Exagamglogen-Autotemcel: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Beta-Thalassämie

Casgevy wird angewendet zur Behandlung von transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) bei Patienten ab 12 Jahren, die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ- Spender zur Verfügung steht.

Sichelzellkrankheit

Casgevy wird angewendet zur Behandlung von schwerer Sichelzellkrankheit (SCD) bei Patienten ab 12 Jahren mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen (VOC), die für eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) geeignet sind und für die kein humaner Leukozyten-Antigen (HLA)-kompatibler, verwandter HSZ-Spender zur Verfügung steht.

Casgevy muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt angewendet werden, der über Erfahrung in der Transplantation von HSZ und in der Behandlung von Patienten mit Beta-Hämoglobinopathien verfügt und in der Anwendung des Arzneimittels und im Management von mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geschult ist.

Bevor die Mobilisierung, Apherese und die myeloablative Konditionierung initiiert werden, ist zu bestätigen, dass der Patient für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommt.

Dosierung

Casgevy ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung besteht aus einer einmaligen Dosis, die eine Infusionsdispersion von lebensfähigen CD34+-Zellen enthält, die in einer oder mehreren Durchstechflaschen verpackt sind.

Die empfohlene Mindestdosis von Casgevy beträgt 3 × 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht.

Weitere Informationen zur Dosis sind dem beigefügten Chargeninformationsblatt (LIS) zu entnehmen.

Mobilisierung und Apherese

Die Patienten müssen sich einer Mobilisierung von CD34+ HSPC mit anschließender Apherese unterziehen, damit die CD34+-Zellen für die Herstellung des Arzneimittels isoliert werden können.

Die CD34+-Zellentnahme für die Herstellung des Arzneimittels soll bei jedem Mobilisierungs- und Apheresezyklus maximiert werden. Die Zellentnahmen für die Herstellung des Arzneimittels sollen pro Zyklus an zwei aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt werden, wenn dies klinisch verträglich ist. Für die Herstellung des Arzneimittels wird eine Gesamtentnahme von mindestens 20 × 106 CD34+ Zellen/kg empfohlen. Die entnommenen Zellen sollen auch dann zur Herstellung des Arzneimittels eingeschickt werden, wenn nicht die gesamte angestrebte Zellmenge entnommen werden konnte. Darüber hinaus ist die Entnahme von mindestens 2 × 106 CD34+-Zellen/kg erforderlich, die als unveränderte Reservezellen benötigt werden. Ein dritter Tag kann bei Bedarf für die Entnahme der Reservezellen genutzt werden.

Wird die Mindestdosis von Casgevy bei der ersten Herstellung des Arzneimittels nicht erreicht, muss sich der Patient weiteren Mobilisierungs- und Apheresezyklen unterziehen, um mehr Zellen für die

zusätzliche Herstellung des Arzneimittels zu gewinnen. Zwischen jedem Mobilisierung- und Apheresezyklus müssen mindestens 14 Tage liegen.

Dem Patienten müssen ≥ 2 × 106 CD34+-Zellen/kg als unveränderte Zellen zur Reserve entnommen werden und vor der myeloablativen Konditionierung und Infusion von Casgevy kryokonserviert werden.

Die unveränderten Zellen werden als Rescue-Therapie benötigt, wenn eine der folgenden Situationen eintritt: Qualitätsbeeinträchtigung von Casgevy nach Beginn der myeloablativen Konditionierung und vor der Infusion von Casgevy; Versagen des Neutrophilen-Engraftments oder Verlust des Engraftments nach der Infusion von Casgevy.

Siehe Abschnitt 5.1 für eine Beschreibung des in der klinischen Studie angewendeten Mobilisierungsschemas. Die Fachinformation(en) des/der Arzneimittel(s) für die Mobilisierung ist/sind vor der Behandlung mit Casgevy zu beachten.

Beta-Thalassämie
Es wird empfohlen, dass die Patienten vor dem Apherese-Verfahren eine oder mehrere Erythrozytentransfusionen erhalten, mit dem Ziel, einen Gesamthämoglobin (Hb)-Wert von ≥ 11 g/dl aufrecht zu erhalten.

