Onasemnogen abeparvovec: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Itvisma wird angewendet zur Behandlung von Patienten ab 2 Jahren und älter mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen.

Eine Behandlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

Vor der Verabreichung von Itvisma sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
- AAV9-Antikörpertestung mit einem entsprechend validierten Test (siehe Abschnitt 4.4),
- Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin (siehe Abschnitt 4.4),
- Kreatinin und
- Großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird empfohlen, dass die Patienten vor der Injektion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand aufweisen (siehe Abschnitt 4.4). Das Nutzen-Risiko-Profil von Itvisma bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, die dauerhaft beatmet werden müssen und/oder nicht schlucken können, ist nicht erwiesen.

Da der Effekt der Behandlung in sich nicht teilenden Zellen andauert, sollten Patienten, die zuvor mit Onasemnogen abeparvovec (unabhängig von der Art der Anwendung) behandelt wurden, nicht mit Itvisma behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Itvisma wird als Einzeldosis von 1,2 × 1014 vg verabreicht.

Immunmodulatorisches Therapieregime
Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Corticosteroiden empfohlen.
Nach der Behandlung kann eine Erhöhung der Leberaminotransferasen oder eine Verringerung der Thrombozytenzahl auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nach der Injektion von Itvisma angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1 enthält das empfohlene immunmodulatorische Therapieregime vor und nach der Injektion.

Tabelle 1
Empfohlenes immunmodulatorisches Therapieregime vor und nach der Injektion

Vor der
Injektion
24 Stunden vor der Itvisma-Injektion
Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder
Äquivalent)
Nach der
Injektion
30 Tage (einschließlich Tag der
Verabreichung von Itvisma)
Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag (oder
Äquivalent)
Anschließend 28 Tage:

Bei Patienten mit unauffälligem Befund
(unauffälliger klinischer
Untersuchungsbefund, Gesamtbilirubin,
ALT- und AST-Werte jeweils unter dem
2-Fachen der Normobergrenze [upper limit of normal, ULN]) am Ende des 30-Tages-
Zeitraums:

oder

Systemische Corticosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.

Ausschleichende Reduktion von
Prednisolon (oder äquivalent, falls ein anderes Corticosteroid verwendet wird), z. B. durch wöchentliche Reduktionen um 0,20 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen bei oralem Prednisolon.
Bei Patienten mit abweichenden
Leberfunktionswerten am Ende des
30-Tages-Zeitraums: Fortführung, bis die
AST- und ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen
Untersuchungsergebnisse (z. B.
Gesamtbilirubin) wieder in den
Normalbereich zurückgegangen sind, anschließend ausschleichende Reduktion über 28 Tage oder länger, falls notwendig.
Systemische Corticosteroide
(Äquivalent zu Prednisolon p.o.
1 mg/kg/Tag)

Systemische Corticosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nicht ausreichend auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag oralem Prednisolon ansprechen, sollte basierend auf dem klinischen Verlauf des Patienten eine sofortige Konsultation mit einem Gastroenterologen oder Hepatologen und eine Anpassung an das empfohlene immunmodulatorische Therapieregime, einschließlich einer Dosiserhöhung, längerer Anwendungsdauer oder Verlängerung der Corticosteroid-Ausschleichung, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine orale Corticosteroidtherapie nicht vertragen wird oder nicht wirksam ist, kann ein intravenöses Corticosteroid als klinisch indiziert in Erwägung gezogen werden.

Verwendet der behandelnde Arzt ein anderes Corticosteroid anstelle von Prednisolon, sollten gegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Corticosteroid-Dosierung nach 30 Tagen angewandt werden.

Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itvisma bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Itvisma sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itvisma bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden bei Kindern zwischen 6 Monaten und < 2 Jahren. Es liegen keine Daten bei Kindern < 6 Monate vor.

Erwachsene
Es liegen keine klinischen Studiendaten bei Patienten ab 18 Jahren und älter vor.

Art der Anwendung

Zur intrathekalen Anwendung. Die Behandlung sollte intrathekal mittels Lumbalpunktion durch medizinisches Fachpersonal erfolgen, das Erfahrung in der Durchführung von Lumbalpunktionen hat.

- Unmittelbar vor der Verabreichung den Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen, Luft aus der Spritze entfernen, das Dosisvolumen von 3 ml in der Spritze bestätigen, die Spritze verschließen und an den Ort der Injektion des Patienten bringen.
- Es sollte eine Sedierung in Erwägung gezogen werden, wenn dies durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt ist.
- Es sollten bildgebende Verfahren zur Unterstützung der intrathekalen Injektion in Betracht gezogen werden.
- Den Patienten vor und nach der intrathekalen Injektion auf mögliche Anomalien im Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion untersuchen, um schwerwiegende verfahrensbedingte Komplikationen zu vermeiden.
- Vor der Verabreichung sind 3 ml Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) mithilfe einer
Lumbalpunktionsnadel zu entnehmen.
- Itvisma wird als Einzeldosis mittels intrathekaler Bolusinjektion über ungefähr 1 bis 2 Minuten verabreicht.
- Nach der intrathekalen Injektion wird die Trendelenburg-Lagerung (je nach klinischem Zustand des Patienten) empfohlen.

