4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Tysabri wird angewendet für die krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei folgenden Patientengruppen:

• Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) (Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

• Patienten mit rasch fortschreitender RRMS, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Gilt für: Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Tysabri wird angewendet für die krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei folgenden Patientengruppen:

Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) (Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

Patienten mit rasch fortschreitender RRMS, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Einleitung und kontinuierliche Überwachung der Therapie muss durch einen in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten (Facharzt) in Zentren mit raschem Zugang zu einem MRT erfolgen.

Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, muss eine Patientenkarte ausgehändigt werden und sie müssen über die Risiken des Arzneimittels aufgeklärt werden (siehe auch Gebrauchsinformation). Nach 2-jähriger Behandlung muss eine erneute Aufklärung der Patienten über die Risiken, insbesondere über das erhöhte Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), erfolgen und die Patienten sollten zusammen mit ihren Pflegepersonen über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetzt werden.

Es sollte der Zugang zu einem MRT sowie entsprechende Ressourcen für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen.

Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron,
Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Arzneimittel können zu einer anhaltenden Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor Einleitung der Therapie vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Tysabri 300 mg wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.

Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab nach 2-jähriger Anwendung wurden aus kontrollierten, doppelblinden Studien erhoben. Nach 2 Jahren sollte eine Fortsetzung der Therapie über diesen Zeitraum hinaus nur dann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine erneute Nutzen- Risiko-Abwägung vorgenommen wurde. Die Patienten müssen erneut über die Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML wie Dauer der Behandlung, Anwendung von Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels und das Vorliegen von Anti-John Cunningham Virus (JCV)- Antikörpern informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederholte Verabreichung

Die Wirksamkeit einer Wiederaufnahme der Therapie wurde nicht ermittelt (zur Sicherheit siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse zur Populationspharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6).

Nach dem Verdünnen (siehe Abschnitt 6.6) ist die Infusion über etwa 1 Stunde zu verabreichen. Die Patienten sind während der Infusion und 1 Stunde über das Ende der Infusion hinaus auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.

Nach den ersten 12 intravenösen Tysabri-Dosen sind die Patienten weiterhin während der Infusion zu beobachten. Wenn bei den Patienten keine Infusionsreaktionen aufgetreten sind, kann die Dauer der Beobachtung nach der Verabreichung nach medizinischem Ermessen verkürzt oder weggelassen werden.

Patienten, die die Behandlung mit Natalizumab nach einer Behandlungspause von ≥ 6 Monaten wieder beginnen, sind bei den ersten 12 intravenösen Infusionen nach Wiederaufnahme der Therapie während der Infusion und 1 Stunde über das Ende der Infusion hinaus auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten.

Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden.

Gilt für: Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Einleitung und kontinuierliche Überwachung der Therapie muss durch einen in der Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten (Facharzt) erfolgen, der rasche Zugang zu einem MRT muss gewährleistet sein. Die Patienten müssen

hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) beobachtet werden.

Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, muss eine Patientenkarte ausgehändigt werden und sie müssen über die Risiken des Arzneimittels aufgeklärt werden (siehe auch Gebrauchsinformation).
Bei Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal außerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis, Selbstverabreichung oder Verabreichung durch eine Pflegeperson (siehe unten) muss die „Checkliste vor der Verabreichung“ bereitgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4 für fachliche Unterstützung).

Nach 2-jähriger Behandlung muss eine erneute Aufklärung der Patienten über die Risiken, insbesondere über das erhöhte Risiko einer PML, erfolgen und die Patienten sollten zusammen mit ihren Pflegepersonen über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetzt werden.

Es sollte der Zugang zu einem MRT sowie entsprechende Ressourcen für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen. Es stehen nur begrenzte Daten für die subkutane Formulierung in einer Tysabri-naiven Patientenpopulation zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron,
Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Arzneimittel können zu einer anhaltenden Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor Einleitung der Therapie vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosis für die subkutane Anwendung ist 300 mg alle 4 Wochen. Da eine Fertigspritze 150 mg Natalizumab enthält, müssen zwei Fertigspritzen verabreicht werden.

Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolg zeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab (intravenöse Infusion) nach 2-jähriger Anwendung wurden aus kontrollierten, doppelblinden Studien erhoben. Nach 2 Jahren sollte eine Fortsetzung der Therapie über diesen Zeitraum hinaus nur dann in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen wurde. Die Patienten müssen erneut über die Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML wie Dauer der Behandlung, Anwendung von Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels und das Vorliegen von Anti- John Cunningham Virus (JCV)-Antikörpern informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederholte Verabreichung

Die Wirksamkeit einer Wiederaufnahme der Therapie wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.4. zur Sicherheit).

Jeder Wechsel der Art der Anwendung des Arzneimittels sollte 4 Wochen nach der vorherigen Dosis erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse zur Populationspharmakokinetik lassen vermuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze darf nur als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht werden. Es ist nicht zur intravenösen Infusion (i.v.) vorgesehen.

Zwei Fertigspritzen sollten nacheinander ohne wesentliche Verzögerung verabreicht werden (Gesamtdosis 300 mg). Die zweite Injektion sollte nicht mehr als 30 Minuten nach der ersten Injektion verabreicht werden.

Injektionsstellen für die subkutane Verabreichung sind der Oberschenkel, der Bauch (mindestens 6 cm vom Bauchnabel entfernt) oder der hintere Teil des Oberarms (letzteres nur bei Injektion durch medizinisches Fachpersonal oder eine Pflegeperson). Die Injektion sollte nicht in eine Körperstelle erfolgen, in der die Haut in irgendeiner Weise gereizt, gerötet, verletzt, entzündet ist oder vernarbt ist.
Zum Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle den Kolben loslassen und gleichzeitig die Nadel gerade herausziehen. Durch Loslassen des Kolbens kann der Nadelschutz die Nadel abdecken. Die zweite Injektion sollte mehr als 3 cm von der ersten Injektionsstelle entfernt erfolgen (siehe „Anweisungen für die Injektion“ am Ende der Gebrauchsinformation).

Bei den ersten sechs Dosen Natalizumab müssen Natalizumab-naive Patienten während der Injektion und für 1 Stunde danach auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen einschließlich Überempfindlichkeit beobachtet werden. Bei Patienten, die derzeit mit Natalizumab behandelt werden und bereits mindestens sechs Dosen erhalten haben, kann unabhängig von der Art der Anwendung von Natalizumab bei den ersten sechs Dosen der Beobachtungszeitraum von 1 Stunde nach der Injektion nach medizinischem Ermessen bei den nachfolgenden subkutanen Injektionen verkürzt oder weggelassen werden, wenn bei dem Patienten keine Injektions- oder Infusionsreaktionen aufgetreten sind.