Sichelzellkrankheit
Es wird empfohlen, dass die Patienten vor der Apherese einen Erythrozytenaustausch bzw. eine oder mehrere einfache Transfusionen erhalten, mit dem Ziel, einen Hämoglobin S (HbS)-Wert von < 30 % des Gesamt-Hb-Werts und gleichzeitig einen Gesamt-Hb-Wert von ≤ 11 g/dl aufrecht zu erhalten.

Krankheitsmodifizierende Therapien (z. B. Hydroxyurea/Hydroxycarbamid, Crizanlizumab, Voxelotor) müssen 8 Wochen vor dem geplanten Beginn der Mobilisierung und Konditionierung abgesetzt werden.

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) darf bei Patienten mit Sichelzellkrankheit nicht für die Mobilisierung verwendet werden.

Vorbehandlung (Konditionierung)

Vor der Infusion von Casgevy muss eine vollständige myeloablative Konditionierung durchgeführt werden. Die Konditionierung darf erst begonnen werden, wenn die Gesamtzahl an Durchstechflaschen, aus denen die komplette Dosis Casgevy besteht, beim autorisierten Behandlungszentrum eingegangen und die Verfügbarkeit von unveränderten CD34+-Reservezellen bestätigt ist. Siehe Abschnitt 5.1 für eine Beschreibung des in der klinischen Studie verwendeten Konditionierungsschemas. Die Fachinformation(en) des/der Arzneimittel(s) für die myeloablative Konditionierung ist/sind vor der Behandlung zu beachten.

Beta-Thalassämie
Es wird empfohlen, dass bei den Patienten vor der myeloablativen Konditionierung 60 Tage lang ein Gesamt-Hb-Wert von ≥ 11 g/dl aufrechterhalten wird.

Sichelzellkrankheit
Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens in den 8 Wochen vor Beginn der myeloablativen Konditionierung einen Erythrozytenaustausch bzw. eine oder mehrere einfache Transfusionen erhalten, um einen HbS-Wert von < 30 % des Gesamt-Hb-Werts und gleichzeitig einen Gesamt-Hb- Wert von ≤ 11 g/dl aufrecht zu erhalten. Bei Beginn des Erythrozytenaustausches oder der einfachen Transfusionen sind die krankheitsmodifizierenden Therapien (z. B. Hydroxyurea/Hydroxycarbamid, Crizanlizumab, Voxelotor) abzusetzen.

Die Eisenchelat-Therapie muss spätestens 7 Tage vor der myeloablativen Konditionierung abgesetzt werden.

Eine Prophylaxe zur Anfallskontrolle ist ebenfalls in Erwägung zu ziehen. Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind der Fachinformation des verwendeten Arzneimittels für die myeloablative Konditionierung zu entnehmen.

Eine Prophylaxe der hepatischen venookklusiven Erkrankung (VOD)/des hepatischen sinusoidalen Obstruktionssyndroms sollte gemäß den Leitlinien der Behandlungseinrichtung erwogen werden.

Vor dem Beginn des myeloablativen Konditionierungsschemas muss die Verfügbarkeit des vollständigen Sets von Durchstechflaschen, aus denen die Dosis von Casgevy besteht, und der unveränderten Reservezellen bestätigt werden. Zur Bestätigung der Anzahl der Durchstechflaschen und der Gesamtdosis von Casgevy ist das der Arzneimittellieferung beigefügte Chargeninformationsblatt (LIS) zu prüfen.

Prämedikation

Es wird empfohlen, vor der Infusion von Casgevy eine Prämedikation mit Paracetamol und Diphenhydramin oder gleichwertigen Arzneimitteln entsprechend den Leitlinien der Behandlungseinrichtung anzuwenden, um die Möglichkeit einer Infusionsreaktion zu verringern.

Spezielle Patientengruppen

Patienten ab 35 Jahren

Casgevy wurde nicht bei Patienten > 35 Jahren untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy in dieser Patientengruppe ist nicht erwiesen. Der Nutzen der Behandlung ist bei den einzelnen Patienten gegen die Risiken einer HSZ-Transplantation abzuwägen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Casgevy wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2, untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Casgevy wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy bei Patienten < 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten, die seropositiv für das humane Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV) sind

Casgevy wurde nicht bei Patienten mit einer HIV-1-, HIV-2-, HBV- oder HCV-Infektion untersucht.
Vor der Entnahme von Zellen für die Herstellung des Arzneimittels ist ein Screeningtest auf HIV-1, HIV-2, HBV und HCV sowie auf andere Infektionserreger gemäß den örtlichen Richtlinien durchzuführen. Casgevy darf nicht bei Patienten mit aktiver HIV-1-, HIV-2-, HBV- oder HCV-Infektion angewendet werden.

