Mirabegron: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Überaktive Blase bei Erwachsenen

Betmiga Retardtabletten sind angezeigt zur symptomatischen Therapie von imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase (OAB, overactive bladder) auftreten können.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen

Betmiga Retardtabletten sind angezeigt zur Behandlung von neurogener Detrusorhyperaktivität (NDO, neurogenic detrusor overactivity) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren.

Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen ist angezeigt zur Behandlung von neurogener Detrusorhyperaktivität (NDO, neurogenic detrusor overactivity) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren.

Dosierung

Überaktive Blase

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten)
Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit NDO können je nach ihrem Körpergewicht Betmiga Retardtabletten oder Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen

erhalten. Die Retardtabletten können Patienten ab 35 kg Körpergewicht verabreicht werden; das Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen wird für Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg empfohlen. Patienten, die 6 ml Suspension zum Einnehmen erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 25 mg umgestellt werden und Patienten, die 10 ml Suspension zum Einnehmen erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 50 mg umgestellt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Betmiga Retardtabletten beträgt 25 mg einmal täglich und sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach 4 bis 8 Wochen auf höchstens 50 mg einmal täglich, zusammen mit Nahrung, erhöht werden. Während einer Langzeittherapie sollten die Patienten regelmäßig hinsichtlich der Fortsetzung der Behandlung und einer potenziellen Dosisanpassung beurteilt werden. Diese Beurteilung sollte mindestens einmal jährlich oder, falls indiziert, häufiger durchgeführt werden.

Ausgelassene Dosis

Die Patienten sollten angewiesen werden, ausgelassene Dosen nachträglich einzunehmen, es sei denn, seit dem versäumten Zeitpunkt der Einnahme sind bereits mehr als 12 Stunden vergangen. Falls bereits mehr als 12 Stunden vergangen sind, kann die ausgelassene Dosis übersprungen werden. Die nächste Dosis sollte dann wieder zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Betmiga wurde nicht an Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR, estimated glomerular filtration rate] < 15 ml/min/1,73 m2), dialysepflichtigen Patienten oder Patienten mit einer starken Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für erwachsene OAB-Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosen für erwachsene OAB-Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion Parameter Klassifikation Dosis (mg) Einschränkung der Nierenfunktion(1) Leicht/mäßig* Stark** ESRD Nicht empfohlen Einschränkung der Leberfunktion(2) Leicht* Mäßig** Stark Nicht empfohlen 1. Leicht/mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2;
ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2.
2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C.
* Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder mit leichter Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis höchstens 25 mg.
** Nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten.

Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 2: Empfohlene Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von
3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und einem
Körpergewicht von 35 kg oder mehr
Parameter
Klassifikation
Anfangsdosis
(mg)
Maximale Dosis
(mg)
Einschränkung der
Nierenfunktion(1)
Leicht/mäßig*
Stark**
ESRD (end stage renal disease)
Nicht empfohlen
Einschränkung der
Leberfunktion(2)
Leicht*
Mäßig**
Stark
Nicht empfohlen
1. Leicht/mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2;
ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Es ist keine Dosisanpassung notwendig für Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion.
2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C.
* Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder mit leichter Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis nicht mehr als die Anfangsdosis.
** Nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten.

Geschlecht
Es ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche

Überaktive Blase
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 18 Jahren mit OAB ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Neurogene Detrusorhyperaktivität
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Überaktive Blase bei Erwachsenen
Die Tablette wird mit Flüssigkeit im Ganzen eingenommen; sie darf nicht zerkaut, geteilt oder zerstoßen werden. Sie kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen
Die Tablette wird mit Flüssigkeit im Ganzen eingenommen; sie darf nicht zerkaut, geteilt oder zerstoßen werden. Sie sollte mit Nahrung eingenommen werden.

Dosierung

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit NDO können je nach ihrem Körpergewicht Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen oder Betmiga Retardtabletten erhalten.

Die empfohlene Dosis von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten und sollte einmal täglich zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Die Behandlung sollte mit der empfohlenen Anfangsdosis begonnen werden.
Danach kann die Dosis auf die niedrigste wirksame Dosis erhöht werden. Die Höchstdosis sollte nicht überschritten werden. Patienten, die während der Behandlung das Gewicht von 35 kg oder mehr erreichen, können von der Suspension zum Einnehmen auf Tabletten umgestellt werden, sofern sie Tabletten schlucken können. Patienten, die eine Suspensionsdosis zum Einnehmen von 6 ml erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 25 mg umgestellt werden und Patienten, die eine Suspensionsdosis zum Einnehmen von 10 ml erhalten haben, können auf eine Tablettendosis von 50 mg umgestellt werden.
Während einer Langzeittherapie sollten die Patienten regelmäßig hinsichtlich der Fortsetzung der

Behandlung und einer potenziellen Dosisanpassung beurteilt werden. Diese Beurteilung sollte, mindestens einmal jährlich oder, falls indiziert, häufiger durchgeführt werden.