Verabreichung außerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis

Die Verabreichung von Natalizumab-Injektionen durch medizinisches Fachpersonal außerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis (z. B. zu Hause) kann in Betracht gezogen werden bei Patienten, die zuvor mindestens sechs Dosen Natalizumab gut vertragen haben, d. h. die keine Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben. Die Entscheidung, ob ein Patient die Injektionen außerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis erhalten kann, sollte nach Begutachtung und Empfehlung durch den Facharzt getroffen werden. Das medizinische Fachpersonal muss auf frühe Anzeichen und Symptome einer PML achten (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Informationen zur PML und „Fachliche Unterstützung“).

Selbstverabreichung oder Verabreichung durch eine Pflegeperson

Die Selbstverabreichung durch den Patienten oder die Verabreichung durch eine Pflegeperson kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die zuvor mindestens sechs Dosen Natalizumab gut vertragen haben, d. h. bei denen keine Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind. Die Entscheidung sollte nach Beurteilung und Empfehlung durch den Facharzt getroffen werden.

Patienten oder Pflegepersonen müssen mindestens zwei Dosen subkutan (jeweils zwei Injektionen) unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft verabreichen. Sie müssen angewiesen werden, vor jeder Dosis die Patientenkarte zu lesen und die „Checkliste vor der Verabreichung“ zu überprüfen. Die Patienten oder Pflegepersonen müssen angewiesen werden, auf frühe Anzeichen und Symptome einer PML zu achten (weitere Informationen zu PML und fachliche Unterstützung finden Sie in Abschnitt 4.4) und bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion die Verabreichung abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Nach einer Unterbrechung der Behandlung von mindestens 3 Monaten müssen die sechs folgenden Dosen aufgrund des Risikos einer Überempfindlichkeitsreaktion unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien immungeschwächt sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)).

Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs).

Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.

Gilt für: Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien immungeschwächt sind) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs).

Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.

4.8 Nebenwirkungen

Gilt für: Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Sicherheitsprofil im Überblick

In placebokontrollierten Studien mit 1 617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab behandelt wurden (Placebo: 1 135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo: 4,8 %). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumab behandelten Patienten über Nebenwirkungen (Placebo: 39,6 %).

In klinischen Prüfungen mit 6 786 Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden (intravenöse Infusion und subkutane Injektion), waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Kopfschmerzen (32 %), Nasopharyngitis (27%), Ermüdung/Fatigue (23 %), Harnwegsinfektion (16 %), Übelkeit (15 %), Arthralgie (14 %) und Schwindelgefühl (11 %) im Zusammenhang mit der Anwendung von Natalizumab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen, nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung und spontanen Meldungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Innerhalb der Systemorganklassen sind sie unter den folgenden Überschriften aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000); Sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

MedDRA-
Systemorgan- klasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

nicht bekannt

Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nasopharyngitis
Harnwegs- infektion
Herpes-
Infektion
Progressive
Multifokale
Leukenzephalo- pathie (PML)
Herpes des Auges
Herpes-
Meningoenzephaliti s
JCV Körnerzellen-
Neuronopathie
Nekrotisierende
Herpesretinopathie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Anämie
Thrombozytopenie
Immunthrombo- zytopenische
Purpura (ITP)
Eosinophilie
Hämolytische
Anämie
Kernhaltige
Erythrozyten

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfind- lichkeit
Anaphylaktische
Reaktion
Immunrekonstitu- tionssyndrom

Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel- gefühl
Kopfschmerzen

Gefäßerkran- kungen

Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointes- tinaltrakts
Übelkeit
Erbrechen

Leber- und
Gallenerkran- kungen

Hyperbilirubinämie

Leberverletzung
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

Pruritus
Ausschlag
Urtikaria

Angioödem

Skelettmusku- latur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran- kungen
Arthralgie

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verab- reichungsort
Fatigue
Fieber
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle
Reaktion an der Injektions- stelle
Gesichtsödem

Untersuchungen
Leberenzym erhöht
Arzneimittel- spezifischer
Antikörper nachweisbar

MedDRA-
Systemorgan- klasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

nicht bekannt

Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Reaktion im
Zusammenhang mit einer
Infusion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRR)

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion definiert als ein unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder innerhalb 1 Stunde nach Abschluss der Infusion auftritt. Ein solches Ereignis trat bei 23,1 % der mit Natalizumab behandelten MS-Patienten auf (Placebo: 18,7 %). Ereignisse, die häufiger unter Natalizumab als unter Placebo berichtet wurden, waren Schwindelgefühl, Übelkeit, Urtikaria und Rigor.

Überempfindlichkeitsreaktionen

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten traten
Überempfindlichkeitsreaktionen bei bis zu 4 % der Patienten auf. Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen traten bei weniger als 1 % der Patienten auf, die dieses Arzneimittel erhielten.
Überempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder in der ersten Stunde nach Infusionsende auf (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die in Vergesellschaftung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auftraten: Hypotonie, Hypertonie, Schmerzen in der Brust, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Angioödem neben gewöhnlicheren Symptomen wie Hautausschlag und Urtikaria.

Immunogenität

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten bildeten sich bei 10 % der Patienten Antikörper gegen Natalizumab. Persistierende Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein musste) bildeten sich bei ca. 6 % der Patienten. Einmalig auftretende Antikörper wurden bei weiteren 4 % der Patienten gefunden. Persistierende Antikörper waren mit einem substanziellen Rückgang der Wirksamkeit von Natalizumab und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in Verbindung mit persistierenden Antikörpern waren Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallung („Flushing“) (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn nach etwa 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden, entweder aufgrund einer verminderten Wirksamkeit oder weil Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, lassen sich die Antikörper möglicherweise in einem Wiederholungstest 6 Wochen nach der ersten positiven Testung nachweislich belegen. Angesichts einer möglicherweise herabgesetzten Wirksamkeit oder erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollte die Behandlung bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.

Infektionen einschließlich PML und opportunistische Infektionen

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten lag die Infektionsrate, sowohl in der Gruppe der mit Natalizumab als auch in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten, bei ungefähr 1,5 pro Patientenjahr. Die Art der Infektionen war im Allgemeinen in der Natalizumab- und in der Placebo-Gruppe ähnlich. In klinischen Studien mit MS-Patienten wurde über einen Fall einer durch Cryptosporidium ausgelösten Durchfallerkrankung berichtet. In anderen klinischen Studien wurde über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen.

Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie mit Natalizumab während der Infektionen nicht aus und bei entsprechender Behandlung kam es zur Genesung.