Für detaillierte Hinweise zur Zubereitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von 127 Patienten aus den Studien COAV101B12301, COAV101B12302 und COAV101A12102 über einen Nachbeobachtungszeitraum von 52 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung von Itvisma waren Infektion der oberen Atemwege (41,7 %), Fieber (36,2 %), Erbrechen (28,3 %), Kopfschmerzen (13,4 %) und erhöhte Leberenzyme (9,4 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,4 %), erhöhte Leberenzymwerte (1,6 %), Kopfschmerzen (1,6 %) und Fieber (1,6 %). Die gemeldeten Nebenwirkungen waren in allen Studien ähnlich.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die mit Itvisma aufgetretenen Nebenwirkungen bei Patienten, die eine intrathekale Injektion der empfohlenen Dosierung erhalten haben, sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000);
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2
Liste der Nebenwirkungen von Itvisma

Nebenwirkungen nach MedDRA-SOC/PT und Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektion der oberen Atemwegea)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig
Thrombozytopenieb)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzenc)
Häufig
Schwindelgefühlc)
Häufig
Periphere sensorische Neuropathied)
Häufig
Hypoästhesie
Häufig
Parästhesie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Leberenzyme erhöhte)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber a) Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis und Schmerzen im Oropharynx.
b) Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.
c) Nebenwirkungen, die als im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion erachtet werden.
d) Periphere sensorische Neuropathie beinhaltet periphere sensorische Neuropathie und periphere Neuropathie.
e) Leberenzyme erhöht beinhaltet Leberenzyme erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Hepatitis, Hypertransaminasämie und abnorme Leberfunktion.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Periphere sensorische Neuropathie
In klinischen Studien wurden innerhalb von etwa drei Wochen nach Verabreichung von Itvisma Fälle von peripherer sensorischer Neuropathie (1,6 %) beobachtet. Die Patienten wiesen Hypoästhesie und Parästhesie auf. Bei diesen Fällen war eine längerfristige symptomatische Behandlung erforderlich, und einige Symptome waren zum Studienende nicht vollständig abgeklungen (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Laboranomalien
In klinischen Studien erhielten alle Patienten eine prophylaktische Corticosteroid-Behandlung. Die meisten Patienten erhielten das empfohlene immunmodulatorische Regime über eine mediane Dauer von ca. 60 Tagen (siehe Abschnitt 4.2). Es wurden AST- oder ALT-Erhöhungen von > 3 × ULN bei 4,7 % der Patienten nach Verabreichung von Itvisma beobachtet. Die Erhöhungen der Serum- Aminotransferasen bildeten sich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgen.

Immunogenität
In den klinischen Studien COAV101B12301 und COAV101B12302 kam es bei allen Patienten nach einer einmaligen Itvisma-Injektion zu Erhöhungen der Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum gegenüber dem Ausgangswert. Die medianen AAV9-Antikörpertiter im Serum 12 Monate nach der Itvisma-Injektion betrugen in beiden Studien > 1:800 000. In der untersuchten Population zeigte sich über den Nachbeobachtungszeitraum von 12 Monaten nach der Dosierung kein klarer Zusammenhang zwischen dem Anti‑AAV9‑Antikörperspiegel nach der Anwendung und Sicherheitsbefunden oder einem Wirksamkeitsverlust.

Während des 12-monatigen Zeitraums nach der Itvisma-Injektion wurden in den Studien COAV101B12301 und COAV101B12302 bei 5/75 (6,7 %) bzw. 2/27 (7,4 %) der mit Itvisma behandelten Patienten positive Anti-SMN-Antikörper beobachtet. Es kann kein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer positiven Anti-SMN-Antikörperreaktion und der Sicherheit oder Wirksamkeit von Itvisma während des Nachbeobachtungszeitraums von 12 Monaten nach Dosisgabe hergestellt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunantwort wird empfohlen, dass die Patienten vor der Injektion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand (z. B.
Hydratations- und Ernährungszustand, keine Infektion, respiratorischer Status) aufweisen (siehe Abschnitt 4.4). Liegt eine akute (z. B. respiratorische) oder chronische, unkontrollierte Infektion vor, sollte die Behandlung mit Itvisma so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Zum Zeitpunkt der Injektion dürfen keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Infektion vorhanden sein.

Vorbestehende Immunität gegenüber AAV9

In klinischen Studien mit Itvisma mussten die Patienten zu Beginn der Studie einen Anti-AAV9- Antikörpertiter im Serum von ≤ 1:50 aufweisen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itvisma bei Patienten mit erhöhten Anti-AAV9-Antikörpertitern wurden beim Menschen nicht untersucht.

Lebertoxizität

Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec als intrathekale Injektion wurde über Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten manifestierte (siehe Abschnitt 4.8). Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jedem Patienten vor und nach der intrathekalen Injektion ein systemisches Corticosteroid verabreicht werden. Die immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunmodulatorischen Regimes einschließlich einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Corticosteroid-Ausschleichung erfordern (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder einer akuten Virusinfektion der Leber haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Leberschädigung. Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten wurden in klinischen Studien zur intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec nicht untersucht.

