Orlistat: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

alli ist zur Gewichtsreduktion von Erwachsenen mit Übergewicht (Body-Mass-Index BMI ≥28 kg/m2) indiziert und sollte in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen, fettreduzierten Ernährung angewendet werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Behandlungsdosis ist dreimal täglich eine 60 mg Kapsel. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als drei 60 mg Kapseln eingenommen werden.

Diät und körperliche Betätigung sind wichtige Bestandteile eines Programms zur Gewichtsreduktion.
Es wird empfohlen, bereits vor Beginn der Behandlung mit alli mit einer Diät und einem Bewegungsprogramm zu beginnen.

Während der Einnahme von alli sollte der Patient eine ernährungsphysiologisch ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sich nehmen, deren Kalorienanteil aus ca. 30 % Fett bestehen sollte (z.B. bei einer Diät mit 2.000 kcal/Tag entspricht dies etwa <67 g Fett). Die tägliche Menge an Fett, Kohlenhydraten und Proteinen sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden.

Das Diät- und Bewegungsprogramm sollte nach Beenden der Behandlung mit alli weitergeführt werden.

Die Behandlungsdauer sollte 6 Monate nicht überschreiten.

Falls Patienten nach 12 Wochen Behandlung mit alli keine Gewichtsreduktion erreicht haben, sollte ein Arzt oder Apotheker aufgesucht werden. Möglicherweise müssen sie die Einnahme von alli beenden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Für die Anwendung von Orlistat bei älteren Patienten liegen nur wenige Daten vor. Da Orlistat jedoch nur minimal resorbiert wird, ist bei älteren Patienten keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Eingeschränkte Leber-und Nierenfunktion
Die Wirkung von Orlistat bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.4). Da Orlistat jedoch nur minimal resorbiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion keine Anpassung der Dosierung notwendig.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von alli bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Kapsel sollte unmittelbar vor, während oder bis zu einer Stunde nach jeder Hauptmahlzeit mit Wasser eingenommen werden. Falls eine Mahlzeit ausgelassen wird oder eine Mahlzeit kein Fett enthält, sollte auf die Dosis von Orlistat verzichtet werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgelisteten sonstigen Bestandteile
- Gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin (siehe Abschnitt 4.5)
- Chronisches Malabsorptionssyndrom
- Cholestase
- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
- Gleichzeitige Behandlung mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien
(siehe Abschnitte 4.5 und 4.8)

Zusammenfassung des Sicherheits-Profils

Die Nebenwirkungen von Orlistat sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und hängen mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels zusammen, da die Absorption von eingenommenem Fett verhindert wird.

Die gastrointestinalen Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien mit Orlistat 60 mg über eine Dauer von 18 Monaten bis 2 Jahren ermittelt und waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Sie traten in der Regel früh in der Behandlung (innerhalb der ersten 3 Monate) und bei den meisten Patienten nur einmal auf. Die Einnahme von fettarmer Nahrung senkt die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeit der bekannt gewordenen Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Orlistat festgestellt wurden, ist nicht bekannt, da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Größe berichtet wurden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse und Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Nicht bekannt

Verringerung des Prothrombin und erhöhte INR
(siehe Abschnitt 4.3 und 4.5)
Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktischer
Schock, Bronchospasmus, Angioödem, Pruritus,
Exanthem und Urtikaria
Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Beklemmungen†

Systemorganklasse und Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Häufig

Nicht bekannt

Ölige Flecken
Flatulenz mit Stuhlabgang
Stuhldrang
Fettiger öliger Stuhl
Abgang öligen Sekrets
Flatulenz
Weicher Stuhl

Unterbauchschmerzen
Stuhlinkontinenz
Flüssige Stühle
Vermehrter Stuhlgang

Divertikulitis
Pankreatitis
Leichte Rektalblutungen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Oxalat-Nephropathie, die zu einem Nierenversagen führen kann
Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt

Hepatitis (auch schwerwiegende). Es wurden einige schwerwiegende Fälle bzw. Fälle, in denen eine Lebertransplantation erforderlich war, berichtet.
Cholelithiasis
Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen
Phosphatase
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt

Bullöses Exanthem

† Es ist plausibel, dass die Behandlung mit alli zu Beklemmungen im Hinblick auf mögliche bzw.
tatsächliche gastrointestinale Nebenwirkungen führen kann.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gastrointestinale Symptome

Den Patienten sollte empfohlen werden, die Ernährungsempfehlungen zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens gastrointestinaler Symptome (siehe Abschnitt 4.8) kann zunehmen, wenn alli zusammen mit einer fettreichen Einzelmahlzeit oder fettreicher Ernährung eingenommen wird.

