Pitolisant: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Ozawade wird angewendet, zur Verbesserung der Wachheit und zur Reduktion übermäßiger Schläfrigkeit während des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), deren übermäßige Tagesschläfrigkeit (EDS – Excessive Daytime Sleepiness) durch eine primäre OSA- Therapie, wie z. B. eine CPAP-Beatmung (CPAP, continuous positive airway pressure), nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte oder wenn eine solche Therapie nicht vertragen wurde.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von OSA und kardiovaskulärem Risiko hat. Die OSA-Erkrankung sollte jährlich neu beurteilt werden.

Ozawade ist keine Therapie für die zugrunde liegende Atemwegsobstruktion bei Patienten mit OSA.
Die primäre OSA-Therapie sollte beibehalten werden, oder bei Patienten, die die primäre OSA- Therapie nicht vertragen, regelmäßig erneut reexponiert werden.

Dosierung

Pitolisant sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit in der niedrigsten wirksamen Dosis, gemäß nachstehendem Dosissteigerungsschema angewendet werden. Eine Dosis von 18 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:

• Woche 1: Anfangsdosis von 4,5 mg (eine 4,5-mg-Tablette) pro Tag.
• Woche 2: Die Dosis kann auf 9 mg (zwei 4,5-mg-Tabletten) pro Tag erhöht werden.
• Woche 3: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18-mg-Tablette) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine 4,5-mg-Tablette) pro Tag verringert werden.

Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 18 oder 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommen werden.

Aufrechterhaltung der Wirksamkeit
Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob die Behandlung weiterhin wirksam ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis gemäß des individuellen Ansprechens und der individuellen Verträglichkeit des Patienten angepasst werden.
Bei älteren Menschen wurde häufiger über Schlaflosigkeit berichtet. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosis zwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Es gibt bei obstruktiver Schlafapnoe (OSA) keinen relevanten Nutzen von Ozawade bei Kindern und Jugendlichen.

Phänotyp von CYP2D6-Metabolisierern (falls bekannt)
Im Vergleich zu extensiven CYP2D6-Metabolisierern wird bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern eine höhere systemische Exposition (bis zum 3-Fachen) und bei ultraschnellen CYP2D6- Metabolisierern eine niedrigere Exposition (um das 0,8-Fache) beobachtet. Es werden keine Unterschiede in der systemischen Exposition zwischen extensiven CYP2D6-Metabolisierern und intermediären CYP2D6-Metabolisierern beobachtet.
Im Dosissteigerungsschema sollte die Dosiserhöhung diese höhere Exposition bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern berücksichtigen. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit bekanntem Genotyp eines langsamen CYP2D6-Metabolisierers könnte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Darüber hinaus kann derzeit keine Dosisempfehlung für ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer, die einen CYP3A- Induktor einnehmen, gegeben werden, da die PK in dieser Subpopulation derzeit nicht bekannt ist.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen 9,5 %, Schlaflosigkeit (alle Arten) 8,0 %, Angst 2,7 %, Übelkeit 2,3 %, Bauchschmerzen 1,9 % und Schwindel 1,7 %.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Häufig
Gelegentlich
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Herpes zoster
Virale Infektion der oberen Atemwege
Erkrankungen des Blut- und
Lymphsystems

Alaninaminotransferase erhöht
Cholesterinspiegel im Blut erhöht
Blutdruck erhöht
Triglyceride im Blut erhöht
Leberenzyme erhöht
Transaminasen erhöht
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Alkoholintoleranz
Gesteigerter Appetit
Hypoglykämie
Gewichtsabnahme
Gewichtszunahme
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit (alle
Arten)
Angststörungen
Schlafstörungen
Verwirrtheitszustand Depressive
Verstimmungen und Störungen
Angst
Reizbarkeit
Nervosität
Libidostörungen
Panikreaktionen
Entzugserscheinungen

Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus
Schwindelgefühl
Dysgeusie
Psychomotorische Hyperaktivität
Migräne
Schlaflähmung
Hypotonie
Augenerkrankungen

Augenlidschwellung
Trockenes Auge
Photopsie
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Vertigo
Tinnitus
Herzerkrankungen