Patienten mit vorausgegangener HSZ-Transplantation

Casgevy wurde nicht bei Patienten untersucht, die zuvor ein allogenes oder autologes HSZ- Transplantat erhalten haben. Die Behandlung mit Casgevy wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Casgevy ist nur zur intravenösen Anwendung.

Nach Abschluss des myeloablativen Konditionierungsschemas müssen mindestens 48 Stunden vergehen, bevor Casgevy infundiert wird. Casgevy muss innerhalb eines Zeitraums von mindestens 48 Stunden bis maximal 7 Tagen nach der letzten Dosis der myeloablativen Konditionierung gegeben werden.

Vor dem Auftauen und der Anwendung ist zu bestätigen, dass die Identität des Patienten mit den eindeutigen Patienteninformationen auf der/den Durchstechflasche(n) mit Casgevy und den Begleitdokumenten übereinstimmt. Ferner ist die Gesamtzahl der zu verwendenden Durchstechflaschen anhand der patientenspezifischen Informationen auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) zu bestätigen (siehe Abschnitt 4.4).

Casgevy wird als intravenöser Bolus über einen zentralen Venenkatheter gegeben. Die Infusion von Casgevy muss schnellstmöglich und nicht später als 20 Minuten nach dem Auftauen abgeschlossen sein. Falls mehr als eine Durchstechflasche bereitgestellt wird, müssen alle Durchstechflaschen verabreicht werden. Von jeder Durchstechflasche muss das gesamte Volumen infundiert werden.

Ausführliche Anweisungen zu Zubereitung, Anwendung, Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Exposition und Beseitigung von Casgevy, siehe Abschnitt 6.6.

Nach der Anwendung von Casgevy

Nach der Infusion von Casgevy sind die Standardverfahren zur Patientenüberwachung und -versorgung nach einer HSZ-Transplantation zu befolgen, wie z. B. die Überwachung des großen Blutbildes und des Transfusionsbedarfs.

Blutprodukte, die in den ersten 3 Monaten nach der Infusion von Casgevy benötigt werden, müssen bestrahlt werden.

Nach der Infusion von Casgevy kann die Wiederaufnahme der Eisenchelation erforderlich sein. Die Anwendung von nicht myelosuppressiven Eisenchelatoren ist für mindestens 3 Monate nach der Infusion von Casgevy zu vermeiden und die Verwendung von myelosuppressiven Eisenchelatoren für mindestens 6 Monate. Anstelle einer Eisenchelation kann eine Phlebotomie durchgeführt werden, wenn dies angemessen ist (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Gegenanzeigen der zur Mobilisierung und myeloablativen Konditionierung eingesetzten Arzneimittel sind zu beachten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Casgevy wurde in zwei offenen, einarmigen Studien (Studie 111 und Studie 121) und einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Studie 131) untersucht, in denen 97 Jugendliche und Erwachsene mit TDT oder SCD mit Casgevy behandelt wurden.

Der Behandlung mit Casgevy ging eine Mobilisierung des peripheren Blutes mit Granulozyten- Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und Plerixafor bei Patienten mit TDT und nur mit Plerixafor bei Patienten mit SCD voraus. Darauf folgte eine Apherese und eine myeloablative Konditionierung mit Busulfan.

Das Sicherheitsprofil stimmte im Allgemeinen mit dem überein, das bei einer myeloablativen Konditionierung mit Busulfan und einer HSZ-Transplantation nach der Mobilisierung und Apherese zu erwarten war.

Die mediane (min., max.) Dauer der Verlaufskontrolle nach der Gabe von Casgevy betrug 22,8 Monate (2,1; 51,1) bei Patienten mit TDT (N=54) und 17,5 Monate (1,2; 46,2) bei Patienten mit SCD (N=43).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf Casgevy zurückgeführt wurden, traten bei 2 Patienten (3,7 %) mit TDT auf: 1 Patient (1,9 %) mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose, akutem Atemnotsyndrom, idiopathischem Pneumoniesyndrom und Kopfschmerzen; 1 Patient (1,9 %) mit verzögertem Engraftment und Thrombozytopenie. Kein Patient mit SCD hatte schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf Casgevy zurückgeführt wurden.