Fettlösliche Vitamine

Die Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Absorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5). Aus diesem Grund sollte vor dem Schlafengehen ein Multivitaminpräparat eingenommen werden.

Arzneimittel gegen Diabetes

Da die Gewichtsreduktion bei Diabetes mit einer verbesserten metabolischen Kontrolle einhergehen kann, sollten Patienten, die ein Arzneimittel gegen Diabetes nehmen, vor Beginn einer Therapie mit alli einen Arzt konsultieren, weil die Dosierung des Antidiabetikums gegebenenfalls angepasst werden muss.

Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder erhöhten Cholesterinspiegel

Gewichtsreduktion kann mit einer Verbesserung des Blutdruckes und des Cholesterinspiegels verbunden sein. Patienten, die alli sowie Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder einen erhöhten Cholesterinspiegel einnehmen, sollten ihren Arzt oder Apotheker fragen, ob die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden muss.

Amiodaron

Patienten, die Amiodaron einnehmen, sollten vor Beginn einer Therapie mit alli einen Arzt befragen (siehe Abschnitt 4.5).

Rektale Blutungen

Unter der Einnahme von Orlistat wurden Fälle rektaler Blutungen berichtet. Falls dies eintritt, sollte der Patient einen Arzt konsultieren.

Orale Kontrazeptiva

Es wird empfohlen, zusätzliche schwangerschaftsverhütende Maßnahmen zu treffen, um dem im Falle von schwerer Diarrhö möglichen Versagen der oralen Kontrazeption vorzubeugen (siehe Abschnitt 4.5).

Erkrankungen der Niere

Patienten mit einer Nierenerkrankung sollten vor Beginn einer Therapie mit alli einen Arzt befragen, da die Einnahme von Orlistat mit einer Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie verbunden sein kann, die gelegentlich zu einem Nierenversagen führen. Dieses Risiko ist erhöht in Patienten mit einer zugrundeliegenden chronischen Nierenerkrankung und/oder einem Volumenverlust.

Levothyroxin

Bei gleichzeitiger Einnahme von Levothyroxin und Orlistat kann es in seltenen Fällen zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle des Hypothyroidismus kommen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Levothyroxin einnehmen, sollten vor Beginn der Therapie mit alli einen Arzt befragen, da Orlistat und Levothyroxin möglicherweise zu unterschiedlichen Zeiten eingenommen werden sollten. Möglicherweise muss die Dosierung von Levothyroxin angepasst werden.

Antiepileptische Arzneimittel

Patienten, die antiepileptische Arzneimittel einnehmen, sollten vor Beginn der Therapie mit alli einen Arzt befragen, da sie auf mögliche Veränderungen in Häufigkeit und Schweregrad der Konvulsionen überwacht werden sollten. Falls Veränderungen auftreten, ist zu überlegen, ob Orlistat und das Antiepileptikum zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

Anti-retrovirale Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion

Patienten sollten ihren Arzt befragen, bevor sie alli zusammen mit anti-retroviralen Arzneimitteln einnehmen. Orlistat kann möglicherweise die Absorption dieser Arzneimittel reduzieren und damit einen negativen Effekt auf die Wirksamkeit von anti-retroviralen Arzneimitteln haben (siehe Abschnitt 4.5).

Information zu den sonstigen Bestandteilen

alli 60 mg Hartkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. sie sind nahezu „natriumfrei“.

Ciclosporin

Sowohl in einer Studie zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln als auch in mehreren Fällen mit gleichzeitiger Anwendung von Orlistat und Ciclosporin wurde eine Absenkung der Ciclosporin-Plasmaspiegel beobachtet. Dies könnte zu einer Abnahme der immunsuppressiven Wirkung von Ciclosporin führen. Die gleichzeitige Anwendung von alli und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Orale Antikoagulanzien

Bei der Anwendung von Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien in Kombination mit Orlistat könnten die Quick-Werte (international normalised ratio, INR) beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von alli und Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Orale Kontrazeptiva

In spezifischen Studien zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen wurde gezeigt, dass es keine Interaktionen zwischen oralen Kontrazeptiva und Orlistat gibt. Orlistat kann jedoch indirekt die Verfügbarkeit oraler Kontrazeptiva verringern und hat in Einzelfällen zu unerwarteten Schwangerschaften geführt. In Fällen schwerer Diarrhö wird eine zusätzliche Kontrazeptionsmaßnahme empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Levothyroxin

Bei gleichzeitiger Einnahme von Levothyroxin und Orlistat kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle des Hypothyroidismus kommen (siehe Abschnitt 4.4). Dies könnte mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen.