In klinischen Studien traten Herpesinfektionen (Varizella-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus) bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten geringfügig häufiger auf. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte schwerwiegender, lebensgefährlicher und bisweilen tödlich verlaufender Fälle von Enzephalitis und Meningitis bei mit Natalizumab behandelten Multiple Sklerose-Patienten, hervorgerufen durch Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren. Die Dauer der Behandlung mit Natalizumab vor der Infektion betrug zwischen wenigen Monaten bis hin zu mehreren Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von akuter Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis, ARN) bei Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, beobachtet. Einige Fälle traten bei Patienten mit Herpesinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) auf (z. B. Herpes-Meningitis und -Enzephalitis). Schwerwiegende Fälle von ARN, bei denen entweder ein oder beide Augen betroffen waren, führten bei einigen Patienten zur Erblindung. Die in diesen Fällen berichtete Behandlung umfasste eine antivirale Therapie und in einigen Fällen einen operativen Eingriff (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle einer PML wurden in klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung und im Rahmen des Monitorings nach der Zulassung berichtet. PML führt gewöhnlich zu schwerer Behinderung oder zum Tod (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden auch Fälle einer JCV-GCN während der Anwendung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln.

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte sowie Hyperbilirubinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Anämie und hämolytische Anämie

Aus Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämie berichtet worden.

Wirkungen auf Labortests

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war die Behandlung mit Natalizumab mit einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert. Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Die Zunahme der Zellzahl für Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile und Basophile nach Studienbeginn bewegte sich im Bereich von 35 % bis 140 % für die einzelnen Zelltypen, die mittlere Zellzahl blieb jedoch bei intravenöser (i. v.) Gabe innerhalb der Normgrenzen. Während der Behandlung mit der i. v. Anwendungsart dieses Arzneimittels wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1 x 106/l) beobachtet. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe des Arzneimittels wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert. Nach Marktzulassung wurde ebenfalls über Fälle von Eosinophilie (Eosinophilenzahl > 1 500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. In diesen Fällen normalisierte sich die erhöhte Eosinophilenzahl wieder, sobald die Behandlung beendet wurde.

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurden gelegentlich Thrombozytopenie und immunthrombozytopenische Purpura (ITP) berichtet.

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen einer Meta-Analyse wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei
621 pädiatrischen MS-Patienten ausgewertet (siehe auch Abschnitt 5.1). Basierend auf diesem begrenzten Datensatz ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken für diese Patientenpopulation. Im Rahmen der Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung Fälle von PML-Erkrankungen auch bei mit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gilt für: Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Sicherheitsprofil im Überblick

Das bei subkutan verabreichtem Natalizumab beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Natalizumab, mit Ausnahme von Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Gesamthäufigkeit von Schmerzen an der Injektionsstelle war häufig 4 % (3/71) für Patienten, denen Natalizumab 300 mg alle 4 Wochen subkutan verabreicht wurde.

In placebokontrollierten Studien mit 1 617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab (intravenöse Infusion) behandelt wurden (Placebo: 1 135), traten zu einem Abbruch der Therapie führende unerwünschte Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo:
4,8 %). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumab behandelten Patienten über Nebenwirkungen (Placebo: 39,6 %).

In klinischen Prüfungen mit 6 786 Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden (intravenöse Infusion und subkutane Injektion), waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Kopfschmerzen (32 %), Nasopharyngitis (27%), Ermüdung/Fatigue (23 %), Harnwegsinfektion (16 %), Übelkeit (15 %), Arthralgie (14 %) und Schwindelgefühl (11 %) im Zusammenhang mit der Anwendung von Natalizumab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen, nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung und spontanen Meldungen sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Innerhalb der Systemorganklassen sind sie unter den folgenden Überschriften aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000); Sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

MedDRA-
Systemorgan- klasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

nicht bekannt

Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nasopharyngitis
Harnwegs- infektion
Herpes-
Infektion
Progressive
Multifokale
Leukenzephalopathie
(PML)
Herpes des Auges
Herpes-
Meningoenzephalitis
JCV Körnerzellen-
Neuronopathie
Nekrotisierende
Herpesretinopathie

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Anämie
Thrombozytopenie
Immunthrombo- zytopenische
Purpura (ITP)
Eosinophilie
Hämolytische
Anämie
Kernhaltige
Erythrozyten

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfind- lichkeit
Anaphylaktische
Reaktion
Immunrekonstitu- tionssyndrom

Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel- gefühl
Kopfschmerzen

Gefäßerkran- kungen

Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe

Erkrankungen des
Gastrointesti- naltrakts
Übelkeit
Erbrechen

Leber- und
Gallenerkran- kungen

Hyperbilirubinämie

Leberverletzung
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

Pruritus
Ausschlag
Urtikaria

Angioödem

Skelettmusku- latur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran- kungen
Arthralgie

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verab- reichungsort
Fatigue
Fieber
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle
Reaktion an der Injektions- stelle
Gesichtsödem

MedDRA-
Systemorgan- klasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

nicht bekannt

Untersuchungen
Leberenzym erhöht
Arzneimitte- lspezifischer
Antikörper nachweisbar

Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Reaktion im
Zusammenhang mit einer
Infusion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen traten in der Regel innerhalb einer Stunde nach Beendigung der subkutanen Injektionen auf. Die Anzahl der Patienten, die in den Studien DELIVER und REFINE analysiert wurden, war gering (siehe Abschnitt 5.1).

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten, die Natalizumab intravenös erhielten, traten Überempfindlichkeitsreaktionen bei bis zu 4 % der Patienten auf.
Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen traten bei weniger als 1 % der Patienten auf, die dieses Arzneimittel erhielten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oder in der ersten Stunde nach Infusionsende auf (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auftraten: Hypotonie, Hypertonie, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe und Angioödem neben gewöhnlicheren Symptomen wie Ausschlag und Urtikaria.

Immunogenität

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten, die Natalizumab intravenös erhielten, bildeten sich bei 10 % der Patienten Antikörper gegen Natalizumab. Persistierende Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einem erneuten Test reproduzierbar sein musste) bildeten sich bei ca. 6 % der Patienten. Einmalig auftretende Antikörper wurden bei weiteren 4 % der Patienten gefunden. Persistierende Antikörper waren mit einem substanziellen Rückgang der Wirksamkeit von Natalizumab und einer erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in Verbindung mit persistierenden Antikörpern waren Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallung („Flushing“) (siehe Abschnitt 4.4). In der 32-wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen Natalizumab bei 1 Patienten (4 %) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf.
Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19 %). In der 60- wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten (136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten, nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn nach etwa 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden, entweder aufgrund einer verminderten Wirksamkeit oder weil Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, lassen sich die Antikörper möglicherweise in einem Wiederholungstest 6 Wochen nach der ersten positiven Testung nachweislich belegen. Angesichts einer möglicherweise herabgesetzten Wirksamkeit oder erhöhten Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollte die Behandlung bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.