Atrioventrikulärer Block ersten
Grades
Herzklopfen
Tachykardie
Ventrikuläre Extrasystolen im Elektrokardiogramm QT verlängert
Herzfrequenz erhöht
Gefäßerkrankungen

Hitzewallungen
Hypertonie
Hypertensive Krise
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Gähnen
Husten
Nächtliche Dyspnoe
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit/Erbrechen
Abdominalschmerz und
-beschwerden
Durchfall
Obstipation
Mundtrockenheit
Enterokolitis
Stuhl verfärbt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Atemgeruch
Flatulenz
Rektale Blutung
Speichelhypersekretion
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes

Ausschlag
Hyperhidrose
Pruritus
Erythem
Kalter Schweiß
Nächtliche Schweißausbrüche
Dermatitis solaris
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen

Gliederschmerzen
Muskelkrämpfe
Myalgie
Arthralgie
Tendonitis
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Pollakisurie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Schmerzen und Unwohlsein
Asthenie
Pyrexia
Durst

Peripheres Ödem

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit
Während klinischer Studien zur OSA-Indikation wurden Episoden von Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit (9,5 % und 8,0 %) häufiger bei Frauen (Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit) und bei älteren Patienten (Schlaflosigkeit) berichtet. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden.

Magenerkrankungen
Magenerkrankungen, die vermutlich durch eine Übersäuerung verursacht wurden, wurden in klinischen Studien bei 3,5 % der mit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Bei Frauen wird über höhere Raten von Übelkeit berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bis mäßiger Natur.
Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Behandlung mit Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Patienten mit niedrigem / normalem Body Mass Index (BMI) (<25)
Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Angstzustände wurden bei Patienten mit niedrigem / normalem BMI häufiger berichtet. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Psychiatrische Erkrankungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese, wie z. B. schweren Angststörungen oder schweren Depressionen mit Suizidgedanken, mit Vorsicht angewendet werden.
Bei mit Pitolisant behandelten Patienten mit psychiatrischer Vorgeschichte wurden Suizidgedanken berichtet.

Leberfunktionsstörung

Pitolisant sollte bei Patienten, die an einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse B) leiden, mit Vorsicht angewendet werden. Das Dosisschema sollte gemäß Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet;
daher sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8) oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimitteln wie z. B.
Kortikosteroiden oder NSAR vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ernährungsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer Anorexie mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts sollte die Behandlung durch den Arzt erneut beurteilt werden.

Herzerkrankungen

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosen über der therapeutischen Dosierung (das 6- bis 12-Fache der therapeutischen Dosierung, d. h. 108 mg bis 216 mg) zu einer leichten bis mäßigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). Patienten mit Herzerkrankungen, Hypertonie oder einem Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder die bekanntermaßen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Cmax und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), sowie Patienten mit schweren Nieren- oder mittelschweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4) sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epilepsie

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien wurde bei einem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens bis 21 Tage nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Drogenmissbrauch, Rebound-Effekt

In einer spezifischen Studie zeigte Pitolisant bei der aktuellen therapeutischen Dosis von 36 mg und bei Dosen bis zu 216 mg kein oder nur ein sehr geringes Signal, das auf Missbrauch hindeutet.
Folglich ist das Potenzial von Pitolisant für Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch sehr gering.

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzen der Behandlung eine Überwachung erfolgen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva mit Histamin-H1-rezeptorantagonistischer Wirkung (z. B.
Imipramin, Clomipramin, Mirtazapin) können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben. Es sollte eine Alternative angewendet werden.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B.
Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin, Doxylamin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen. Es sollte eine Alternative angewendet werden.

Substanzen, welche die QT-Zeit verlängern oder bekanntermaßen das Risiko für
Repolarisationsstörungen erhöhen (z. B. Haloperidol, Risperidon, Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Loratadin, Sildenafil).

