Imiquimod: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Imiquimod-Creme ist bestimmt für die topische Behandlung von:

• Äußerlichen Feigwarzen im Genital- und Perianalbereich (Condylomata acuminata) bei Erwachsenen

• Kleinen superfiziellen Basalzellkarzinomen (sBCC) bei Erwachsenen

• Klinisch typischen, nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratosen (AKs) im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen, wenn die Größe oder die Anzahl der Läsionen die Wirksamkeit und/oder die Akzeptanz einer Kryotherapie begrenzen und andere topische Behandlungsmöglichkeiten kontraindiziert oder weniger geeignet sind.

Dosierung

Die Anwendungshäufigkeit und die Dauer der Behandlung mit Imiquimod sind bei den jeweiligen Anwendungsgebieten unterschiedlich.

Äußerliche Feigwarzen bei Erwachsenen:

Imiquimod-Creme ist dreimal wöchentlich (Beispiel: Montag, Mittwoch und Freitag oder Dienstag, Donnerstag und Samstag) vor dem Zubettgehen aufzutragen und 6 bis 10 Stunden lang auf der Haut zu belassen. Die Behandlung mit Imiquimod-Creme ist so lange fortzusetzen, bis alle sichtbaren Feigwarzen im Genital- oder Perianalbereich verschwunden sind, oder bis zu maximal 16 Wochen pro Behandlungszeitraum.
Bzgl. der applizierten Menge siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung

Superfizielles Basalzellkarzinom bei Erwachsenen:

Imiquimod ist 6 Wochen lang fünfmal wöchentlich (z. B. montags bis freitags) vor dem Zubettgehen aufzutragen und ca. 8 Stunden lang auf der Haut zu belassen.
Bzgl. der applizierten Menge siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung

Aktinische Keratose bei Erwachsenen:

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen und begleitet werden. Imiquimod-Creme soll 4 Wochen lang jeweils dreimal wöchentlich (Beispiel: Montag, Mittwoch und Freitag) vor dem Zubettgehen aufgetragen und ca. 8 Stunden lang auf der Haut belassen werden. Es soll ausreichend Creme aufgetragen werden, um den Behandlungsbereich ganz zu bedecken. Nach einem vierwöchigen behandlungsfreien Zeitraum soll dann die Abheilung der AKs beurteilt werden. Wenn noch Läsionen vorhanden sind, soll die Behandlung weitere 4 Wochen fortgesetzt werden.

Die empfohlene Maximaldosis ist der Inhalt eines Beutels.

Eine Unterbrechung im oben beschriebenen Behandlungsablauf sollte erwogen werden, wenn intensive lokale Entzündungsreaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.4) oder wenn im Behandlungsbereich eine Infektion beobachtet wird. Im Fall einer Infektion im Behandlungsbereich sollten geeignete weitere Maßnahmen ergriffen werden.
Kein Behandlungszeitraum sollte aufgrund solcher Behandlungspausen oder wegen vergessener Cremeanwendungen über 4 Wochen hinaus ausgedehnt werden.

Wenn im Behandlungsbereich keine vollständige Abheilung aller Läsionen bei der Kontroll- Untersuchung rund 8 Wochen nach dem letzten 4-wöchigen Behandlungszeitraum festgestellt wird, kann eine weitere 4-wöchige Behandlung mit Aldara Creme in Erwägung gezogen werden.

Eine andere Behandlung wird empfohlen, wenn die behandelte(n) Läsion(en) unzureichendes Ansprechen auf Aldara zeigt bzw. zeigen.

Aktinische Keratose Läsionen, welche nach einem oder zwei 4-wöchigen Behandlungszeiträumen abgeheilt waren, später aber wieder auftreten, können erneut, nach einer mindestens 12-wöchigen Behandlungspause, mit einem oder zwei weiteren 4-wöchigen Behandlungszeiträumen von Aldara Creme behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Anwendungsbereiche geltende Informationen:

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient die Creme auftragen, sobald er /sie dies bemerkt und dann mit dem üblichen Therapieplan fortfahren. Allerdings soll die Creme nicht mehr als einmal pro Tag aufgetragen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen. Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Imiquimod bei Kindern und Jugendlichen in den zugelassenen Indikationen.
Bei Kindern mit Molluscum Contagiosum soll Aldara nicht angewendet werden wegen mangelnder Wirksamkeit in dieser Indikation (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Äußerliche Feigwarzen:

Imiquimod-Creme ist in einer dünnen Schicht aufzutragen und in den gereinigten, mit Feigwarzen infizierten Hautbereich einzureiben, bis die Creme vollständig eingezogen ist. Nur auf die befallenen Bereiche auftragen und das Auftragen auf Innenflächen vermeiden. Imiquimod-Creme wird vor dem Zubettgehen aufgetragen. Während der 6- bis 10-stündigen Einwirkzeit soll auf Duschen oder Baden

verzichtet werden. Nach der Einwirkzeit muss die Imiquimod-Creme unbedingt mit einer milden Seife und Wasser abgewaschen werden. Das Auftragen einer zu großen Menge an Creme auf die Haut oder eine zu lange Verweildauer auf der Haut kann zu schweren Reaktionen an der Anwendungsstelle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8. und 4.9.) Ein Beutel zum Einmalgebrauch reicht aus, um einen mit Feigwarzen infizierten Bereich von 20 cm2 zu behandeln. Einmal geöffnete Beutel sollten nicht wieder verwendet werden.
Vor und nach dem Auftragen der Creme sind die Hände gründlich zu waschen.
Unbeschnittene Männer, die Feigwarzen unter der Vorhaut behandeln, sollen die Vorhaut zurückziehen und den mit Feigwarzen infizierten Bereich täglich waschen (siehe Abschnitt 4.4).

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Vor dem Auftragen der Imiquimod-Creme den Behandlungsbereich mit milder Seife und Wasser waschen und sorgfältig abtrocknen. Ausreichend Creme auftragen, um den Behandlungsbereich einschließlich eines Zentimeters Haut um den Tumor herum zu bedecken. Die Creme in den Behandlungsbereich einreiben, bis sie eingezogen ist. Die Creme vor dem Zubettgehen auftragen und etwa 8 Stunden auf der Haut belassen. Während dieser Einwirkzeit soll auf Duschen und Baden verzichtet werden. Nach der Einwirkzeit muss die Imiquimod-Creme unbedingt mit einer milden Seife und Wasser abgewaschen werden.
Einmal geöffnete Beutel sollten nicht wieder verwendet werden. Vor und nach dem Auftragen der Creme sind die Hände gründlich zu waschen.

Das Therapieergebnis des mit Imiquimod-Creme behandelten Tumors sollte 12 Wochen nach Ende der Behandlung beurteilt werden. Ist der behandelte Tumor nicht vollständig abgeheilt, sollte eine andere Therapie angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Wenn die lokalen Hautreaktionen bei der Behandlung mit Imiquimod-Creme dem Patienten großes Unbehagen verursachten oder wenn Anzeichen für eine Infektion an der Behandlungsstelle beobachtet werden, kann die Behandlung für einige Tage ausgesetzt werden. (siehe Abschnitt 4.4). Lokale Infektionen sollten mit anderen geeigneten Maßnahmen behandelt werden.

