Lenacapavir: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Sunlenca-Injektionslösung ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion indiziert, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime zusammengestellt werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Sunlenca-Filmtabletten sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime zusammengestellt werden kann, zur oralen Aufsättigung vor der Anwendung lang wirkender Lenacapavir-Injektionen, indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Therapie sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Jede Injektion sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten sorgfältig auswählen. Diese müssen mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sein und über die Bedeutung der Einhaltung der planmäßigen Termine für die Dosierung aufgeklärt werden. Diese sind wichtig, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines virologischen Rebounds und der potenziellen Resistenzentwicklung im Zusammenhang mit versäumten Dosen zu verringern. Darüber hinaus sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten über die Bedeutung der Adhärenz in Bezug auf die optimierte Hintergrundtherapie (optimised background regimen, OBR) aufklären, um das Risiko eines virologischen Rebounds und einer potenziellen Resistenzentwicklung weiter zu senken.

Bei Abbruch der Behandlung mit Sunlenca muss, wenn möglich, ein anderes, vollständig supprimierendes, antiretrovirales Regime, spätestens 28 Wochen nach der letzten Injektion von Sunlenca, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Einleitung
An Behandlungstag 1 und Behandlungstag 2 beträgt die empfohlene tägliche Dosis Sunlenca 600 mg, die als Tabletten eingenommen werden. An Behandlungstag 8 beträgt die empfohlene Dosis 300 mg, die als Tablette eingenommen wird. An Behandlungstag 15 beträgt die empfohlene Dosis 927 mg, die als subkutane Injektion verabreicht wird.

Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Sunlenca Tabletten).

Erhaltungsphase
Die empfohlene Dosis beträgt 927 mg Sunlenca, die als subkutane Injektion alle 6 Monate (26 Wochen) ab dem Datum der letzten Injektion (+/- 2 Wochen) verabreicht wird.

Tabelle 1: Empfohlenes Behandlungsregime für Sunlenca: Einleitungs- und Erhaltungsdosis

Behandlungszeitpunkt

Dosis von Sunlenca: Einleitung
Tag 1
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 2
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 8
300 mg oral (1 x 300-mg-Tablette)
Tag 15
927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena)
Dosis von Sunlenca: Erhaltungsphase
Alle 6 Monate
(26 Wochen)b
+/- 2 Wochen
927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena)

a
Zwei Injektionen an jeweils unterschiedlichen Stellen am Abdomen.
b Ab dem Datum der letzten Injektion.

Versäumte Dosis
Wenn während der Erhaltungsphase mehr als 28 Wochen seit der letzten Injektion vergangen sind und wenn es aus klinischer Sicht angemessen ist, die Behandlung mit Sunlenca fortzuführen, sollte das Behandlungsregime ab Tag 1 (siehe Tabelle 1) erneut gestartet werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen (Child- Pugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunlenca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Sunlenca-Injektionen dürfen von medizinischem Fachpersonal nur subkutan in das Abdomen (zwei Injektionen, an jeweils unterschiedlichen Stellen) verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Sunlenca- Injektionen dürfen NICHT intradermal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Hinweise zur Zubereitung und Anwendung, siehe ‚Anleitung zur Anwendung‘ in der Packungsbeilage. Die ‚Anleitung zur Anwendung‘ liegt dem Injektionskit auch als Karte bei.

Die Therapie sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten sorgfältig auswählen. Diese müssen mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sein und über die Bedeutung der Einhaltung der planmäßigen Termine für die Dosierung aufgeklärt werden. Diese sind wichtig, um die Virussuppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines virologischen Rebounds und der potenziellen Resistenzentwicklung im Zusammenhang mit versäumten Dosen zu verringern. Darüber hinaus sollte das medizinische Fachpersonal die Patienten über die Bedeutung der Adhärenz in Bezug auf die optimierte Hintergrundtherapie (optimised background regimen, OBR) aufklären, um das Risiko eines virologischen Rebounds und einer potenziellen Resistenzentwicklung weiter zu senken.

Dosierung

Die Einleitung der Behandlung mit Lenacapavir erfordert, dass die Sunlenca-Filmtabletten zur oralen Aufsättigung vor der Verabreichung der Sunlenca-Injektionslösung eingenommen werden.

Einleitung
An Behandlungstag 1 und Behandlungstag 2 beträgt die empfohlene tägliche Dosis Sunlenca 600 mg, die als Tabletten eingenommen werden. An Behandlungstag 8 beträgt die empfohlene Dosis 300 mg, die als Tablette eingenommen wird. An Behandlungstag 15 beträgt die empfohlene Dosis dann 927 mg, die als subkutane Injektion verabreicht wird.

Tabelle 1: Empfohlenes Behandlungsregime für Sunlenca: Einleitung

Behandlungszeitpunkt

Dosis von Sunlenca: Einleitung
Tag 1
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 2
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 8
300 mg oral (1 x 300-mg-Tablette)
Tag 15
927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionena) a
Zwei Injektionen an jeweils unterschiedlichen Stellen am Abdomen.

Versäumte Dosis
Wenn die Einnahme der Dosis von Tag 2 (600 mg) versäumt wurde:
- wenn weniger als 6 Tage vergangen sind, sollte der Patient so bald wie möglich 600 mg einnehmen und an Tag 8 weitere 300 mg;
- wenn 6 Tage oder mehr vergangen sind, sollte der Patient so bald wie möglich 600 mg einnehmen und 300 mg an Tag 15.

Wenn die Einnahme der Dosis von Tag 8 (300 mg) versäumt wurde:
- wenn weniger als 6 Tage vergangen sind, sollte der Patient so bald wie möglich 300 mg einnehmen;
- wenn 6 Tage oder mehr vergangen sind, sollte der Patient 300 mg an Tag 15 einnehmen.

Unabhängig davon, wann die orale Dosis von Tag 2 oder Tag 8 eingenommen wird, sollten die subkutanen Injektionen an Tag 15 verabreicht werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Wenn der Patient innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Sunlenca erbricht, sollte eine weitere orale Dosis eingenommen werden. Wenn der Patient mehr als 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Sunlenca erbricht, muss keine weitere Dosis Sunlenca eingenommen werden und das geplante Einnahmeschema sollte fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Sunlenca ist bei Patienten mit einer leichten oder mittelgradigen (Child- Pugh-Klasse A oder B) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Sunlenca wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2); daher sollte Sunlenca bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sunlenca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Sunlenca-Filmtabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtabletten dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden, weil die Auswirkungen auf die Resorption von Lenacapavir nicht untersucht wurden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren, wie z. B.:
- Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin
- Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin
- Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
(siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei stark behandlungserfahrenen erwachsenen Studienteilnehmern mit HIV waren ISR (76 %) und Übelkeit (6 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Eine tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen wird in Tabelle 3 dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Häufigkeita
Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt
Immunrekonstitutions-Syndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Reaktionen an der Injektionsstelleb a
Die Häufigkeit basiert auf allen Studienteilnehmern (Kohorten 1 und 2) in CAPELLA (siehe Abschnitt 5.1).
b Umfasst Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz, Knötchen, Erythem, Induration, Pruritus, Extravasat, Unbehagen, Raumforderungen, Hämatom, Ödem und Ulkus aus der CAPELLA-Studie; im Rahmen der Produktüberwachung nach der Markteinführung wurde über Nekrose berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunrekonstitutions-Syndrom
Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
Die meisten Studienteilnehmer hatten bis einschließlich Behandlungswoche 156 ISR mit leichter (Grad 1, 54 %) oder mittelgradiger Ausprägung (Grad 2,17 %). Sechs Prozent (4/72) der Studienteilnehmer hatten schwerwiegende ISR von Grad 3, die sich innerhalb einer medianen Dauer

von 15 Tagen (Spanne: 1 bis 71) zurückbildeten. Bei keinem Studienteilnehmer kam es zu einer ISR von Grad 4. Die mediane Dauer bis zur Rückbildung aller ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 5 Tage. Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziierten Knötchen betrug 191 Tage (Q1: 71 Tage, Q3: 366 Tage) und der Indurationen 113 Tage (Q1: 29 Tage, Q3: 224 Tage). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 554 Tagen hatten sich mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziierte Knötchen bei 10 % (7/72) der Studienteilnehmer nicht zurückgebildet. Alle mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziierten Indurationen hatten sich zurückgebildet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung bei stark behandlungserfahrenen erwachsenen Studienteilnehmern mit HIV war Übelkeit (6 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Eine tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen wird in Tabelle 3 dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Häufigkeita
Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt
Immunrekonstitutions-Syndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit a
Die Häufigkeit basiert auf allen Studienteilnehmern (Kohorten 1 und 2) in CAPELLA (siehe Abschnitt 5.1).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunrekonstitutions-Syndrom
Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer CART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen

entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Risiko einer Resistenzentwicklung bei Behandlungsabbruch

Bei Abbruch der Behandlung mit Sunlenca muss, wenn möglich, ein alternatives, vollständig supprimierendes, antiretrovirales Regime, spätestens 28 Wochen nach der letzten Injektion von Sunlenca, angewendet werden, um das Risiko für die Entwicklung einer viralen Resistenz zu minimieren.

Bei Verdacht auf virologisches Versagen sollte, wenn möglich, ein alternatives Regime angewendet werden.