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei Personen, die intermediäre, extensive (normale) oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind, ist CYP2D6 das Hauptenzym, das an der Biotransformation von Pitolisant beteiligt ist; CYP3A ist in geringerem Maße beteiligt. Bei Personen, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind oder die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind und CYP3A-Induktoren einnehmen, ist CYP3A signifikant an der Biotransformation von Pitolisant beteiligt, und CYP2D6 ist in geringerem Maße beteiligt.

Arzneimittel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinflussen
- CYP2D6-Inhibitoren
CYP2D6-Inhibitoren werden höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant bei Personen haben, die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer

sind und keine CYP3A-Induktoren einnehmen, jedoch nicht bei Personen, die langsame CYP2D6- Metabolisierer sind oder die intermediäre, extensive oder ultraschnelle CYP2D6-Metabolisierer sind und CYP3A-Induktoren einnehmen. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen je nach individueller Reaktion und Verträglichkeit eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Paroxetin, allein oder in Kombination mit CYP3A4- Inhibitoren, führt in gleichem Maße zu einer signifikanten Erhöhung der mittleren Cmax und der AUC0—72h von Pitolisant um das ca. 1.5- bzw. 2-Fache. Angesichts der 2-fachen Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6-Inhibitoren (z.
B. Paroxetin, Fluoxetin, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Chinidin, Terbinafin, Cinacalcet) allein oder in Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol) Vorsicht geboten.

- Enzyminduktoren
CYP3A-Induktoren werden höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern und ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierern haben; ihre Wirkung bei Personen dieser Populationen ist derzeit nicht bekannt. Wenn beide Wirkstoffe kombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schließlich während der kombinierten Anwendung und eine Woche nach der Behandlung mit dem Induktor eine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifampicin in mehrfachen Dosen führt zu einer signifikanten Verringerung der mittleren Cmax und der AUC von Pitolisant um das ca. 0,6- bzw. 0,5- Fache. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten.

- CYP3A4-Inhibitoren
Basierend auf dem in-vitro-Biotransformationsweg können CYP3A4-Inhibitoren einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pitolisant haben, insbesondere bei Patienten mit langsamer CYP2D6- Matebolisierung.
Die Kombination von Pitolisant mit Grapefruitsaft und Itraconazol wurde bei gesunden Probanden untersucht. Bei keiner dieser Kombinationen wurde eine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen den Arzneimitteln nachgewiesen. Bei langsamenCYP2D6-Metabolisierern kann die gleichzeitige Verabreichung von Pitolisant mit Paroxetin (einem starken CYP2D6-Inhibitor) in Kombination mit einem CYP3A4-Inhibitor, die Exposition im Vergleich zur Verabreichung mit Paroxetin allein moderat erhöhen, was die geringe klinische Bedeutung der CYP3A4-Hemmung bestätigt.
Aufgrund des Biotransformationsweges ist jedoch Vorsicht geboten bei der gemeinsamen Gabe von Pitolisant mit sowohl CYP2D6- als auch CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig vom CYP2D6-Phänotyp der Patienten, da es zu einer signifikanten Abnahme der Clearance und einer Zunahme der Exposition kommt.

- Sonstige
In einer klinischen Studie mit mehrfachen Dosen verringerte die Kombination von Pitolisant mit Probenecid die AUC von Pitolisant um ca. das 0,7-Fache. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen, je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit.

Arzneimittel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird
- Substrate von CYP3A4 und CYP2B6
Eine klinische Induktionsstudie zeigte, dass Pitolisant ein schwacher Induktor von CYP3A ist (0,2- fache Reduktion der Midazolam-Exposition). Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2C (z. B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), P-gp (z. B.

Dabigatran, Digoxin) und UGT (z. B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht geboten und eine klinische Überwachung der Wirksamkeit sollte erfolgen.

Pitolisant kann die Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiva verringern. Es sollte eine weitere zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

- Substrate von OCT1
Basierend auf in-vitro-Daten kann Pitolisant ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein. Es kann eine klinisch relevante Wechselwirkung mit Substraten von OCT1 (z. B. Metformin) auftreten.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und einem Substrat von OCT1 (z. B. Metformin [Biguanide]) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

- Sonstige
Die Kombination von Pitolisant mit Modafinil oder Natriumoxybat wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen bewertet. Weder mit Modafinil noch mit Natriumoxybat wurde eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung nachgewiesen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Pitolisant zusammen mit den derzeitigen Behandlungen der OSA- Symptome angewendet wird.