Infektionen einschließlich PML und opportunistische Infektionen

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten lag die Infektionsrate, sowohl in der Gruppe der mit Natalizumab (intravenös) als auch in der Gruppe der mit Placebo behandelten Patienten, bei ungefähr 1,5 pro Patientenjahr. Die Art der Infektionen war im Allgemeinen in der Natalizumab- und in der Placebo-Gruppe ähnlich. In klinischen Studien mit MS-Patienten wurde über einen Fall einer durch Cryptosporidium ausgelösten Durchfallerkrankung berichtet. In anderen klinischen Studien wurde über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie mit Natalizumab während der Infektionen nicht aus und bei entsprechender Behandlung kam es zur Genesung.

In klinischen Studien (intravenöse Darreichungsform) traten Herpesinfektionen (Varizella-Zoster- Virus, Herpes-simplex-Virus) bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten geringfügig häufiger auf. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte schwerwiegender, lebensgefährlicher und bisweilen tödlich verlaufender Fälle von Enzephalitis und Meningitis bei mit Natalizumab behandelten Multiple Sklerose-Patienten, hervorgerufen durch Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren. Die Dauer der Behandlung mit Natalizumab vor der Infektion betrug zwischen wenigen Monaten bis hin zu mehreren Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von akuter Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis, ARN) bei Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, beobachtet. Einige Fälle traten bei Patienten mit Herpesinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) auf (z. B. Herpes-Meningitis und -Enzephalitis). Schwerwiegende Fälle von ARN, bei denen entweder ein oder beide Augen betroffen waren, führten bei einigen Patienten zur Erblindung. Die in diesen Fällen berichtete Behandlung umfasste eine antivirale Therapie und in einigen Fällen einen operativen Eingriff (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle einer PML wurden in klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung und im Rahmen des Monitorings nach der Zulassung berichtet. PML führt gewöhnlich zu schwerer Behinderung oder zum Tod (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden auch Fälle einer JCV-GCN während der Anwendung dieses Arzneimittels berichtet. Die Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln.

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte sowie Hyperbilirubinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Anämie und hämolytische Anämie

Aus Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämie berichtet worden.

Wirkungen auf Labortests

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war die Behandlung mit Natalizumab mit einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert. Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nicht beobachtet. Die Zunahme der Zellzahl für Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile und Basophile nach Studienbeginn bewegte sich im Bereich von 35 % bis 140 % für die einzelnen Zelltypen, die mittlere Zellzahl blieb jedoch bei intravenöser (i.v.) Gabe innerhalb der Normgrenzen. Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der Zellzahl 0,1 x 106/l) beobachtet. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlich innerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe des Arzneimittels wieder das Ausgangsniveau der Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomen assoziiert. Nach Marktzulassung wurde ebenfalls über Fälle von Eosinophilie (Eosinophilenzahl

> 1 500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. In diesen Fällen normalisierte sich die erhöhte Eosinophilenzahl wieder, sobald die Behandlung beendet wurde.

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurden gelegentlich Thrombozytopenie und immunthrombozytopenische Purpura (ITP) berichtet.

Kinder und Jugendliche

Im Rahmen einer Meta-Analyse wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei
621 pädiatrischen MS-Patienten ausgewertet (siehe auch Abschnitt 5.1). Basierend auf diesem begrenzten Datensatz ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken für diese Patientenpopulation. Im Rahmen der Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung Fälle von PML-Erkrankungen auch bei mit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gilt für: Tysabri 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die Anwendung dieses Arzneimittels wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML, einer durch das JC-Virus hervorgerufenen opportunistischen Infektion, in Zusammenhang gebracht, die tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen kann. Aufgrund dieses erhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sind die Vorteile und Risiken einer Behandlung, nach Rücksprache des Spezialisten (Facharzt) mit dem jeweiligen Patienten, neu zu überdenken.
Während des gesamten Behandlungszeitraums sind in regelmäßigen Abständen
Kontrolluntersuchungen durchzuführen, ferner müssen Patienten gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über die ersten Anzeichen und Symptome einer PML in Kenntnis gesetzt werden. Darüber hinaus kann das JC-Virus eine JCV Körnerzellen-Neuronopathie (engl. granule cell neuronopathy; GCN)

verursachen. Fälle von JCV Körnerzellen-Neuronopathie wurden bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten beobachtet. Die Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln (d. h. Kleinhirnsyndrom).

Die folgenden Risikofaktoren sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML assoziiert:

• Vorliegen von Anti-JCV-Antikörpern.

• Behandlungsdauer, insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus. Nach 2 Jahren sind alle Patienten erneut über das Risiko der Entwicklung einer PML unter dem Arzneimittel aufzuklären.

• Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels.

Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten tragen im Vergleich zu anti-JCV-Antikörper-negativen Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML. Patienten, die mit allen drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML behaftet sind (d. h. anti-JCV-Antikörper-positiv sind und eine Anwendung dieses Arzneimittels über 2 Jahre hinaus erhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden) tragen ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer PML.

Bei mit Natalizumab behandelten Patienten, die positiv auf Anti-JCV-Antikörper getestet und nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, korreliert die Höhe des Anti-JCV-Antikörper-Titers (Index) mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML.

Es wird angenommen, dass ein im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall verlängertes Tysabri-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten mit einem geringeren Risiko für PML einhergeht. Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls nicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 5.1, Intravenöse Anwendung alle 6 Wochen). Weitere Informationen finden Sie im „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

Patienten, bei denen bei dieser Behandlung ein hohes Risiko besteht, sollten diese Behandlung nur dann weiterhin erhalten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Informationen zur PML-Risikoabschätzung in den verschiedenen Patienten-Untergruppen finden Sie im „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

Anti-JCV-Antikörper-Tests

Für die Ermittlung des Risikoniveaus der Behandlung mit diesem Arzneimittel ist ein Test auf Anti- JCV-Antikörper aufschlussreich. Vor Beginn der Behandlung oder bei Patienten, die das Arzneimittel bei unbekanntem Antikörper-Status erhalten, wird ein Test auf Anti-JCV-Antikörper im Serum empfohlen. Auch bei negativem Anti-JCV-Antikörper-Test tragen Patienten nach wie vor ein PML- Risiko. Gründe hierfür können beispielsweise eine neu erworbene JCV-Infektion, Schwankungen im Antikörper-Status oder falsch-negative Testergebnisse sein. Es wird empfohlen, anti-JCV-Antikörper- negative Patienten alle 6 Monate erneut zu testen. Es wird empfohlen, Patienten, die nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden und einen niedrigen Antikörper-Index aufweisen, nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren regelmäßig alle 6 Monate erneut hinsichtlich der Höhe des Antikörper-Index zu testen.