Aktinische Keratose:

Vor dem Auftragen von Imiquimod-Creme soll der Patient den Behandlungsbereich mit milder Seife und Wasser waschen und sorgfältig abtrocknen. Es soll ausreichend Creme aufgetragen werden, um den Behandlungsbereich ganz zu bedecken. Die Creme soll in den Behandlungsbereich eingerieben werden, bis sie eingezogen ist. Die Creme soll vor dem Zubettgehen aufgetragen werden und etwa 8 Stunden auf der Haut verbleiben. Während dieser Einwirkzeit soll auf Duschen und Baden verzichtet werden. Nach der Einwirkzeit soll die Imiquimod-Creme mit milder Seife und Wasser abgewaschen werden. Einmal geöffnete Beutel sollten nicht nochmals verwendet werden. Vor und nach dem Auftragen der Creme sind die Hände gründlich zu waschen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

a)
Allgemeine Beschreibung:

Äußerliche Feigwarzen:

Die am häufigsten mitgeteilten und als wahrscheinlich oder möglicherweise mit der Applikation von Imiquimod-Creme in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen in den Studien mit dreimal wöchentlicher Behandlung waren lokale Reaktionen am Ort der Behandlung der Feigwarzen (33,7% der mit Imiquimod behandelten Patienten). Über einige systemische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen (3,7%), grippeähnliche Symptome (1,1%) und Myalgien (1,5%) wurde ebenfalls berichtet.

Die von 2292 mit Imiquimod behandelten Patienten aus offenen und placebo-kontrollierten klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend dargestellt. Bei diesen Nebenwirkungen besteht zumindest möglicherweise ein ursächlicher Zusammenhang mit Imiquimod.

Superfizielles Basalzellkarzinom:

In Studien mit fünfmal wöchentlicher Behandlung trat bei 58% der Patienten zumindest eine Nebenwirkung auf. Zu den am häufigsten berichteten und als wahrscheinlich oder möglicherweise mit der Applikation der Imiquimod-Creme im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen gehören Beschwerden am Applikationsort mit einer Häufigkeit von 28,1%. Auch einige systemische Nebenwirkungen wie Rückenschmerzen (1,1%) und grippeähnliche Symptome (0,5%) wurden von den Imiquimod-Creme-Patienten berichtet.

Die von 185 mit Imiquimod-Creme behandelten Basaliom-Patienten aus einer placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III berichteten Nebenwirkungen sind nachstehend dargestellt. Bei diesen Nebenwirkungen besteht zumindest möglicherweise ein ursächlicher Zusammenhang mit Imiquimod.

Aktinische Keratose

In den Studien mit dreimal wöchentlicher Anwendung mit bis zu 2 Behandlungszeiträumen von jeweils 4 Wochen berichteten 56% der Imiquimod-Patienten von mindestens einer Nebenwirkung. Die häufigste, als wahrscheinlich oder möglicherweise mit der Applikation der Imiquimod-Creme im Zusammenhang stehende Nebenwirkung waren in diesen Studien eine Reaktion am Applikationsort (22% der mit Imiquimod behandelten Patienten). Auch einige systemische Nebenwirkungen einschließlich Myalgien (2%) wurden von den mit Imiquimod behandelten Patienten berichtet.

Die Nebenwirkungen, die von 252 in placebokontrollierten klinischen Studien der Phase-III mit Imiquimod-Creme behandelten Patienten mit aktinischer Keratose angegebenen wurden, werden nachstehend aufgelistet. Bei diesen Nebenwirkungen besteht zumindest möglicherweise ein ursächlicher Zusammenhang mit Imiquimod.

b)
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit wird definiert als Sehr häufig (1/10), Häufig (1/100, <1/10) oder Gelegentlich (1/1.000, <1/100). Geringere Häufigkeiten in klinischen Studien werden hier nicht wiedergegeben.

Äußere
Feigwarzen
(3x/Woche/16
Wochen)
N = 2292
Superfizielles
Basalzellkarzinom
(5x/Woche, 6
Wochen)
N = 185

Aktinische
Keratose
(3x/Woche, 4 oder 8
Wochen)
N = 252
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen:

Infektion
Häufig
Häufig
Gelegentlich
Pusteln

Häufig
Gelegentlich
Herpes simplex
Gelegentlich

Candidiasis des
Genitalbereichs
Gelegentlich

Vaginitis
Gelegentlich

Bakterieninfektion
Gelegentlich

Pilzinfektion
Gelegentlich

Infektion des oberen
Atmungstrakts
Gelegentlich

Vulvitis
Gelegentlich

Rhinitis

Gelegentlich
Grippe

Gelegentlich
Erkrankungen des Blut- und
Lymphsystems:

Lymphadenopathie
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen:

Anorexie
Gelegentlich

Häufig
Psychiatrische Erkrankungen:

Schlaflosigkeit
Gelegentlich

Depression
Gelegentlich

Gelegentlich
Reizbarkeit

Gelegentlich

Erkrankungen des
Nervensystems:

Kopfschmerzen
Häufig

Häufig
Parästhesie
Gelegentlich

Benommenheit
Gelegentlich

Migräne
Gelegentlich

Schläfrigkeit
Gelegentlich

Erkrankungen des Auges

Bindehautreizungen

Gelegentlich
Ödem am Augenlid

Gelegentlich
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Tinnitus
Gelegentlich

Gefäßerkrankungen:

Hautröte
Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des
Mediastinums:

Pharyngitis
Gelegentlich

Rhinitis
Gelegentlich

Verstopfte Nase

Gelegentlich
Pharyngolaryngealschmerzen

Gelegentlich
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts:

Brechreiz
Häufig
Gelegentlich
Häufig
Bauchschmerzen
Gelegentlich

Diarrhöe
Gelegentlich

Gelegentlich
Erbrechen
Gelegentlich

Rektalbeschwerden
Gelegentlich

Stuhldrang
Gelegentlich

Trockener Mund

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Pruritus
Gelegentlich

Dermatitis
Gelegentlich
Gelegentlich

Follikulitis
Gelegentlich

Erythematöser Ausschlag
Gelegentlich

Ekzem
Gelegentlich

Hautausschlag
Gelegentlich

Verstärkte Schweißbildung
Gelegentlich

Juckreiz
Gelegentlich

Aktinische Keratose

Gelegentlich
Erythem

Gelegentlich
Gesichtsödem

Gelegentlich
Hautulkus

Gelegentlich
Skelettmuskulatur-
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen:

Muskelschmerzen
Häufig

Häufig
Arthralgie
Gelegentlich

Häufig
Rückenschmerzen
Gelegentlich
Häufig

Gliederschmerzen

Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege:

Dysurie
Gelegentlich

Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse:

Schmerzen im Genitalbereich beim Mann
Gelegentlich

Beschwerden im
Penisbereich
Gelegentlich

Schmerzhafter
Geschlechtsverkehr
Gelegentlich

Erektionsstörungen
Gelegentlich

Uterovaginaler Prolaps
Gelegentlich

Vaginalschmerzen
Gelegentlich

Atrophische Vaginitis
Gelegentlich

Vulvabeschwerden
Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort:

Pruritus am Applikationsort
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig

Schmerzen am
Applikationsort
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Brennen am Applikationsort
Häufig
Häufig
Häufig
Reizung am Applikationsort
Häufig
Häufig
Häufig
Erythem am Applikationsort

Häufig
Häufig
Reaktion am Applikationsort

Häufig
Bluten am Applikationsort

Häufig
Gelegentlich
Papeln am Applikationsort

Häufig
Gelegentlich
Parästhesie am
Applikationsort

Häufig
Gelegentlich
Ausschlag am
Applikationsort

Häufig

Müdigkeit
Häufig

Häufig
Pyrexie
Gelegentlich

Gelegentlich
Grippeähnliche Erkrankung
Gelegentlich
Gelegentlich

Schmerzen
Gelegentlich

Asthenie
Gelegentlich

Gelegentlich
Unbehagen
Gelegentlich

Rigor
Gelegentlich

Gelegentlich
Dermatitis am
Applikationsort

Gelegentlich
Exsudat am Applikationsort

Gelegentlich
Gelegentlich
Hyperästhesie am
Applikationsort

Gelegentlich
Entzündung am
Applikationsort

Gelegentlich

Ödem am Applikationsort

Gelegentlich
Gelegentlich
Schorfbildung am
Applikationsort

Gelegentlich
Gelegentlich
Narbe am Applikationsort

Gelegentlich
Hautzerstörung am
Applikationsort

Gelegentlich

Schwellung am
Applikationsort

Gelegentlich
Gelegentlich
Ulkus am Applikationsort

Gelegentlich
Bläschen am Applikationsort

Gelegentlich
Gelegentlich
Wärme am Applikationsort

Gelegentlich
Lethargie

Gelegentlich

Unbehagen

Gelegentlich
Entzündung

Gelegentlich

c)
Häufig auftretende Nebenwirkungen:

Äußere Feigwarzen:

Die Prüfärzte der placebo-kontrollierten Studien wurden aufgefordert, wie im Prüfplan vorgesehen die klinischen Anzeichen (Hautreaktionen) zu beurteilen. Diese laut Prüfplan vorgesehene Bewertung der klinischen Anzeichen zeigt, dass es in diesen placebo-kontrollierten klinischen Studien mit dreimal wöchentlicher Behandlung mit Imiquimod-Creme häufig zu lokalen Hautreaktionen einschließlich Erythem (61%), Erosion (30%), Exkoriation/Abblättern/Abschuppen (23%) und Ödem (14%) kam (siehe Abschnitt 4.4). Die lokalen Hautreaktionen wie Erythem sind wahrscheinlich eine Auswirkung der pharmakologischen Wirkungen von Imiquimod-Creme.