Vor der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec sollte die Leberfunktion aller Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests beurteilt werden. Die Leberfunktion sollte nach der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec mindestens 3 Monate und zu anderen Zeitpunkten, sofern dies klinisch indiziert ist, überwacht werden. Nach der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec sollten AST, ALT und Gesamtbilirubin im ersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Corticosteroid-Ausschleichung wöchentlich beurteilt werden. Wenn der Patient am Ende der Ausschleichphase klinisch stabil ist und unauffällige Befunde aufweist, sollte die Leberfunktion einen weiteren Monat alle zwei Wochen überwacht werden. Das Ausschleichen von systemischen Corticosteroiden sollte nicht in Betracht gezogen werden, bis die AST/ALT-Spiegel weniger als 2 × ULN betragen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten sofort klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung wird eine sofortige Konsultation mit einem Gastroenterologen oder Hepatologen und weitere Tests empfohlen (z. B. Albumin, Prothrombinzeit, PTT und INR).

Thrombozytopenie

Vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen wurden typischerweise innerhalb der ersten Woche nach der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec beobachtet. In den meisten Fällen betrug die Thrombozytenzahl ˃ 75 × 109/l und stieg in den zwei Wochen nach der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec wieder bis auf den Ausgangswert an.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und danach weiterhin regelmäßig überwacht werden, im ersten Monat mindestens wöchentlich und wenn klinisch angezeigt, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.

Thrombotische Mikroangiopathie

Es kann eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) auftreten. Die TMA ist durch
Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. Eine simultane Aktivierung des Immunsystems (z. B. Infektionen, Impfungen) kann dazu beitragen.

Anzeichen und Symptome einer TMA sollten unverzüglich untersucht werden, da TMA einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Ausgang haben kann.

Die Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl nach der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec regelmäßig überwacht werden und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TMA wie Hypertonie, eine erhöhte Zahl von Blutergüssen, Krampfanfälle oder verminderte Urinausscheidung überwacht werden. Im Falle, dass diese Anzeichen und Symptome begleitend zu einer Thrombozytopenie auftreten, sollten weitere diagnostische Abklärungen auf hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung unverzüglich vorgenommen werden. Bei klinischen Anzeichen, Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf eine TMA hinweisen, sollte sofort ein Hämatologe und/oder Nephrologe konsultiert werden, um die TMA wie klinisch angezeigt zu behandeln. Patienten und Betreuungspersonen sollten über die Anzeichen und Symptome einer TMA informiert und angewiesen werden, sich beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Periphere sensorische Neuropathie

Bei der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec ist eine periphere sensorische Neuropathie aufgetreten. Die intrathekale Injektion von Onasemnogen abeparvovec kann zu sensorischen Symptomen führen (z. B. Taubheitsgefühl, Kribbeln, Prickeln oder Schmerzen in Armen, Händen, Beinen und/oder Füßen), wobei der Symptombeginn in klinischen Studien ungefähr drei Wochen nach der Injektion auftrat. Symptome, die eine Behandlung mit zusätzlichen Therapien erfordern, können fortbestehen, sich jedoch im Laufe der Zeit auch schrittweise verbessern (siehe Abschnitt 4.8). Sensorische Symptome, die auf eine periphere sensorische Neuropathie hindeuten, können auch im Rahmen des natürlichen Verlaufs einer SMA auftreten.

Eine vollständige neurologische Abklärung und andere Untersuchungen und/oder eine symptomatische Behandlung sollten in Abhängigkeit vom klinischen Bild des Patienten in Erwägung gezogen werden. Patienten und Betreuungspersonen sollten über die Anzeichen und Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie informiert und angewiesen werden, den behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn diese Symptome auftreten.

Risiko der Tumorigenität infolge der Vektorintegration

Es besteht ein theoretisches Risiko der Tumorigenität aufgrund der potenziellen Integration der AAV- Vektor-DNA von Onasemnogen abeparvovec in das Wirtsgenom.

Onasemnogen abeparvovec intrathekale Injektion besteht aus einem nicht replizierenden AAV9- Vektor, dessen DNA größtenteils in episomaler Form persistiert. Bei AAV-Gentherapien wurde über eine zufällige Integration rekombinanter AAV-Vektor-DNA in die menschliche DNA berichtet. Die klinische Relevanz einzelner Integrationsereignisse ist nicht bekannt, aber es wird anerkannt, dass einzelne Integrationsereignisse potenziell zu einem Risiko der Tumorigenität beitragen könnten.

Bisher wurden keine Fälle von Malignitäten im Zusammenhang mit einer Onasemnogen abeparvovec- Behandlung mittels intrathekaler Injektion berichtet. Im Falle eines Tumors sollte der Inhaber der Zulassung kontaktiert werden, um eine Anleitung zur Entnahme von Patientenproben für Testzwecke zu erhalten.

Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende

Patienten, die mit Onasemnogen abeparvovec mittels intrathekaler Injektion behandelt wurden, sollten kein Blut, keine Organe, keine Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 3-ml-Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Impfungen

Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nach der intrathekalen Injektion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden. Eine saisonale Prophylaxe gegen das Respiratorische Synzytialvirus (RSV) wird empfohlen. Lebendimpfstoffe wie Masern, Mumps und Röteln (MMR) und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d. h. ≥ 2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednisolon oder Äquivalent) nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Onasemnogen abeparvovec auf den Fötus übertragen werden könnte. Daher sollten Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden möchten, nur nach einer gründlichen Nutzen-Risiko-Bewertung mit Itvisma behandelt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Onasemnogen abeparvovec in der Muttermilch und über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Onasemnogen abeparvovec auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien hatte Onasemnogen abeparvovec in einer Dosis von 1,1 × 1014 vg/kg intravenös verabreicht keine Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Mäusen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Die intrathekale Injektion von Onasemnogen abeparvovec hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen Schwindel auftritt (siehe Abschnitt 4.8), sollten das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen vermeiden.