Pitolisant verringert die Olanzapin-Exposition um das 0,3-Fache.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens bis 21 Tage nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metaboliten können die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher sollte eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Frau hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metaboliten plazentagängig sind (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen gegenüber den potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Eine tierexperimentelle Studie hat gezeigt, dass Pitolisant / seine Metaboliten in die Muttermilch sezerniert werden. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Samenparameter, ohne signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere und bei behandelten weiblichen Tieren eine Reduzierung des prozentualen Anteils lebender Föten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Pitolisant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten mit einem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder normalisiert. Bei Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollte der Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geraten werden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden.

Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung von Pitolisant gehören unter anderem Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX11.

Wirkmechanismus

Pitolisant ist ein oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt.
Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Pitolisant bei der Behandlung von exzessiver Tagesschläfrigkeit (EDS) bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) wurde in zwei zentralen klinischen Studien untersucht:
HAROSA I und HAROSA II.

HAROSA I untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Pitolisant bei der Behandlung von EDS bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSA), die mit kontinuierlichem positiven Atemwegsdruck (CPAP) behandelt wurden, aber weiterhin über EDS klagten. Es handelte sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie mit Pitolisant im Vergleich zu Placebo, mit einer 12-wöchigen Doppelblindphase. 244 Patienten wurden analysiert (183 Pitolisant, 61 Placebo), 83 % Männer, durchschnittlich 53 Jahre alt, 12 % über 65 Jahre. Die Patienten hatten EDS (einen ESS-Score [Epworth Sleepiness Scale] größer oder gleich 12) und wurden für einen Mindestzeitraum von 3 Monaten einer nCPAP-Therapie unterzogen. Trotz der zuvor unternommenen Anstrengungen, einen effizienten nCPAP zu erzielen, klagten sie immer noch über EDS.

Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Veränderung des Epworth Sleepiness Scale (ESS) Score zwischen Studienbeginn und Behandlungsende. Während der Doppelblindphase betrug die verordnete Höchstdosis 18 mg für 79.8% der Patienten in der aktiven Behandlungsgruppe und für 88.5% der Patienten in der Placebogruppe. Die maximale Dosis wird nach einer dreiwöchigen Titration beginnend mit 4,5 mg erreicht.

Nach 12-wöchiger DB-Behandlung wurde eine signifikante Verbesserung des ESS-Score mit Pitolisant im Vergleich zu Placebo berichtet (Tabelle 1).

Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse nach 12 Wochen in HAROSA I
Parameter
Behandlungsgr uppe (n)
Baseline-
Score (bei
V2)
Endpunkt-
Score (bei
V6)
Änderung
Unterschied zum Placebo
95%-KI
P-Wert
ESS (SD)
Placebo (61)
14,6 (2,8)
12,1 (6,4)
-2,75
-2,6[-3,9;-1,4]
P<0,001
Pitolisant (183)
14,9 (2,7)
9 (4,8)
-5,52

Abbildung 1
Änderungen des ESS (Epworth Sleepiness Scale)-Score in der Studie P09-
Doppelblindphase - ITT-Population (N = 244)

Die Exposition von gesunden Probanden gegenüber Pitolisant wurde in Studien untersucht, die mehr als 200 Teilnehmer umfassten, die Dosen von Pitolisant als Einzelgabe von bis zu 216 mg und über eine Dauer von bis zu 28 Tagen erhielten.

Resorption
Pitolisant wird gut und schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. drei Stunden nach der Gabe erreicht. Die Cmax und AUC im Steady State (geometrisches Mittel (CV%)) bei einer therapeutischen Dosis von 18 mg betragen 35,5 ng/ml (59,2%) bzw. 378 ng x h/ml (86,3%).
Bei wiederholter Gabe wird der Steady State 5-6 Tage nach der Einnahme erreicht, was zu einem ca.
2-fach erhöhten Serumspiegel führt. Die interindividuelle Variabilität ist verhältnismäßig hoch (geom.
CV% von 59,2 bzw. 86,3 für Cmax bzw. AUC0-24h); einige Probanden zeigten ein Profil mit hohen Ausreißerwerten (ohne Verträglichkeitsprobleme).