Antiepileptische Arzneimittel

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Orlistat und antiepileptischen Arzneimitteln, wie z. B. Valproinsäure oder Lamotrigin behandelt wurden, wurden Konvulsionen berichtet, für die ein Kausalzusammenhang in Form einer Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Orlistat verringert möglicherweise die Resorption von antiepileptischen Arzneimitteln, was zu Konvulsionen führen kann.

Anti-retrovirale Arzneimittel

Basierend auf Literaturdaten und Berichten nach der Vermarktung kann Orlistat möglicherweise die Absorption von anti-retroviralen Arzneimitteln gegen HIV reduzieren und damit einen negativen Effekt auf ihre Wirksamkeit haben (siehe Abschnitt 4.4).

Fettlösliche Vitamine

Die Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Absorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen.

Bei den meisten Patienten, die in klinischen Studien bis zu 4 vollen Jahren mit Orlistat behandelt wurden, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie des Beta-Carotins im Normbereich. Allerdings sollte den Patienten empfohlen werden, vor dem Schlafengehen ein ergänzendes Multivitaminpräparat einzunehmen, um eine ausreichende Vitaminaufnahme sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Acarbose

Da keine pharmakokinetischen Studien zu Wechselwirkungen vorliegen, wird alli für Patienten, die Acarbose erhalten, nicht empfohlen.

Amiodaron

Nach der Gabe einer Einmaldosis Amiodaron wurde bei einer begrenzten Anzahl gesunder Freiwilliger, die gleichzeitig Orlistat erhielten, eine geringfügige Abnahme der Amiodaron-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Patienten, die eine Amiodaron-Therapie erhalten, bleibt die klinische Relevanz der Abnahme dieser Plasmakonzentration weiterhin unbekannt. Patienten, die Amiodaron anwenden, sollten ihren Arzt fragen, bevor sie die Behandlung mit alli beginnen. Während der Behandlung mit alli kann eine Anpassung der Amiodaron-Dosierung notwendig werden.

Antidepressiva, Antipsychotika (einschließlich Lithium) und Benzodiazepine

Es sind Fälle bekannt, in denen bei zuvor gut eingestellten Patienten die Wirksamkeit der Antidepressiva, Antipsychotika (einschließlich Lithium) und Benzodiazepine mit dem Beginn der Orlistattherapie abnahm.
Deshalb sollte mit einer Anwendung von Orlistat bei solchen Patienten nur nach einer sorgfältigen Abwägung der möglichen Auswirkungen begonnen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Im Falle einer schweren Diarrhö wird die Anwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode zur Vorbeugung eines möglichen Versagens der oralen Kontrazeption empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Für Orlistat liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

alli ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, ist alli während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

Orlistat hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einzeldosen von 800 mg Orlistat und Mehrfachdosen von bis zu 400 mg dreimal täglich wurden über einen Zeitraum von 15 Tagen an normalgewichtige und übergewichtige Probanden verabreicht, ohne dass signifikante klinische Befunde auftraten. Darüber hinaus wurden Dosen von dreimal täglich 240 mg über 6 Monate an adipöse Patienten verabreicht. Bei der Mehrzahl der nach der Markteinführung gemeldeten Fälle von Orlistat-Überdosierung wurden entweder keine Nebenwirkungen oder ähnliche Nebenwirkungen wie bei der empfohlenen Dosis von Orlistat gemeldet.

Im Falle einer Überdosierung sollte ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden. Sollte es zu einer deutlichen Überdosierung von Orlistat gekommen sein, wird empfohlen, den Patienten für 24 Stunden zu beobachten. Basierend auf Untersuchungen an Mensch und Tier kann von einer schnellen Rückbildung etwaiger systemischer Wirkungen, die auf die lipasehemmenden Eigenschaften von Orlistat zurückzuführen sind, ausgegangen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadiposita, exkl. Diätetika, peripher wirkende Antiadiposita, ATC-Code: A08AB01.