Die folgende Tabelle enthält die Dosierungen für die Suspension zum Einnehmen nach Körpergewicht.

Tabelle 1: Empfohlene Tagesdosen der Suspension zum Einnehmen für pädiatrische NDO- Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren nach Körpergewicht des Patienten Körpergewichtsbereich (kg) Anfangsdosis (ml) Höchstdosis (ml) 11 bis < 22 22 bis < 35 ≥ 35

Ausgelassene Dosis
Die Patienten sollten angewiesen werden, ausgelassene Dosen nachträglich einzunehmen, es sei denn, seit dem versäumten Zeitpunkt der Einnahme sind mehr als 12 Stunden vergangen. Falls bereits mehr als 12 Stunden vergangen sind, kann die ausgelassene Dosis übersprungen werden. Die nächste Dosis sollte dann wieder zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen wurde nicht an Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR, estimated glomerular filtration rate] < 15 ml/min/1,73 m2), dialysepflichtigen Patienten oder Patienten mit einer starken Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die folgende Tabelle enthält die empfohlenen Tagesdosen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion je nach Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 2: Empfohlene Tagesdosen für die Retardsuspension zum Einnehmen für pädiatrische NDO-Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion je nach Körpergewicht des Patienten Parameter Klassifikation Körpergewichtsbereich (kg) Anfangsdosis (ml) Maximale Dosis (ml) Einschränkung der Nierenfunktion(1) Leicht/mäßig* 11 bis < 22 22 bis < 35 ≥ 35 Stark** 11 bis < 22 22 bis < 35 ≥ 35 ESRD Nicht empfohlen Einschränkung der Leberfunktion(2) Leicht* 11 bis < 22 22 bis < 35 ≥ 35 Mäßig** 11 bis < 22 22 bis < 35 ≥ 35 Stark Nicht empfohlen

1. Leicht/Mäßig: eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2; stark: eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2;
ESRD (Terminale Niereninsuffizienz): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Es ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion notwendig.
2. Leicht: Child-Pugh-Klasse A; mäßig: Child-Pugh-Klasse B; stark: Child-Pugh-Klasse C.
* Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion oder leichter Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, beträgt die empfohlene Dosis nicht mehr als die Anfangsdosis.
** Nicht empfohlen bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion oder mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten.

Geschlecht
Es ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Überaktive Blase
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 18 Jahren mit OAB ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Neurogene Detrusorhyperaktivität
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mirabegron bei Kindern unter 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Mirabegron Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen ist zur oralen Anwendung bestimmt und soll einmal täglich mit Nahrung eingenommen werden.

Das Granulat sollte vor der Anwendung mit 100 ml Wasser rekonstituiert werden. Wenn ein Messbecher bereitgestellt wird, sollte dieser zum Abmessen des Wasservolumens für die Rekonstitution verwendet werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Nach der Rekonstitution ist die Suspension zum Einnehmen eine blass bräunlich-gelbe Suspension.

Zum Abmessen und Verabreichen der korrekten Dosis sollten die mit dem Betmiga-Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen gelieferte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen und der Adapter verwendet werden.

• Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere, nicht ausreichend eingestellte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Betmiga wurde bei 8 433 erwachsenen Patienten mit OAB untersucht, von denen 5 648 im Rahmen des klinischen Studienprogramms Phase II/III mindestens eine Dosis Mirabegron erhielten und 622 Patienten für mindestens 1 Jahr (365 Tage) mit Betmiga behandelt wurden. In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien schlossen 88 % der Patienten die Behandlung mit diesem Arzneimittel ab und 4 % brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mit Betmiga 50 mg behandelten erwachsenen Patienten häufig genannt wurden, waren Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Die Tachykardie-Inzidenz betrug unter Betmiga 50 mg 1,2 %. Eine Tachykardie führte bei 0,1 % der mit Betmiga 50 mg behandelten Patienten zu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz von Harnwegsinfektionen betrug unter Betmiga 50 mg 2,9 %. Harnwegsinfektionen waren bei keinem der mit Betmiga 50 mg behandelten Patienten ein Grund für einen Behandlungsabbruch. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassten Vorhofflimmern (0,2 %).