In diesen Studien wurde auch über das Auftreten von Hautreaktionen, hauptsächlich Erythemen (44%), außerhalb des Applikationsorts berichtet. Diese Reaktionen traten in Bereichen ohne Infektion mit Feigwarzen auf, die möglicherweise mit Imiquimod-Creme in Kontakt gelangten. Die meisten

Hautreaktionen waren leichten bis mittleren Schweregrades und verschwanden innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung. Allerdings waren diese Reaktionen in manchen Fällen schwerwiegender, so dass eine Behandlung erforderlich war und/oder eine vorübergehende körperliche Beeinträchtigung vorlag. In sehr seltenen Fällen führten stärkere Reaktionen am Ausgang der Harnröhre bei Frauen zu schmerzhafter Blasenentleerung (siehe Abschnitt 4.4).

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Die Prüfärzte der placebo-kontrollierten Studien wurden aufgefordert, wie im Prüfplan vorgesehen die klinischen Anzeichen (Hautreaktionen) zu beurteilen. Diese laut Prüfplan vorgesehene Bewertung der klinischen Anzeichen zeigt, dass es in diesen Studien mit fünfmal wöchentlicher Behandlung mit Imiquimod-Creme sehr häufig zu schweren Erythemen (31%), schweren Erosionen (13%), und zu schwerer Schorfbildung und Verkrustung (19%) kam. Die lokalen Hautreaktionen wie Erythem sind wahrscheinlich eine Auswirkung der pharmakologischen Wirkungen von Imiquimod-Creme.

Darüber hinaus wurden Hautinfektionen während der Behandlung mit Imiquimod beobachtet. Zwar traten keine schweren Folgeerscheinungen auf, doch die Möglichkeit einer Infektion in verletzter Haut sollte immer in Betracht gezogen werden.

Aktinische Keratose

In klinischen Studien mit Imiquimod Creme (3 x wöchentlich, 4 bzw. 8 Wochen) waren die am häufigsten auftretenden lokalen Nebenwirkungen Juckreiz am Applikationsort (14%) und Brennen am Applikationsort (5%). Schwere Erytheme (24%) sowie schwere Schorfbildung und Verkrustung (20%) waren sehr häufig. Lokale Hautreaktionen wie Erytheme sind wahrscheinlich ein Ausdruck der pharmakologischen Wirkung von Imiquimod-Creme. Siehe unter 4.2 und 4.4 Informationen über Behandlungspausen.

Während der Behandlung mit Imiquimod wurden Infektionen der Haut beobachtet. Zwar traten keine schweren Folgeerscheinungen auf, doch sollte immer die Möglichkeit einer Infektion verletzter Haut in Betracht gezogen werden.

d)
Nebenwirkungen bei allen Anwendungsgebieten:

Es gingen Berichte über lokale Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung nach Anwendung der Imiquimod-Creme ein. Aus Folgeinformationen geht hervor, dass diese Veränderungen der Hautfarbe bei manchen Patienten bleibend sein können. Bei einer Untersuchung an 162 Patienten fünf Jahre nach der Behandlung eines superfiziellen Basalzellkarzinoms wurde bei 37% der Patienten eine leichte Hypopigmentierung und bei 6% der Patienten eine mäßige Hypopigmentierung festgestellt. Bei 56% der Patienten zeigten sich keine Hypopigmentierungen; Hyperpigmentierungen wurden nicht berichtet.

Bei klinischen Studien zur Untersuchung der Anwendung von Imiquimod für die Behandlung der aktinischen Keratose wurde Alopezie mit einer Häufigkeit von 0,4% (5/1214) an der Behandlungsstelle oder im umgebenden Bereich festgestellt. Einzelfallmeldungen von Verdacht auf Alopezie während der Behandlung von sBCC und EGW gingen ebenfalls ein.

In klinischen Studien wurden erniedrigte Werte bei Hämoglobin, weißen Blutkörperchen, absoluten Neutrophilen and Thrombozyten beobachtet. Diese verringerten Werte werden bei Patienten mit ansonsten normalen Blutwerten nicht als klinisch signifikant betrachtet. Patienten mit verringerten Blutwerten wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Von erniedrigten Blutwerten, die ein klinisches Eingreifen erforderten, wurde im Rahmen von Einzelfallmeldungen berichtet. Es gab Einzelfallmeldungen von erhöhten Leberenzymwerten.

Es gab vereinzelte Berichte über eine Verschlimmerung von Autoimmunerkrankungen.

In klinischen Studien wurde vereinzelt über dermatologische Wirkungen des Arzneimittels außerhalb vom Behandlungsbereich berichtet - einschließlich multiformes Erythem. Die Berichte über schwerwiegende Hautreaktionen aus der Zeit seit Markteinführung betreffen multiformes Erythem, Stevens Johnson Syndrom und kutanen Lupus erythematosus.

e) Kinder und Jugendliche:

Imiquimod wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern untersucht (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Es gab keine Hinweise auf systemische Reaktionen. Reaktionen am Applikationsort traten unter Imiquimod Creme häufiger auf als unter Placebo Creme; Häufigkeit und Ausmaß dieser Reaktionen unterschieden sich jedoch nicht von den bei Erwachsenen in den zugelassenen Indikationen beobachteten Reaktionen. Es gab keine Anhaltspunkte dafür, dass Imiquimod schwere Nebenwirkungen bei Kindern hervorruft.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Äußere Feigwarzen, superfizielles Basalzellkarzinom und aktinische Keratose:

Kontakt mit Augen, Lippen und Nasenschleimhaut vermeiden

Unter der Behandlung mit Imiquimod-Creme kann es zu einer Verschlechterung entzündlicher Hauterscheinungen kommen.

Imiquimod Creme sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen (siehe Abschnitt 4.5) mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte bei diesen Patienten eine Abwägung erfolgen zwischen dem Nutzen einer Behandlung mit Imiquimod und dem mit einer möglichen Verschlimmerung ihrer Autoimmunerkrankung verbundenen Risiko.

Bei organtransplantierten Patienten (siehe Abschnitt 4.5) sollte Imiquimod Creme mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte bei diesen Patienten eine Abwägung erfolgen zwischen dem Nutzen einer Behandlung mit Imiquimod und dem mit einer möglichen Organabstoßung oder Graft-versus- host-Reaktion verbundenen Risiko.

Imiquimod-Creme sollte nach vorheriger medikamentöser oder chirurgischer Behandlung erst dann eingesetzt werden, wenn die Haut abgeheilt ist. Die Anwendung auf geschädigter Haut kann eine erhöhte systemische Absorption von Imiquimod zur Folge haben, die zu einem erhöhten Risiko von unerwünschten Wirkungen führen kann (vgl. Abschnitte 4.8 und 4.9).