Orlistat ist ein wirksamer, spezifischer und lang anhaltender Inhibitor der gastrointestinalen Lipasen.
Die therapeutische Wirkung setzt im Lumen des Magens und des oberen Dünndarms durch kovalente Bindung an den aktiven Serin-Rest der gastrischen und pankreatischen Lipasen ein. Nahrungsfette in Form von Triglyceriden können durch das inaktivierte Enzym nicht mehr zu freien Fettsäuren und Monoglyceriden hydrolysiert und nicht resorbiert werden. Aus klinischen Studien wurde abgeleitet, dass 60 mg Orlistat, dreimal täglich eingenommen, die Absorption von ungefähr 25 % des Nahrungsfetts blockiert. Die Wirkung von Orlistat führt frühestens 24 bis 48 Stunden nach der Einnahme zu einem erhöhten Fettanteil im Stuhl.
Innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Beendigung der Behandlung erreicht der Fettanteil im Stuhl normale Werte wie vor der Behandlung.

Zwei doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien an Erwachsenen mit einem BMI ≥28 kg/m2 belegen die Wirksamkeit von 60 mg Orlistat, das dreimal täglich in Kombination mit einer hypokalorischen, fettreduzierten Ernährung eingenommen wurde. Der primäre Parameter, die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert (zum Zeitpunkt der Randomisierung), wurde wie folgt bewertet: als Veränderung des Körpergewichtes im Studienverlauf (Tabelle 1) und als Anteil derjenigen Studienteilnehmer, die mehr als 5 % bzw. mehr als 10 % ihres Ausgangsgewichts verloren haben (Tabelle 2). Obwohl in beiden Studien die Gewichtsreduktion über 12 Monate beobachtet wurde, trat der größte Gewichtsverlust in den ersten 6 Monaten auf.

Tabelle 1: Effekt nach 6-monatiger Behandlung auf das Körpergewicht im Vergleich zum Ausgangswert

Behandlungs- gruppe
N
Relative mittlere Änderung
(%)
Mittlere Änderung
(kg)
Studie 1
Placebo
-3,24
-3,11
Orlistat 60 mg
-5,55
-5,20 a
Studie 2
Placebo
-1,17
-1,05
Orlistat 60 mg
-3,66
-3,59 a
Gepoolte
Placebo
-2,20
-2,09
Daten
Orlistat 60 mg
-4,60
-4,40 a a p<0,001 gegen Placebo

Tabelle 2: Responder-Analyse nach 6 Monaten

Gewichtsreduktion ≥5 % zum
Ausgangsgewicht (%)
Gewichtsreduktion ≥10 % zum
Ausgangsgewicht (%)

Placebo
60 mg Orlistat
Placebo
60 mg Orlistat
Studie 1
30,9
54,6 a
10,3
21,3 b
Studie 2
21,3
37,7 a
2,2
10,5 b
Gepoolte
Daten
26,4
46,7 a
6,5
16,2 a
Vergleich gegen Placebo: a p<0,001; a p<0,01

Die nach 6-monatiger Behandlung mit 60 mg Orlistat erzielte Gewichtsreduktion bewirkt weitere wesentliche gesundheitliche Vorteile. Die durchschnittliche Änderung im Gesamtcholesterin betrug mit Orlistat 60 mg -2,4 % (Ausgangswert 5,20 mmol/l) und mit Placebo +2,8 % (Ausgangswert 5,26 mmol/l).

Absorption
Untersuchungen bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass die Absorption von Orlistat minimal war. Plasmakonzentrationen von nicht metabolisiertem Orlistat waren 8 Stunden nach der oralen Gabe von 360 mg Orlistat nicht messbar (<5 ng/ml).

Im Allgemeinen konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat im Plasma nur sporadisch und in äußerst niedrigen Konzentrationen (<10 ng/ml oder 0,02 µmol) und ohne Anzeichen einer Kumulation nachgewiesen werden. Dies ist konsistent mit der beobachteten minimalen Absorption.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen kann wegen der nur minimalen Absorption und nicht bestimmbaren systemischen Pharmakokinetik des Wirkstoffs nicht ermittelt werden. In vitro wird Orlistat zu >99 % an Plasmaproteine gebunden (vor allem an Lipoproteine und Albumin). Orlistat wird geringfügig in Erythrozyten aufgenommen.

Metabolisierung
Tierexperimentelle Daten legen nahe, dass Orlistat vor allem in der Darmwand metabolisiert wird.
In einer Studie mit adipösen Patienten, denen die minimal systemisch resorbierte Dosis verabreicht wurde, konnten zwei Hauptmetabolite, nämlich M1 (in Position 4 hydrolysierter Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der N-Formyl-Leucin-Gruppe), identifiziert werden, die annähernd 42 % der Gesamtplasmakonzentration darstellten.