Die in der 1-jährigen (Langzeit-)Studie mit aktiver Kontrolle (Muskarin-Antagonist) beobachteten Nebenwirkungen waren in Art und Schweregrad mit denen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien vergleichbar.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen mit OAB in den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Mirabegron beobachtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

MedDRA-
Systemorgan- klasse
Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Harnwegs- infektion

Vaginal-infektion
Zystitis

Psychiatrische
Erkrankungen

Schlaflosigkeit*
Verwirrtheits- zustand*
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen*
Schwindelgefühl
*

Augen- erkrankungen

Augenlidödem

Herzerkrankungen Tachykardie
Palpitation
Vorhofflimmern

Gefäß- erkrankungen

hypertensive
Krise*

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Übelkeit*
Obstipation*
Diarrhoe*
Dyspepsie
Gastritis

Lippenödem

Leber- und
Gallenerkrankunge n

GGT erhöht
AST erhöht
ALT erhöht

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhaut-gewebes

Urtikaria
Ausschlag makulöser
Ausschlag papulöser
Ausschlag
Pruritus
Leukozyto- klastische
Vaskulitis
Purpura
Angioödem*

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankun gen

Gelenk- schwellung

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Harnretention*

Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

vulvovaginaler
Pruritus

Untersuchungen

Blutdruck erhöht

* nach Markteinführung beobachtet
Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde bei 86 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis unter 18 Jahren mit neurogener Detrusorhyperaktivität in einer 52-wöchigen, offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Die am

häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Harnwegsinfektion, Obstipation und Übelkeit.

Bei den pädiatrischen Patienten mit NDO wurden keine schweren Nebenwirkungen gemeldet.

Die Sicherheit von Mirabegron Tabletten und Suspension zum Einnehmen wurde bei 26 pädiatrischen Patienten mit überaktiver Blase im Alter von 5 bis unter 18 Jahren in einer 12-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen Parallelgruppen- Dosistitrationsstudie untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Nasopharyngitis, Ermüdung und Stimmungsschwankungen.

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Mirabegron-Tabletten wurde bei 8 433 erwachsenen Patienten mit OAB untersucht, von denen 5 648 im Rahmen des klinischen Studienprogramms Phase II/III mindestens eine Dosis Mirabegron erhielten und 622 Patienten für mindestens 1 Jahr (365 Tage) mit Mirabegron behandelt wurden. In den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien schlossen 88 % der Patienten die Behandlung mit diesem Arzneimittel ab und 4 % brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mit Mirabegron 50 mg behandelten erwachsenen Patienten genannt wurden, waren Tachykardie und Harnwegsinfektionen. Die Tachykardie-Inzidenz betrug unter Mirabegron 50 mg 1,2 %. Eine Tachykardie führte bei 0,1 % der mit Mirabegron 50 mg behandelten Patienten zu einem Behandlungsabbruch. Die Inzidenz von Harnwegsinfektionen betrug unter Mirabegron 50 mg 2,9 %. Harnwegsinfektionen waren bei keinem der mit Mirabegron 50 mg behandelten Patienten ein Grund für einen Behandlungsabbruch. Schwerwiegende Nebenwirkungen umfassten Vorhofflimmern (0,2 %).

Die in der 1-jährigen (Langzeit-)Studie mit aktiver Kontrolle (Muskarin-Antagonist) beobachteten Nebenwirkungen waren in Art und Schweregrad mit denen der drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien vergleichbar.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle enthält die Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen mit OAB in den drei 12-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien unter Mirabegron beobachtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

MedDRA-
Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Harnwegs- infektion
Vaginalinfektion
Zystitis

Psychiatrische
Erkrankungen

Schlaflosigkeit*
Verwirrtheitszus tand*
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopf- schmerzen*
Schwindelg efühl*

Augenerkrankungen

Augenlidöde m

Herzerkrankungen
Tachykardie Palpitation
Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen

hypertensiv e Krise*

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit*
Obstipation
*
Diarrhoe*
Dyspepsie
Gastritis
Lippenödem

Leber- und
Gallenerkrankungen

GGT erhöht
AST erhöht
ALT erhöht

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes

Urtikaria
Ausschlag makulöser
Ausschlag papulöser
Ausschlag
Pruritus
Leukozyto- klastische
Vaskulitis
Purpura
Angioödem*

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankunge n

Gelenkschwellung

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Harnretention
*

Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

vulvovaginaler
Pruritus

Untersuchungen

Blutdruck erhöht

* nach Markteinführung beobachtet

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Mirabegron-Suspension zum Einnehmen und Mirabegron-Tabletten wurde bei 86 pädiatrischen Patienten mit neurogener Detrusorhyperaktivität im Alter von 3 bis unter 18 Jahren in einer 52-wöchigen, offenen, multizentrischen Dosistitrationsstudie im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Harnwegsinfektion, Obstipation und Übelkeit.