Anwendung anderer Arzneimittel nach dem Absetzen von Lenacapavir

Wenn Sunlenca abgesetzt wird, können Restkonzentrationen von Lenacapavir noch über einen längeren Zeitraum im Kreislauf der Patienten verbleiben. Diese Konzentrationen können die Exposition anderer Arzneimittel (d. h. empfindliche CYP3A-Substrate), die innerhalb von 9 Monaten nach der letzten subkutanen Dosis von Sunlenca eingeleitet werden, beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5). Es ist nicht zu erwarten, dass diese Konzentrationen die Exposition anderer antiretroviraler Wirkstoffe, die nach dem Absetzen von Sunlenca eingeleitet werden, beeinflussen.

Immunrekonstitutions-Syndrom

Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (combination antiretroviral therapy, CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führen kann.
Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle bei unsachgemäßer Verabreichung
Eine unsachgemäße Verabreichung (intradermale Injektion) wurde mit schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose und Ulkus, in Zusammenhang gebracht. Sunlenca- Injektionen dürfen nur subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sich langsam oder nicht zurückbildende Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle Die Anwendung von Sunlenca kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR) führen, einschließlich Knötchen und Verhärtungen (Indurationen). Patienten sollten vom medizinischen Fachpersonal über die Möglichkeit informiert werden, dass die Rückbildung von Knötchen und Indurationen an der Injektionsstelle länger als bei anderen ISR dauern kann oder dass sie sich gar nicht zurückbilden. Bei 10 % der Teilnehmenden der CAPELLA-Studie bildeten sich die Knötchen, die mit den ersten Sunlenca-Injektionen assoziiert waren, nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 554 Tagen nicht zurück (siehe Abschnitt 5.1). Hingegen hatten sich alle Indurationen zurückgebildet (siehe Abschnitt 4.8). Es ist bisher nicht vollständig geklärt, welcher Mechanismus bei einigen Studienteilnehmern ursächlich für das Fortbestehen von Knötchen an der Injektionsstelle war. Dies könnte jedoch mit dem subkutanen Arzneimitteldepot und einer damit assoziierten Fremdkörperreaktion an der Injektionsstelle in Zusammenhang stehen. Nicht abklingende ISR sind klinisch zu überwachen.

Opportunistische Infektionen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Sunlenca oder jede andere antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und sie trotzdem opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, weiterhin erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp- Induktoren sind (z. B. Efavirenz), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die gleichzeitig starke CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wie z. B. Atazanavir/Cobicistat, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Immunrekonstitutions-Syndrom

Bei Patienten mit HIV und schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (combination antiretroviral therapy, CART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führen kann.
Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.
Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Sunlenca oder jede andere antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und sie trotzdem opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, weiterhin erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind (z. B. Efavirenz), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die gleichzeitig starke von CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wie z. B. Atazanavir/Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir

Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1, wie Rifampicin, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann; eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate Induktoren von CYP3A und P-gp, wie Efavirenz, können ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen; eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke Inhibitoren von allen drei Signalwegen CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen, wie z. B.
Atazanavir/Cobicistat, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Starke CY3A4-Inhibitoren allein (z. B. Voriconazol) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen (z. B. Cobicistat) führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir- Expositionen.

Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Sunlenca zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Sunlenca und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
Rifampicina,b,c (600 mg einmal täglich)

Lenacapavir:
AUC: ↓ 84 %
Cmax: ↓ 55 %
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Rifabutin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Rifabutin kann zu einer Abnahme der
Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen, was zu einem
Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin
Phenytoin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Carbamazepin, Oxcarbazepin,
Phenobarbital oder Phenytoin mit
Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen, was zu einem
Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Andere Antikonvulsiva sollten in
Erwägung gezogen werden.
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Johanniskraut kann zu einer
Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Atazanavir/Cobicistatb,d,e
(300 mg/150 mg einmal täglich)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 321 %
Cmax: ↑ 560 %
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
Efavirenzb,d,f (600 mg einmal täglich)
Lenacapavir:
AUC:↓ 56 %
Cmax:↓ 36 %
Etravirin
Nevirapin
Tipranavir/Ritonavir
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Etravirin, Nevirapin oder
Tipranavir/Ritonavir kann zu einer
Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Cobicistatb,d,g (150 mg einmal täglich)

Lenacapavir:
AUC: ↑ 128 %
Cmax:↑ 110 %
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Darunavir/Cobicistatb,d,h
(800 mg/150 mg einmal täglich)
Lenacapavir:
AUC:↑ 94 %
Cmax:↑ 130 %
Ritonavir
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg)
Tenofoviralafenamid:
AUC:↑ 32 %
Cmax:↑ 24 %

Tenofovirk:
AUC:↑ 47 %
Cmax:↑ 23 %
Eine Dosisanpassung von
Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
ERGOTAMIN-DERIVATE
Dihydroergotamin
Ergotamin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Sunlenca ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von PDE-
5-Hemmern kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonaler arterieller
Hypertonie: Die gleichzeitige
Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen.

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung:
Sildenafil: Eine Anfangsdosis von
25 mg wird empfohlen.
Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem
Zeitraum von 24 Stunden.
Tadalafil:
- Bei Anwendung nach Bedarf:
höchstens 10 mg alle
72 Stunden
- Bei Anwendung einmal täglich:
höchstens 2,5 mg
KORTIKOSTEROIDE (systemisch)
Cortison/Hydrocortison
Dexamethason
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von
Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.

Die Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von
Sunlenca mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch
CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein
Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit
Sunlenca ist Vorsicht geboten, insbesondere bei
Langzeitanwendung. Andere
Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.
HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin
Simvastatin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie).
Atorvastatin
Eine Dosisanpassung von
Atorvastatin ist nicht erforderlich.
Pitavastatind,i,l (2 mg
Einzeldosis; gleichzeitig oder
3 Tage nach Lenacapavir)
Pitavastatin:
AUC:↔
Cmax:↔
Eine Dosisanpassung von
Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.
Rosuvastatind,i,m (5 mg
Einzeldosis)
Rosuvastatin:
AUC:↑ 31 %
Cmax:↑ 57 %

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Digoxin kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Vorsicht ist geboten und eine
Überwachung der therapeutischen
Konzentration von Digoxin wird empfohlen.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolamd,i,n (2,5 mg
Einzeldosis; oral; gleichzeitige
Anwendung)

Midazolam:
AUC: ↑ 259 %
Cmax: ↑ 94 %

1-Hydroxymidazolamo:
AUC: ↓ 24 %
Cmax: ↓ 46 %
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Midazolam oder Triazolam mit
Sunlenca ist Vorsicht geboten.
Midazolamd,i,n (2,5 mg
Einzeldosis; oral; 1 Tag nach
Lenacapavir)

Midazolam:
AUC: ↑ 308 %
Cmax: ↑ 116 %

1-Hydroxymidazolamo:
AUC: ↓ 16 %
Cmax: ↓ 48 %
Triazolam
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Triazolam kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
ANTIKOAGULANZIEN
Direkte orale Antikoagulanzien
(DOAK)
Rivaroxaban
Dabigatran
Edoxaban
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Aufgrund des potenziellen
Blutungsrisikos kann eine
Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere
Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3A-
Inhibitoren und/oder P-gp-
Inhibitoren die Fachinformation des
DOAK heranziehen.
ANTIMYKOTIKA
Voriconazola,b,p,q (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich)

Lenacapavir:
AUC:↑ 41 %
Cmax:↔
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.

Itraconazol
Ketoconazol
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Lenacapavir kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Itraconazol oder
Ketoconazol erhöht sein.
H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Famotidina,b (40 mg einmal täglich, 2 Stunden vor
Lenacapavir)
Famotidin:
AUC:↑ 28 %
Cmax:↔
Eine Dosisanpassung von Famotidin ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ORALE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol
Progestine
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von
Ethinylestradiol und Progestinen können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Eine Dosisanpassung von
Ethinylestradiol und Progestinen ist nicht erforderlich.
GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE
17β-Estradiol
Antiandrogene
Gestagen
Testosteron
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Eine Dosisanpassung dieser geschlechtsspezifischen Hormone ist nicht erforderlich.
a
Nüchtern.
b Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt.
c
Als starker Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp und UGT eingestuft.
d Mit einer Mahlzeit.
e
Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von UGT1A1 und P-gp eingestuft.
f
Als moderater Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp eingestuft.
g Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von P-gp eingestuft.
h Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor und Induktor von P-gp eingestuft.
i
Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel verabreicht.
j
Als P-gp-Substrat eingestuft.
k Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut.
l
Als OATP-Substrat eingestuft.
m Als BCRP-Substrat eingestuft.
n Als CYP3A-Substrat eingestuft.
o Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam.
p Als starker Inhibitor von CYP3A eingestuft.
q Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir

Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1, wie Rifampicin, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann; eine gleichzeitige Anwendung ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate Induktoren von CYP3A und P-gp, wie Efavirenz, können ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen; eine gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke Inhibitoren von allen drei Signalwegen CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen, wie z. B.
Atazanavir/Cobicistat, können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Starke CY3A4-Inhibitoren allein (z. B. Voriconazol) oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen (z. B. Cobicistat) führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir- Expositionen.

Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Sunlenca zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Sunlenca und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
Rifampicina,b,c (600 mg einmal täglich)

Lenacapavir:
AUC: ↓ 84 %
Cmax: ↓ 55 %
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Rifabutin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Rifabutin kann zu einer Abnahme der
Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen, was zu einem
Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin
Phenytoin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Carbamazepin, Oxcarbazepin,
Phenobarbital oder Phenytoin mit
Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen, was zu einem
Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Andere Antikonvulsiva sollten in
Erwägung gezogen werden.
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Johanniskraut kann zu einer
Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Atazanavir/Cobicistatb,d,e
(300 mg/150 mg einmal täglich)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 321 %
Cmax: ↑ 560 %
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
Efavirenzb,d,f (600 mg einmal täglich)
Lenacapavir:
AUC:↓ 56 %
Cmax:↓ 36 %
Etravirin
Nevirapin
Tipranavir/Ritonavir
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Etravirin, Nevirapin oder
Tipranavir/Ritonavir kann zu einer
Abnahme der Plasmakonzentrationen von Lenacapavir führen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Cobicistatb,d,g (150 mg einmal täglich)

Lenacapavir:
AUC: ↑ 128 %
Cmax:↑ 110 %
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Darunavir/Cobicistatb,d,h
(800 mg/150 mg einmal täglich)
Lenacapavir:
AUC:↑ 94 %
Cmax:↑ 130 %
Ritonavir
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg)
Tenofoviralafenamid:
AUC:↑ 32 %
Cmax:↑ 24 %

Tenofovirk:
AUC:↑ 47 %
Cmax:↑ 23 %
Eine Dosisanpassung von
Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
ERGOTAMIN-DERIVATE
Dihydroergotamin
Ergotamin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Sunlenca ist Vorsicht geboten.
PHOSPHODIESTERASE-5 (PDE-5)-HEMMER
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von PDE-
5-Hemmern kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonal arterieller Hypertonie:
Die gleichzeitige Anwendung mit
Tadalafil wird nicht empfohlen.

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung:
Sildenafil: Eine Anfangsdosis von
25 mg wird empfohlen.
Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem
Zeitraum von 24 Stunden.
Tadalafil:
- Bei Anwendung nach Bedarf:
höchstens 10 mg alle 72 Stunden
- Bei Anwendung einmal täglich:
höchstens 2,5 mg
KORTIKOSTEROIDE (systemisch)
Cortison/Hydrocortison
Dexamethason
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von
Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.

Die Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von
Sunlenca mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch
CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein
Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit
Sunlenca ist Vorsicht geboten, insbesondere bei
Langzeitanwendung. Andere
Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin
Simvastatin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie).
Atorvastatin
Eine Dosisanpassung von
Atorvastatin ist nicht erforderlich.
Pitavastatind,i,l (2 mg
Einzeldosis; gleichzeitig oder
3 Tage nach Lenacapavir)
Pitavastatin:
AUC:↔
Cmax:↔
Eine Dosisanpassung von
Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.
Rosuvastatind,i,m (5 mg
Einzeldosis)
Rosuvastatin:
AUC:↑ 31 %
Cmax:↑ 57 %
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Digoxin kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Vorsicht ist geboten und eine
Überwachung der therapeutischen
Konzentration von Digoxin wird empfohlen.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolamd,i,n (2,5 mg
Einzeldosis; oral; gleichzeitige)

Midazolam:
AUC: ↑ 259 %
Cmax: ↑ 94 %

1-Hydroxymidazolamo:
AUC: ↓ 24 %
Cmax: ↓ 46 %
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Midazolam oder Triazolam mit
Sunlenca ist Vorsicht geboten.
Midazolamd,i,n (2,5 mg
Einzeldosis; oral; 1 Tag nach
Lenacapavir)

Midazolam:
AUC: ↑ 308 %
Cmax: ↑ 116 %

1-Hydroxymidazolamo:
AUC: ↓ 16 %
Cmax: ↓ 48 %
Triazolam
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Triazolam kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
ANTIKOAGULANZIEN
Direkte orale Antikoagulanzien
(DOAK)
Rivaroxaban
Dabigatran
Edoxaban
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Aufgrund des potenziellen
Blutungsrisikos kann eine
Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere
Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3A-
Inhibitoren und/oder P-gp-
Inhibitoren die Fachinformation des
DOAKs heranziehen.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Sunlenca
ANTIMYKOTIKA

Voriconazola,b,p,q (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich)

Lenacapavir:
AUC:↑ 41 %
Cmax:↔
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Itraconazol
Ketoconazol
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Lenacapavir kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Itraconazol oder
Ketoconazol erhöht sein.
H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Famotidina,b (40 mg einmal täglich, 2 Stunden vor
Lenacapavir)
Famotidin:
AUC:↑ 28 %
Cmax:↔
Eine Dosisanpassung von Famotidin ist nicht erforderlich.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol
Progestine
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von
Ethinylestradiol und Progestinen können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Eine Dosisanpassung von
Ethinylestradiol und Progestinen ist nicht erforderlich.
GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE
17β-Estradiol
Anti-Androgene
Gestagen
Testosteron
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Eine Dosisanpassung dieser geschlechtsspezifischen Hormone ist nicht erforderlich.
a
Nüchtern.
b Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt.
c
Als starker Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp und UGT eingestuft.
d Mit einer Mahlzeit.
e
Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von UGT1A1 und P-gp eingestuft.
f
Als moderater Induktor von CYP3A und als Induktor von P-gp eingestuft.
g Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor von P-gp eingestuft.
h Als starker Inhibitor von CYP3A und als Inhibitor und Induktor von P-gp eingestuft.
i
Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel verabreicht.
j
Als P-gp-Substrat eingestuft.
k Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut.
l
Als OATP-Substrat eingestuft.
m Als BCRP-Substrat eingestuft.
n Als CYP3A-Substrat eingestuft.
o Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam.
p Als starker Inhibitor von CYP3A eingestuft.
q Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sunlenca während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Sunlenca.

Stillzeit

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Es ist nicht bekannt, ob Lenacapavir in die Muttermilch übergeht. Nach Verabreichung an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde Lenacapavir in geringen Mengen im Plasma von gesäugten Rattenjungen nachgewiesen; es wurden keine Auswirkungen bei diesen Rattenjungen beobachtet.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierstudien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Es ist davon auszugehen, dass Sunlenca keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Sunlenca umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in deutlichem Maße eliminiert wird.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31

Wirkmechanismus

Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an Capsid zu binden), die Virusassemblierung und -Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CA- Untereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt).

Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T- Lymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140.000 bis > 1.670.000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1-Virus. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das WT-HIV-1-Virus.

In einer Studie zu Lenacapavir in Kombination mit Vertretern der wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], Integrase-Strangtransfer-Hemmer [INSTI] und Protease-Inhibitoren [PI]) wurden antivirale Synergieeffekte beobachtet. Bei diesen Kombinationen wurde kein Antagonismus beobachtet.

In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv.

Resistenz

In Zellkultur
HIV-1-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Die Resistenzselektion mit Lenacapavir in vitro identifizierte 7 Mutationen im CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N einzeln oder in doppelter Kombination. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3.226-Fache reduziert. HIV-1-Varianten mit > 10-facher Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT-Virus zeigten eine verringerte Replikationskapazität in den primär humanen CD4-T-Lymphozyten und Makrophagen (0,03 – 28 % bzw. 1,9 – 72 % beim WT-Virus).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31

Wirkmechanismus

Lenacapavir ist ein mehrstufiger selektiver, Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an Capsid zu binden), die Virusassemblierung und -Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CA- Untereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt).

Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4-T- Lymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140.000 bis > 1.670.000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1-Virus. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das WT-HIV-1-Virus.

In einer Studie zu Lenacapavir in Kombination mit Vertretern der wichtigsten Klassen antiretroviraler Arzneimittel (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], Integrase-Strangtransfer-Hemmer [INSTI] und Protease-Inhibitoren [PI]) wurden antivirale Synergieeffekte beobachtet. Bei diesen Kombinationen wurde kein Antagonismus beobachtet.

In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv.

Resistenz

In Zellkultur
HIV-1-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Die Resistenzselektion mit Lenacapavir in vitro identifizierte 7 Mutationen im CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N einzeln oder in doppelter Kombination. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3.226-Fache reduziert. HIV-1-Varianten mit > 10-facher Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir im Vergleich zum WT-Virus zeigten eine verringerte Replikationskapazität in den primär humanen CD4-T-Lymphozyten und Makrophagen (0,03 – 28 % bzw. 1,9 – 72 % beim WT-Virus).

Nach populationspharmakokinetischen Analysen waren die Lenacapavir-Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctrough) bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion um 29 % bis 84 % höher als bei Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion.

Resorption

Subkutane Anwendung
Lenacapavir wird nach subkutaner Anwendung vollständig resorbiert. Aufgrund der langsamen Freisetzung an der Injektionsstelle ist das Resorptionsprofil von subkutan angewendetem Lenacapavir komplex, mit Spitzen-Plasmaspiegel 84 Tage nach der Verabreichung.

Orale Anwendung
Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel ca. 4 Stunden nach der Anwendung von Sunlenca gemessen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist gering (ca. 6 bis 10 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.

AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar.
Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Pharmakokinetische Parameter
Simulierte Steady-State-Expositionen von Lenacapavir nach dem empfohlenen Anwendungsschema bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung

Parameter
Durchschnitt
(% CV)a
Tag 1 und 2: 600 mg (oral), Tag 8: 300 mg (oral), Tag 15: 927 mg (s.c.)
Tag 1 bis Tag 15
Tag 15 bis Ende von
Monat 6
Steady State
Cmax
(ng/ml)
69,6 (56)
87 (71,8)
97,2 (70,3)
AUCtau
(h•ng/ml)
15.600 (52,9)
250.000 (66,6)
300.000 (68,5)
Ctrough
(ng/ml)
35,9 (56,8)
32,7 (88)
36,2 (90,6)
CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient); s.c. = subkutan a
Simulierte Expositionen unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Analysen.