M1 und M3 haben einen offenen Beta-Lactonring und weisen eine extrem schwache lipasehemmende Aktivität (1.000- bzw. 2.500-fach schwächer als Orlistat) auf. In Anbetracht dieser geringen inhibitorischen Wirkung und der niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durchschnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metaboliten als pharmakologisch unwirksam betrachtet.

Eliminierung

Xenical ist in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen Kost zur Behandlung von adipösen Patienten mit einem Körpermasseindex (body mass index - BMI) von größer oder gleich 30 kg/m2 oder von übergewichtigen Patienten (BMI ≥ 28 kg/m2) mit begleitenden Risikofaktoren angezeigt.

Die Behandlung mit Orlistat sollte nach 12 Wochen abgebrochen werden, wenn der Gewichtsverlust nicht mindestens 5 % des Körpergewichtes zu Beginn der Therapie beträgt.

Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Orlistat ist eine Kapsel zu 120 mg, die unmittelbar vor, während oder bis zu einer Stunde nach jeder Hauptmahlzeit mit Wasser einzunehmen ist. Falls eine Mahlzeit ausgelassen wird oder kein Fett enthält, sollte auf die jeweilige Einnahme von Orlistat verzichtet werden.

Patienten sollten eine ernährungsphysiologisch ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sich nehmen, deren Kalorienanteil aus Fett ca. 30 % betragen sollte. Es wird empfohlen, dass die Kost reich an Obst und Gemüse ist. Die tägliche Aufnahme von Fett, Kohlenhydraten und Eiweiß sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden.

Dosierungen von mehr als dreimal täglich 120 mg Orlistat zeigten keinen zusätzlichen Nutzen.

Die Wirkung von Orlistat führt bereits 24 bis 48 Stunden nach Einnahme zu einer erhöhten fäkalen Fettausscheidung. Bei Absetzen der Therapie erreicht der fäkale Fettanteil üblicherweise innerhalb von 48 bis 72 Stunden wieder die Werte vor Behandlungsbeginn.

Spezielle Patientengruppen
Die Wirkung von Orlistat bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz, Kindern und älteren Patienten ist nicht untersucht worden.

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Xenical für die Anwendung bei Kindern.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Chronisches Malabsorptionssyndrom.
• Cholestase.
• Stillzeit.

Die Nebenwirkungen von Orlistat sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur. Die Inzidenz von Nebenwirkungen nahm mit längerer Anwendungsdauer von Orlistat ab.

Die unerwünschten Ereignisse sind unten stehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeit, mit der die unerwünschten Ereignisse auftreten, werden wie folgend eingestuft: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgende Nebenwirkungstabelle (erstes Behandlungsjahr) stützt sich auf Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Inzidenz von ≥ 1 % über Placebo in klinischen Studien mit einer Dauer von 1 und 2 Jahren auftraten:

Systemorganklasse
Nebenwirkung/unerwünschtes Ereignis
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:

Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:

Häufig:

Infektion der oberen Atemwege

Infektion der unteren Atemwege
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:

Häufig:

Bauchschmerzen/-beschwerden
Ölige Flecken am After
Flatulenz mit Stuhlabgang
Stuhldrang
Fettiger/öliger Stuhl
Flatulenz
Flüssige Stühle
Abgang öligen Sekrets
Vermehrte Stühle

Rektumschmerzen/-beschwerden
Weiche Stühle
Stuhlinkontinenz
Abdominales Spannungsgefühl*
Zahnbeschwerden
Zahnfleischbeschwerden
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:

Harnwegsinfektion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:

Hypoglykämie*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig:

Influenza
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:

Abgeschlagenheit
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig:

Menstruationsbeschwerden
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:

Angstgefühl
*Die einzigen unerwünschten Ereignisse, die nur bei der Behandlung von adipösen Typ-2-Diabetikern mit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Inzidenz von ≥ 1 % über Placebo auftraten.

In einer klinischen Studie mit einer Dauer von 4 Jahren, war das allgemeine Profil an unerwünschten Ereignissen mit dem in den 1- und 2-Jahresstudien gemeldeten vergleichbar, wobei die Gesamtinzidenz der gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse, welche im Jahr 1 gemeldet wurden, im Verlauf der vier Jahre von Jahr zu Jahr abnahm.