Bei den pädiatrischen Patienten mit NDO wurden keine schweren Nebenwirkungen gemeldet.
Die Sicherheit von Mirabegron-Suspension zum Einnehmen und Mirabegron-Tabletten wurde bei 26 pädiatrischen Patienten mit überaktiver Blase im Alter von 5 bis unter 18 Jahren in einer 12- wöchigen, doppelblinden, randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten, sequenziellen Parallelgruppen-Dosistitrationsstudie untersucht. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Nasopharyngitis, Ermüdung und Stimmungsschwankungen.

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Betmiga wurde nicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie (siehe Abschnitt 5.2) wird in dieser Population eine Dosis von 25 mg einmal täglich empfohlen. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Betmiga wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Dieses Arzneimittel wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) empfohlen, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Hypertonie

Überaktive Blase bei Erwachsenen
Mirabegron kann den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden, insbesondere bei Patienten mit Hypertonie.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit Hypertonie im Stadium 2 (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) vor.

Neurogene Detrusorhyperaktivität bei Kindern und Jugendlichen
Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden.

Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung

Betmiga zeigte in therapeutischen Dosen keine klinisch relevante QT-Verlängerungen in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Da jedoch keine Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung oder unter Einnahme von bekanntermaßen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln in diese Studien einbezogen waren, sind die Wirkungen von Mirabegron bei diesen Patienten nicht bekannt. Bei der Anwendung von Mirabegron bei diesen Patienten sollte man Vorsicht walten lassen.

Patienten mit Blasenausgangsobstruktion und Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB einnehmen

Nach Markteinführung wurden Fälle von Harnretention unter der Behandlung mit Mirabegron bei Patienten mit einer Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) und bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB erhielten, berichtet. Eine kontrollierte klinische Studie zur Verträglichkeit bei Patienten mit BOO zeigte kein erhöhtes Risiko einer Harnretention bei Patienten, die mit Betmiga behandelt wurden; dennoch sollte Betmiga bei Patienten mit klinisch signifikanter BOO mit Vorsicht angewendet werden. Betmiga sollte auch bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung der OAB einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtigen Patienten untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) vor. Auf Grundlage der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Studie (siehe Abschnitt 5.2) wird in dieser Population eine Dosis von nicht mehr als der Anfangsdosis empfohlen. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Mirabegron wurde nicht bei Patienten mit starker Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Daher wird die Anwendung in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen. Dieses Arzneimittel wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) empfohlen, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Hypertonie

Mirabegron kann bei pädiatrischen Patienten den Blutdruck erhöhen. Der Blutdruckanstieg kann bei Kindern (im Alter von 3 bis unter 12 Jahren) höher ausfallen als bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren). Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Mirabegron gemessen werden.

Patienten mit kongenitaler oder erworbener QT-Verlängerung

Mirabegron zeigte in therapeutischen Dosen keine klinisch relevante QT-Verlängerungen in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Da jedoch keine Patienten mit anamnestisch bekannter QT-Verlängerung oder unter Einnahme von bekanntermaßen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln in diese Studien einbezogen waren, sind die Wirkungen von Mirabegron bei diesen Patienten nicht bekannt. Bei der Anwendung von Mirabegron bei diesen Patienten sollte man Vorsicht walten lassen.

Patienten mit Blasenausgangsobstruktion und Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer überaktiven Blase (OAB) einnehmen

Nach Markteinführung wurden Fälle von Harnverhalt unter der Behandlung mit Mirabegron bei Patienten mit einer Blasenausgangsobstruktion (BOO, bladder outlet obstruction) und bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung einer OAB erhielten, berichtet. Eine kontrollierte klinische Studie zur Verträglichkeit bei Patienten mit BOO zeigte kein erhöhtes Risiko einer Harnretention bei Patienten, die mit Mirabegron behandelt wurden; dennoch sollte Mirabegron bei Patienten mit klinisch signifikanter BOO mit Vorsicht angewendet werden. Mirabegron sollte auch bei Patienten, die Antimuskarinika zur Behandlung der OAB einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstige Bestandteile