Verteilung

Nach populationspharmakokinetischen Analysen waren die Lenacapavir-Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctrough) bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV-1-Infektion um 29 % bis 84 % höher als bei Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion.

Resorption

Orale Anwendung
Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die Spitzen-Plasmaspiegel ca. 4 Stunden nach der Anwendung von Sunlenca gemessen werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist gering (ca. 6 bis 10 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.

AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar.
Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Subkutane Anwendung
Lenacapavir wird nach subkutaner Anwendung vollständig resorbiert. Aufgrund der langsamen Freisetzung an der Injektionsstelle ist das Resorptionsprofil von subkutan angewendetem Lenacapavir komplex, mit Spitzen-Plasmaspiegel 84 Tage nach der Verabreichung.

Pharmakokinetische Parameter
Simulierte Steady-State-Expositionen von Lenacapavir nach dem empfohlenen Anwendungsschema bei stark behandlungserfahrenen Studienteilnehmern mit HIV sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung

Parameter
Durchschnitt
(% CV)a
Tag 1 und 2: 600 mg (oral), Tag 8: 300 mg (oral), Tag 15: 927 mg (s.c.)
Tag 1 bis Tag 15
Tag 15 bis Ende von
Monat 6
Steady State
Cmax
(ng/ ml)
69,6 (56)
87 (71,8)
97,2 (70,3)
AUCtau
(h•ng/ml)
15.600 (52,9)
250.000 (66,6)
300.000 (68,5)
Ctrough
(ng/ml)
35,9 (56,8)
32,7 (88)
36,2 (90,6)
CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient); s.c. = subkutan a
Simulierte Expositionen unter Verwendung von populationspharmakokinetischen Analysen.

Verteilung

Yeytuo-Injektionslösung ist in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) indiziert, um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-1-Infektion und einem Körpergewicht von mindestens 35 kg zu verringern (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Yeytuo-Tabletten sind in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Präexpositionsprophylaxe (PrEP) indiziert, um das Risiko einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem erhöhten Risiko für eine HIV-1-Infektion und einem Körpergewicht von mindestens 35 kg zu verringern, und zwar für die:
- orale Aufsättigung
- orale Überbrückung
(siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Yeytuo sollte von medizinischem Fachpersonal verordnet werden, das über Erfahrungen mit der HIV- Prävention verfügt.

Jede Injektion sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Alle Personen müssen vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir, vor jeder weiteren Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, auf HIV-1 getestet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Ein kombinierter Antigen-Antikörpertest sowie ein HIV-RNA-basierter Test sollten negativ sein.
Verordnern wird empfohlen, beide Tests durchzuführen, auch wenn das Ergebnis des HIV-RNA- basierten Tests erst nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur Verfügung stehen wird. Falls eine kombinierte Teststrategie, die beide Tests umfasst, nicht zur Verfügung steht, sollten die Tests gemäß den nationalen Leitlinien durchgeführt werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Yeytuo sollte das medizinische Fachpersonal Personen identifizieren, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsphase und die Erhaltungsphase mit Injektionen alle 6 Monate geeignet ist, und die Personen über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Behandlungstermine aufklären (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Der Dosierungsplan für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer erforderlichen Einleitungsdosis (subkutane Injektionen und Tabletten zum Einnehmen), gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 6 Monate (subkutane Injektionen, siehe Tabelle 1).

Die Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Yeytuo-Tabletten).

Tabelle 1: Dosierungsplan für Lenacapavir: Einleitungs- und Erhaltungsdosis

Behandlungszeitpunkt

Dosis von Lenacapavir: Einleitungsphasea
Tag 1
927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb)
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 2
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Dosis von Lenacapavir: Erhaltungsphase
Alle 6 Monate
(26 Wochen)c
+/- 2 Wochen
927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb)

a
Es ist der vollständige Dosierungsplan für die Einleitungsdosis, bestehend aus subkutanen Injektionen und Tabletten zum Einnehmen, erforderlich. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde nur für diesen Dosierungsplan nachgewiesen.
b
Zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss (siehe Art der Anwendung).
c
Ab dem Datum der letzten Injektion.

Versäumte Dosis

Vorhersehbare verzögerte Injektionen
Wenn während der Erhaltungsphase vorhersehbar ist, dass die geplante 6-monatige Injektion erst mit einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen verabreicht werden kann, können zur oralen Überbrückung bis zur Wiederaufnahme der Injektionen vorübergehend Lenacapavir-Tabletten verwendet werden (bei Bedarf bis zu 6 Monate). Eine orale Überbrückung sollte innerhalb von 26 bis 28 Wochen nach der letzten Injektion begonnen werden. Das Dosierungsschema ist 300 mg (1 Tablette) zum Einnehmen alle 7 Tage. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte innerhalb von 7 Tagen nach der letzten oralen Dosis erfolgen (siehe Tabelle 1).

Versäumte Injektionen
Wenn während der Erhaltungsphase mehr als 28 Wochen seit der letzten Injektion vergangen sind und Lenacapavir-Tabletten nicht zur oralen Überbrückung eingenommen wurden, ist der Einleitungsdosierungsplan ab Tag 1 wieder aufzunehmen (siehe Tabelle 1).

Besondere Personengruppen

Ältere Menschen
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei älteren Personen nicht erforderlich. Über die Anwendung von Lenacapavir bei Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich.
Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2);
daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Lenacapavir-Injektionen dürfen von medizinischem Fachpersonal nur subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel (zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss) verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Lenacapavir- Injektionen dürfen NICHT intradermal verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung, siehe „Anleitung zur Anwendung“ in der
Packungsbeilage. Die „Anleitung zur Anwendung“ liegt dem Injektionskit auch als Karte bei.

Nach der Injektion von Lenacapavir bildet sich ein subkutanes Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Bei manchen Personen kann sich dadurch ein Knötchen an der Injektionsstelle bilden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Yeytuo sollte von medizinischem Fachpersonal verordnet werden, das über Erfahrungen in der HIV- Prävention verfügt.

Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, müssen alle Personen auf HIV-1 getestet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Ein kombinierter Antigen- Antikörpertest sowie ein HIV-RNA-basierter Test sollten negativ sein. Verordnern wird empfohlen, beide Tests durchzuführen, auch wenn das Ergebnis des HIV-RNA-basierten Tests erst nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur Verfügung stehen wird. Falls eine kombinierte Teststrategie, die beide Tests umfasst, nicht zur Verfügung steht, sollten die Tests gemäß den nationalen Leitlinien durchgeführt werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Yeytuo sollte das medizinische Fachpersonal Personen identifizieren, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungsphase und die Erhaltungsphase mit Injektionen alle 6 Monate geeignet ist, und die Personen über die Bedeutung der Einhaltung der geplanten Behandlungstermine aufklären (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Der Dosierungsplan für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer erforderlichen Einleitungsdosis (subkutane Injektionen und Tabletten zum Einnehmen) (Tabelle 1), gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 6 Monate (subkutane Injektionen).

Einleitung
An Tag 1 beträgt die vorgeschriebene Dosis 927 mg Lenacapavir, verabreicht als subkutane Injektion, und 600 mg Lenacapavir, die als Tablette eingenommen werden. An Tag 2 beträgt die vorgeschriebene Dosis 600 mg, die als Tablette eingenommen wird.

Tabelle 1: Dosierungsplan für den Beginn der Behandlung mit Lenacapavir

Behandlungszeitpunkt

Dosis von Lenacapavir: Einleitungsphasea
Tag 1
927 mg subkutane Injektion (2 x 1,5-ml-Injektionenb)
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten)
Tag 2
600 mg oral (2 x 300-mg-Tabletten) a
Es ist der vollständige Dosierungsplan für die Einleitungsdosis, bestehend aus subkutanen Injektionen und Tabletten zum Einnehmen, erforderlich. Die Wirksamkeit von Lenacapavir wurde nur für diesen Dosierungsplan nachgewiesen.
b
Zwei Injektionen, wobei die zweite Injektion mindestens 5 Zentimeter von der Stelle der ersten Injektion entfernt sein muss (siehe „Art der Anwendung“ in der Fachinformation für Yeytuo-Injektionslösung).

Versäumte Einleitungsdosis
Wenn die orale Einleitungsdosis (600 mg) an Tag 1 oder Tag 2 versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich eingenommen werden. Die Dosen für Tag 1 und Tag 2 sollten nicht am selben Tag eingenommen werden.

Vorhersehbare verzögerte Injektionen
Wenn während der Erhaltungsphase vorhersehbar ist, dass die geplante 6-monatige Injektion erst mit einer Verzögerung von mehr als 2 Wochen verabreicht werden kann, können zur oralen Überbrückung bis zur Wiederaufnahme der Injektionen vorübergehend Lenacapavir-Tabletten verwendet werden (bei Bedarf bis zu 6 Monate). Eine orale Überbrückung sollte innerhalb von 26 bis 28 Wochen nach der letzten Injektion begonnen werden. Das Dosierungsschema ist 300 mg (1 Tablette) zum Einnehmen alle 7 Tage. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte innerhalb von 7 Tagen nach der letzten oralen Dosis erfolgen.