Der Anti-JCV-Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet. Die Anwendung einer Plasmapherese/eines Plasmaaustauschs (plasma exchange, PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation des Anti-JCV- Antikörper-Tests im Serum beeinflussen. Während eines Zeitraums von zwei Wochen nach einem PLEX sollte bei Patienten keine Testung auf Anti-JCV-Antikörper durchgeführt werden, da durch

dieses Verfahren die Antikörper aus dem Serum entfernt werden; außerdem sollten Patienten auch für einen Zeitraum von 6 Monaten nach dem Erhalt von IVIg (6 Monate entsprechen dem 5-Fachen der Halbwertszeit von Immunglobulinen) nicht auf Anti-JCV-Antikörper getestet werden.

Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

MRT-Untersuchung auf PML

Vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate), die als Vergleichsaufnahme herangezogen werden kann. Diese sollte mindestens einmal jährlich wiederholt werden. Häufigere MRT-Untersuchungen (z. B. alle 3 bis 6 Monate) mittels eines verkürzten Protokolls sollten für Patienten mit erhöhtem PML-Risiko in Betracht gezogen werden. Hierzu zählen:

• Patienten, die alle drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML aufweisen (d. h. anti- JCV-Antikörper positiv sind und länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden), oder • Patienten mit einem hohen Anti-JCV-Antikörper-Index, die länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden.

Patienten, die länger als 2 Jahre mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, deren Indexwert 0,9 jedoch nicht übersteigt, haben nach derzeitiger Datenlage ein niedriges PML-Risiko, während das Risiko für die Entwicklung einer PML bei Indexwerten über 1,5 erheblich ansteigt (Zusatzinformationen siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“).

Treten unter Therapie mit Tysabri neue neurologische Symptome und/oder Zeichen neuer Hirnläsionen in der MRT auf, ist eine PML stets als Differentialdiagnose in Erwägung zu ziehen.
Basierend auf MRT-Befunden und positivem Nachweis von JCV-DNA im Liquor wurden Fälle asymptomatischer PML berichtet.

Ärzte sind angehalten, Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Natalizumab behandelten Patienten dem „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“ zu entnehmen.

Für den Fall, dass der Verdacht auf eine PML oder JCV-GCN besteht, muss die
Arzneimittelgabe so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann.

Der Facharzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hinweisen. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRT-Befund, der vor Behandlungsbeginn als Vergleichsaufnahme erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen, wie im „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“ beschrieben (siehe „Fachliche Unterstützung“). Sobald der behandelnde Arzt eine PML und/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen, bildgebenden und/oder Laboruntersuchungen, wenn der klinische Verdacht bestehen bleibt), kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, psychiatrische Symptome oder Zeichen eines Kleinhirnsyndroms). Außerdem sollte den Patienten empfohlen werden, ihren Partner oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Es liegen Berichte über das Auftreten einer PML nach dem Absetzen dieses Arzneimittels bei Patienten vor, bei denen es zum Zeitpunkt des Absetzens keine Hinweise auf eine PML gab. Patienten und Ärzte sollten daher auch nach dem Absetzen von Tysabri für ungefähr weitere 6 Monate das Überwachungsprotokoll wie beschrieben fortführen und auf neue Anzeichen oder Symptome achten, die möglicherweise auf eine PML hindeuten.

Entwickelt ein Patient eine PML oder JCV-GCN, muss die Gabe von Natalizumab dauerhaft abgesetzt werden.

Nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde ein besserer Behandlungserfolg beobachtet.

Auf der Grundlage einer retrospektiven Analyse der mit Natalizumab behandelten Patienten seit der Zulassung konnte im Hinblick auf das 2‑Jahres-Überleben nach der PML-Diagnose kein Unterschied zwischen Patienten, bei denen ein PLEX durchgeführt bzw. nicht durchgeführt wurde, beobachtet werden. Für weitere Anmerkungen zum Management einer PML siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

PML und IRIS (inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom)

Ein IRIS tritt bei fast allen mit diesem Arzneimittel behandelten PML-Patienten nach dem Absetzen oder der Elimination des Arzneimittels auf. Es wird angenommen, dass das IRIS infolge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML auftritt, was zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen kann. Die Überwachung einer Entwicklung eines IRIS sollte erfolgen und eine geeignete Behandlung der damit einhergehenden entzündlichen Reaktion während der Genesung von der PML sollte eingeleitet werden (weitere Informationen siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“).

Infektionen, einschließlich sonstiger opportunistischer Infektionen

Unter der Anwendung dieses Arzneimittels wurde über sonstige opportunistische Infektionen berichtet, vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn, bei Patienten, die immungeschwächt waren oder bei denen eine relevante Komorbidität vorlag. Jedoch kann ein erhöhtes Risiko für sonstige opportunistische Infektionen unter der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten ohne diese Komorbiditäten derzeit nicht ausgeschlossen werden. Opportunistische Infektionen wurden auch bei MS-Patienten festgestellt, die mit diesem Arzneimittel als Monotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Behandlung erhöht das Risiko eine durch die Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Viren hervorgerufene Enzephalitis und Meningitis zu entwickeln. Schwerwiegende, lebensgefährliche und bisweilen tödlich verlaufende Fälle wurden nach dem Inverkehrbringen bei Multiple Sklerose- Patienten, die diese Behandlung erhalten haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine Herpes- Enzephalitis oder -Meningitis auf, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine entsprechende Behandlung von Herpes-Enzephalitis oder -Meningitis muss vorgenommen werden.

Die akute Netzhautnekrose (acute retinal necrosis, ARN) ist eine seltene, fulminant verlaufende Virusinfektion der Retina, die durch Viren aus der Herpes-Familie verursacht wird (z. B. Varizella- Zoster-Virus). ARN wurde bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten beobachtet. Die Erkrankung kann potenziell zur Erblindung führen. Patienten, die mit Symptomen an den Augen vorstellig werden, wie reduzierter Sehschärfe, Augenrötung oder Augenschmerzen, sollten zu einer

Netzhaut-Untersuchung in Bezug auf ARN überwiesen werden. Sollte eine ARN diagnostiziert werden, ist das Absetzen dieses Arzneimittels bei diesen Patienten in Erwägung zu ziehen.

Der verordnende Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionen während der Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die bei einem mit Natalizumab behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen. Wenn eine opportunistische Infektion vermutet wird, muss die Gabe so lange ausgesetzt werden, bis diese durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden kann.