In Bezug auf eine Überdosierung von Itvisma liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Dosis von Itvisma ist eine einzelne, fixe Dosis und wird nur einmal verabreicht, daher wird eine Überdosierung als unwahrscheinlich erachtet.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX09

Wirkmechanismus

Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der spinalen Muskelatrophie (SMA) zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen stabil exprimiert wird. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin-Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird hauptsächlich durch präklinische Studien gestützt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Phase-III-Studie COAV101B12301 (STEER) bei Patienten mit SMA
Dies ist eine 52-wöchige, randomisierte, doppelblinde, Sham-kontrollierte multizentrische Studie.

Die Wirksamkeit wurde bei 126 nicht vorbehandelten Patienten mit SMA im Alter von 2 bis < 18 Jahren untersucht, die in der Lage waren, selbstständig zu sitzen, aber nie ohne Hilfe gehen konnten. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten entweder Itvisma (1,2 × 1014 vg) durch intrathekale Lumbalinjektion (n = 75) oder ein Sham-Verfahren (n = 51). Die Randomisierung war nach Alter und Score auf der Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) beim Screening vor der Behandlung stratifiziert. Patienten mit einem erhöhten (Referenzwert > 1:50) Anti-AAV9-Antikörpertiter im Serum zu Studienbeginn waren ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des HFMSE-Gesamtscores am Ende der

Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Menge der durch Speichel, Urin, Fäzes und Nasensekret aus dem Körper ausgeschiedenen Vektor-DNA nach intrathekaler Verabreichung ermitteln.

Onasemnogen abeparvovec-Vektor-DNA war nach intrathekaler Injektion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Freisetzung (Ausscheidung) von Onasemnogen abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes. Der Großteil der Vektor-DNA (> 90 %) wird innerhalb von 2 Wochen nach der Verabreichung der Dosis ausgeschieden. Die höchste Freisetzung über die Fäzes wurde zwischen 0,005 % bis 0,03 % der Gesamtdosis geschätzt. Die maximale Ausscheidungskonzentration in den Fäzes war nach intrathekaler Verabreichung von 1,2 × 1014 vg in COAV101B12301 im Vergleich zur intravenösen Verabreichung von 1,1 × 1014 vg/kg (Studien AVXS-101-CL-302 und AVXS-101-CL- 303) um das ~70-Fache niedriger.

Bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren erhöht sich das CSF‑Volumen um das 1,0‑ bis 1,6‑Fache. Vor diesem Hintergrund kann die Exposition von Onasemnogen abeparvovec im CSF bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis < 2 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren um das bis zu 1,6‑Fache höher sein.

Zolgensma ist indiziert zur Behandlung von:
- Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder
- Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens.

Eine Behandlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

Vor der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
- AAV9-Antikörpertestung mit einem entsprechend validierten Test,
- Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST),
Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit (PTT) und International Normalized Ratio (INR),
- Kreatinin,
- Großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) und
- Troponin-I.

Bei der Festlegung des Behandlungszeitpunkts mit Onasemnogen abeparvovec sind die Notwendigkeit einer engmaschigen Überwachung der Leberfunktion und der Thrombozytenzahl nach der Verabreichung sowie die erforderliche begleitende Corticosteroidbehandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunantwort wird empfohlen, dass die Patienten vor der Onasemnogen abeparvovec-Infusion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand (z. B. Hydratations- und Ernährungszustand, keine Infektion) aufweisen. Liegt eine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist (siehe Unterabschnitte 4.2 „Immunmodulatorisches Therapieregime“ und 4.4 „Systemische Immunantwort“).

Dosierung

Nur zur Verabreichung als Einzeldosis mittels intravenöser Infusion bestimmt.

Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 x 1014 vg/kg Onasemnogen abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.

In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung für Patienten mit einem Körpergewicht von 2,6 kg bis 21,0 kg angegeben.

Tabelle 1
Empfohlene Dosierung anhand des Patientenkörpergewichts
Patientengewichtsbereich (kg)
Dosis (vg)
Gesamtvolumen einer Dosisa (ml)
2,6 – 3,0
3,3 × 1014
16,5
3,1 – 3,5
3,9 × 1014
19,3
3,6 – 4,0
4,4 × 1014
22,0
4,1 – 4,5
5,0 × 1014
24,8
4,6 – 5,0
5,5 × 1014
27,5
5,1 – 5,5
6,1 × 1014
30,3
5,6 – 6,0
6,6 × 1014
33,0
6,1 – 6,5
7,2 × 1014
35,8
6,6 – 7,0
7,7 × 1014
38,5
7,1 – 7,5
8,3 × 1014
41,3
7,6 – 8,0
8,8 × 1014
44,0
8,1 – 8,5
9,4 × 1014
46,8
8,6 – 9,0
9,9 × 1014
49,5
9,1 – 9,5
1,05 × 1015
52,3
9,6 – 10,0
1,10 × 1015
55,0
10,1 – 10,5
1,16 × 1015
57,8
10,6 – 11,0
1,21 × 1015
60,5
11,1 – 11,5
1,27 × 1015
63,3
11,6 – 12,0
1,32 × 1015
66,0
12,1 – 12,5
1,38 × 1015
68,8
12,6 – 13,0
1,43 × 1015
71,5