Mirabegron Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen enthält Ethyl-4- hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214) und Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E218). Diese Stoffe können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 10 ml Suspension zum Einnehmen, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

In-vitro-Daten

Mirabegron wird auf zahlreichen Wegen transportiert und metabolisiert. Es ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridin-Diphospho- Glucuronosyltransferasen (UGT), Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und die Influx-Transporter für organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3. Studien zu Mirabegron an menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen zeigten, dass Mirabegron ein mäßiger und zeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist. Mirabegron hemmte in hohen Konzentrationen den über P-gp vermittelten Arzneimittel-Transport.

In-vivo-Daten

Arzneimittelwechselwirkungen
Der Einfluss gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron und der Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wurden in Studien mit einmaliger und mehrmaliger Anwendung untersucht. Die meisten Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit einer Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffresorption (OCAS, oral controlled absorption system) untersucht. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und Metoprolol oder Metformin wurde 160 mg schnell freisetzendes Mirabegron eingesetzt.

Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Mirabegron und Arzneimitteln, die eines der CYP-Isoenzyme oder einen der Transporter hemmen, induzieren oder dafür Substrat sind, werden mit Ausnahme eines hemmenden Effekts von Mirabegron auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht erwartet.

Einfluss von Enzyminhibitoren
Bei gesunden Probanden war die Mirabegron-Exposition (AUC) in Gegenwart des starken CYP3A/P-gp- Inhibitors Ketoconazol um den Faktor 1,8 erhöht. Bei Kombination von Betmiga mit Inhibitoren von CYP3A und/oder P-gp ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings beträgt die empfohlene Dosis 25 mg einmal täglich bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycin erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Betmiga wird bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child- Pugh-Klasse B), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einfluss von Enzyminduktoren
Induktoren von CYP3A oder P-gp verringern die Plasmakonzentrationen von Mirabegron. Bei Anwendung zusammen mit therapeutischen Dosen von Rifampicin oder anderen CYP3A- oder P-gp- Induktoren ist keine Anpassung der Mirabegron-Dosis erforderlich.

CYP2D6-Polymorphismus
Der genetische CYP2D6-Polymorphismus hat minimale Auswirkungen auf die mittlere Mirabegron- Plasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Gabe an Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Einfluss von Mirabegron auf CYP2D6-Substrate
Bei gesunden Probanden ist das hemmende Potential von Mirabegron auf CYP2D6 mäßig ausgeprägt und die CYP2D6-Aktivität erholt sich innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron. Die mehrmalige einmal tägliche Anwendung von schnell freisetzendem Mirabegron bewirkte nach einer

Einzeldosis Metoprolol einen Anstieg der Cmax von Metoprolol um 90 % und der AUC um 229 % und nach einer Einzeldosis Desipramin einen Anstieg der Cmax von Desipramin um 79 % und der AUC um 241 %.

Vorsicht ist geboten, wenn Mirabegron gemeinsam mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite verabreicht wird, die in relevantem Maße durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie Thioridazin, Typ-1C- Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Propafenon) und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin). Ebenso ist Vorsicht geboten bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit CYP2D6- Substraten, bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erfolgt.

Einfluss von Mirabegron auf Transporter
Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Bei gesunden Probanden erhöhte Mirabegron die Cmax und AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29 % bzw. 27 %. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Betmiga und Digoxin beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden.
Anschließend sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen bestimmt werden, die dann die Grundlage für die Aufdosierung der Digoxin-Dosis bis zur gewünschten klinischen Wirkung bilden. Bei Kombination von Betmiga mit sensitiven P-gp-Substraten wie z. B. Dabigatran sollte die potenzielle Hemmung von P-gp durch Mirabegron berücksichtigt werden.

Sonstige Wechselwirkungen
Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Ein Anstieg der Mirabegron-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen kann mit einem Anstieg der Herzfrequenz verbunden sein.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In-vitro-Daten

Mirabegron wird auf zahlreichen Wegen transportiert und metabolisiert. Es ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, Uridin-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT), Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und die Influx-Transporter für organische Kationen (OCT) OCT1, OCT2 und OCT3. Studien zu Mirabegron an menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten humanen CYP-Enzymen zeigten, dass Mirabegron ein mäßiger und zeitabhängiger Inhibitor von CYP2D6 und ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
Mirabegron hemmte in hohen Konzentrationen den über P-gp vermittelten Arzneimittel-Transport.