Wenn ein mit diesem Arzneimittel behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt, muss die Gabe des Arzneimittels dauerhaft abgesetzt werden.

Fachliche Unterstützung

Alle Ärzte, die dieses Arzneimittel verordnen, müssen mit dem „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“ vertraut sein.

Der Arzt muss Nutzen und Risiken der Natalizumab-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm eine Patientenkarte aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektion kommen.

Der Arzt muss den Patienten auf die Wichtigkeit der fortlaufenden Anwendung aufmerksam machen, vor allem in den ersten Behandlungsmonaten (siehe „Überempfindlichkeit“).

Überempfindlichkeit

Mit diesem Arzneimittel wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerer systemischer Reaktionen assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen traten in der Regel während der Infusion oder bis zu einer Stunde nach Abschluss der Infusion auf. Das Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen sowie bei Patienten, die die Behandlung nach einer anfänglich kurzen Behandlung (ein oder zwei Infusionen) und einem längeren behandlungsfreien Zeitraum (drei Monate oder mehr) erneut erhielten, am größten. Dennoch sollte bei jeder verabreichten Infusion das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden.

Die Patienten sind während der Infusion und nach Abschluss der Infusion noch eine Stunde darüber hinaus zu beobachten (siehe Abschnitt 4.8). Für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollten entsprechende Ressourcen zur Verfügung stehen.

Bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss dieses Produkt abgesetzt und müssen entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden.

Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit Natalizumab ausgeschlossen werden.

Gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht ausreichend belegt. Die begleitende Gabe dieser Wirkstoffe neben diesem Arzneimittel kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Gegenanzeige dar (siehe Abschnitt 4.3).

In klinischen MS-Studien der Phase III mit Natalizumab als intravenöse Infusion war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigen Kortikosteroidgabe nicht mit einer erhöhten Infektionsrate assoziiert. Kurzzeitige Kortikosteroidgaben können zusammen mit diesem Arzneimittel angewendet werden.

Vorbehandlung mit immunsupprimierenden oder immunmodulatorischen Therapien

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, besteht ein erhöhtes PML-Risiko.

Daten aus einer Beobachtungsstudie zeigten, dass für die Patientengruppe, die von Fingolimod, Dimethylfumarat oder Teriflunomid auf Natalizumab umgestellt wurde, im Vergleich zu der Patientengruppe, die von Interferon beta oder Glatirameracetat umgestellt wurde, kein erhöhtes PML- Risiko besteht.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Sicherheit von Natalizumab bei der Umstellung von Patienten von anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) als von Interferon beta, Glatirameracetat, Fingolimod, Dimethylfumarat und Teriflunomid auf dieses Arzneimittel untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten, die von anderen Therapien auf Natalizumab umgestellt werden, ein erhöhtes PML-Risiko im Vergleich zu denjenigen besteht, die von den oben genannten DMTs umgestellt werden. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d. h.
ähnlich häufig wie Patienten, die von Immunsuppressiva auf Natalizumab umgestellt werden).

Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass dem Immunsystem ausreichend Zeit gegeben wird, um sich wieder zu erholen. Der behandelnde Arzt muss jeweils im Einzelfall beurteilen, ob Hinweise auf einen immungeschwächten Status vorliegen, bevor er mit der Behandlung beginnt (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) auf dieses Arzneimittel müssen die Halbwertszeit und das Wirkprinzip der bisherigen Therapie berücksichtigt werden, um einerseits eine additive Immunwirkung zu vermeiden und andererseits das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Vor Behandlungsbeginn wird ein großes Blutbild (Complete Blood Count, CBC, einschließlich Lymphozyten) empfohlen, um sicherzustellen, dass sich Immunwirkungen der Vortherapie (d. h. Zytopenie) zurückgebildet haben.

Patienten können direkt von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Natalizumab umgestellt werden, sofern keine Anzeichen für relevante behandlungsbedingte Auffälligkeiten, wie z. B. eine Neutropenie oder Lymphopenie, vorliegen.

Bei der Umstellung von Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase so gestaltet sein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn erholen können.

Nach Absetzen von Fingolimod normalisieren sich die Lymphozytenwerte innerhalb von 1 bis 2 Monaten nach Beendigung der Therapie allmählich wieder. Die Auswaschphase sollte so gestaltet sein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn erholen können.

Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Plasmaclearance von Teriflunomid mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern. Ein beschleunigtes Eliminationsverfahren, wie in der Fachinformation von Teriflunomid beschrieben, wird empfohlen, andernfalls sollte die Auswaschphase mindestens 3,5 Monate betragen. Bei der Umstellung von Patienten von Teriflunomid auf dieses Arzneimittel ist im Hinblick auf mögliche gleichzeitige Immunwirkungen Vorsicht geboten.

Alemtuzumab besitzt ausgeprägte und lang anhaltende immunsupprimierende Wirkungen. Da die tatsächliche Dauer dieser Wirkungen nicht bekannt ist, wird die Einleitung einer Behandlung mit diesem Arzneimittel nach Vorbehandlung mit Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt im Einzelfall eindeutig die Risiken.

Immunogenität

Eine Verschlechterung der Erkrankung oder infusionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. Bei derartigen Fällen sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht werden, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, falls diese in einem

Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einer erheblich verminderten Wirksamkeit von diesem Arzneimittel und einer erhöhten Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine anfänglich kurze Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten und anschließend einen längeren behandlungsfreien Zeitraum eingelegt haben, besteht bei neuerlicher Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumab und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Daher sollte das Vorhandensein von Antikörpern untersucht und, falls diese in einem Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, der Patient nicht weiter mit Natalizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden spontane schwere Nebenwirkungen in Form von
Leberschädigungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Leberschädigungen können jederzeit während der Behandlung auftreten, auch bereits nach der ersten Dosis. In einigen Fällen trat die Reaktion bei der Wiederaufnahme der Therapie wieder auf. Bei einigen Patienten mit einer Vorgeschichte von abnormalen Leberwerten trat eine Verschlechterung dieser Werte während der Behandlung auf. Die Patienten sind in angemessener Weise auf Einschränkungen der Leberfunktion zu beobachten. Außerdem sind die Patienten anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung auftreten, beispielsweise Gelbsucht oder Erbrechen.
Bei signifikanter Leberschädigung ist dieses Arzneimittel abzusetzen.

Thrombozytopenie

Thrombozytopenie, einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Natalizumab berichtet. Verzögerungen bei der Diagnose und Behandlung von Thrombozytopenie können zu schweren und lebensbedrohlichen Folgeerkrankungen führen. Patienten sind anzuweisen, unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn sie irgendwelche Anzeichen von ungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen, Petechien oder spontanen blauen Flecken beobachten. Wird eine Thrombozytopenie festgestellt, sollte das Absetzen von Natalizumab in Betracht gezogen werden.