13,1 – 13,5
1,49 × 1015
74,3
13,6 – 14,0
1,54 × 1015
77,0
14,1 – 14,5
1,60 × 1015
79,8
14,6 – 15,0
1,65 × 1015
82,5
15,1 – 15,5
1,71 × 1015
85,3
15,6 – 16,0
1,76 × 1015
88,0
16,1 – 16,5
1,82 × 1015
90,8
16,6 – 17,0
1,87 × 1015
93,5
17,1 – 17,5
1,93 × 1015
96,3
17,6 – 18,0
1,98 × 1015
99,0
18,1 – 18,5
2,04 × 1015
101,8
18,6 – 19,0
2,09 × 1015
104,5
19,1 – 19,5
2,15 × 1015
107,3
19,6 – 20,0
2,20 × 1015
110,0
20,1 – 20,5
2,26 × 1015
112,8
20,6 – 21,0
2,31 × 1015
115,5 a
HINWEIS: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kits sind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des Patientengewichtsbereichs verwendet.

Immunmodulatorisches Therapieregime
Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des AAV9 erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Dies kann zu einer Erhöhung der Leberaminotransferasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit Corticosteroiden empfohlen. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn des immunmodulatorischen Therapieregimes und vor der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec muss der Patient auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.

Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ein immunmodulatorisches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2).
Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nicht ausreichend auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag oralem Prednisolon ansprechen, sollte basierend auf dem klinischen Verlauf des Patienten eine sofortige Konsultation mit einem pädiatrischen Gastroenterologen oder Hepatologen und eine Anpassung an das empfohlene immunmodulatorische Regime, einschließlich einer Dosiserhöhung, längerer Anwendungsdauer oder Verlängerung der Corticosteroid-Ausschleichung, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine orale Corticosteroidtherapie nicht vertragen wird, kann ein intravenöses Corticosteroid als klinisch indiziert in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 2
Immunmodulatorisches Therapieregime vor und nach der Infusion
Vor der
Infusion
24 Stunden vor Onasemnogen abeparvovec
Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag
(oder Äquivalent, wenn andere
Corticosteroide verwendet werden)
Nach der
Infusion
30 Tage (einschl. Tag der Verabreichung von
Onasemnogen abeparvovec),
Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag
(oder Äquivalent, wenn andere
Corticosteroide verwendet werden)
Anschließend 28 Tage:

Bei Patienten mit unauffälligem Befund
(unauffälliger klinischer
Untersuchungsbefund, Gesamtbilirubin, ALT- und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen Systemische Corticosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.

Ausschleichende Reduktion der
Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent, wenn andere Corticosteroide

der Normobergrenze (upper limit of normal,
ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums:

oder

verwendet werden), z. B. 2 Wochen mit 0,5 mg/kg/Tag und danach
2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tag
Prednisolon p.o.

Bei Patienten mit abweichenden
Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages-
Zeitraums: Fortführung, bis die AST- und
ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen und alle anderen Untersuchungsergebnisse (z. B.
Gesamtbilirubin) wieder in den
Normalbereich zurückgegangen sind, anschließend ausschleichende Reduktion über
28 Tage oder länger, falls notwendig.
Systemische Corticosteroide
(Äquivalent zu Prednisolon
1 mg/kg/Tag) p.o.

Systemische Corticosteroide sollten schrittweise ausgeschlichen werden.

Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec in regelmäßigen Abständen für mindestens 3 Monate überwacht werden (wöchentlich im ersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Corticosteroid-Ausschleichung, anschließend alle 2 Wochen für einen weiteren Monat) und zu anderen Zeitpunkten, wenn klinisch indiziert.
Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten unverzüglich klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verwendet der behandelnde Arzt ein anderes Corticosteroid anstelle von Prednisolon, sollten gegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Dosierung nach 30 Tagen angewandt werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit ALT-, AST-, Gesamtbilirubinspiegeln (außer bei Neugeborenengelbsucht), die mehr als das 2-Fache der Normobergrenze (ULN) betrugen oder positiver Serologie für Hepatitis B oder Hepatitis C, wurden in klinischen Studien mit Onasemnogen abeparvovec nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Genotyp 0SMN1/1SMN2
Bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie sollte keine Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

AAV9-Antikörper
Bei Patienten, deren prätherapeutische AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen, sollte keine Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die begleitende Behandlung mit Corticosteroiden die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten im Alter von 2 Jahren und älter oder mit einem Körpergewicht von über 13,5 kg vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt 5.1 beschrieben. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Verabreichung.

Onasemnogen abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bolus appliziert werden.

Das Anlegen eines zweiten („Sicherungs“-) Katheters wird für den Fall einer Blockierung im Primärkatheter empfohlen. Nach Abschluss der Infusion sollte die Leitung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung gespült werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten daher zur Handhabung oder Verabreichung des Produkts geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen (Verwendung von Handschuhen, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschonern) (siehe Abschnitt 6.6).