Erbrechen
Wenn die Person innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Lenacapavir erbricht, sollte eine weitere orale Dosis eingenommen werden. Wenn die Person mehr als 3 Stunden nach Einnahme einer oralen Dosis Lenacapavir erbricht, muss keine weitere Dosis Lenacapavir eingenommen werden und das geplante Einnahmeschema sollte fortgesetzt werden.

Besondere Personengruppen

Ältere Menschen
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei älteren Personen nicht erforderlich. Über die Anwendung von Lenacapavir bei Personen ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten, mittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) nicht erforderlich.
Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min oder unter Nierenersatztherapie) untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung von Lenacapavir ist bei Personen mit einer leichten oder mittelgradigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nicht erforderlich. Lenacapavir wurde nicht bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 5.2);
daher sollte Lenacapavir bei diesen Personen mit Vorsicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenacapavir bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg sind noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Lenacapavir-Tabletten können unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtabletten dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden, weil die Auswirkungen auf die Resorption von Lenacapavir nicht untersucht wurden. Bei Personen, die unfähig sind, die Tabletten ganz zu schlucken, können die Tabletten in zwei Hälften geteilt und beide Hälften nacheinander eingenommen werden, um sicherzustellen, dass sofort die vollständige Dosis eingenommen wurde.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung bei Personen mit unbekanntem HIV-1-Status (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren wie z. B.:
- Antimykobakterielle Arzneimittel: Rifampicin
- Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenytoin
- Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
(siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste in der Studie PURPOSE 1 und PURPOSE 2 beobachtete Nebenwirkung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (71 % bzw. 85 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Häufigkeita
Nebenwirkung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Reaktionen an der Injektionsstelleb a
Häufigkeit basierend auf allen unerwünschten Ereignissen in PURPOSE 1 und PURPOSE 2 (siehe Abschnitt 5.1), die vom Prüfarzt auf Lenacapavir (oder das Verfahren) zurückgeführt wurden.
b
Knötchen an der Injektionsstelle, Schmerz, Induration, Erythem, Schwellung, Pruritus, Bluterguss, Wärme, Verfärbung, Ödem, Ulkus, Hämatom, Blutung und Unbehagen.

Beschreibung injektionsbedingter Nebenwirkungen

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)

PURPOSE 1
In PURPOSE 1 traten bei 71 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, ISR auf, verglichen mit 38 % der Studienteilnehmer, die Placebo-Injektionen (sowie Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [FTC/TAF] oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) erhielten. Die meisten Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, hatten leichte (Grad 1, 50 %) oder mittelschwere (Grad 2, 21 %) ISR. ISR vom Grad 3 wurden von vier (0,2 %) Studienteilnehmern gemeldet und umfassten Ulkus und Knötchen. Bei vier (0,2 %) Studienteilnehmern wurde Lenacapavir aufgrund von ISR abgesetzt.

Knötchen: Knötchen an der Injektionsstelle traten bei 66 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, auf, und die Knötchen bildeten sich langsamer zurück als andere ISR. Die mediane Dauer der Knötchen betrug 274 (180, 407) Tage. Von den Knötchen an der Injektionsstelle, die mit den Lenacapavir-Injektionen an Tag 1 in Zusammenhang gebracht wurden, bildeten sich 70 % innerhalb einer medianen Zeit von 276 Tagen zurück.

Andere Reaktionen an der Injektionsstelle: Die anderen ISR, die bei mehr als 2 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, gemeldet wurden, waren Schmerz (34 %), Schwellung (5 %), Induration (4 %) und Pruritus (3 %). Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 9 (4 bis 30) Tage.

PURPOSE 2
In PURPOSE 2 traten bei 85 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, ISR auf, verglichen mit 70 % der Studienteilnehmer, die Placebo-Injektionen (sowie FTC/TDF) erhielten. Die meisten Studienteilnehmer hatten leichte (Grad 1, 66 %) oder mittelschwere (Grad 2, 18 %) ISR. ISR vom Grad 3 wurden von 14 (0,6 %) Studienteilnehmern gemeldet, darunter Ulkus, Schmerz, Erythem, Ödem und Dermatitis. Bei 26 (1,2 %) Studienteilnehmern wurde Lenacapavir aufgrund von ISR abgesetzt.

Knötchen: Knötchen an der Injektionsstelle traten bei 65 % der Studienteilnehmer auf und bildeten sich langsamer zurück als andere ISR. Die mediane Dauer der Knötchen betrug 239 (163, 362) Tage.
Von den Knötchen an der Injektionsstelle, die mit Lenacapavir-Injektionen an Tag 1 in Zusammenhang gebracht wurden, bildeten sich 70 % innerhalb einer medianen Zeit von 269 Tagen zurück.

Andere Reaktionen an der Injektionsstelle: Die anderen ISR, die bei mehr als 2 % der Studienteilnehmer, die Lenacapavir erhielten, berichtet wurden, waren Schmerz (58 %), Erythem (18 %), Induration (16 %), Schwellung (7 %), Pruritus (4 %), Bluterguss (3 %) und Wärme (2 %). Die mediane Dauer bis zur Rückbildung der ISR, außer Knötchen und Indurationen, betrug 4 (2 bis 8) Tage.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Lenacapavir wurde in den Studien PURPOSE 1 und PURPOSE 2 bei
59 Jugendlichen im Alter von 16 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg untersucht. Die Nebenwirkungen bei Jugendlichen entsprachen denen bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In den Studien PURPOSE 1 und PURPOSE 2 wurden bei Erwachsenen oder Jugendlichen bei oraler Einnahme von Lenacapavir keine Nebenwirkungen festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Präventionsstrategie

Yeytuo sollte nur zur Prävention einer HIV-1-Infektion bei Personen angewendet werden, die nachweislich HIV-negativ sind. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir sollte der negative HIV- 1-Status bestätigt werden. Personen sollten vor jeder weiteren Injektion von Lenacapavir und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, erneut auf HIV-1 getestet werden.

Bei Verdacht auf eine kürzlich stattgefundene (< 1 Monat) HIV-1-Exposition oder bei klinischen Symptomen, die auf eine akute HIV-1-Infektion hindeuten, sollte der HIV-1-Status erneut bestätigt werden.

Yeytuo sollte zur Prävention von HIV-1-Infektionen als Teil einer Strategie zur Verringerung des Risikos sexuell übertragbarer Infektionen (STI) angewendet werden. Es sollten Personen identifiziert werden, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase (Injektion alle 6 Monate) geeignet ist. Wenn der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase (siehe Abschnitt 4.2) nicht eingehalten wird, kann es zu einer HIV-1-Infektion kommen. Die betreffenden Personen sollten hinsichtlich der Einhaltung des Lenacapavir - Dosierungsplans, der Anwendung anderer Maßnahmen zur Vorbeugung von STI und der Bedeutung von Tests auf HIV-1 und andere STI beraten und unterstützt werden.

Mittlere Plasmakonzentrationen von Lenacapavir, die mit einer signifikanten antiviralen Aktivität assoziiert sind, wurden an Tag 2 der erforderlichen Einleitungsdosis erreicht und über das Dosierungsintervall von 26 Wochen aufrechterhalten (siehe Abschnitt 5.2). Der genaue Zeitpunkt ab der Einleitung von Lenacapavir zur HIV-1-PrEP bis zum maximalen Schutz vor einer HIV-1-Infektion ist nicht bekannt.

Risiko einer Resistenzentwicklung

Lenacapavir ist möglicherweise bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Es besteht das Risiko, eine Resistenz gegen Lenacapavir zu entwickeln, wenn sich eine Person entweder vor oder während der Behandlung mit Yeytuo oder nach Absetzen von Yeytuo mit HIV-1 ansteckt. Um dieses Risiko zu minimieren, muss der negative HIV-1-Status vor jeder weiteren Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, bestätigt werden. Yeytuo allein stellt kein vollständiges Behandlungsregime für eine HIV-1-Therapie dar, und bei einigen Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Yeytuo anwendeten, sind Mutationen aufgetreten. Personen mit bestätigter HIV-1-Infektion müssen sofort mit einem vollständigen HIV-1-Therapieregime beginnen, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu verringern.

Langwirksame Eigenschaften

Es können Restkonzentrationen von Lenacapavir für längere Zeiträume (bis zu 12 Monate oder länger) in der systemischen Zirkulation von Personen verbleiben.

Diese Konzentrationen können die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln (d. h. empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substraten) beeinflussen, die innerhalb von 9 Monaten nach der letzten subkutanen Dosis von Lenacapavir eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Lenacapavir abgesetzt wird und es klinisch angemessen ist, die PrEP fortzusetzen, sollten alternative Formen der PrEP in Betracht gezogen und innerhalb von 28 Wochen nach der letzten Lenacapavir-Injektion begonnen werden.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle bei unsachgemäßer Verabreichung

Eine unsachgemäße Verabreichung (intradermale Injektion) wurde mit schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose und Ulkus, in Verbindung gebracht. Yeytuo-Injektionen dürfen nur subkutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Langsam oder nicht abklingende Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle Die Anwendung von Yeytuo kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR), einschließlich Knötchen und Verhärtungen (Indurationen), führen. Patienten sollten vom medizinischen Fachpersonal über die Möglichkeit informiert werden, dass die Rückbildung von Knötchen und Verhärtungen an der Injektionsstelle länger als bei anderen ISR dauern kann oder dass sie sich gar nicht zurückbilden (siehe Abschnitt 4.8). Es ist bisher nicht vollständig geklärt, welcher Mechanismus bei einigen Personen ursächlich für das Fortbestehen von Knötchen an der Injektionsstelle war. Dies könnte jedoch mit dem subkutanen Arzneimitteldepot und einer damit assoziierten Fremdkörperreaktion an der Injektionsstelle in Zusammenhang stehen. Nicht abklingende ISR sind klinisch zu überwachen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die sowohl starke CYP3A-, P-gp- als auch UGT1A1- Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Präventionsstrategie

Yeytuo sollte nur zur Prävention einer HIV-1-Infektion bei Personen angewendet werden, die nachweislich HIV-negativ sind. Vor Beginn der Behandlung mit Lenacapavir und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, sollte der negative HIV-1-Status bei Personen, die Lenacapavir erhalten, bestätigt werden.