Beendigung der Therapie

Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, muss sich der behandelnde Arzt darüber im Klaren sein, dass Natalizumab noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa 12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine erhöhte Lymphozytenzahl) zeigt. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einer begleitenden Exposition gegenüber Natalizumab verbunden sein. Bei Arzneimitteln wie Interferon und Glatirameracetat war eine begleitende Exposition über diesen Zeitraum in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf die begleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva vor. Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen von Natalizumab kann einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben.
Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, gegebenenfalls könnte eine Washout- Phase von Natalizumab angebracht sein. Kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schüben waren in den klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert.

Gehalt an Polysorbat 80 (E 433)

Dieses Arzneimittel enthält 3 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Natriumgehalt

Vor der Verdünnung enthält dieses Arzneimittel 52 mg Natrium pro Durchstechflasche Arzneimittel, entsprechend 2,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Nach Verdünnung in 100 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchloridlösung enthält dieses Arzneimittel 406 mg Natrium pro Dosis. Dies ist bei Personen unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Gilt für: Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die Anwendung dieses Arzneimittels wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML, einer durch das JC-Virus hervorgerufenen opportunistischen Infektion, in Zusammenhang gebracht, die tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen kann. Aufgrund dieses erhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sind die Vorteile und Risiken einer Behandlung, nach Rücksprache des Facharztes mit dem jeweiligen Patienten, neu zu überdenken. Während des gesamten Behandlungszeitraums sind in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungen durchzuführen, ferner müssen Patienten gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über die ersten Anzeichen und Symptome einer PML in Kenntnis gesetzt werden. Darüber hinaus kann das JC-Virus eine JCV Körnerzellen-Neuronopathie (engl. granule cell neuronopathy; GCN) verursachen. Fälle von JCV Körnerzellen-Neuronopathie wurden bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten beobachtet. Die Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln (d. h.
Kleinhirnsyndrom).

Die folgenden Risikofaktoren sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML assoziiert:

• Vorliegen von Anti-JCV-Antikörpern.

• Behandlungsdauer, insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus. Nach 2 Jahren sind alle Patienten erneut über das Risiko der Entwicklung einer PML unter dem Arzneimittel aufzuklären.

• Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels.

Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten tragen im Vergleich zu anti-JCV-Antikörper-negativen Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML. Patienten, die mit allen drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML behaftet sind (d. h. anti-JCV-Antikörper-positiv sind und eine Anwendung dieses Arzneimittels über 2 Jahre hinaus erhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden) tragen ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer PML.

Bei mit Natalizumab behandelten Patienten, die positiv auf Anti-JCV-Antikörper getestet und nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, korreliert die Höhe des Anti-JCV-Antikörper-Titers (Index) mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML.

Es wird angenommen, dass ein im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall verlängertes Natalizumab-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) bei anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten mit einem geringeren Risiko für PML einhergeht. Bei Anwendung eines verlängerten Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervalls nicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 5.1). Die Verringerung des PML-Risikos basiert auf Daten, die sich auf die intravenöse Art der Anwendung beziehen. Zur Sicherheit oder Wirksamkeit dieses verlängerten Dosierungsintervalls bei der subkutanen Art der Anwendung sind keine klinischen Daten verfügbar. Weitere Informationen finden Sie im „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

Patienten, deren Risiko als erhöht eingestuft wird, sollten die Behandlung nur dann fortsetzen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Zur PML-Risikoabschätzung in den verschiedenen Patienten- Untergruppen siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

Anti-JCV-Antikörper-Tests

Für die Ermittlung des Risikoniveaus der Behandlung mit diesem Arzneimittel ist ein Test auf Anti- JCV-Antikörper aufschlussreich. Vor Beginn der Behandlung oder bei Patienten, die das Arzneimittel bei unbekanntem Antikörper-Status erhalten, wird ein Test auf Anti-JCV-Antikörper im Serum empfohlen. Auch bei negativem Anti-JCV-Antikörper-Test tragen Patienten nach wie vor ein PML- Risiko. Gründe hierfür können beispielsweise eine neu erworbene JCV-Infektion, Schwankungen im Antikörper-Status oder falsch-negative Testergebnisse sein. Es wird empfohlen, anti-JCV-Antikörper- negative Patienten alle 6 Monate erneut zu testen. Es wird empfohlen, Patienten, die nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden und einen niedrigen Antikörper-Index aufweisen, nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren regelmäßig alle 6 Monate erneut hinsichtlich der Höhe des Antikörper-Index zu testen.

Der Anti-JCV-Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet. Die Anwendung einer Plasmapherese/eines Plasmaaustauschs (plasma exchange, PLEX) oder von intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation des Anti-JCV- Antikörper-Tests im Serum beeinflussen. Während eines Zeitraums von zwei Wochen nach einem PLEX sollte bei Patienten keine Testung auf Anti-JCV-Antikörper durchgeführt werden, da durch dieses Verfahren die Antikörper aus dem Serum entfernt werden; außerdem sollten Patienten auch für einen Zeitraum von 6 Monaten nach dem Erhalt von IVIg (6 Monate entsprechen dem 5-Fachen der Halbwertszeit von Immunglobulinen) nicht auf Anti-JCV-Antikörper getestet werden.

Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests: siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

MRT-Untersuchung auf PML

Vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate), die als Vergleichsaufnahme herangezogen werden kann. Diese sollte mindestens einmal jährlich wiederholt werden. Häufigere MRT-Untersuchungen (z. B. alle 3 bis 6 Monate) mittels eines verkürzten Protokolls sollten für Patienten mit erhöhtem PML-Risiko in Betracht gezogen werden. Hierzu zählen:

• Patienten, die alle drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML aufweisen (d. h. anti- JCV-Antikörper positiv sind und länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden), oder • Patienten mit einem hohen Anti-JCV-Antikörper-Index, die länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden.

Patienten, die länger als 2 Jahre mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, deren Indexwert 0,9 jedoch nicht übersteigt, haben nach derzeitiger Datenlage ein niedriges PML-Risiko, während das Risiko für die Entwicklung einer PML bei Indexwerten über 1,5 erheblich ansteigt (Zusatzinformationen siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“).

Treten unter Therapie mit Natalizumab neue neurologische Symptome und/oder Zeichen neuer Hirnläsionen in der MRT auf, ist eine PML stets als Differentialdiagnose in Erwägung zu ziehen.
Basierend auf MRT-Befunden und positivem Nachweis von JCV-DNA im Liquor wurden Fälle asymptomatischer PML berichtet.

