 940 ng  h/ml nach 5 Jahren Behandlung bei der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg; 5 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 20 kg).
Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) für vorbehandelte SMA-Patienten (Alter 1 – 60 Jahre bei Studieneinschluss) betrug 1 700 ng  h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,25 mg/kg oder 5 mg. Die beobachtete maximale Konzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in der Studie FIREFISH, 140 ng/ml in der Studie SUNFISH Teil 2, 129 ng/ml in der Studie JEWELFISH, und die geschätzte maximale Konzentration bei 0,15 mg/kg in der Studie RAINBOWFISH lag bei 111 ng/ml.

Resorption

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit SMA bestimmt.

Nach Anwendung des Arzneimittels in Form einer Lösung zum Einnehmen war die Pharmakokinetik von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg annähernd dosislinear. Die Pharmakokinetik von Risdiplam ließ sich am besten durch ein Populations-Pharmakokinetik-Modell mit Resorption in drei Transitkompartimenten, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung beschreiben. Es konnte gezeigt werden, dass Körpergewicht und Alter einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik haben.

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0‑24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter 2 – 7 Monate zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) betrug 1 930 ng • h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich. Die geschätzte mittlere Exposition bei präsymptomatischen Säuglingen (im Alter von 16 Tagen bis < 2 Monaten) in der Studie RAINBOWFISH betrug 2 020 ng • h/ml bei 0,15 mg/kg nach zweiwöchiger einmal täglicher Gabe. Die geschätzte Exposition bei Patienten mit später einsetzender SMA (Alter 2 – 25 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) in der Studie SUNFISH (Teil 2) betrug 2 070 ng • h/ml nach einem Jahr Behandlung und 1 940 ng • h/ml nach 5 Jahren Behandlung bei der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg; 5 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 20 kg).
Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0‑24h) für vorbehandelte SMA-Patienten (Alter 1 – 60 Jahre bei Studieneinschluss) betrug 1 700 ng • h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,25 mg/kg oder 5 mg. Die beobachtete maximale Konzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in der Studie FIREFISH, 140 ng/ml in der Studie SUNFISH Teil 2, 129 ng/ml in der Studie JEWELFISH, und die geschätzte maximale Konzentration bei 0,15 mg/kg in der Studie RAINBOWFISH lag bei 111 ng/ml.

Resorption