Bei Verdacht auf eine kürzlich stattgefundene (< 1 Monat) HIV-1-Exposition oder bei klinischen Symptomen, die auf eine akute HIV-1-Infektion hindeuten, sollte der HIV-1-Status erneut bestätigt werden.

Yeytuo sollte zur Prävention von HIV-1-Infektionen als Teil einer Strategie zur Verringerung des Risikos sexuell übertragbarer Infektionen (STI) angewendet werden. Es sollten Personen identifiziert werden, für die der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase (Injektion alle 6 Monate) geeignet ist. Wenn der vorgeschriebene Dosierungsplan für die Einleitungs- und Erhaltungsphase (siehe Abschnitt 4.2) nicht eingehalten wird, kann es zu einer HIV-1-Infektion kommen. Die betreffenden Personen sollten hinsichtlich der Einhaltung des Lenacapavir- Dosierungsplans, der Anwendung anderer Maßnahmen zur Vorbeugung von STI und der Bedeutung von Tests auf HIV-1 und andere STI beraten und unterstützt werden.

Mittlere Plasmakonzentrationen von Lenacapavir, die mit einer signifikanten antiviralen Aktivität assoziiert sind, wurden an Tag 2 der erforderlichen Einleitungsdosis erreicht und über das Dosierungsintervall von 26 Wochen aufrechterhalten (siehe Abschnitt 5.2). Der genaue Zeitpunkt ab der Einleitung von Lenacapavir zur HIV-1-PrEP bis zum maximalen Schutz vor einer HIV-1-Infektion ist nicht bekannt.

Risiko einer Resistenzentwicklung

Lenacapavir ist möglicherweise bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht immer wirksam (siehe Abschnitt 5.1). Es besteht das Risiko, eine Resistenz gegen Lenacapavir zu entwickeln, wenn sich eine Person entweder vor oder während der Behandlung mit Yeytuo oder nach Absetzen von Yeytuo mit HIV-1 ansteckt. Um dieses Risiko zu minimieren, muss der negative HIV-1-Status vor jeder weiteren Injektion und zusätzlich, wenn klinisch angezeigt, bestätigt werden. Yeytuo allein stellt kein vollständiges Behandlungsregime für eine HIV-1-Therapie dar, und bei einigen Personen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Yeytuo anwendeten, sind Mutationen aufgetreten. Personen mit bestätigter HIV-1-Infektion müssen sofort mit einem vollständigen HIV-1-Therapieregime beginnen, um das Risiko einer Resistenzentwicklung zu verringern.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren sind, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die sowohl starke CYP3A-, P-gp- als auch UGT1A1- Inhibitoren sind (d. h. alle 3 Signalwege), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir

Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Lenacapavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit moderaten Induktoren von CYP3A und P-gp wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen (d. h. alle 3 Signalwege) können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke CY3A4-Inhibitoren allein oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir-Expositionen.

Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Lenacapavir zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht.

Klinische Daten zu Wechselwirkungen für Lenacapavir als Substrat stammen aus Studien mit oraler Anwendung von Lenacapavir. Zu Wechselwirkungen bei subkutaner Anwendung von Lenacapavir liegen keine klinischen Daten vor.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Yeytuo und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Yeytuo
ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
Rifampicina,b
(600 mg einmal täglich)
(starker Induktor von CYP3A und Induktor von P-gp und
UGT)

Lenacapavir:
AUC: ↓ 84 %
Cmax: ↓ 55 %
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Rifabutin
Rifapentin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Rifabutin oder Rifapentin kann zu einer Abnahme der
Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Yeytuo
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin
Phenytoin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Carbamazepin, Oxcarbazepin,
Phenobarbital oder Phenytoin mit
Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Andere Antikonvulsiva sollten in
Erwägung gezogen werden.
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Johanniskraut kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Atazanavir/Cobicistatb,c,d
(300 mg/150 mg einmal täglich) (starker CYP3A-
Inhibitor und Inhibitor von
UGT1A1 und P-gp)

Lenacapavir:
AUC: ↑ 321 %
Cmax: ↑ 560 %
Die gleichzeitige Anwendung von
Lenacapavir und starken
Inhibitoren von CYP3A, P-gp und
UGT1A1 wird nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4).
Efavirenzb,c,d (600 mg einmal täglich) (moderater Induktor von CYP3A und Induktor von P-gp) Lenacapavir:
AUC: ↓ 56 %
Cmax: ↓ 36 %
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
Cobicistatb,c,d (150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von
CYP3A und Inhibitor von
P-gp)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 128 %
Cmax: ↑ 110 %
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Darunavir/Cobicistatb,c,d
(800 mg/150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von
CYP3A und Inhibitor und
Induktor von P-gp)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 94 %
Cmax: ↑ 130 %
Tenofoviralafenamidc,e (25 mg)
(Substrat von P-gp)
Tenofoviralafenamid:
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↑ 24 %

Tenofovirf:
AUC: ↑ 47 %
Cmax: ↑ 23 %
Eine Dosisanpassung von
Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
ERGOTAMIN-DERIVATE
Dihydroergotamin
Ergotamin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Yeytuo
PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von PDE-5-
Hemmern kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonaler arterieller
Hypertonie: Die gleichzeitige
Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen.

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung:
Sildenafil: Eine Anfangsdosis von
25 mg wird empfohlen.
Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem Zeitraum von 24 Stunden.
Tadalafil:
• Bei Anwendung nach Bedarf:
höchstens 10 mg alle
72 Stunden
• Bei Anwendung einmal täglich:
höchstens 2,5 mg
KORTIKOSTEROIDE (systemisch)
Dexamethason
Hydrocortison/Cortison
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von
Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.

Die Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir können bei gleichzeitiger
Anwendung mit systemischem
Dexamethason abnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von
Lenacapavir mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch
CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein
Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit
Lenacapavir ist Vorsicht geboten, insbesondere bei
Langzeitanwendung. Andere
Kortikosteroide sollten in
Erwägung gezogen werden.
HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin
Simvastatin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B.
Myopathie).
Atorvastatin
Eine Dosisanpassung von
Atorvastatin ist nicht erforderlich.
Pitavastatinc,e (2 mg
Einzeldosis; gleichzeitig oder
3 Tage nach Lenacapavir)
(Substrat von OATP)
Pitavastatin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Eine Dosisanpassung von
Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.
Rosuvastatinc,e (5 mg
Einzeldosis)
(Substrat von BCRP und
OATP)
Rosuvastatin:
AUC: ↑ 31 %
Cmax: ↑ 57 %

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Yeytuo
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von Digoxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Vorsicht ist geboten und eine
Überwachung der therapeutischen
Konzentration von Digoxin wird empfohlen.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolamc,e (2,5 mg
Einzeldosis; oral; gleichzeitige
Anwendung)
(Substrat von CYP3A)

Midazolam:
AUC: ↑ 259 %
Cmax: ↑ 94 %

1-Hydroxymidazolamg:
AUC: ↓ 24 %
Cmax: ↓ 46 %
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Midazolam oder Triazolam mit
Lenacapavir ist Vorsicht geboten.
Midazolamc,e (2,5 mg
Einzeldosis; oral; 1 Tag nach
Lenacapavir)
(Substrat von CYP3A)

Midazolam:
AUC: ↑ 308 %
Cmax: ↑ 116 %

1-Hydroxymidazolamg:
AUC: ↓ 16 %
Cmax: ↓ 48 %
Triazolam
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Triazolam kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
ANTIKOAGULANZIEN
Direkte orale Antikoagulanzien
(DOAK)
Rivaroxaban
Dabigatran
Edoxaban
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von DOAK kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Aufgrund des potenziellen
Blutungsrisikos kann eine
Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere
Informationen über die
Anwendung zusammen mit moderaten CYP3A-Inhibitoren und/oder P-gp-Inhibitoren die Fachinformation des DOAK heranziehen.
ANTIMYKOTIKA
Voriconazola,b,h (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich)
(starker CYP3A-Inhibitor)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 41 %
Cmax: ↔
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Itraconazol
Ketoconazol
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Lenacapavir kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Itraconazol oder
Ketoconazol erhöht sein.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Yeytuo
H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Famotidina,b (40 mg einmal täglich, 2 Stunden vor
Lenacapavir)
Famotidin:
AUC: ↑ 28 %
Cmax: ↔
Eine Dosisanpassung von
Famotidin ist nicht erforderlich.
ORALE ODER LANGWIRKSAME KONTRAZEPTIVA
Langwirksame Kontrazeptiva:
Medroxyprogesteronacetat
Etonogestrel
Norethisteronenantat
Erhobene Daten deuten nicht auf klinisch bedeutsame Veränderungen bei der Exposition gegenüber langwirksamen Kontrazeptiva hin.
Eine Dosisanpassung von oralen oder langwirksamen Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.
Orale Kontrazeptiva:
Ethinylestradiol
Gestagene