Das Anlegen eines Okklusivverbandes während der Behandlung mit Imiquimod-Creme wird nicht empfohlen.

Die sonstigen Bestandteile Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218), Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 216), können Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Cetylalkohol (Ph. Eur.) und Stearylalkohol (Ph. Eur.) können örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B.
Kontaktdermatitis) hervorrufen. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen und leichte lokale Hautreizungen hervorrufen.

In seltenen Fällen kann nach nur wenigen Anwendungen von Imiquimod Creme eine heftige nässende oder erosive lokale Entzündungsreaktion der Haut auftreten.
Diese lokalen Entzündungsreaktionen können begleitet oder auch eingeleitet werden durch grippeähnliche Symptome einschließlich Unwohlsein, Fieber, Übelkeit, Muskelschmerzen und Schüttelfrost. Eine Unterbrechung der Therapie sollte erwogen werden.

Bei Patienten mit reduzierter haematologischer Reserve (siehe Abschnitt 4.8d) sollte Imiquimod mit Vorsicht angewendet werden

Äußerliche Feigwarzen:

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Imiquimod- Creme bei der Behandlung von Feigwarzen im Bereich der Vorhaut bei Männern vor. Die Sicherheitsdaten für unbeschnittene Männer bei dreimal wöchentlicher Behandlung mit Imiquimod-Creme und täglicher Vorhauthygiene umfassen weniger als 100 Patienten. In anderen Studien, in denen keine tägliche Vorhauthygiene durchgeführt wurde, wurden zwei Fälle von schwerer Phimose und ein Fall mit einer zur Beschneidung führenden Striktur beobachtet. Die Behandlung dieser Patientengruppe wird nur empfohlen, wenn eine tägliche Vorhauthygiene durchgeführt wird. Frühzeichen für eine Striktur sind lokale Hautreaktionen (z.B.
Erosion, Ulzeration, Ödem, Verhärtung) oder zunehmende Schwierigkeiten beim Zurückziehen der Vorhaut. Wenn diese Symptome auftreten, soll die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist die Behandlung urethraler, intravaginaler, zervikaler, rektaler oder intraanaler Warzen nicht empfehlenswert. Bei offenen Geschwüren oder Wunden darf die Behandlung mit Imiquimod-Creme erst eingeleitet werden, nachdem diese vollkommen abgeheilt sind.

Lokale Hautreizungen, wie z.B. Erythem, Erosion, Exkoriation/Schuppenbildung und Ödem treten häufig auf. Andere lokale Reaktionen, wie z.B. Induration, Ulzeration, Verschorfung und Bläschenbildung, wurden ebenfalls mitgeteilt. Sollte sich eine nicht tolerierbare Hautreaktion einstellen, ist die Creme durch Waschen des behandelten Bereichs mit Wasser und einer milden Seife zu entfernen. Die Behandlung mit Imiquimod-Creme kann fortgesetzt werden, sobald die Hautreaktion abgeklungen ist.

Bei einer Anwendung von Imiquimod-Creme in höheren als den empfohlenen Dosen besteht ein erhöhtes Risiko für schwere lokale Hautreizungen (siehe Abschnitt 4.2) In seltenen Fällen wurden auch unter sachgemäßer Anwendung schwere lokale Hautreizungen beobachtet, die eine Behandlung erforderlich machten und / oder zu einer vorübergehenden körperlichen Beeinträchtigung geführt haben. In Fällen, wo derartige Reaktionen am Ausgang der Harnröhre auftraten, hatten einige Frauen Schwierigkeiten beim Wasserlassen, die eine Notfallkatheterisierung und eine Behandlung des betroffenen Bereichs erforderlich machten.

Zur Anwendung von Imiquimod-Creme unmittelbar im Anschluss an eine Behandlung mit anderen kutan applizierten Mitteln zur Behandlung äußerlicher Feigwarzen im Genital- und Perianalbereich liegen bisher keine klinischen Erfahrungen vor.

Vor dem Geschlechtsverkehr muss Imiquimod-Creme von der Haut abgewaschen werden. Die Reißfestigkeit von Kondomen und Scheidenpessaren könnte durch Imiquimod-Creme beeinträchtigt werden. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Imiquimod-Creme mit diesen Verhütungsmitteln nicht empfohlen. Es sollten andere Methoden der Empfängnisverhütung erwogen werden.

Bei immunsupprimierten Patienten wird eine wiederholte Behandlung nicht empfohlen.
Begrenzte Daten deuten zwar auf eine erhöhte Rate von Feigwarzenreduktionen bei HIV-positiven Patienten hin, Imiquimod-Creme hat in dieser Patientengruppe in Bezug auf die Beseitigung der Feigwarzen jedoch eine geringere Wirksamkeit gezeigt.

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Die Behandlung des Basalzellkarzinoms mit Imiquimod innerhalb von 1 cm um die Augenlider, die Nase, die Lippen oder den Haaransatz wurde nicht untersucht.

Während der Therapie und bis zum Abheilen kann sich das Aussehen der betroffenen Haut merklich von der normalen Haut unterscheiden. Lokale Hautreaktionen sind häufig, aber die Intensität dieser Reaktionen nimmt im Allgemeinen während der Therapie ab oder die Reaktionen bilden sich nach Abschluss der Behandlung mit Imiquimod-Creme zurück. Die Intensität der lokalen Hautreaktionen (z. B. Erythem) steht im Zusammenhang mit der Rate der vollständigen Abheilungen. Diese lokalen Hautreaktionen können auf die Stimulation der lokalen Immunantwort zurückzuführen sein. Wenn es aufgrund der Beschwerden des Patienten oder aufgrund der Schwere der lokalen Hautreaktionen erforderlich ist, kann eine Behandlungspause von mehreren Tagen gemacht werden. Die Behandlung mit Imiquimod-Creme kann wieder aufgenommen werden, wenn die Hautreaktion abgeklungen ist.

Das klinische Ergebnis der Therapie kann nach der Regenerierung der behandelten Haut etwa 12 Wochen nach Ende der Behandlung beurteilt werden.

Über die Verwendung von Imiquimod-Creme bei immunsupprimierten Patienten liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Bei Patienten mit rezidivierenden und vorbehandelten BCCs liegen keine klinischen Erfahrungen vor, daher wird die Anwendung bei bereits vorbehandelten Tumoren nicht empfohlen.

Daten aus einer offenen klinischen Studie weisen darauf hin, dass bei großen Tumoren (>7.25 cm2) eine geringere Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die Imiquimod-Therapie besteht.

Die behandelte Hautoberfläche sollte vor Sonneneinwirkung geschützt werden.

Aktinische Keratose

Für AK klinisch atypische oder malignitätsverdächtige Läsionen sollten einer Biopsie unterzogen werden, um die geeignete Behandlung zu bestimmen.

Imiquimod wurde nicht für die Behandlung aktinischer Keratosen auf Augenlidern, im Inneren der Nase oder der Ohren oder auf dem Lippenbereich innerhalb des Lippenrots untersucht.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten über die Anwendung von Imiquimod für die Behandlung aktinischer Keratosen an anatomischen Stellen außerhalb des Gesichts und der Kopfhaut vor. Die verfügbaren Daten über die aktinische Keratose auf den Unterarmen und Händen unterstützen die Wirksamkeit bei diesem Anwendungszweck nicht, daher wird eine derartige Anwendung nicht empfohlen.

Imiquimod wird für die Behandlung von AK-Läsionen mit starker Hyperkeratose oder Hypertrophie, wie bei Hauthörnern nicht empfohlen.

Während der Therapie und bis zum Abheilen kann die betroffene Haut deutlich anders aussehen als die normale Haut. Lokale Hautreaktionen treten häufig auf, aber diese Reaktionen nehmen normalerweise im Laufe der Therapie an Intensität ab oder gehen nach dem Absetzen der Therapie mit Imiquimod-Creme zurück. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der vollständigen Heilungsrate und der Intensität der lokalen Hautreaktionen (z. B. Erythem). Diese lokalen Hautreaktionen können mit der Stimulation der lokalen Immunantwort zusammenhängen. Wenn die lokalen Hautreaktionen dem Patienten großes Unbehagen verursachen oder sehr stark sind, kann die Behandlung für einige Tage ausgesetzt werden. Wenn die Hautreaktionen zurückgegangen sind, kann die Behandlung mit Imiquimod-Creme wieder aufgenommen werden.