Die Pharmakokinetik von Pitolisant wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Pitolisant weist eine hohe Bindung an Serumproteine (91,4-95,2 %) und eine nahezu identische Verteilung zwischen roten Blutkörperchen und Plasma auf.
Pitolisant ist mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 5-10 l/kg breitverteilt.

Biotransformation

Wakix wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Jahren zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Schlafstörungen hat.

Dosierung

Erwachsene

Wakix sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit in der niedrigsten wirksamen Dosis, gemäß nachstehendem Dosissteigerungsschema angewendet werden. Eine Dosis von 36 mg/Tag sollte nicht überschritten werden:
- Woche 1: Anfangsdosis von 9 mg (zwei 4,5 mg Tabletten) pro Tag.
- Woche 2: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18 mg Tablette) pro Tag erhöht oder auf 4,5 mg (eine 4,5 mg Tablette) pro Tag verringert werden.
- Woche 3: Die Dosis kann auf 36 mg (zwei 18 mg Tabletten) pro Tag erhöht werden.

Die Dosis kann jederzeit nach Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (auf bis zu 36 mg pro Tag) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks eingenommen werden.

Aufrechterhaltung der Wirksamkeit
Da nur begrenzt Daten zur Langzeit-Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte der Arzt regelmäßig überprüfen, ob die Behandlung weiterhin wirksam ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Zur Anwendung bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte die Dosis entsprechend der Nieren- und Leberfunktion des Patienten angepasst werden.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Tageshöchstdosis 18 mg betragen.

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) kann die Tagesdosis zwei Wochen nach Beginn der Therapie erhöht werden. Eine Höchstdosis von 18 mg darf nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Pitolisant darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Wakix sollte je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit gemäß einem Dosissteigerungsschema in der optimalen Dosis angewendet werden, ohne eine Dosis von 36 mg/Tag (18 mg/Tag bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 40 kg) zu überschreiten.
- Woche 1: Anfangsdosis von 4,5 mg (eine 4,5-mg-Tablette) pro Tag.
- Woche 2: Die Dosis kann auf 9 mg (zwei 4,5-mg-Tabletten) pro Tag erhöht werden.
- Woche 3: Die Dosis kann auf 18 mg (eine 18-mg-Tablette) pro Tag erhöht werden.
- Woche 4: Bei Kindern ab einem Gewicht von 40 kg kann die Dosis auf 36 mg (zwei 18-mg- Tabletten) pro Tag erhöht werden.

Die Dosis kann jederzeit im Ermessen des Arztes und gemäß dem Ansprechen des Patienten verringert (bis auf 4,5 mg pro Tag) oder erhöht (bis zu 36 mg pro Tag bei Kindern ab einem Gewicht von 40 kg oder 18 mg pro Tag bei Kindern unter einem Gewicht von 40 kg) werden.

Die Tagesgesamtdosis sollte als Einzeldosis am Morgen während des Frühstücks verabreicht werden.

Schlechte Metabolisierer
Im Vergleich zu extensiven CYP2D6-Metabolisierern ist bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern eine höhere systemische Exposition (um bis zu dem 3-Fachen) zu beobachten. Im Rahmen der Auftitration sollte diese höhere Exposition bei Dosiserhöhungen berücksichtigt werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant bei Erwachsenen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit Pitolisant in klinischen Studien gemeldet, in Narkolepsie und mit anderen Indikationen aufgenommen wurden, und sind nachstehend als bevorzugte MedDRA-Bezeichnung nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet; die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000); innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