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von oralen
Kontrazeptiva können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE (feminisierend oder maskulinisierend)
Östradiol
Testosteron
Erhobene Daten deuten nicht auf klinisch bedeutsame Veränderungen bei der Exposition gegenüber Östradiol und Testosteron hin.
Eine Dosisanpassung dieser geschlechtsspezifischen Hormone ist nicht erforderlich.
Antiandrogene
Gestagene

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
a
Nüchtern.
b
Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt.
c
Mit einer Mahlzeit.
d
Diese antiretroviralen Arzneimittel sind Prüfsubstanzen für die genannten Enzyme/Transporter, die nicht zusammen mit Lenacapavir zur PrEP verabreicht werden dürfen.
e
Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg als Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel oral angewendet.
f
Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut.
g
Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam.
h
Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg als Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Lenacapavir

Lenacapavir ist ein Substrat von CYP3A, P-gp und UGT1A1. Starke Induktoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant herabsetzen, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Lenacapavir führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit starken CYP3A-, P-gp- und UGT1A1-Induktoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Lenacapavir mit moderaten Induktoren von CYP3A und P-gp wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 zusammen (d. h. alle 3 Signalwege) können die Plasmakonzentrationen von Lenacapavir signifikant erhöhen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Starke CY3A4-Inhibitoren allein oder starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp zusammen führen nicht zu einem klinisch bedeutsamen Anstieg der Lenacapavir-Expositionen.

Auswirkungen von Lenacapavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Lenacapavir ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und ein P-gp-Inhibitor. Vorsicht ist geboten, wenn Lenacapavir zusammen mit einem empfindlichen CYP3A- und/oder P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite angewendet wird. Lenacapavir ist kein klinisch bedeutsamer Inhibitor von BCRP und hemmt OATP nicht.

Klinische Daten zu Wechselwirkungen für Lenacapavir als Substrat stammen aus Studien mit oraler Anwendung von Lenacapavir. Zu Wechselwirkungen bei subkutaner Anwendung von Lenacapavir liegen keine klinischen Daten vor.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Yeytuo und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Lenacapavir
ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
Rifampicina,b
(600 mg einmal täglich)
(starker Induktor von CYP3A und Induktor von P-gp und
UGT)

Lenacapavir:
AUC: ↓ 84 %
Cmax: ↓ 55 %
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin
Rifapentin

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Rifabutin oder Rifapentin kann zu einer Abnahme der
Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin
Phenytoin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Carbamazepin, Oxcarbazepin,
Phenobarbital oder Phenytoin mit
Lenacapavir kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Andere Antikonvulsiva sollten in
Erwägung gezogen werden.
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von
Johanniskraut kann zu einer
Abnahme der
Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir führen.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Lenacapavir
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
Atazanavir/Cobicistatb,c,d
(300 mg/150 mg einmal täglich) (starker CYP3A-
Inhibitor und Inhibitor von
UGT1A1 und P-gp)

Lenacapavir:
AUC: ↑ 321 %
Cmax: ↑ 560 %
Die gleichzeitige Anwendung von
Lenacapavir und starken Inhibitoren von CYP3A, P-gp und UGT1A1 wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Efavirenzb,c,d (600 mg einmal täglich) (moderater Induktor von CYP3A und Induktor von P-gp) Lenacapavir:
AUC: ↓ 56 %
Cmax: ↓ 36 %
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
Cobicistatb,c,d (150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von
CYP3A und Inhibitor von
P-gp)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 128 %
Cmax: ↑ 110 %
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Darunavir/Cobicistatb,c,d
(800 mg/150 mg einmal täglich) (starker Inhibitor von
CYP3A und Inhibitor und
Induktor von P-gp)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 94 %
Cmax: ↑ 130 %
Tenofoviralafenamidc,e (25 mg)
(Substrat von P-gp)
Tenofoviralafenamid:
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↑ 24 %

Tenofovirf:
AUC: ↑ 47 %
Cmax: ↑ 23 %
Eine Dosisanpassung von
Tenofoviralafenamid ist nicht erforderlich.
ERGOTAMIN-DERIVATE
Dihydroergotamin
Ergotamin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Dihydroergotamin oder Ergotamin mit Lenacapavir ist Vorsicht geboten.
PHOSPHODIESTERASE-5(PDE-5)-HEMMER
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von PDE-
5-Hemmern kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Anwendung von PDE-5-Hemmern bei pulmonaler arterieller
Hypertonie: Die gleichzeitige
Anwendung mit Tadalafil wird nicht empfohlen.

Anwendung von PDE-5-Hemmern bei Erektionsstörung:
Sildenafil: Eine Anfangsdosis von
25 mg wird empfohlen.
Vardenafil: Höchstens 5 mg in einem
Zeitraum von 24 Stunden.
Tadalafil:
• Bei Anwendung nach Bedarf:
höchstens 10 mg alle 72 Stunden
• Bei Anwendung einmal täglich:
höchstens 2,5 mg

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Lenacapavir
KORTIKOSTEROIDE (systemisch)
Dexamethason
Hydrocortison/Cortison
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von
Kortikosteroiden können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.

Die Plasmakonzentrationen von
Lenacapavir können bei gleichzeitiger Anwendung mit systemischem Dexamethason abnehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von
Lenacapavir mit Kortikosteroiden, bei denen die Expositionen durch
CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht sind, kann das Risiko für ein
Cushing Syndrom und Suppression der Nebennierenrindenfunktion erhöhen. Mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten.

Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Dexamethason mit
Lenacapavir ist Vorsicht geboten, insbesondere bei
Langzeitanwendung. Andere
Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.
HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin
Simvastatin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
Lovastatin und Simvastatin mit der niedrigsten Anfangsdosis beginnen und vorsichtig titrieren, dabei auf Sicherheit achten (z. B. Myopathie).
Atorvastatin
Eine Dosisanpassung von
Atorvastatin ist nicht erforderlich.
Pitavastatinc,e (2 mg
Einzeldosis; gleichzeitig oder
3 Tage nach Lenacapavir)
(Substrat von OATP)
Pitavastatin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Eine Dosisanpassung von
Pitavastatin und Rosuvastatin ist nicht erforderlich.
Rosuvastatinc,e (5 mg
Einzeldosis)
(Substrat von BCRP und
OATP)
Rosuvastatin:
AUC: ↑ 31 %
Cmax: ↑ 57 %
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Digoxin kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Vorsicht ist geboten und eine
Überwachung der therapeutischen
Konzentration von Digoxin wird empfohlen.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Lenacapavir
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolamc,e (2,5 mg
Einzeldosis; oral; gleichzeitige
Anwendung)
(Substrat von CYP3A)

Midazolam:
AUC: ↑ 259 %
Cmax: ↑ 94 %

1-Hydroxymidazolamg:
AUC: ↓ 24 %
Cmax: ↓ 46 %
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Midazolam oder Triazolam mit
Lenacapavir ist Vorsicht geboten.
Midazolamc,e (2,5 mg
Einzeldosis; oral; 1 Tag nach
Lenacapavir)
(Substrat von CYP3A)

Midazolam:
AUC: ↑ 308 %
Cmax: ↑ 116 %

1-Hydroxymidazolamg:
AUC: ↓ 16 %
Cmax: ↓ 48 %
Triazolam
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Triazolam kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
ANTIKOAGULANZIEN
Direkte orale Antikoagulanzien
(DOAK)
Rivaroxaban
Dabigatran
Edoxaban
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
DOAK kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
Aufgrund des potenziellen
Blutungsrisikos kann eine
Dosisanpassung von DOAK erforderlich sein. Für weitere
Informationen über die Anwendung zusammen mit moderaten CYP3A-
Inhibitoren und/oder P-gp-
Inhibitoren die Fachinformation des
DOAK heranziehen.
ANTIMYKOTIKA
Voriconazola,b,h (400 mg zweimal täglich/200 mg zweimal täglich)
(starker CYP3A-Inhibitor)
Lenacapavir:
AUC: ↑ 41 %
Cmax: ↔
Eine Dosisanpassung von
Lenacapavir ist nicht erforderlich.
Itraconazol
Ketoconazol
Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentration von
Lenacapavir kann bei gleichzeitiger
Anwendung mit Itraconazol oder
Ketoconazol erhöht sein.
H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Famotidina,b (40 mg einmal täglich, 2 Stunden vor
Lenacapavir)
Famotidin:
AUC: ↑ 28 %
Cmax: ↔
Eine Dosisanpassung von Famotidin ist nicht erforderlich.

Arzneimittel nach
Anwendungsgebieten
Auswirkungen auf die
Arzneimittelkonzentrationen.
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung mit Lenacapavir
ORALE ODER LANGWIRKSAME KONTRAZEPTIVA
Langwirksame Kontrazeptiva:
Medroxyprogesteronacetat
Etonogestrel
Norethisteronenantat
Erhobene Daten deuten nicht auf klinisch bedeutsame Veränderungen bei der Exposition gegenüber langwirksamen Kontrazeptiva hin.
Eine Dosisanpassung von oralen oder langwirksamen Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.
Orale Kontrazeptiva:
Ethinylestradiol
Gestagene

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen von oralen Kontrazeptiva können bei gleichzeitiger Anwendung mit Lenacapavir erhöht sein.
GESCHLECHTSANGLEICHENDE HORMONE (feminisierend oder maskulinisierend)
Östradiol
Testosteron
Erhobene Daten deuten nicht auf klinisch bedeutsame Veränderungen bei der Exposition gegenüber Östradiol und Testosteron hin.
Eine Dosisanpassung dieser geschlechtsspezifischen Hormone ist nicht erforderlich.
Antiandrogene
Gestagene

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht.