In-vivo-Daten

Arzneimittelwechselwirkungen
Der Einfluss gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirabegron und der Einfluss von Mirabegron auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel wurden in Studien mit einmaliger und mehrmaliger Anwendung untersucht. Die meisten Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit einer Dosis von 100 mg Mirabegron in Form von Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffresorption (OCAS, oral controlled absorption system) untersucht. In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und Metoprolol oder Metformin wurde 160 mg schnell freisetzendes Mirabegron eingesetzt.

Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Mirabegron und Arzneimitteln, die eines der CYP-Isoenzyme oder einen der Transporter hemmen, induzieren oder Substrat dafür sind, werden mit Ausnahme eines hemmenden Effekts von Mirabegron auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht erwartet.

Einfluss von Enzyminhibitoren
Bei gesunden Probanden war die Mirabegron-Exposition (AUC) in Gegenwart des starken CYP3A/P-gp-Inhibitors Ketoconazol um den Faktor 1,8 erhöht. Bei Kombination von Mirabegron mit Inhibitoren von CYP3A und/oder P-gp ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings beträgt die empfohlene Dosis nicht höher als die Anfangsdosis bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir oder Clarithromycin erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Mirabegron wird bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einfluss von Enzyminduktoren
Induktoren von CYP3A oder P-gp verringern die Plasmakonzentrationen von Mirabegron. Bei Anwendung zusammen mit therapeutischen Dosen von Rifampicin oder anderen CYP3A- oder P-gp-Induktoren ist keine Anpassung der Mirabegron-Dosis erforderlich.

Einfluss von CYP2D6-Polymorphismus
Der genetische CYP2D6-Polymorphismus hat minimale Auswirkungen auf die mittlere
Mirabegron-Plasmaexposition (siehe Abschnitt 5.2). Wechselwirkungen zwischen Mirabegron und bekannten CYP2D6-Inhibitoren werden nicht erwartet und wurden nicht untersucht. Bei gemeinsamer Anwendung mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Gabe an Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Einfluss von Mirabegron auf CYP2D6-Substrate
Bei gesunden Probanden ist das hemmende Potential von Mirabegron auf CYP2D6 mäßig ausgeprägt und die CYP2D6-Aktivität erholt sich innerhalb von 15 Tagen nach Absetzen von Mirabegron. Die mehrmalige einmal tägliche Anwendung von schnell freisetzendem Mirabegron bewirkte nach einer Einzeldosis Metoprolol einen Anstieg der Cmax von Metoprolol um 90 % und der AUC um 229 % und nach einer Einzeldosis Desipramin einen Anstieg der Cmax von Desipramin um 79 % und der AUC um 241 %.

Vorsicht ist geboten, wenn Mirabegron gemeinsam mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite verabreicht wird, die in relevantem Maße durch CYP2D6 metabolisiert werden, wie Thioridazin, Typ-1C-Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Propafenon) und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Desipramin). Ebenso ist Vorsicht geboten bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit CYP2D6-Substraten, bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erfolgt.

Einfluss von Mirabegron auf Transporter
Mirabegron ist ein schwacher P-gp-Inhibitor. Bei gesunden Probanden erhöhte Mirabegron die Cmax und AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 29 % bzw. 27 %. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Mirabegron und Digoxin beginnen, sollte initial die niedrigste Digoxin-Dosis verordnet werden.
Anschließend sollten die Digoxin-Serumkonzentrationen bestimmt werden, die dann die Grundlage für die Aufdosierung der Digoxin-Dosis bis zur gewünschten klinischen Wirkung bilden. Bei Kombination von Mirabegron mit sensitiven P-gp-Substraten wie z. B. Dabigatran sollte die potenzielle Hemmung von P-gp durch Mirabegron berücksichtigt werden.

Sonstige Wechselwirkungen
Bei gemeinsamer Anwendung von Mirabegron mit therapeutischen Dosen von Solifenacin, Tamsulosin, Warfarin, Metformin oder einem kombinierten oralen Kontrazeptivum aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Ein Anstieg der Mirabegron-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen kann mit einem Anstieg der Herzfrequenz verbunden sein.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Betmiga nicht empfohlen.
Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Datenmengen aus der Anwendung von Mirabegron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Betmiga wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit

Mirabegron wird bei Nagern in die Milch ausgeschieden, so dass zu erwarten ist, dass es beim Menschen in der Muttermilch auftritt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine Studien zum Einfluss von Mirabegron auf die Milchproduktion beim Menschen, zum Auftreten in der menschlichen Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling durchgeführt.