Eine lebensbedrohliche schwerwiegende Nebenwirkung in Form einer Kleinhirnblutung trat bei 1 Patient (1,9 %) mit TDT auf und wurde auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan zurückgeführt.

Ein Patient (2,3 %) mit SCD verstarb an einer COVID-19-Infektion und anschließendem Atemversagen. Das Ereignis stand nicht in Zusammenhang mit Casgevy.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100, < 1/10).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die Tabellen 1, 2, 3 und 4 enthalten Auflistungen von Nebenwirkungen, die auf die Mobilisierung/Apherese mit G-CSF und Plerixafor, auf die Mobilisierung/Apherese nur mit Plerixafor, auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan bzw. auf Casgevy zurückgeführt werden und bei Patienten mit TDT und SCD in klinischen Studien mit Casgevy aufgetreten sind.

Tabelle 1: Auf die Mobilisierung/Apherese zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit TDT, die G-CSF und Plerixafor erhielten (N = 59) Systemorganklasse (SOC) Sehr häufig Häufig Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukozytose, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen

Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Abdominalschmerz, Erbrechen, Diarrhoe, orale Hypästhesie
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems *

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort

Schmerzen, Fieber
* Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassten Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustkorbschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustkorbschmerzen und Schmerzen in einer Extremität.

Table 2: Auf die Mobilisierung/Apherese zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit SCD, die Plerixafor erhielten (N = 58) Systemorganklasse (SOC) Sehr häufig Häufig Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sichelzellanämie mit Krise
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hyperphosphatämie,
Hypomagnesiämie
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums

Akutes Thoraxsyndrom
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz *, Übelkeit,
Erbrechen
Diarrhoe
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems †
Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Schmerzen, Ermüdung
* Abdominalschmerz umfasste Oberbauchschmerzen.
† Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasste Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen und Schmerzen in einer Extremität.

Tabelle 3: Auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan zurückgeführte
Nebenwirkungen bei Patienten mit TDT und SCD (N = 97) *
Systemorganklasse (SOC)
Sehr häufig
Häufig
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Pneumonie, Sepsis, Klebsiella-
Sepsis, orale Candidiasis,
Follikulitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie, febrile
Neutropenie, Neutropenie,
Anämie, Lymphopenie †,
Leukopenie
Panzytopenie, Retikulozytopenie,
Splenomegalie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert,
Hypokaliämie,
Hyperphosphatämie,
Hypomagnesiämie,
Flüssigkeitsretention,
Hypophosphatämie
Hypoalbuminämie, Hypokalzämie
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Kleinhirnblutung, Hydrozephalus, periphere sensorische
Neuropathie, periphere
Neuropathie, Neuralgie,
Dysgeusie
Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen, trockenes Auge
Herzerkrankungen

Tachykardie
Gefäßerkrankungen

Hypotonie, Hitzewallung
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis, Schmerzen im
Oropharynx
Ateminsuffizienz, idiopathisches
Pneumoniesyndrom, Hypoxie,
Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Mukositis ‡, Übelkeit,
Erbrechen,
Abdominalschmerz §,
Diarrhoe, Obstipation,
Gastritis
Kolitis, Dyspepsie,
Zahnfleischbluten, gastroösophageale
Refluxkrankheit, Hämatemesis,
Ösophagitis, Dysphagie, Magen-
Darm-Entzündung, Hämatochezie,
Mundulzeration
Leber- und
Gallenerkrankungen
Venookklusive
Lebererkrankung,
Hyperbilirubinämie, Alanin-
Aminotransferase erhöht
Aspartat-Aminotransferase erhöht,
Hepatomegalie, Gamma-
Glutamyltransferase erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Pigmentierungsstörung #,
Exfoliation der Haut,
Alopezie, Petechien, trockene Haut,
Hautausschlag **
Pruritus, Erythem
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems ††
Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Dysurie, Hämaturie
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse

Amenorrhoe, intermenstruelle
Blutungen, vulvovaginale
Schmerzen, Dysmenorrhoe, unregelmäßige Menstruation, vorzeitige Menopause

Systemorganklasse (SOC)
Sehr häufig
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Fieber, Ermüdung
Schmerzen
Untersuchungen
Gewicht vermindert
International Normalised Ratio
(INR) erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Gewicht erhöht
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen

Verzögertes Engraftment, subkutanes Hämatom,
Hautabschürfung, Hautlazeration
* Die Häufigkeit beruht auf der höchsten Inzidenz in Studie 111 bei Patienten mit TDT bzw. in Studie 121 bei Patienten mit SCD.
† Lymphopenie umfasste CD4-Lymphozyten erniedrigt und Lymphozytenzahl erniedrigt.
‡ Mukositis umfasste Analentzündung, Schleimhautentzündung, Rachenentzündung und Stomatitis.
§ Abdominalschmerz umfasste abdominale Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz und epigastrische Beschwerden.
# Pigmentierungsstörung umfasste Nagelpigmentierung, Hauthyperpigmentierung und Hauthypopigmentierung.
**Ausschlag umfasste Dermatitis, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und papulöser Ausschlag.
†† Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasste Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustkorbschmerzen und Schmerzen in einer Extremität.

Tabelle 4: Auf Casgevy zurückgeführte Nebenwirkungen bei Patienten mit TDT und SCD (N = 97) * Systemorganklasse (SOC) Sehr häufig Häufig Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie †, ‡ Thrombozytopenie †, Neutropenie †, Anämie †, Leukopenie † Erkrankungen des Immunsystems

Hämophagozytische
Lymphohistiozytose
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokalzämie †
Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerzen †, Parästhesie
Herzerkrankungen

Tachykardie †
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Akutes Atemnotsyndrom, idiopathisches Pneumonie-
Syndrom †, Epistaxis †
Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Ausschlag †, §, Petechien †
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort

Schüttelfrost †, Fieber †
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen

Verzögertes Engraftment †, infusionsbedingte Reaktionen #
* Die Häufigkeit beruht auf der höchsten Inzidenz in Studie 111 bei Patienten mit TDT bzw. in Studie 121 bei Patienten mit SCD.
† Mindestens ein Ereignis wurde auch auf die myeloablative Konditionierung mit Busulfan zurückgeführt.
‡ Lymphopenie umfasste CD4-Lymphozyten erniedrigt und Lymphozytenzahl erniedrigt.
§ Ausschlag umfasste Dermatitis.
# Infusionsbedingte Reaktionen umfasste Schüttelfrost, Sinustachykardie und Tachykardie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombozyten-Engraftment

Ein Thrombozyten-Engraftment war definiert als 3 aufeinanderfolgende Messungen einer Thrombozytenzahl von ≥ 20 × 109/l bei Patienten mit TDT und 3 aufeinanderfolgende Messungen einer Thrombozytenzahl von ≥ 50 × 109/l bei Patienten mit SCD, die an 3 verschiedenen Tagen nach der Infusion von Casgevy ohne Gabe von Thrombozytentransfusionen über 7 Tage gewonnen wurden.
Alle Patienten erreichten ein Thrombozyten-Engraftment.

In Studie 111 lag die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment bei Patienten mit TDT bei 44 Tagen (20, 200; n=53). Bei einem verbleibenden Patienten wurde das Thrombozyten- Engraftment nach der Zwischenanalyse erreicht. Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment betrug bei Jugendlichen 45 Tage (20, 199) und bei Erwachsenen 40 Tage (24, 200). Bei Patienten ohne Milz war die mediane Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment kürzer als bei Patienten mit intakter Milz. Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment lag bei Patienten ohne Milz bei 34,5 Tagen (20, 78) und bei Patienten mit intakter Milz bei 46 Tagen (27, 200).

In Studie 121 betrug die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment bei Patienten mit SCD 35 Tage (23, 126; n=43). Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Thrombozyten-Engraftment betrug bei Jugendlichen 44,5 Tage (23, 81) und bei Erwachsenen 32 Tage (23, 126).

Es wurde kein Zusammenhang zwischen Blutungsereignissen und der Zeit bis zum Thrombozyten- Engraftment nach einer Casgevy-Behandlung festgestellt.

Neutrophilen-Engraftment

Das Neutrophilen-Engraftment war definiert als 3 aufeinanderfolgende Messungen einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 500 Zellen/µl an 3 verschiedenen Tagen nach der Infusion von Casgevy, ohne Anwendung der unveränderten CD34+-Reservezellen. Alle Patienten erreichten ein Neutrophilen-Engraftment und kein Patient erhielt CD34+-Reservezellen.