Keiner der Behandlungszeiträume sollte aufgrund von ausgelassenen Dosen oder Behandlungspausen über 4 Wochen hinaus ausgedehnt werden.

Das klinische Ergebnis der Therapie kann nach der Regeneration der behandelten Haut ca. 4-8 Wochen nach Ende der Behandlung beurteilt werden.

Über die Verwendung von Imiquimod-Creme bei immunsupprimierten Patienten liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Informationen zur erneuten Behandlung von Aktinischen Keratose Läsionen, die nach einem oder zwei Behandlungszeiträumen abgeheilt waren, später aber wieder auftreten, werden in den Abschnitten 4.2 und 5.1 gegeben.

Aus den Daten einer offenen klinischen Studie geht hervor, dass Patienten mit mehr als 8 AK- Läsionen eine geringere vollständige Heilungsrate aufwiesen als Patienten mit weniger als 8 Läsionen.

Die behandelte Hautoberfläche sollte vor Sonnenstrahlen geschützt werden.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt, auch keine Studien zu
Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva. Aufgrund der minimalen perkutanen Resorption von Imiquimod-Creme sind Wechselwirkungen mit systemisch applizierten Wirkstoffen nur in geringem Maße zu erwarten.

Aufgrund der immunstimulierenden Eigenschaften sollte Imiquimod Creme mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Für Imiquimod liegen keine klinischen Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor. Aus Tierstudien gehen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale / fötale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung hervor (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit
Obwohl weder nach einmaliger noch nach mehrmaliger topischer Anwendung quantifizierbare Serumspiegel (> 5ng/ml) erreicht wurden, kann keine Empfehlung zur Anwendung während der Stillzeit gegeben werden.

Maschinen

Aldara Creme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei topischer Applikation ist eine systemische Überdosierung von Imiquimod-Creme aufgrund der minimalen perkutanen Resorption unwahrscheinlich. In Studien an Kaninchen lag die letale dermale Dosis bei über 5 g/kg KG. Eine kontinuierliche dermale Überdosierung mit Imiquimod-Creme könnte zu schweren lokalen Hautreaktionen führen.
Die versehentliche einmalige orale Aufnahme von 200 mg Imiquimod, was dem Inhalt von ungefähr 16 Beuteln entspricht, könnte zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Myalgien und Fieber führen.
Die klinisch schwerwiegendste Nebenwirkung, die nach mehreren oralen Dosen von > 200 mg auftrat, bestand in Hypotonie, die sich nach oraler oder intravenöser Flüssigkeitsgabe normalisierte.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: topische Chemotherapeutika, antivirale Mittel, ATC-Code:
D06BB10

Imiquimod moduliert die Immunantwort. Rezeptorbindungsstudien lassen auf die Existenz eines Membranrezeptors für Imiquimod auf den reagierenden Immunzellen schließen. Imiquimod besitzt keine direkte antivirale Aktivität. Im Tiermodell erweist sich Imiquimod als effektiv gegen Virusinfektionen und entfaltet seine Antitumor-Eigenschaften vor allem durch die Induktion von Interferon-alpha und anderen Zytokinen. Die Induktion von Interferon-alpha und anderen Zytokinen nach Applikation von Imiquimod-Creme auf Genitalgewebe mit Feigwarzen wurde auch in klinischen Studien nachgewiesen.

In einer pharmakokinetischen Untersuchung wurden nach der topischen Anwendung von Imiquimod zunehmende systemische Konzentrationen des Alphainterferons und anderer Zytokine nachgewiesen.

Äußerliche Feigwarzen:

Klinische Wirksamkeit

In 3 zulassungsrelevanten Phase 3 Wirksamkeitsstudien konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit in Bezug auf eine vollständige Ausheilung der Feigwarzen bei einer Imiquimod-Behandlung über 16 Wochen einer Placebo-Behandlung deutlich überlegen ist.

Bei 60% der insgesamt 119 mit Imiquimod therapierten Patientinnen heilten die Feigwarzen vollständig ab; dieses war bei 20% der 105 mit Placebo therapierten Patientinnen der Fall (95% CI:
20% bis 61%, p<0.001). Bei den Patientinnen, bei denen die Feigwarzen vollständig abheilten, war die mediane Dauer bis zur Heilung 8 Wochen.

Eine vollständige Abheilung konnte bei 23% von 157 mit Imiquimod behandelten männlichen Patienten erreicht werden, gegenüber 5% von 161 mit Placebo behandelten männlichen Patienten (95% CI: 3% bis 36%, p<0.001). Bei den Patienten, bei denen die Feigwarzen vollständig abheilten, war die mediane Dauer bis zur Heilung 12 Wochen.

Superfizielles Basalzellkarzinom:

Klinische Wirksamkeit:

Die Wirksamkeit von Imiquimod bei fünfmaliger Anwendung pro Woche über 6 Wochen wurde in zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Zieltumore waren histologisch bestätigte einzelne primäre superfizielle Basalzellkarzinome mit einer Mindestgröße von 0.5 cm2 und einem maximalen Durchmesser von 2 cm. Tumore, die sich innerhalb einer Entfernung von 1 cm von den Augen, der Nase, dem Mund, den Ohren oder dem Haaransatz befanden, wurden ausgeschlossen.

In einer gepoolten Analyse dieser beiden Studien wurde die histologische Heilung bei 82% (152/185) der Patienten festgestellt. Bei zusätzlicher klinischer Beurteilung, betrug die entsprechende Heilungsrate 75% (139/185) . Diese Ergebnisse waren statistisch signifikant (p<0.001) im Vergleich zur Placebo-Gruppe, 3% (6/179) bzw 2% (3/179). Es gab einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Intensität der lokalen Hautreaktionen (z. B. Erythem) während des Behandlungszeitraums und der vollständigen Heilung des Basalzellkarzinoms.

Äußerliche Feigwarzen, superfizielles Basalzellkarzinom und aktinische Keratose:

Weniger als 0,9% einer topisch applizierten Einzeldosis von radioaktiv markiertem Imiquimod wurde über die Haut von Probanden resorbiert. Die geringe Wirkstoffmenge, die in den systemischen Kreislauf gelangte, wurde rasch wieder über Urin und Fäzes in einem durchschnittlichen Verhältnis

von 3 : 1 ausgeschieden. Im Serum waren nach topisch applizierten Einzel- oder Mehrfachdosen keine quantifizierbaren Konzentrationen (>5 ng/ml) des Wirkstoffs nachweisbar.

Die systemische Exposition (perkutane Penetration) wurde anhand der Wiederfindung von Kohlenstoff-14 aus [14C]-Imiquimod im Urin und in den Fäzes berechnet.

Eine minimale systemische Aufnahme der 5%igen Imiquimod-Creme durch die Haut von 58 Patienten mit aktinischer Keratose wurde bei der dreimal wöchentlichen Anwendung während 16 Wochen beobachtet. Der Grad der perkutanen Resorption variierte nicht signifikant zwischen den ersten und den letzten Dosen in dieser Studie. Die höchsten Arzneimittelkonzentrationen im Serum am Ende der Woche 16 wurden zwischen 9 und 12 Stunden beobachtet und betrugen 0,1, 0,2 und 1,6 ng/ml bei der Anwendung im Gesicht (12,5 mg, 1 Einmalbeutel), auf der Kopfhaut (25 mg, 2 Beutel) und auf den Händen/Armen (75 mg, 6 Beutel). In den Gruppen in denen Läsionen an der Kopfhaut- oder an den Händen bzw. Armen behandelt wurden, wurden die Behandlungsflächen nicht bestimmt. Eine Dosisproportionalität wurde nicht beobachtet. Die berechnete offensichtliche Halbwertszeit lag etwa 10mal höher als die 2stündige Halbwertzeit nach der subkutanen Anwendung in einer früheren Studie;
das weist auf eine verlängerte Retention des Arzneimittels in der Haut hin. Die Wiederfindungsrate im Harn betrug in der Woche 16 bei diesen Patienten weniger als 0,6% der angewandten Dosis.