Ärzte sind angehalten, Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Natalizumab behandelten Patienten dem „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“ zu entnehmen.

Für den Fall, dass der Verdacht auf eine PML oder JCV-GCN besteht, muss die
Arzneimittelgabe so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann.

Der Facharzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hinweisen. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRT-Befund, der vor Behandlungsbeginn als Vergleichsaufnahme erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen, wie im „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“ beschrieben (siehe „Fachliche Unterstützung“). Sobald der Arzt eine PML und/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen, bildgebenden und/oder Laboruntersuchungen, wenn der klinische Verdacht bestehen bleibt), kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, psychiatrische Symptome oder Zeichen eines Kleinhirnsyndroms). Außerdem sollte den Patienten empfohlen werden, ihren Partner oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Es liegen Berichte über das Auftreten einer PML nach dem Absetzen dieses Arzneimittels bei Patienten vor, bei denen es zum Zeitpunkt des Absetzens keine Hinweise auf eine PML gab. Patienten

und Ärzte sollten daher auch nach dem Absetzen von Natalizumab für ungefähr weitere 6 Monate das Überwachungsprotokoll wie beschrieben fortführen und auf neue Anzeichen oder Symptome achten, die möglicherweise auf eine PML hindeuten.

Entwickelt ein Patient eine PML oder JCV-GCN, muss die Gabe dieses Arzneimittels dauerhaft abgesetzt werden.

Nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde ein besserer Behandlungserfolg beobachtet.

Auf der Grundlage einer retrospektiven Analyse der mit Natalizumab behandelten Patienten konnte im Hinblick auf das 2‑Jahres-Überleben nach der PML-Diagnose kein Unterschied zwischen Patienten, bei denen ein PLEX durchgeführt bzw. nicht durchgeführt wurde, beobachtet werden. Für weitere Anmerkungen zum Management einer PML siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“.

PML und IRIS (inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom)

Ein IRIS tritt bei fast allen mit diesem Arzneimittel behandelten PML-Patienten nach dem Absetzen oder der Elimination des Arzneimittels auf. Es wird angenommen, dass das IRIS infolge der Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML auftritt, was zu schwerwiegenden neurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen kann. Die Überwachung einer Entwicklung eines IRIS sollte erfolgen und eine geeignete Behandlung der damit einhergehenden entzündlichen Reaktion während der Genesung von der PML sollte eingeleitet werden (weitere Informationen siehe „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“).

Infektionen, einschließlich sonstiger opportunistischer Infektionen

Unter der Anwendung dieses Arzneimittels wurde über sonstige opportunistische Infektionen berichtet, vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn, bei Patienten, die immungeschwächt waren oder bei denen eine relevante Komorbidität vorlag. Jedoch kann ein erhöhtes Risiko für sonstige opportunistische Infektionen unter der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten ohne diese Komorbiditäten derzeit nicht ausgeschlossen werden. Opportunistische Infektionen wurden auch bei MS-Patienten festgestellt, die mit diesem Arzneimittel als Monotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Behandlung erhöht das Risiko eine durch die Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Viren hervorgerufene Enzephalitis und Meningitis zu entwickeln. Schwerwiegende, lebensgefährliche und bisweilen tödlich verlaufende Fälle wurden nach dem Inverkehrbringen bei Multiple Sklerose- Patienten, die diese Behandlung erhalten haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine Herpes- Enzephalitis oder -Meningitis auf, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine entsprechende Behandlung von Herpes-Enzephalitis oder -Meningitis muss vorgenommen werden.

Die akute Netzhautnekrose (acute retinal necrosis; ARN) ist eine seltene, fulminant verlaufende Virusinfektion der Retina, die durch Viren aus der Herpes-Familie verursacht wird (z. B. Varizella- Zoster-Virus). ARN wurde bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten beobachtet. Die Erkrankung kann potenziell zur Erblindung führen. Patienten, die mit Symptomen an den Augen vorstellig werden, wie reduzierter Sehschärfe, Augenrötung oder Augenschmerzen, sollten zu einer Netzhaut-Untersuchung in Bezug auf ARN überwiesen werden. Sollte eine ARN diagnostiziert werden, ist das Absetzen dieses Arzneimittels bei diesen Patienten in Erwägung zu ziehen.

Der verordnende Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionen während der Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die bei einem mit Tysabri behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen. Wenn eine opportunistische Infektion vermutet wird, muss die Gabe so lange ausgesetzt werden, bis diese durch weitere Untersuchungen ausgeschlossen werden kann.

Wenn ein mit diesem Arzneimittel behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt, muss die Gabe des Arzneimittels dauerhaft abgesetzt werden.

Fachliche Unterstützung

Alle Ärzte, die dieses Arzneimittel verordnen, müssen mit dem „Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe“ vertraut sein.

Der Arzt muss Nutzen und Risiken der Natalizumab-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihm eine Patientenkarte aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektion kommen.

Der Arzt muss den Patienten auf die Wichtigkeit der fortlaufenden Anwendung aufmerksam machen, vor allem in den ersten Behandlungsmonaten (siehe „Überempfindlichkeit“).

Medizinisches Fachpersonal, das Natalizumab als subkutane Injektion außerhalb der Klinik bzw.
Arztpraxis verabreicht, z. B. zu Hause, muss vor jeder Verabreichung für jeden Patienten die „Checkliste vor der Verabreichung“ durchgehen. Bei Verabreichung durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson müssen diese angewiesen werden, vor jeder Verabreichung die Checkliste durchzugehen.

Überempfindlichkeit

Mit diesem Arzneimittel wurden Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, einschließlich schwerer systemischer Reaktionen bei der intravenösen Infusion (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Reaktionen traten in der Regel bis zu einer Stunde nach Abschluss der Anwendung auf. Das Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen sowie bei Patienten, die die Behandlung nach einer anfänglich kurzen Behandlung (ein oder zwei Infusionen) und einem längeren behandlungsfreien Zeitraum (3 Monate oder mehr) erneut erhielten, am größten. Dennoch sollte bei jeder Anwendung das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden.

Die Patienten sind während der subkutanen Injektionen und 1 Stunde danach auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Für das Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollten entsprechende Ressourcen zur Verfügung stehen. Bei Verabreichung durch den Patienten selbst oder eine Pflegeperson sollten diese über die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden. Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Patienten oder Pflegepersonen angewiesen werden, die Verabreichung abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss dieses Arzneimittel abgesetzt und müssen entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden.

Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit Natalizumab ausgeschlossen werden.

Es stehen nur begrenzte Daten für die subkutane Formulierung in einer Tysabri-naiven Patientenpopulation zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).