In Studie 111 betrug die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment bei Patienten mit TDT 29 Tage (12, 56; n=54). Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment betrug bei Jugendlichen 31 Tage (19, 56) und bei Erwachsenen 29 Tage (12, 40).

In Studie 121 betrug die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment bei Patienten mit SCD 27 Tage (15, 40; n=43). Die mediane (min., max.) Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment betrug bei Jugendlichen 28 Tage (24, 40) und bei Erwachsenen 26 Tage (15, 38).

Es wurde kein Zusammenhang zwischen Infektionen und der Zeit bis zum Neutrophilen-Engraftment festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Casgevy wurde bei 31 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit TDT oder SCD bewertet. Das mediane (min., max.) Alter der Jugendlichen mit TDT war 14 Jahre (12, 17) und bei den SCD-Patienten 15 Jahre (12, 17). Die mediane (min., max.) Nachbeobachtungsdauer betrug bei Jugendlichen mit TDT 19,6 Monate (2,1; 26,6) und bei Jugendlichen mit SCD 14,7 Monate (2,5; 18,7). Das Sicherheitsprofil war bei Jugendlichen und Erwachsenen im Allgemeinen gleich. Die Zeiten bis zum Engraftment waren bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Arzneimittel zur Mobilisierung und myeloablativen Konditionierung sind zu beachten.

Rückverfolgbarkeit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sind die Bezeichnung des angewendeten Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten

für einen Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Arzneimittels aufzubewahren.

Autologe Anwendung

Casgevy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Casgevy darf nicht angewendet werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und auf dem Chargeninformationsblatt (LIS) nicht mit der Identität des Patienten übereinstimmen.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Casgevy auf Sterilität, Mykoplasmen und Endotoxine getestet wurde, besteht ein Risiko für die Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Casgevy anwenden, müssen daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es besteht die Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Casgevy, einschließlich durch Cas9. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können durch das in Casgevy enthaltene Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dextran 40 auftreten. Die Patienten sollten während und nach der Infusion engmaschig überwacht werden. Eine Kontrolle der Vitalparameter (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) sowie eine Überwachung auf Symptome ist vor Beginn der Infusion, alle 30 Minuten ab der Infusion der ersten Durchstechflasche von Casgevy und bis 2 Stunden nach der Infusion der letzten Durchstechflasche von Casgevy erforderlich.

Mögliches Versagen des Neutrophilen-Engraftments

Das Versagen des Neutrophilen-Engraftments ist ein mögliches Risiko bei der hämatopoetischen Stammzelltransplantation und dadurch definiert, dass nach der Infusion von Casgevy keine Regeneration der Neutrophilen erreicht wird und die Anwendung von unveränderten CD34+-Reservezellen erforderlich ist. Die Patienten müssen im Hinblick auf die absolute Neutrophilenzahl (ANC) überwacht werden und Infektionen sind entsprechend den Standardleitlinien und nach ärztlichem Ermessen zu behandeln. Im Falle eines Versagens des Neutrophilen-Engraftments müssen den Patienten CD34+-Reservezellen infundiert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Verzögertes Thrombozyten-Engraftment

Bei der Behandlung mit Casgevy wurden im Vergleich zur allogenen HSZ-Transplantation längere mediane Zeiten für das Thrombozyten-Engraftment beobachtet. Bis das Thrombozyten-Engraftment erreicht ist, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Die Patienten müssen entsprechend den Standardleitlinien und nach ärztlichem Ermessen auf Blutungen überwacht werden. Häufige Messungen der Thrombozytenzahl sind so lange erforderlich, bis ein Thrombozyten-Engraftment und eine Erholung der Thrombozyten erreicht sind. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Blutung hindeuten, sind eine Bestimmung des Blutbildes und andere geeignete Untersuchungen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Risiko einer unzureichenden Mobilisierung/Apherese bei Patienten mit SCD

Bei Patienten mit SCD sind gegebenenfalls mehr Mobilisierungs- und Apherese-Zyklen erforderlich als bei Patienten mit TDT und es besteht ein höheres Risiko des Versagens einer ausreichenden Mobilisierung/Apherese. Siehe Abschnitt 4.2 zur empfohlenen Gesamtzielmenge der CD34+- Zellgewinnung. Informationen bezüglich der durchschnittlichen Anzahl von Mobilisierungs- und Apherese-Zyklen und zu den Gesamtabbruchraten sind Abschnitt 5.1 zu entnehmen.