Kinder und Jugendliche

Zyclara ist angezeigt für die topische Behandlung von klinisch typischer, nicht hyperkeratotischer, nicht hypertropher, sichtbarer oder tastbarer aktinischen Keratose (AK) im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen, wenn andere topische Behandlungsmöglichkeiten kontraindiziert oder weniger geeignet sind.

Dosierung

Zyclara (pro Anwendung bis zu 2 Beutel mit je 250 mg Imiquimod-Creme pro Beutel) sollte einmal täglich vor dem Zubettgehen über zwei Behandlungszyklen von jeweils zwei Wochen, die durch einen zweiwöchigen behandlungsfreien Zeitraum getrennt sind, auf die Haut im betroffenen Behandlungsbereich aufgetragen oder nach Anweisung des Arztes angewendet werden.

Der Behandlungsbereich ist das gesamte Gesicht bzw. die unbehaarte Kopfhaut.

Lokale Hautreaktionen im Behandlungsbereich sind teilweise zu erwarten und aufgrund der Wirkungsweise häufig (siehe Abschnitt 4.4). Wenn dies aufgrund der Beschwerden des Patienten oder der Intensität der lokalen Hautreaktionen erforderlich wird, kann die Behandlung für einige Tage unterbrochen werden. Allerdings sollte keiner der zweiwöchigen Behandlungszyklen aufgrund von ausgelassenen Anwendungen oder Behandlungspausen verlängert werden.

Während der Behandlung kann aufgrund der wahrscheinlichen Wirkung von Imiquimod, subklinische Läsionen sichtbar zu machen und zu behandeln, ein vorübergehendes Ansteigen der Anzahl an aktinischen Keratosen beobachtet werden. Bis zum Abheilen lokaler Hautreaktionen kann das

Ansprechen des Patienten auf die Therapie nicht adäquat beurteilt werden. Die Patienten sollten die Behandlung wie verschrieben fortsetzen. Auch wenn alle aktinischen Keratosen anscheinend verschwunden sind, sollte die Behandlung über den vollständigen Behandlungszeitraum weitergeführt werden.

Das klinische Therapieergebnis kann nach der Regeneration der behandelten Haut beurteilt werden, d. h. etwa 8 Wochen nach Behandlungsende und danach in angemessenen Abständen entsprechend der klinischen Einschätzung. Läsionen, die 8 Wochen nach dem zweiten Behandlungszyklus nicht vollständig auf die Therapie ansprechen, sollten erneut sorgfältig bewertet und eine weitere zweiwöchige Behandlung mit Zyclara kann in Betracht gezogen werden.
Eine andere Behandlung wird empfohlen, wenn die behandelte(n) Läsion(en) ein unzureichendes Ansprechen auf Zyclara zeigt(en).
Aktinische Keratose-Läsionen, die nach zwei zweiwöchigen Zyclara-Behandlungszyklen abgeheilt sind und in der Folge wieder auftreten, können nach mindestens 12 Wochen Behandlungspause erneut mit einem oder zwei weiteren Zyclara-Behandlungszyklen von zwei Wochen behandelt werden.

Leber- und Niereninsuffizienz
Patienten mit einer Leber- oder Niereninsuffizienz wurden nicht in den klinischen Studien miteingeschlossen. Die Therapie dieser Patienten sollte unter enger Beobachtung eines erfahrenen Arztes erfolgen.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Imiquimod für die Behandlung von aktinischer Keratose bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Art der Anwendung
Zyclara ist nur für die äußere Anwendung bestimmt. Jeder Kontakt mit Augen, Lippen und Nasenlöchern ist zu vermeiden.
Der Behandlungsbereich darf nicht verbunden oder auf andere Weise luftdicht abgedeckt werden.
Um einen möglichst großen Behandlungserfolg mit Zyclara zu erzielen, sollte der verschreibende Arzt dem Patienten die ordnungsgemäße Anwendung demonstrieren.

Zyclara sollte einmal täglich vor dem Zubettgehen auf die Haut im betroffenen Behandlungsbereich aufgetragen werden und etwa 8 Stunden lang auf der Haut verbleiben. In diesem Zeitraum ist das Duschen oder Baden zu vermeiden. Vor dem Auftragen der Creme sollte der Patient den Behandlungsbereich mit milder Seife und Wasser waschen und dann gründlich trocknen lassen. Zyclara ist als dünner Film auf den gesamten Behandlungsbereich aufzutragen und in die Haut einzureiben, bis die Creme eingezogen ist. Bei jeder täglichen Anwendung dürfen bis zu zwei Beutel Zyclara auf den Behandlungsbereich (das gesamte Gesicht oder die Kopfhaut, aber nicht auf beide) aufgebracht werden. Teilweise geleerte Beutel sind zu verwerfen und nicht erneut zu verwenden. Zyclara sollte etwa 8 Stunden lang auf der Haut verbleiben; nach dieser Zeit muss die Creme unbedingt wieder entfernt werden, indem man das Hautareal und die Hände mit milder Seife und Wasser wäscht.

Vor und nach dem Auftragen der Creme sind die Hände gründlich zu waschen.

Ausgelassene Anwendungen
Falls eine Anwendung vergessen oder ausgelassen wurde, sollte der Patient bis zum nächsten Abend mit der Anwendung von Zyclara warten und dann mit dem üblichen Therapieplan fortfahren. Die Creme sollte nicht öfter als einmal täglich aufgetragen werden. Keiner der Behandlungszyklen sollte aufgrund von vergessenen oder ausgelassenen Anwendungen oder Behandlungspausen über zwei Wochen hinaus ausgedehnt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
Die nachstehend dargestellten Daten zeigen die Exposition von 319 in zwei Doppelblind-Studien eingeschlossenen Patienten gegenüber Zyclara oder Placebo. Diese Probanden trugen bis zu zwei Beutel Zyclara 3,75 % Creme (oder Placebo) täglich auf die Haut im betroffenen Bereich (entweder das gesamte Gesicht oder die unbehaarte Kopfhaut, aber nicht beide) auf, und zwar im Rahmen von zwei jeweils zweiwöchigen Behandlungszyklen, die durch eine Behandlungspause von zwei Wochen getrennt waren.

Bei den meisten der Patienten der klinischen Studien (159/160), die Zyclara zur Behandlung von aktinischen Keratosen angewendet haben, traten lokale Hautreaktionen am Applikationsort auf (am häufigsten Erythem, Schorf und Exfoliation/Trockenheit am Applikationsort). Allerdings waren nur bei 11 % (17/160) der Patienten in den mit Zyclara durchgeführten klinischen Studien Therapiepausen (d. h. eine Unterbrechung der Behandlung) aufgrund lokaler unerwünschter Wirkungen erforderlich.
Bei Patienten, die mit Zyclara in den klinischen Studien behandelt wurden, wurde über einige systemische Nebenwirkungen berichtet, unter anderem über Kopfschmerzen 6 % (10/160) und Abgeschlagenheit 4 % (7/160).