Für detaillierte Hinweise zur Zubereitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung (einschließlich des ordnungsgemäßen Umgangs mit Körperausscheidungen) von Onasemnogen abeparvovec siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Onasemnogen abeparvovec wurde bei 99 Patienten ausgewertet, die Onasemnogen abeparvovec in der empfohlenen Dosierung (1,1 x 1014 vg/kg) in 5 klinischen Open-Label-Studien erhalten hatten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung waren erhöhte Leberenzyme (24,2 %), Lebertoxizität (9,1 %), Erbrechen (8,1 %), Thrombozytopenie (6,1 %), erhöhtes Troponin (5,1 %), und Fieber (5,1 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die mit Onasemnogen abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen
Zusammenhang zur Behandlung bei allen Patienten, die eine intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosierung erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA- Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3
Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen abeparvovec

Nebenwirkungen nach MedDRA-SOC/PT und Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig
Thrombozytopenie1)
Gelegentlich
Thrombotische Mikroangiopathie2) 3)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten
Anaphylaktische Reaktionen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Lebertoxizität4)
Gelegentlich
Akutes Leberversagen2) 3)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Fieber
Gelegentlich
Infusionsbedingte Reaktionen
Untersuchungen
Sehr häufig
Leberenzyme erhöht5)
Häufig
Troponin erhöht6)
1) Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.
2) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die außerhalb von klinischen Studien vor der Markteinführung, einschließlich nach der Markteinführung, berichtet wurden.
3) Inklusive Todesfälle.
4) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransaminasämie.
5) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
6) Troponin erhöht beinhaltet Troponin erhöht, Troponin-T erhöht und Troponin-I erhöht (außerhalb von klinischen Studien einschließlich nach der Markteinführung berichtet).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leber- und Gallenerkrankungen
Im klinischen Entwicklungsprogramm (siehe Abschnitt 5.1) wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Serum- Transaminase-Erhöhungen bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der Zeit nach der Markteinführung wurde von Kindern berichtet, die typischerweise innerhalb der ersten 2 Behandlungsmonate mit Onasemnogen abeparvovec trotz Einnahme von Corticosteroiden, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z. B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Es wurde über Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet.

In einer Studie (COAV101A12306) mit 24 Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren; vorherige SMA-Behandlung bei 21 Patienten abgebrochen) wurden bei 23 von 24 Patienten erhöhte Transaminasen beobachtet. Die Patienten waren asymptomatisch und es gab keine Bilirubinerhöhungen. Die AST- und ALT-Erhöhungen wurden mithilfe von Corticosteroiden behandelt, typischerweise mit längerer Dauer (in Woche 26 setzten 17 Patienten die Einnahme von Prednisolon fort, in Woche 52 erhielten 6 Patienten weiterhin Prednisolon) und/oder einer höheren Dosis.

Vorübergehende Thrombozytopenie
Im klinischen Entwicklungsprogramm (siehe Abschnitt 5.1) wurde eine vorübergehende Thrombozytopenie an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet. Diese entsprachen innerhalb von zwei Wochen wieder den normalen Werten. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche der Behandlung stärker ausgeprägt. In der Zeit nach der Markteinführung wurden Fälle mit einer vorübergehenden verminderten Thrombozytenzahl bis zu < 25 x 109/l berichtet, die innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie (COAV101A12306) mit 24 Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren) wurde bei 20 von 24 Patienten eine Thrombozytopenie beobachtet.

Erhöhung der Troponin-I-Spiegel
Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I- Spiegel bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität
In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie gemessen (siehe Abschnitt 4.4). Alle Patienten, die Onasemnogen abeparvovec erhielten, hatten vor der Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen beobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht- Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitsparametern festgestellt.

In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf Anti-AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigten anschließend einen Anstieg der Anti-AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102 400 und bis zu mehr als 1:819 200.

Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab.
Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren wie Testmethodik, Probenhandling, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen beeinflusst sein.

Kein mit Onasemnogen abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung und die Chargennummer des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Vorbestehende Immunität gegen AAV9
Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einer vorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Fortgeschrittene SMA
Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Schweregrad der Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziell höheren Nutzen führt. Obwohl Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer SMA nicht die gleiche grobmotorische Entwicklung wie nicht betroffene gesunde Gleichaltrige erreichen, können sie, abhängig vom Fortschreitungsgrad der Erkrankung zum Behandlungszeitpunkt, klinisch von einer Genersatztherapie profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass der Nutzen bei Patienten mit intensiver Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten unter Dauerbeatmung und bei Patienten, die nicht schlucken können, stark reduziert ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fähigkeit zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen abeparvovec nicht bekannt.

Infusionsbedingte Reaktionen und anaphylaktische Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, sind während und/oder kurz nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden. Wenn eine Reaktion auftritt, sollte die Infusion unterbrochen und bei Bedarf eine Behandlung durchgeführt werden. Basierend auf der klinischen Bewertung und gängiger Praxis kann die Verabreichung vorsichtig wieder aufgenommen werden.

Immunogenität
Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec erfolgt trotz des in Abschnitt 4.2 empfohlenen immunmodulatorischen Therapieregimes eine Immunreaktion, die die Bildung von Antikörpern gegen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion einschließt (siehe Unterabschnitt unter „Systemische Immunantwort“).