Betmiga soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität

Mirabegron hatte bei Tieren keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Mirabegron auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird die Anwendung von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Datenmengen aus der Anwendung von Mirabegron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Mirabegron wird bei Nagern in die Milch ausgeschieden, so dass zu erwarten ist, dass es beim Menschen in der Muttermilch auftritt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden keine Studien zum Einfluss von Mirabegron

auf die Milchproduktion beim Menschen, zum Auftreten in der menschlichen Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling durchgeführt.

Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Mirabegron hatte bei Tieren keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Mirabegron auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Betmiga Granulat zur Herstellung einer Retardsuspension zum Einnehmen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Mirabegron wurde gesunden erwachsenen Probanden in Einzeldosen von bis zu 400 mg verabreicht.
Unter dieser Dosis beschriebene unerwünschte Ereignisse umfassten Palpitationen (1 von 6 Probanden) und eine beschleunigte Herzfrequenz von mehr als 100 Schlägen pro Minute (3 von 6 Probanden). Nach mehrmaliger Anwendung von Mirabegron in Dosen von bis zu 300 mg pro Tag für 10 Tage wurden bei gesunden erwachsenen Probanden eine beschleunigte Herzfrequenz und ein erhöhter systolischer Blutdruck beobachtet.

Eine Überdosierung sollte symptomatisch und supportiv behandelt werden. Im Fall einer Überdosierung wird eine Überwachung von Herzfrequenz, Blutdruck und EKG empfohlen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD12.
Wirkmechanismus

Mirabegron ist ein starker und selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist. Mirabegron bewirkte bei Ratten und an isoliertem menschlichen Gewebe eine Entspannung der glatten Harnblasenmuskulatur, erhöhte Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) im Harnblasengewebe der Ratte und zeigte eine harnblasenentspannende Wirkung in Harnblasen-Funktionsmodellen an der Ratte. Mirabegron erhöhte bei Ratten in Modellversuchen zur überaktiven Blase das mittlere Entleerungsvolumen je Miktion und verringerte die Häufigkeit von nicht zur Blasenentleerung führenden Blasenkontraktionen, ohne den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Affenmodell verringerte Mirabegron die Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta-3-Adrenozeptoren in der Harnblase die Harnspeicherfunktion verbessert.

In der Speicherphase, in der sich der Urin in der Harnblase sammelt, überwiegt die sympathische Nervenstimulation. Die Nervenendigungen setzen Noradrenalin frei, das vorwiegend die Betaadrenozeptoren in der Harnblasenmuskulatur aktiviert und dadurch den glatten Harnblasenmuskel entspannt. Dagegen wird die Harnblase in der Harnentleerungsphase vorwiegend vom parasympathischen Nervensystem kontrolliert. Aus den pelvinen Nervenendigungen freigesetztes Acetylcholin stimuliert

cholinerge M2- und M3-Rezeptoren und löst eine Harnblasenkontraktion aus. Die Aktivierung des M2- Weges hemmt dabei auch die über Beta-3-Adrenozeptoren induzierte Zunahme von cAMP. Daher sollte die Beta-3-Adrenozeptor-Stimulation den Entleerungsprozess nicht stören. Dies wurde bei Ratten mit partieller Harnröhrenobstruktion bestätigt, bei denen Mirabegron die Häufigkeit von nicht zur Harnblasenentleerung führenden Kontraktionen verringerte, ohne dabei das Entleerungsvolumen je Miktion, den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen.
Pharmakodynamische Wirkungen

Urodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Mittel bei häufiger Blasenentleerung und Harninkontinenz, ATC-Code: G04BD12.

Wirkmechanismus

Mirabegron ist ein starker und selektiver Beta-3-Adrenozeptoragonist. Mirabegron bewirkte bei Ratten und an isoliertem menschlichen Gewebe eine Entspannung der glatten Harnblasenmuskulatur, erhöhte Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) im Harnblasengewebe der Ratte und zeigte eine harnblasenentspannende Wirkung in Harnblasen-Funktionsmodellen an der Ratte. Mirabegron erhöhte bei Ratten in Modellversuchen zur überaktiven Blase das mittlere Entleerungsvolumen je Miktion und verringerte die Häufigkeit von nicht zur Blasenentleerung führenden Blasenkontraktionen, ohne den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen. In einem Affenmodell verringerte Mirabegron die Miktionsfrequenz. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Mirabegron durch Stimulation von Beta-3-Adrenozeptoren in der Harnblase die Harnspeicherfunktion verbessert.