Tabelle zu den Nebenwirkungen
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Daten zeigen:
- die Exposition gegenüber Zyclara oder Placebo in den vorstehend erwähnten Studien (sehr häufiges bis gelegentliches Auftreten sowie eine höhere Häufigkeit als nach Placebo).
- die Erfahrung mit Imiquimod 5 % Creme

Die Häufigkeiten sind definiert als:

Sehr häufig (1/10);
Häufig (1/100 bis <1/10) ;
Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100);
Selten (1/10.000 bis <1/1.000);
Sehr selten (<1/10.000) und
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklassen
Häufigkeit
Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Herpes simplex
Gelegentlich
Infektion
Pusteln
Nicht bekannt
Hautinfektion
Erkrankungen des Blutes und des
Häufig
Lymphadenopathie

Lymphsystems
Nicht bekannt
Haemoglobin erniedrigt
Leukozytenzahl erniedrigt
Neutrophilenzahl erniedrigt
Thrombozytenzahl vermindert
Erkrankungen des Immunsystems
Selten
Verschlimmerung von
Autoimmunerkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernaehrungsstoerungen
Häufig
Anorexie
Glukose im Blut erhöht
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Schlaflosigkeit
Gelegentlich
Depression
Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerz
Schwindelgefühl
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Bindehautreizung
Augenlidoedem
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich
Verstopfte Nase
Halsschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt
Leberenzym erhöht
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit
Durchfall
Erbrechen
Gelegentlich
Mundtrockenheit
Abdominalschmerz
Erkankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Erythem
Hautschorf
Hautabschuppung
Hautoedem
Hautulkus
Hauthypopigmentierung
Häufig
Dermatitis
Gelegentlich
Gesichtsoedem
Selten
Hautreaktionen außerhalb vom
Behandlungsbereich
Nicht bekannt
Alopezie
Erythema multiforme
Stevens-Johnson-Syndrom kutaner Lupus erythematodes
Hauthyperpigmentierung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig
Myalgie
Arthralgie
Gelegentlich
Rückenschmerzen
Gliederschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Erythem an der Applikationsstelle
Schorf an der Applikationsstelle
Exfoliation an der Applikationsstelle
Trockenheit an der Applikationsstelle
Oedem an der Applikationsstelle
Ulkus an der Applikationsstelle
Absonderung an der Applikationsstelle
Häufig
Reaktion an der Applikationsstelle
Pruritus an der Applikationsstelle
Schmerzen an der Applikationsstelle
Schwellung an der Applikationsstelle
Brennen an der Applikationsstelle

Irritation an der Applikationsstelle
Ausschlag an der Applikationsstelle
Müdigkeit
Fieber
Grippeähnliche Erkrankung
Schmerz
Brustkorbschmerzen
Gelegentlich
Dermatitis an der Applikationsstelle
Blutung an der Applikationsstelle
Papeln an der Applikationsstelle
Paraesthesie an der Applikationsstelle
Überempfindlichkeit an der
Applikationsstelle
Entzündung an der Applikationsstelle
Narbenbildung an der Applikationsstelle
Hautzerstörung an der Applikationsstelle
Bläschen an der Applikationsstelle
Wärme an der Applikationsstelle
Asthenie
Schüttelfrost
Lethargie
Unbehagen
Entzündung

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes:
In klinischen Studien zur Untersuchung der Anwendung von Imiquimod 5 % Creme wurden erniedrigte Werte bei Hämoglobin, weißen Blutkörperchen, absoluten Neutrophilen und Thrombozyten beobachtet. Diese verringerten Werte werden bei Patienten mit einer normalen hämatologischen Reserve nicht als klinisch signifikant angesehen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit einer reduzierten hämatologischen Reserve durchgeführt. Aus Anwendungsbeobachtungen wurde über erniedrigte Blutwerte, die eine klinische Intervention erforderten, berichtet.

Hautinfektion
Während der Behandlung mit Imiquimod wurden Hautinfektionen beobachtet. Zwar traten keine schweren Folgeerscheinungen auf, doch die Möglichkeit einer Infektion in verletzter Haut sollte immer in Betracht gezogen werden.

Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung
Nach der Anwendung von Imiquimod 5 % Creme gingen Berichte über lokale Hypopigmentierung und Hyperpigmentierung ein. Aus Folgeinformationen geht hervor, dass diese Veränderungen der Hautfarbe bei einigen Patienten bleibend sein können.

Hautreaktionen außerhalb vom Behandlungsbereich
In klinischen Studien mit Imiquimod 5 % Creme wurde in seltenen Fällen über dermatologische Wirkungen des Arzneimittels außerhalb vom Behandlungsbereich berichtet - einschließlich multiformes Erythem.

Alopezie
Bei klinischen Studien zur Untersuchung der Anwendung von Imiquimod 5 % Creme für die Behandlung der aktinischen Keratose wurde Alopezie mit einer Häufigkeit von 0,4 % (5/1214) an der Behandlungsstelle oder im umgebenden Bereich festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Allgemeine Hinweise für die Behandlung
Für eine aktinische Keratose atypische oder malignitätsverdächtige Läsionen sollten einer Biopsie unterzogen werden, um die geeignete Behandlung festzulegen.
Der Kontakt mit den Augen, Lippen und Nasenlöchern ist zu vermeiden, da Imiquimod nicht für die Behandlung aktinischer Keratosen auf Augenlidern, im Innern der Nase oder der Ohren oder auf dem Lippenbereich innerhalb des Lippenrots untersucht wurde.
Es wird nicht empfohlen, eine Therapie mit Imiquimod-Creme zu beginnen, bevor die Haut nach vorhergehender Behandlung mit anderen Arzneimitteln oder nach chirurgischen Eingriffen wieder abgeheilt ist. Eine Anwendung auf geschädigter Haut könnte zu einer erhöhten systemischen Resorption von Imiquimod und damit zu einem höheren Risiko für Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).
Da Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Empfindlichkeit für einen Sonnenbrand bestehen, wird die Verwendung von Sonnenschutzmitteln angeraten. Für die Dauer der Anwendung von Zyclara sollten die Patienten natürliches oder künstliches Sonnenlicht (Sonnenbank bzw. die Behandlung mit UVA-/B-Licht) minimieren oder meiden. Die behandelte Hautoberfläche ist vor Sonneneinwirkung zu schützen.
Imiquimod wird für die Behandlung von AK-Läsionen mit starker Hyperkeratose oder Hypertrophie (wie bei Hauthörnern) nicht empfohlen.

Lokale Hautreaktionen
Während der Therapie und bis zum Abheilen kann die betroffene Haut deutlich anders aussehen als die normale Haut. Lokale Hautreaktionen treten häufig auf. Allerdings nehmen diese Reaktionen normalerweise im Laufe der Behandlung an Intensität ab oder gehen nach Absetzen der Therapie mit Imiquimod-Creme zurück. In seltenen Fällen kann es bereits nach nur einigen Anwendungen von Imiquimod-Creme zu starken lokalen Entzündungsreaktionen (einschließlich nässender Haut oder Hauterosion) kommen.
Es besteht ein Zusammenhang zwischen der vollständigen Abheilungsrate und der Intensität lokaler Hautreaktionen (wie zum Beispiel Erythem). Diese lokalen Hautreaktionen können mit der Stimulation der lokalen Immunantwort in Verbindung stehen. Darüber hinaus kann Imiquimod entzündliche Hauterkrankungen verschlimmern. Wenn dies aufgrund der Beschwerden des Patienten oder der Intensität der lokalen Hautreaktionen erforderlich wird, kann man die Behandlung für einige Tage unterbrechen. Die Therapie mit Imiquimod kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hautreaktionen zurückgegangen sind. Es hat den Anschein, dass die Stärke der lokalen Hautreaktionen im zweiten Behandlungszyklus mit Zyclara niedriger liegt als im ersten.