Die folgende Nebenwirkungstabelle basiert auf Spontanmeldungen aus der Zeit nach der Markteinführung, daher sind die Häufigkeiten unbekannt:

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Untersuchungen

Erhöhung der Lebertransaminasen und der alkalischen Phosphatase.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulan- zien und Orlistat behandelt wurden, wurde über verminderte Prothrombinwerte, erhöhte INR und unausgeglichene Antikoagulanzienbehandlung berichtet, welche zu einer Veränderung der hämostatischen Parameter geführt haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Rektale Blutungen
Divertikulitis
Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes

Bullöses Exanthem
Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit (z.B. Pruritus, Exanthem,
Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock)
Leber- und Gallenerkrankungen

Cholelithiasis
Hepatitis, die schwerwiegend sein kann. Einige tödliche Fälle oder Fälle, nach denen eine Lebertransplantation erforderlich war, sind berichtet worden.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Oxalat-Nephropathie, die zu Nierenversagen führen kann.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V* aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien war die Gewichtsabnahme mit einer Orlistat-Behandlung bei Patienten mit einem Typ-II-Diabetes geringer als bei Nicht-Diabetikern. Die Behandlung mit Antidiabetika sollte bei Einnahme von Orlistat engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Orlistat zusammen mit Ciclosporin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Ernährungsempfehlungen zu beachten, die ihnen gegeben wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei hohem Fettanteil der Kost kann sich die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) während der Behandlung mit Orlistat erhöhen (so entspricht z.B. die Aufnahme von 2000 kcal/Tag bei einem Fettanteil von > 30 % der Aufnahme von > 67 g Fett). Die tägliche Aufnahme von Fett sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden. Bei Einnahme von Orlistat mit einer sehr fettreichen Mahlzeit ist die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen erhöht.

Es wurden Fälle rektaler Blutungen mit Xenical gemeldet. Wenn es sich um schwere und/oder persistierende Fälle handelt, müssen die verordnenden Ärzte weitere Untersuchungen vornehmen.

Es wird empfohlen, zusätzliche schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchzuführen, um dem Versagen der oralen Kontrazeption vorzubeugen, wozu es im Falle einer schweren Diarrhö kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, sollten die Gerinnungsparameter überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Die Anwendung von Orlistat kann mit Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie verbunden sein, die manchmal zu Nierenversagen führt. Bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung und/oder einem Flüssigkeitsmangel ist dieses Risiko erhöht (siehe Abschnitt 4.8).

Selten kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle eines Hypothyroidismus kommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die antiepileptische Arzneimittel einnehmen: Orlistat kann eine antikonvulsive Therapie aus dem Gleichgewicht bringen, indem es die Absorption verringert, was zu Konvulsionen führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Antiretrovirale Arzneimittel gegen HIV: Orlistat kann möglicherweise die Resorption von antiretroviralen Arzneimitteln gegen HIV verringern und negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit einer antiretroviralen HIV-Therapie haben (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Ciclosporin
Eine Senkung der Ciclosporin-Plasmaspiegel wurde sowohl in einer Studie zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln als auch in mehreren Fällen, in denen Orlistat gleichzeitig gegeben wurde, beobachtet.
Dies kann zu einer Abnahme der die Immunreaktion unterdrückenden Wirkung führen. Deshalb wird die Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige Anwendung jedoch nicht vermieden werden kann, müssen sowohl bei Beginn der Einnahme von Orlistat, als auch nach dem Absetzen von Orlistat, bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, häufigere Kontrollen der Ciclosporin-Blutwerte durchgeführt werden. Die Ciclosporin-Blutwerte müssen so lange überwacht werden, bis sie sich stabilisiert haben.

Acarbose
Da keine pharmakokinetischen Studien zu Wechselwirkungen vorliegen, sollte eine gleichzeitige Anwendung von Orlistat mit Acarbose vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien
Bei Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien in Kombination mit Orlistat sollten die INR-Werte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fettlösliche Vitamine
Die Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die in klinischen Studien bis zu vier Jahren mit Orlistat behandelt worden waren, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie von Beta-Carotin im Normbereich. Zur Sicherstellung einer geeigneten Ernährungsweise sollten Patienten, die sich zur Gewichtskontrolle diätetisch ernähren, angewiesen werden, auf einen hohen Obst- und Gemüseanteil der Kost zu achten. Die Einnahme eines ergänzenden Multivitaminpräparates kann in Erwägung gezogen werden. Falls eine ergänzende Multivitamingabe empfohlen wird, sollte diese mindestens zwei Stunden nach Einnahme von Orlistat bzw. vor dem Schlafengehen erfolgen.