In der Speicherphase, in der sich der Urin in der Harnblase sammelt, überwiegt die sympathische Nervenstimulation. Die Nervenendigungen setzen Noradrenalin frei, das vorwiegend die Betaadrenozeptoren in der Harnblasenmuskulatur aktiviert und dadurch den glatten Harnblasenmuskel entspannt. Dagegen wird die Harnblase in der Harnentleerungsphase vorwiegend vom parasympathischen Nervensystem kontrolliert. Aus den pelvinen Nervenendigungen freigesetztes Acetylcholin stimuliert cholinerge M2- und M3-Rezeptoren und löst eine Harnblasenkontraktion aus. Die Aktivierung des M2-Weges hemmt dabei auch die über Beta-3-Adrenozeptoren induzierte Zunahme von cAMP. Daher sollte die Beta-3-Adrenozeptor-Stimulation den Entleerungsprozess nicht stören. Dies wurde bei Ratten mit partieller Harnröhrenobstruktion bestätigt, bei denen Mirabegron die Häufigkeit von nicht zur Harnblasenentleerung führenden Kontraktionen verringerte, ohne dabei das Entleerungsvolumen je Miktion, den Entleerungsdruck oder das Restharnvolumen zu beeinflussen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Urodynamik

Resorption

Erwachsene

Nach oraler Anwendung wird Mirabegron resorbiert und erreicht bei gesunden Probanden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit nimmt von 29 % nach einer Dosis von 25 mg auf 35 % nach einer Dosis von 50 mg zu. Die mittlere Cmax und AUC stiegen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional an. In der erwachsenen Gesamtpopulation der Männer und Frauen bewirkte eine Verdoppelung der Dosis von 50 mg auf 100 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 2,9 bzw. 2,6 und eine Vervierfachung der Dosis von 50 mg auf 200 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 8,4 bzw. 6,5.
Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Anwendung von Mirabegron innerhalb von 7 Tagen erreicht. Die Mirabegron-Plasmaexposition im Steady-State ist bei einmal täglicher Anwendung etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis.

Kinder und Jugendliche

Die mediane Tmax von Mirabegron nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von Mirabegron-Tabletten oder Suspension zum Einnehmen bei Patienten im nicht nüchternen Zustand lag bei 4–5 Stunden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass die mediane Tmax von Mirabegron-Tabletten oder Suspension zum Einnehmen im Steady-State 3–4 Stunden betrug.

Die Bioverfügbarkeit der Formulierung als Suspension zum Einnehmen ist geringer als die der Tablette.
Das Verhältnis der mittleren Exposition der Population (AUCtau) der Suspension zum Einnehmen gegenüber der Tablette beträgt ca. 45 %.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Erwachsene

Resorption

Tabletten

Erwachsene

Nach oraler Anwendung wird Mirabegron resorbiert und erreicht bei gesunden erwachsenen Probanden die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit nahm von 29 % nach einer Dosis von 25 mg auf 35 % nach einer Dosis von 50 mg zu.
Die mittlere Cmax und AUC stiegen über den Dosisbereich mehr als dosisproportional an. In der erwachsenen Gesamtpopulation der Männer und Frauen bewirkte eine Verdoppelung der Dosis von 50 mg auf 100 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 2,9 bzw. 2,6 und eine Vervierfachung der Dosis von 50 mg auf 200 mg Mirabegron einen Anstieg der Cmax und AUCtau um etwa den Faktor 8,4 bzw. 6,5. Steady-State-Konzentrationen werden bei einmal täglicher Anwendung von Mirabegron innerhalb von 7 Tagen erreicht. Die Mirabegron-Plasmaexposition im Steady-State ist bei einmal täglicher Anwendung etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis.

Tabletten oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Kinder und Jugendliche

Die mediane Tmax von Mirabegron nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Mirabegron-Suspension zum Einnehmen oder Tabletten bei Patienten im nicht nüchternen Zustand lag bei 4–5 Stunden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass die mediane Tmax von Mirabegron- Suspension zum Einnehmen oder Tabletten im Steady-State 3–4 Stunden betrug.

Die Bioverfügbarkeit der Formulierung als Suspension zum Einnehmen ist geringer als die der Tablette.
Das Verhältnis der mittleren Exposition der Population (AUCtau) der Suspension zum Einnehmen gegenüber der Tablette beträgt ca. 45 %.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Tabletten

Erwachsene