Lebertoxizität
Eine immunvermittelte Lebertoxizität manifestiert sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten. Akute schwerwiegende Leberschädigungen und akutes Leberversagen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec berichtet, typischerweise innerhalb von 2 Monaten nach der Infusion und trotz der Gabe von Corticosteroiden vor und nach der Infusion. Die immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunmodulatorischen Regimes einschließlich einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Corticosteroid-Ausschleichung erfordern (siehe Abschnitt 4.8).

• Risiken und Nutzen einer Onasemnogen abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung sollten sorgfältig abgewogen werden.
• Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder einer akuten Virusinfektion der Leber haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine akute schwerwiegende Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.2).
• Daten aus einer kleinen Studie an Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren) deuten auf eine größere Häufigkeit von AST- oder ALT- Erhöhungen hin (bei 23 von 24 Patienten) im Vergleich zu Häufigkeiten von AST/ALT- Erhöhungen, die in anderen Studien bei Patienten mit einem Gewicht von < 8,5 kg beobachtet wurden (bei 31 von 99 Patienten) (siehe Abschnitt 4.8).
• Die Anwendung eines AAV-Vektors hat oft erhöhte Aminotransferasewerte zur Folge.
• Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind mit Onasemnogen abeparvovec aufgetreten. Es wurde über Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
• Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests (siehe Abschnitt 4.2) beurteilt werden.
• Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec mit einem systemischen Corticosteroid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
• Die Leberfunktion sollte nach der Infusion in regelmäßigen Abständen für mindestens 3 Monate und zu anderen Zeitpunkten, wenn klinisch indiziert, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).
• Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung sollten sofort klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden.

• Bei Verdacht auf eine Leberschädigung wird eine sofortige Konsultation mit einem pädiatrischen Gastroenterologen oder Hepatologen, eine Anpassung des empfohlenen immunmodulatorischen Regimes und weitere Tests empfohlen (z. B. Albumin, Prothrombinzeit, PTT und INR).

Nach Infusion von Onasemnogen abeparvovec sollten AST/ALT/Gesamtbilirubin im ersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Corticosteroid-Ausschleichung wöchentlich beurteilt werden. Das Ausschleichen von Prednisolon sollte nicht in Betracht gezogen werden, bis die AST/ALT-Spiegel weniger als 2 × ULN betragen und alle anderen Messungen (z. B. Gesamtbilirubin) in den Normalbereich zurückgekehrt sind (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Patient am Ende der Ausschleichphase klinisch stabil ist und unauffällige Befunde aufweist, sollte die Leberfunktion einen weiteren Monat alle zwei Wochen überwacht werden.

Thrombozytopenie
In klinischen Studien zu Onasemnogen abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen abeparvovec-Infusion auf.

In der Zeit nach der Markteinführung wurden Fälle mit einer Thrombozytenzahl <25 x 109/l berichtet, die innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung auftraten.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und sorgfältig innerhalb der ersten drei Wochen nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden, im ersten Monat mindestens wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.

Daten aus einer kleinen Studie an Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren) deuten auf eine größere Häufigkeit von Thrombozytopenie hin (bei 20 von 24 Patienten) im Vergleich zu Häufigkeiten von Thrombozytopenie, die in anderen Studien bei Patienten mit einem Gewicht von < 8,5 kg (bei 22 von 99 Patienten) beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Erhöhter Troponin-I-Wert
Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I- Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhte Troponin-I-Spiegel, die bei einigen Patienten festgestellt wurden, können auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen. Aufgrund dieser Befunde und der beobachteten kardialen Toxizität bei Mäusen sollen die Troponin-I-Spiegel vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und wie klinisch angezeigt überwacht werden.
Die Konsultation eines Kardiologen ist bei Bedarf in Betracht zu ziehen.

Thrombotische Mikroangiopathie
Es wurden einige Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) mit Onasemnogenen- Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf. Die TMA ist eine akute und lebensbedrohliche Erkrankung, die durch Thrombozytopenie und durch mikroangiopathische hämolytische Anämie gekennzeichnet ist. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.
Akute Nierenschädigung wurde ebenfalls beobachtet. In einigen Fällen wurde von einer simultanen Aktivierung des Immunsystems (z. B. Infektionen, Impfungen) berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5 für Informationen zur Verabreichung von Impfungen).

Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl sorgfältig innerhalb der ersten drei Wochen nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden (siehe Unterabschnitt „Thrombozytopenie“). Im Falle einer Thrombozytopenie sollten sofort weitere Untersuchungen einschließlich diagnostischer Tests auf hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung durchgeführt werden. Wenn Patienten klinische Anzeichen, Symptome oder Laborbefunde aufweisen, die auf eine TMA hindeuten, sollte unverzüglich ein Spezialist konsultiert werden, um die TMA wie klinisch angezeigt zu behandeln. Eltern/Betreuungspersonen sollten über Anzeichen und Symptome einer TMA informiert werden und angewiesen werden, sich beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Systemische Immunantwort
Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunreaktion wird empfohlen, dass die Patienten vor der Onasemnogen abeparvovec-Infusion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand (z. B. Hydratations- und Ernährungszustand, keine Infektion) aufweisen. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Dies gilt für akute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) sowie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B), bis die Infektion abgeklungen ist und der Patient klinisch stabil ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt 4.2) könnte auch die Immunantwort auf Infektionen (z. B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen der Infektionen führt. Patienten mit einer Infektion wurden von der Teilnahme an klinischen Studien mit Onasemnogen abeparvovec ausgeschlossen. Bei der Prävention, Überwachung und dem Management einer Infektion wird eine erhöhte Wachsamkeit vor und nach der Onasemnogen abeparvovec-Infusion empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem Respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die Dauer der Corticosteroidbehandlung verlängert oder die Dosis erhöht wird, sollte sich der behandelnde Arzt über die Möglichkeit einer Nebenniereninsuffizienz bewusst sein.