Systemische Reaktionen
Grippeähnliche systemische Symptome können starke lokale Hautreaktionen begleiten oder diesen sogar vorausgehen. Dazu zählen unter anderem Abgeschlagenheit, Übelkeit, Fieber, Myalgien, Arthralgien und Schüttelfrost. Eine Unterbrechung der Anwendung oder eine Dosisanpassung ist dann in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).
Imiquimod sollte mit Vorsicht bei Patienten mit verminderter hämatologischer Reserve angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Therapie von Patienten mit verminderter hämatologischer Reserve sollte unter enger Beobachtung eines erfahrenen Arztes erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Spezielle Patientengruppen
Patienten mit kardialer, hepatischer oder renaler Beeinträchtigung wurden nicht in klinischen Studien eingeschlossen.
Die Therapie dieser Patienten sollte unter enger Beobachtung eines erfahrenen Arztes erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei immunsupprimierten Patienten und/oder bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Zyclara bei immunsupprimierten Patienten (z.B.
organtransplantierte Patienten) und/oder bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen ist nicht nachgewiesen. Aus diesem Grunde darf Imiquimod bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Der Nutzen einer Behandlung mit Imiquimod für diese Patienten ist gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung oder Graft-versus-host-Reaktion bzw. einer möglichen Verschlechterung der Autoimmunerkrankung abzuwägen.

Erneute Behandlung
Informationen zu einer erneuten Behandlung aktinischer Keratose-Läsionen, die nach zwei Zyclara- Behandlungszyklen von zwei Wochen abgeheilt waren und wieder auftreten, werden in Abschnitt 4.2 und 5.1 aufgeführt.

Sonstige Bestandteile
Cetylalkohol (Ph. Eur.) und Stearylalkohol (Ph. Eur.) können örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B.
Kontaktdermatitis) hervorrufen. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen und leichte lokale Hautreizungen hervorrufen.
Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 216) können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Darunter fallen auch Studien zu Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva. Aufgrund der minimalen perkutanen Resorption von Imiquimod-Creme sind Wechselwirkungen mit systemisch verabreichten Wirkstoffen nur sehr begrenzt zu erwarten.

Aufgrund der immunstimulierenden Eigenschaften sollte Imiquimod-Creme bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von Zyclara und anderen Imiquimod-Cremes im gleichen Behandlungsbereich ist zu vermeiden, da sie den gleichen Wirkstoff (Imiquimod) enthalten und somit das Risiko für das Entstehen lokaler Hautreaktionen und deren Intensität steigern können.

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Imiquimod bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Bei der Verschreibung von Zyclara an Schwangere ist Vorsicht geboten. Zyclara sollte nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Imiquimod/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zyclara verzichtet werden soll/die Behandlung mit Zyclara zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten vor; das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Maschinen

Zyclara hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei topischer Applikation ist eine systemische Überdosierung von Imiquimod-Creme aufgrund der minimalen perkutanen Resorption unwahrscheinlich. In Studien an Kaninchen lag die letale dermale Dosis bei über 5 g/kg Körpergewicht. Eine andauernde dermale Überdosierung mit Imiquimod-Creme könnte zu schweren lokalen Hautreaktionen führen und das Risiko für systemische Reaktionen erhöhen.

Die versehentliche einmalige orale Aufnahme von 200 mg Imiquimod (entspricht dem Inhalt von mehr als 21 Beuteln Zyclara) könnte zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Myalgien und Fieber führen. Die klinisch schwerwiegendste Nebenwirkung, die nach mehreren oralen Dosen von > 200 mg auftrat, zeigte sich in Hypotonie, die sich jedoch nach oraler oder intravenöser Flüssigkeitsgabe zurückbildete.

Bei einer Überdosierung sollen die auftretenden klinischen Symptome therapiert werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika und Chemotherapeutika zur dermatologischen Anwendung, antivirale Mittel, ATC-Code: D06BB10

Pharmakodynamische Wirkungen
Imiquimod ist ein Immunmodulator. Es ist die Leitsubstanz der Imidazol-Gruppe. Studien zu sättigbaren Bindungen lassen auf die Existenz von Membranrezeptoren für Imiquimod an reagierenden Zellen schließen, die sogenannten Toll-like Rezeptoren 7 und 8. Imiquimod induziert die Freisetzung von Alpha-Interferon (IFN-α) und anderen Zytokinen aus einer Vielzahl humaner und tierischer Zellen (zum Beispiel aus humanen Monozyten/Makrophagen und Keratinozyten). Die topische in-vivo-Applikation von Imiquimod-Creme auf Mäusehaut führte im Vergleich mit der Haut unbehandelter Mäuse zu erhöhten Konzentrationen bei IFN und Tumor-Nekrose-Faktor (TFN). Die Gruppe der induzierten Zytokine variiert entsprechend der Herkunft des Zellgewebes. Darüber hinaus wurde nach dermaler Applikation und oraler Gabe von Imiquimod bei verschiedenen Labortieren und in Studien am Menschen die Freisetzung von Zytokinen induziert. In Tiermodellen erweist sich Imiquimod als wirksam gegen Virusinfektionen und entfaltet seine Antitumor-Eigenschaften vor allem durch die Induktion der Freisetzung von Alpha-Interferon und anderen Zytokinen.

Nach der topischen Anwendung von Imiquimod wurde anhand von Humandaten auch ein Anstieg der systemischen Konzentrationen des Alpha-Interferons und anderer Zytokine nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Zyclara wurde im Rahmen von zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Patienten hatten 5-20 typische, sichtbare oder tastbare AK-Läsionen innerhalb eines mehr als 25 cm2 großen Behandlungsareals im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut. Die 319 Probanden mit aktinischer Keratose wurden einmal täglich mit bis zu zwei Beuteln Imiquimod 3,75 % Creme oder einer entsprechenden Placebocreme behandelt, und zwar über zwei Behandlungszyklen von je zwei Wochen, die durch eine Behandlungspause von zwei Wochen getrennt waren. In der kombinierten Auswertung der Studien betrug die vollständige Abheilungsrate des gesamten Gesichts bzw. der unbehaarten Kopfhaut bei Therapie mit Imiquimod

3,75 % Creme 35,6 % (57/160 Patienten, CI = Konfidenzintervall 28,2 %, 43,6 %) und nach Placebo 6,3 % (10/159 Patienten, CI 3,1 %, 11,3 %), festgestellt bei der Nachuntersuchung 8 Wochen nach der Behandlung. Insgesamt wurden keine Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Patienten, die 65 Jahre und älter waren, und den jüngeren Patienten beobachtet. Bei 1,3 % (2/160) der mit Imiquimod 3,75 % behandelten Patienten sowie bei 0,6 % (1/159) der Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurde über ein Plattenepithelkarzinom (SCC) berichtet. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Resorption
Weniger als 0,9 % einer topisch applizierten Einzeldosis von radioaktiv markiertem Imiquimod wurde über die Haut von Probanden resorbiert.
Die systemische Exposition (perkutane Penetration) wurde anhand der Wiederfindung von Kohlenstoff-14 aus [14C]-Imiquimod im Urin und in den Fäzes berechnet.
In einer pharmakokinetischen Studie mit Imiquimod 3.75% Creme zeigte sich nach Applikation von 2 Beuteln einmal täglich (18,75 mg Imiquimod/Tag) über einen Zeitraum von bis zu drei Wochen auf das gesamte Gesicht und/oder die Kopfhaut (etwa 200 cm2) eine geringe systemische Aufnahme von Imiquimod bei Patienten mit aktinischer Keratose. Steady-state-Konzentrationen wurden innerhalb von zwei Wochen erreicht; die Dauer bis zur maximalen Konzentration (tmax) variierte zwischen 6 und 9 Stunden nach der letzten Applikation.

Verteilung
Die durchschnittliche Maximalkonzentration von Imiquimod im Serum betrug am Ende der pharmakokinetischen Studie 0,323 ng/ml.

Biotransformation
Oral verabreichtes Imiquimod wird schnell und umfassend in zwei Hauptmetaboliten metabolisiert.

Elimination
Die geringe Wirkstoffmenge, die in den systemischen Kreislauf gelangte, wurde rasch über Urin und Fäzes in einem durchschnittlichen Verhältnis von 3:1 ausgeschieden.

In der pharmakokinetischen Studie berechnete man die offensichtliche Halbwertszeit nach topischer Applikation von 3,75%iger Imiquimod Creme mit etwa 29 Stunden.