MedDRA System Organ
Klasse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit
Gesteigerter Appetit
Flüssigkeitsretention
Anorexie
Hyperphagie
Appetitstörung
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst
Reizbarkeit
Depression
Schlafstörung
Agitiertheit optische/ akustische
Halluzination,
Affektlabilität
Abnorme Träume
Dyssomnie
Durchschlafstörung
Einschlafstörung
Vorzeitiges Erwachen
Nervosität
Anspannung
Apathie
Albträume
Ruhelosigkeit
Panikattacke verminderte Libido gesteigerte Libido
Suizidgedanken
Anormales Verhalten
Verwirrtheitszustand
Depressive
Verstimmung
Erregbarkeit
Zwangsgedanken
Dysphorie
Hypnopompe
Halluzination
Depressivsymptom
Hypnagoge
Halluzination
Geistige
Beeinträchtigung
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl
Tremor
Dyskinesie
Gleichgewichtsstörung
Kataplexie
Aufmerksamkeitsstörungen
Dystonie
On-Off-Phänomen
Hypersomnie
Migräne
Psychomotorische
Hyperaktivität
Syndrom der ruhelosen
Beine
Somnolenz
Epilepsie
Bradykinesie
Parästhesie
Verlust des
Bewusstseins
Spannungskopfschmerz eingeschränktes
Erinnerungsvermögen
Schlechte Schlafqualität
Augenerkrankungen

verminderte Sehschärfe
Blepharospasmus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Vertigo
Tinnitus

Herzerkrankungen

Extrasystolen
Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Hypertonie
Hypotonie
Hitzewallung

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Gähnen

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Erbrechen
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Abdominalschmerz
Diarrhö
Abdominale Beschwerden
Oberbauchschmerzen
Obstipation
Gastroösophageale
Refluxerkrankung
Gastritis
Gastrointestinale
Schmerzen
Hyperazidität orale Parästhesie
Magenbeschwerden aufgeblähter Bauch
Dysphagie
Flatulenz
Schmerzhaftes
Schlucken
Enterokolitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes

Erythem
Pruritus
Ausschlag
Hyperhidrose
Schwitzen
Toxischer
Hautausschlag
Photosensitivität
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen

Arthralgie
Rückenschmerzen
Muskelrigidität
Muskelschwäche
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Myalgie
Schmerz in einer
Extremität
Nackenschmerzen
Muskel- und
Skelettsystem bedingter Brustschmerz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Pollakisurie

Schwangerschaft,
Wochenbett und perinatale
Erkrankungen

Spontanabort
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse

Metrorrhagie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung
Asthenie
Brustschmerz sich anormal fühlen
Unwohlsein
Ödem
Peripheres Ödem
Schmerzen
Nächtliche
Schweißausbrüche
Beklemmungsgefühl
Untersuchungen

Gewichtszunahme
Gewichtsabnahme
Leberenzyme erhöht
EKG: verlängertes QT
Intervall erhöhte Herzfrequenz erhöhte Gamma-
Glutamyltransferase Werte

Kreatinphosphokinase erhöht anormaler
Allgemeinzustand
EKG:
Unregelmäßigkeiten bei der Repolarisation
EKG: Umkehrung der
T-Welle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit
In klinischen Studien wurden Episoden von Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit berichtet (7,7 % bis 8,4 %). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig. Wenn die Symptome anhalten, sollte die Gabe einer reduzierten täglichen Dosis oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Magenerkrankungen
Durch eine Übersäuerung verursachte Magenerkrankungenwurden in klinischen Studien bei 3,5 % der mit Pitolisant behandelten Patienten berichtet. Diese Nebenwirkungen waren meist leichter bis mäßiger Natur. Wenn sie andauern, kann eine korrigierende Behandlung mit Protonenpumpenhemmern eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche (Alter 6 bis 17 Jahre)
Kinder und Jugendliche wurden in einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht; insgesamt wurden 73 Kinder und Jugendliche mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie 8 Wochen lang mit Pitolisant behandelt.
Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren den bei Erwachsenen beobachteten ähnlich. Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Kopfschmerzen (11 %), Schlaflosigkeit (5,5 %) und Hypertonie (2,7 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Psychiatrische Erkrankungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, wie z. B. schweren Angststörungen oder schweren Depressionen mit Suizidneigung, mit Vorsicht angewendet werden. Bei mit Pitolisant behandelten Patienten mit einer psychiatrischen Vorgeschichte wurden Suizidgedanken gemeldet.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten, die entweder an einer Nierenfunktionsstörung oder an einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) leiden, mit Vorsicht angewendet werden. Das Dosisschema sollte gemäß Abschnitt 4.2 angepasst werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Pitolisant wurde über Magenerkrankungen berichtet;
daher sollte das Arzneimittel bei Patienten mit säurebedingten Magenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.8) oder bei gleichzeitiger Anwendung von magenreizenden Arzneimitteln wie Kortikosteroiden oder NSAR mit Vorsichtangewendet werden.