Die Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel können bei gleichzeitiger Anwendung mit
Lenacapavir erhöht sein.
a
Nüchtern.
b
Diese Studie wurde mit Lenacapavir 300 mg als orale Einzeldosis durchgeführt.
c
Mit einer Mahlzeit.
d
Diese antiretroviralen Arzneimittel sind Prüfsubstanzen für die genannten Enzyme/Transporter, die nicht zusammen mit Lenacapavir zur PrEP verabreicht werden dürfen.
e
Diese Studie wurde mit Lenacapavir 600 mg als Einzeldosis nach einer Aufsättigung von 600 mg zweimal täglich über 2 Tage durchgeführt, 600 mg Einzeldosen Lenacapavir wurden mit jedem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel oral angewendet.
f
Tenofoviralafenamid wird in vivo zu Tenofovir umgebaut.
g
Aktiver Hauptmetabolit von Midazolam.
h
Diese Studie wurde mit Voriconazol 400 mg als Aufsättigungsdosis zweimal täglich für einen Tag durchgeführt, gefolgt von 200 mg Erhaltungsdosis zweimal täglich.

Personen im gebärfähigen Alter

Personen im gebärfähigen Alter sollten hinsichtlich der langwirksamen Eigenschaften der Lenacapavir-Injektion aufgeklärt werden.

Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte über den Nutzen und die Risiken, eine Behandlung mit Yeytuo während der Schwangerschaft zu beginnen oder fortzusetzen, gesprochen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen (130 Geburtsereignisse) mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor. Die Raten unerwünschter Schwangerschaftsausgänge bei Studienteilnehmerinnen, die Yeytuo erhielten, waren vergleichbar mit den gemeldeten Hintergrundraten.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Yeytuo kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Lenacapavir geht beim Menschen in die Muttermilch über. Lenacapavir wurde in niedrigen Konzentrationen bei gestillten Säuglingen von Frauen nachgewiesen, die während der Behandlung mit Yeytuo schwanger wurden (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Lenacapavir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.

Die Anwendung von Yeytuo kann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für das Kind überwiegt.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Personen im gebärfähigen Alter

Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte über den Nutzen und die Risiken, eine Behandlung mit Yeytuo während der Schwangerschaft zu beginnen oder fortzusetzen, gesprochen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen (130 Geburtsereignisse) mit der Anwendung von Lenacapavir bei Schwangeren vor. Die Raten unerwünschter Schwangerschaftsausgänge bei Studienteilnehmerinnen, die Yeytuo erhielten, waren vergleichbar mit den gemeldeten Hintergrundraten.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Yeytuo kann während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Lenacapavir geht beim Menschen in die Muttermilch über. Lenacapavir wurde in niedrigen Konzentrationen bei gestillten Säuglingen von Frauen nachgewiesen, die während der Behandlung mit Yeytuo schwanger wurden (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Lenacapavir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.

Die Anwendung von Yeytuo kann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für das Kind überwiegt.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Lenacapavir auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen von Lenacapavir auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Tieren gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Es ist davon auszugehen, dass Yeytuo keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Yeytuo umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands der Person. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant eliminiert werden kann.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu beobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis von Yeytuo umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands der Person. Da Lenacapavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant eliminiert werden kann.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel; ATC-Code: J05AX31

Wirkmechanismus

Lenacapavir ist ein mehrstufiger, selektiver Inhibitor der HIV-1-Capsid-Funktion, der direkt an die Schnittstelle zwischen den Capsid-Protein (CA)-Untereinheiten bindet. Lenacapavir hemmt die HIV-1-Replikation, indem es in mehrere wesentliche Schritte des viralen Lebenszyklus eingreift, darunter die capsidvermittelte nukleäre Aufnahme von proviraler HIV-1-DNA (indem nukleäre Importproteine daran gehindert werden, an das Capsid zu binden), die Virusassemblierung und -Freisetzung (indem es in die Gag/Gag-Pol-Funktion eingreift und dadurch die Produktion von CA- Untereinheiten reduziert) sowie die Capsid-Kernbildung (durch Störung der Assoziationsrate der Capsid-Untereinheiten, was zu fehlgeformten Capsiden führt).

Antivirale Aktivität und Selektivität in vitro

Die antivirale Aktivität von Lenacapavir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T- Lymphozyten beurteilt. Die EC50- und Selektivitäts(CC50/EC50)-Werte reichten von 30 bis 190 pM bzw. 140 000 bis > 1 670 000 für das Wildtyp(WT)-HIV-1. Die Protein-adjustierte EC95 von Lenacapavir lag bei 4 nM (3,87 ng pro ml) in der MT-4-T-Zelllinie für das Wildtyp-HIV-1.

In Zellkulturen zeigte Lenacapavir antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N, O), einschließlich der Subtypen A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir war im Vergleich zu HIV-1 gegen HIV-2-Isolate um das 15- bis 25-Fache weniger aktiv.

Resistenz

In Zellkultur
HIV-1-Varianten mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir wurden in Zellkulturen selektiert. Bei der Selektion von Resistenzen gegenüber Lenacapavir wurden in vitro 7 Mutationen im Capsid Protein (CA) identifiziert: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S und T107N - einzeln oder in Kombination zu zweit. Die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Lenacapavir war im Vergleich zum WT-Virus um das 4- bis > 3 226-Fache reduziert.

In klinischen Studien
Unter den Studienteilnehmern der Lenacapavir-Gruppe in der PURPOSE 1-Studie wurden zwei inzidente Infektionen (Infektionen, die nach Beginn der Behandlung mit Lenacapavir zur HIV-1-PrEP nachgewiesen wurden) festgestellt. Beide Infektionen traten nach dem Zeitpunkt der primären Analyse auf. Bei der Genotypisierung des Virus bei einem der Studienteilnehmer wurden keine Resistenzen gegen Lenacapavir, die auf der Entwicklung von Capsid-Substitutionen beruhte, nachgewiesen. Beim zweiten Studienteilnehmer war die Viruslast für eine Genotypisierung zu gering.

Resorption

Subkutane Anwendung
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach subkutaner Gabe betrug 91 % (basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse). Subkutan verabreichtes Lenacapavir bildet ein Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Maximale Plasmaspiegeln werden 84 Tage nach der Verabreichung erreicht.

Orale Anwendung
Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel ca.
4 Stunden nach der Anwendung von Lenacapavir erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse gering (ca. 4 bis 7 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.

AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1 000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar.
Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Pharmakokinetische Parameter
Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen (mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) Studienteilnehmern sind in Tabelle 6 aufgeführt. Ähnliche Expositionen werden erreicht, wenn Lenacapavir subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht wird.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung von Yeytuo bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern

Parameter
Durchschnitt
(% CV)a,b
Tag 1 bis Ende von Woche 26
Steady State
AUCtau
(h•ng/ml)
188 112 (41,0)

257 332 (38,7)

Cmax
(ng/ml)
73,8 (55,6)

82,5 (48,4)

Ctrough
(ng/ml)
27,0 (58,3)

37,0 (60,7)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient) a
Simulierte Expositionen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.
b

Resorption

Subkutane Anwendung
Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach subkutaner Gabe betrug 91 % (basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse). Subkutan verabreichtes Lenacapavir bildet ein Wirkstoffdepot, aus dem Lenacapavir langsam an der Verabreichungsstelle freigesetzt wird. Maximale Plasmaspiegeln werden 84 Tage nach der Verabreichung erreicht.

Orale Anwendung
Lenacapavir wird nach oraler Anwendung resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel ca.
4 Stunden nach der Anwendung von Lenacapavir erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lenacapavir nach oraler Anwendung ist basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse gering (ca. 4 bis 7 %). Lenacapavir ist ein Substrat von P-gp.

AUC, Cmax und Tmax von Lenacapavir waren im Vergleich zum Nüchternzustand bei Einnahme mit einer fettarmen (~400 kcal, 25 % Fett) oder fettreichen (~1 000 kcal, 50 % Fett) Mahlzeit vergleichbar.
Oral eingenommenes Lenacapavir kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme angewendet werden.

Pharmakokinetische Parameter
Die Schätzungen der populationspharmakokinetischen Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung bei erwachsenen und jugendlichen (mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) Studienteilnehmern sind in Tabelle 5 aufgeführt. Ähnliche Expositionen werden erreicht, wenn Lenacapavir subkutan in das Abdomen oder den Oberschenkel verabreicht wird.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von Lenacapavir nach oraler und subkutaner Anwendung von Yeytuo bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern

Parameter
Durchschnitt
(% CV)a,b
Tag 1 bis Ende von Woche 26
Steady State
AUCtau
(h•ng/ml)
188 112 (41,0)

257 332 (38,7)

Cmax
(ng/ml)
73,8 (55,6)

82,5 (48,4)

Ctrough
(ng/ml)
27,0 (58,3)

37,0 (60,7)

CV = Coefficient of Variation (Variationskoeffizient) a
Simulierte Expositionen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.
b