Amiodaron
Nach einer Einmaldosis wurde bei einer begrenzten Anzahl gesunder Freiwilliger, die gleichzeitig Orlistat erhielten, eine geringfügige Abnahme der Amiodaron-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Patienten, die eine Amiodaron-Therapie erhalten, bleibt die klinische Relevanz dieser Wirkung weiterhin unbekannt, sie kann aber in einigen Fällen klinische Bedeutung erlangen. Bei Patienten, welche gleichzeitig eine Amiodaron-Therapie erhalten, ist dennoch eine verstärkte Überwachung auf klinischer Ebene und per EKG gerechtfertigt.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Orlistat und antiepileptischen Arzneimitteln, wie z.B.
Valproinsäure, Lamotrigin, behandelt wurden, wurden Konvulsionen berichtet, für die ein Kausalzusammenhang in Form einer Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Daher sollten diese Patienten auf mögliche Veränderungen in der Häufigkeit und/oder der Schwere der Konvulsionen überwacht werden.

Selten kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle eines Hypothyroidismus kommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt einige Fallberichte zu verringerter Wirksamkeit von antiretroviralen HIV-Arzneimitteln, Antidepressiva, Antipsychotika (einschließlich Lithium) und Benzodiazepinen, die gleichzeitig mit der Einleitung einer Orlistat-Behandlung bei vorher gut eingestellten Patienten aufgetreten ist. Deswegen soll eine Behandlung mit Orlistat nur nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Auswirkungen bei diesen Patienten eingeleitet werden.

Keine Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Amitriptylin, Atorvastatin, Biguaniden, Digoxin, Fibraten, Fluoxetin, Losartan, Phenytoin, Phentermin, Pravastatin, Nifedipin Gastrointestinales Therapeutisches System

(GITS), Nifedipin retard, Sibutramin oder mit Alkohol wurden nicht beobachtet. Das Fehlen dieser Wechselwirkungen wurde in spezifischen Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln belegt.

In spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien wurde gezeigt, dass es keine Wechselwirkungen zwischen oralen Kontrazeptiva und Orlistat gibt. Orlistat kann jedoch indirekt die Verfügbarkeit oraler Kontrazeptiva verringern und hat in Einzelfällen zu unerwarteten Schwangerschaften geführt. In Fällen schwerer Diarrhö wird eine zusätzliche Kontrazeptionsmaßnahme empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Für Orlistat liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, ist Orlistat während der Stillzeit kontraindiziert.

Maschinen

Xenical hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einzeldosen von 800 mg Orlistat und Mehrfachdosen von bis zu 400 mg dreimal täglich wurden über einen Zeitraum von 15 Tagen normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden gegeben, ohne signifikante unerwünschte Ergebnisse. Darüber hinaus wurden Dosen von dreimal täglich 240 mg über 6 Monate an Übergewichtige gegeben. Bei der Mehrzahl der nach der Markteinführung eingegangenen Fälle von Orlistat-Überdosierung wurden entweder keine unerwünschten Ereignisse oder ähnliche unerwünschte Ereignisse wie bei der empfohlenen Dosis von Orlistat gemeldet.

Sollte es zu einer deutlichen Überdosierung von Orlistat kommen, wird empfohlen, den Patienten während 24 Stunden zu beobachten. Basierend auf Untersuchungen an Mensch und Tier kann von einer schnellen Rückbildung eventueller systemischer Wirkungen, die auf die lipasehemmenden Eigenschaften von Orlistat zurückzuführen sind, ausgegangen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Peripher wirkende Antiadiposita, ATC-Code: A08AB01.

Orlistat ist ein wirksamer, spezifischer und lang anhaltender Inhibitor der gastrointestinalen Lipasen.
Die therapeutische Wirkung setzt im Lumen des Magens und des oberen Dünndarms durch kovalente Bindung an den aktiven Serin-Rest der gastrischen und pankreatischen Lipasen ein. Das inaktivierte Enzym kann dadurch nicht die in Form von Triglyceriden vorliegenden Nahrungsfette in resorbierbare freie Fettsäuren und Monoglyceride hydrolysieren.

In den 2-Jahresstudien und in der 4-Jahresstudie wurde die Behandlung, sowohl in den Orlistat- Gruppen als auch in den mit Placebo behandelten Gruppen, in Verbindung mit einer hypokalorischen Ernährung durchgeführt.