Ernährungsstörungen

Pitolisant sollte bei Patienten mit schwerer Adipositas oder schwerer Anorexie mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer signifikanten Veränderung des Körpergewichts sollte die Behandlung durch den Arzt erneut beurteilt werden.

Herzerkrankungen

In zwei eigens für die Untersuchung der QT-Zeit durchgeführten Studien führten Pitolisant-Dosen über der therapeutischen Dosierung (das 3- bis 6-Fache der therapeutischen Dosierung, d. h. 108 mg bis 216 mg) zu einer leichten bis mäßigen Verlängerung des QTc-Intervalls (10-13 ms). In klinischen Studien konnte bei therapeutischen Dosierungen von Pitolisant kein spezifisches Signal zur kardialen Sicherheit ermittelt werden. Trotzdem sollten Patienten mit Erkrankungen des Herzens, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche die QT-Zeit verlängern oder die bekanntermaßen das Risiko für Repolarisationsstörungen erhöhen, oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, welche die Cmax und die AUC von Pitolisant signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), sowie Patienten mit schweren Nieren- bzw. mittelschweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4) sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Epilepsie

Bei hohen Dosierungen wurde in Tiermodellen über Konvulsionen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Studien wurde bei einem epileptischen Patienten eine Verschlimmerung der Epilepsie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Epilepsie ist Vorsicht geboten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren.
Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Patientin hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Arzneimittelwechselwirkungen

Die Kombination von Pitolisant und Substraten von CYP3A4 mit einer geringen therapeutischen Breite sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Rebound-Effekt

In klinischen Studien wurde über keinen Rebound-Effekt berichtet. Trotzdem sollte beim Absetzen der Behandlung eine Überwachung erfolgen.

Drogenmissbrauch

Pitolisant zeigte laut klinischen Daten kein oder ein geringes Missbrauchspotential (spezifische Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen in Dosen von 36 mg bis 216 mg bei Erwachsenen und beobachtete missbrauchsbedingte Nebenwirkungen in Phase-3-Studien).

Antidepressiva

Tri- oder tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Clomipramin, Mirtazapin) können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen, da sie eine Histamin-H1-rezeptzorantagonistische Wirkung aufweisen und möglicherweise die Wirkung von endogenem Histamin, das aufgrund der Behandlung im Gehirn ausgeschüttet wird, aufheben.

Antihistaminika

Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B.
Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin, doxylamin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.

Die QT-Zeit verlängernde Stoffe oder Stoffe, die bekanntermaßen das Risiko für
Repolarisationsstörungen erhöhen

Die Kombination mit Pitolisant sollte nur unter sorgfältiger Überwachung stattfinden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Arzneimittel, die den Metabolismus von Pitolisant beeinträchtigen

- Enzyminduktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Rifampicin in mehrfachen Dosierungen führt zu einer signifikanten Verringerung der mittleren Cmax und der AUC von Pitolisant von ca. 39 % bzw.
50 %. Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) Vorsicht geboten. Bei der Anwendung von Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist aufgrund dessen starker CYP3A4-induzierender Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung mit Pitolisant Vorsicht geboten. Wenn beide Wirkstoffe

kombiniert werden, sollte eine klinische Überwachung erfolgen und schließlich während der kombinierten Anwendung und eine Woche nach der Behandlung mit dem Induktor eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
In einer klinischen Studie mit Mehrfachdosierung wurde bei Anwendung einer Kombination aus Pitolisant und Probenecid die AUC von Pitolisant um ca. 34 % reduziert.