Risiko der Tumorigenität infolge der Vektorintegration
Es besteht ein theoretisches Risiko der Tumorigenität aufgrund der Integration von AAV-Vektor-DNA in das Genom.

Onasemnogen abeparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV9-Vektor, dessen DNA größtenteils in episomaler Form persistiert. Bei rekombinantem AAV ist in seltenen Fällen eine zufällige Vektorintegration in die menschliche DNA möglich. Die klinische Relevanz einzelner Integrationsereignisse ist nicht bekannt, aber es wird anerkannt, dass einzelne Integrationsereignisse potenziell zu einem Risiko der Tumorigenität beitragen könnten.

Bisher wurden keine Fälle von Malignitäten im Zusammenhang mit einer Onasemnogen abeparvovec- Behandlung berichtet. Im Falle eines Tumors sollte der Inhaber der Zulassung kontaktiert werden, um eine Anleitung zur Entnahme von Patientenproben für Testzwecke zu erhalten.

Freisetzung (Shedding)
Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
- Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
- Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Patienten, die mit Zolgensma behandelt wurden, sollten kein Blut, keine Organe, keine Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.

Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 4,6 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,23 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Jede 5,5-ml-Durchstechflasche enthält 25,3 mg Natrium, und jede 8,3-ml-Durchstechflasche enthält 38,2 mg Natrium.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Zur Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Zur begleitenden Anwendung von 5q-SMA-Targeting-Agenzien liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Impfungen
Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Eine saisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Lebendimpfstoffe wie MMR und Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d. h. ≥ 2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednison oder Äquivalent) nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Onasemnogen abeparvovec beim Menschen auf den Fötus übertragen werden könnte. Zolgensma ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Onasemnogen abeparvovec in der Muttermilch und über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Zolgensma ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt.

Fertilität

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Onasemnogen abeparvovec auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien hatte Onasemnogen abeparvovec in einer Dosis von 1,1 × 1014 vg/kg intravenös verabreicht keine Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Mäusen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Onasemnogen abeparvovec hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Empfohlen werden eine Anpassung der Prednisolon-Dosis und eine engmaschige klinische Beobachtung und Überwachung der Laborparameter (einschließlich klinisches Labor und Hämatologie) auf eine systemische Immunreaktion (siehe Abschnitt 4.4).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX09

Wirkungsmechanismus
Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Motoneuronen zu transduzieren, ist erwiesen. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und in postmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch präklinische Studien und durch Daten zur Biodistribution am Menschen gestützt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-303 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der Onasemnogen abeparvovec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös angewendet wurde. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2-Kopien eingeschlossen. Vor der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec benötigte keiner der 22 Patienten unterstützende nicht- invasive Beatmung (NIV) und alle Patienten konnten ausschließlich oral gefüttert werden (d. h.
brauchten keine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-Wert (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) betrug am Ausgangswert 32,0 (Bereich: 18–52). Das durchschnittliche Alter der 22 Patienten zur Zeit der Behandlung betrug 3,7 Monate (0,5 bis 5,9 Monate).

Von den 22 eingeschlossenen Patienten überlebten 21 Patienten ohne Dauerbeatmung (d. h.
ereignisfreies Überleben) bis zu einem Alter von ≥ 10,5 Monaten, überlebten 20 Patienten bis zu einem Alter von ≥ 14 Monaten (co-primärer Wirksamkeitsendpunkt) und überlebten 20 Patienten ereignisfrei bis zu einem Alter von 18 Monaten.

Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Menge des durch Speichel, Urin, Fäzes und Nasensekrete aus dem Körper ausgeschiedenen Vektors ermitteln.

Onasemnogen abeparvovec-Vektor-DNA war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar.
Die Freisetzung von Onasemnogen abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes. Die höchste Ausscheidung bei den meisten Patienten wurde innerhalb von 7 Tagen nach der Dosis über Fäzes und innerhalb von 2 Tagen nach der Dosis über Speichel, Urin und Nasensekrete beobachtet. Der größte Teil des Vektors war innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung entfernt.

Die Biodistribution wurde bei 2 Patienten bewertet, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec in einer Dosis von 1,1 x 1014 vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dass die höchsten Werte an Vektor-DNA in der Leber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, im Pankreas, in den Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, in den peripheren Nerven, in der Niere, in der Lunge, im Darm, in den Keimzellen, im Rückenmark, im Gehirn und im Thymus wurde Vektor- DNA nachgewiesen. Die Immunfärbung auf SMN-Protein zeigte eine generalisierte SMN-Expression in spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber, Skelettmuskeln und anderen untersuchten Geweben.