Die gesammelten Daten aus fünf 2-Jahresstudien mit Orlistat und einer hypokalorischen Diät belegten, dass 37 % der Orlistat-Patienten und 19 % der Placebo-Patienten nach 12 Wochen Behandlung einen Gewichtsverlust von mindestens 5 % ihres Ausgangskörpergewichtes zeigten. Von diesen verloren 49 % der mit Orlistat behandelten Patienten und 40 % der mit Placebo behandelten Patienten im ersten Jahr weitere ≥ 10 % ihres Ausgangskörpergewichtes. Im Gegensatz dazu zeigten nur 5 % der mit Orlistat behandelten und 2 % der mit Placebo behandelten Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung keinen 5%igen Gewichtsverlust gezeigt hatten, nach einem Jahr einen weiteren Gewichtsverlust von ≥ 10 % im Vergleich zu ihrem Ausgangskörpergewicht. Insgesamt lag der Prozentsatz der Patienten, die mit 120 mg Orlistat behandelt wurden und die ≥ 10 % ihres Körpergewichtes verloren haben, mit Orlistat 120 mg bei 20 % im Vergleich zu 8 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der mittlere Unterschied im Gewichtsverlust zwischen Arzneimittel und Placebo betrug 3,2 kg.

Daten aus der klinischen 4-Jahres-Studie XENDOS belegten, dass 60 % der Orlistat-Patienten gegenüber 35 % der Placebo-Patienten nach 12 Wochen eine mindestens 5%ige Gewichtsabnahme im Vergleich zum Ausgangskörpergewicht zeigten. Von diesen verloren 62 % der mit Orlistat behandelten Patienten und 52 % der mit Placebo behandelten Patienten im ersten Jahr weitere ≥ 10 % ihres Ausgangskörpergewichtes. Im Gegensatz dazu zeigten nur 5 % der mit Orlistat behandelten und 4 % der mit Placebo behandelten Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung keinen 5%igen Gewichtsverlust gezeigt hatten, nach einem Jahr einen weiteren Gewichtsverlust von ≥ 10 % im Vergleich zu ihrem Ausgangskörpergewicht. Nach einem Behandlungsjahr hatten 41 % der mit Orlistat behandelten Patienten und 21 % der mit Placebo behandelten Patienten ≥ 10 % ihres Körpergewichtes verloren, wobei die mittlere Differenz zwischen den beiden Gruppen 4,4 kg betrug.
Nach 4 Jahren Behandlung hatten 21 % der mit Orlistat behandelten verglichen mit 10 % der mit Placebo behandelten Patienten, bei einer mittleren Differenz von 2,7 kg, ≥ 10 % ihres Körper- gewichtes verloren.

Resorption
Untersuchungen bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass das Ausmaß der Resorption von Orlistat minimal war. Plasmakonzentrationen des nicht metabolisierten Orlistat waren acht Stunden nach der oralen Gabe von Orlistat nicht messbar (< 5 ng/ml).

Im Allgemeinen konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat im Plasma nur sporadisch und in äußerst niedrigen Konzentrationen (< 10 ng/ml oder 0,02 µmol) und ohne Anzeichen einer Kumulation nachgewiesen werden, was auf eine minimale Resorption schließen lässt.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen kann wegen der nur minimalen Resorption und nicht bestimmbaren syste- mischen Pharmakokinetik des Wirkstoffs nicht ermittelt werden. In vitro wird Orlistat zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden (vor allem an Lipoproteine und Albumin). Orlistat wird geringfügig in Erythrozyten aufgenommen.

Biotransformation
Basierend auf tierexperimentellen Daten ist es wahrscheinlich, dass Orlistat vor allem in der Darmwand metabolisiert wird. Basierend auf einer Studie mit adipösen Patienten konnten in der minimal systemisch resorbierten Dosis 2 Hauptmetaboliten M1 (in Position 4 hydrolysierter Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der N-Formyl-Leucin-Gruppe) identifiziert werden, die annähernd 42 % der Gesamtplasmakonzentration darstellten.

M1 und M3 haben einen offenen Beta-Lactonring und weisen eine extrem schwache lipasehemmende Aktivität (1.000- bzw. 2.500-fach schwächer als Orlistat) auf. Im Hinblick auf diese geringe inhibitorische Wirkung und den niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durch- schnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metaboliten als pharmakologisch unwirksam betrachtet.

Elimination