- CYP2D6-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Pitolisant und Paroxetin führt zu einer signifikanten Erhöhung der mittleren Cmax und der AUC0—72h von Pitolisant von ca. 47 % bzw. 105 %. Angesichts der 2-fachen Erhöhung der Pitolisant-Exposition ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und CYP2D6- Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion, Chinidin, Terbinafin, Cinacalcet) Vorsicht geboten. Während der kombinierten Anwendung ist unter Umständen eine Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen.

Arzneimittel, deren Metabolismus möglicherweise durch Pitolisant beeinträchtigt wird

- Substrate von CYP3A4 und CYP2B6
In-vitro-Daten legen nahe, dass Pitolisant und seine Hauptmetabolite in therapeutischen Konzentrationen möglicherweise CYP3A4 und CYP2B6 und, basierend auf extrapolierten Daten, CYP2C, UGTs und P-gp induziert. Zum Ausmaß dieser Wechselwirkung sind keine klinischen Daten vorhanden. Daher sollte die Kombination von Pitolisant mit CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Immunsuppressiva, Docetaxel, Kinase-Inhibitoren, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei anderen Substraten von CYP3A4, CYP2B6 (z. B. Efavirenz, Bupropion), CYP2C (z. B. Repaglinid, Phenytoin, Warfarin), P-gp (z. B. Dabigatran, Digoxin) und UGT (z. B. Morphin, Paracetamol, Irinotecan) ist Vorsicht und eine klinische Überwachung der jeweiligen Wirksamkeit geboten.

Bei oralen Kontrazeptiva sollte die Kombination mit Pitolisant vermieden und eine zusätzliche zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode angewendet werden.

- Substrate von OCT1
Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM.

Auch wenn die klinische Relevanz dieses Effekts noch nicht erwiesen ist, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Pitolisant und einem Substrat von OCT1 (z. B. Metformin [Biguanide]) Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kombination von Pitolisant mit Modafinil oder Natriumoxybat, welche Standardbehandlungen gegen Narkolepsie sind, wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen untersucht. Weder mit Modafinil noch mit Natriumoxybat wurden klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und mindestens bis zu 21 Tagen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (basierend auf der Halbwertzeit von Pitolisant und dessen Metaboliten). Pitolisant und seine Metabolite können die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduzieren. Daher muss eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden, wenn die Frau hormonelle Kontrazeptiva anwendet (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pitolisant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich einer Teratogenität, gezeigt. Bei Ratten wurde gezeigt, dass Pitolisant bzw. seine Metabolite plazentagängig sind (siehe Abschnitt 5.3).

Pitolisant sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Pitolisant / seine Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher darf während der Behandlung mit Pitolisant nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Samenparameter gezeigt, ohne signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere. Bei behandelten weiblichen Tieren zeigten die Studien eine Reduzierung des prozentualen Anteils lebender Föten (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Pitolisant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten mit einem abnormen Schläfrigkeitsgrad, die Pitolisant einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder normalisiert. Bei Patienten mit exzessiver Tagesschläfrigkeit, einschließlich Patienten, die Pitolisant einnehmen, sollte der Schläfrigkeitsgrad häufig neu bewertet werden und gegebenenfalls sollte diesen Patienten geraten werden, das Führen von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden.

Symptome

Zu den Symptomen einer Überdosierung von Wakix gehören unter anderem Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung wird die Einweisung ins Krankenhaus und die Überwachung der Vitalfunktionen empfohlen. Es existiert kein eindeutig identifiziertes Antidot.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX11.

Wirkmechanismus

Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des Histamin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Dopamin im Striatum, einschließlich des Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hingegen nicht nachgewiesen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie verbessert Pitolisant den Grad und die Dauer der Wachheit und die Aufmerksamkeit tagsüber, bewertet anhand objektiver Messgrößen hinsichtlich der Fähigkeit, Wachheit (z. B. Multipler Wachbleibetest, MWT) und Aufmerksamkeit (Sustained Attention to Response Task, SART) aufrecht zu erhalten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene
Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt.
Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.

Baseline
End of Treatment