Onkogenese als Folge der Geneditierung

In klinischen Studien mit Casgevy wurden keine Fälle von Myelodysplasie, Leukämie oder Lymphomen berichtet. Es besteht theoretisch das Risiko einer Onkogenese im Zusammenhang mit der Geneditierung. Die Patienten sind 15 Jahre lang nach der Behandlung mit Casgevy mindestens einmal jährlich (einschließlich eines vollständigen Blutbildes) zu überwachen. Wenn Myelodysplasie, Leukämie oder Lymphome festgestellt werden, soll die örtliche Vertretung des Zulassungsinhabers kontaktiert werden, um geeignete Proben für die Analyse zu ermitteln.

Das Risiko von unbeabsichtigten Genveränderungen außerhalb der Zielsequenz (sog. Off-Target- Editierung) bei den editierten CD34+ Zellen einer Person kann nicht ausgeschlossen werden. Eine das gesamte menschliche Genom umfassende Suche identifizierte an einer einzigen Stelle eine Variante bezüglich Off-Target-Editierung. Die Variante wurde in 3,3 % (3/91) der analysierten Patientenproben (editierte CD34+-Zellen) gefunden. Die derzeit identifizierte Off-Target-Stelle befindet sich in einem Intron eines Gens, das in hämatopoetischen Zellen nicht exprimiert wird, so dass keine unerwünschten Auswirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 5.3).

Immunogenität

In klinischen Studien mit Casgevy wurden keine immunvermittelten Reaktionen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob bereits gebildete Antikörper gegen Cas9, auch nach einer kürzlich erfolgten Infektion mit Streptococcus pyogenes, zu immunvermittelten Reaktionen und/oder zur Eliminierung von Zellen mit restlichem Cas9 führen könnten.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Patienten, die mit Casgevy behandelt wurden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen für eine Transplantation spenden.

Langzeitnachbeobachtung

Die Patienten müssen mit jährlichen Kontrolluntersuchungen (einschließlich Erstellung eines großen Blutbildes) gemäß den Standardrichtlinien und dem ärztlichen Ermessen überwacht werden. Die Patienten sollen an einer Langzeitnachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy genauer zu beschreiben.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 5,3 mg - 70 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,3 - 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zur Mobilisierung und myeloablativen Konditionierung müssen berücksichtigt werden.

Es wurden keine formellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass Casgevy mit der hepatischen Cytochrom-P-450-Enzymfamilie oder mit Wirkstofftransportern interagiert.

Die Anwendung von Hydroxyurea/Hydroxycarbamid muss mindestens 8 Wochen vor dem Beginn der Mobilisierung und Konditionierung beendet werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Hydroxyurea/Hydroxycarbamid nach der Infusion von Casgevy vor.

Die Anwendung von Voxelotor und Crizanlizumab ist mindestens 8 Wochen vor Beginn der Mobilisierung und Konditionierung zu beenden, da das Wechselwirkungspotenzial dieser Arzneimittel mit den Arzneimitteln zur Mobilisierung und myeloablativen Konditionierung nicht bekannt ist.

Eisenchelatoren müssen mindestens 7 Tage vor dem Beginn der myeloablativen Konditionierung abgesetzt werden, da es zu Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel für die Konditionierung kommen kann. Einige Eisenchelatoren sind myelosuppressiv. Die Anwendung von nicht myelosuppressiven Eisenchelatoren ist für mindestens 3 Monate und die Anwendung von myelosuppressiven Eisenchelatoren für mindestens 6 Monate nach der Infusion von Casgevy zu vermeiden. Anstelle der Eisenchelation kann eine Phlebotomie durchgeführt werden, wenn dies angemessen ist.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Casgevy wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmaßnahme wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der Konditionierungsbehandlung, während der Behandlung mit Casgevy und bis zur hämatologischen Wiederherstellung nach der Behandlung eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Ein negativer Schwangerschaftstest im Serum muss vor dem Beginn jedes Mobilisierungszyklus bestätigt und vor der myeloablativen Konditionierung erneut bestätigt werden. Es liegen keine ausreichenden Expositionsdaten vor, um eine genaue Empfehlung für die Dauer der Empfängnisverhütung nach der Behandlung mit Casgevy zu geben. Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer müssen vom Beginn der Mobilisierung an bis mindestens 6 Monate nach der Anwendung der myeloablativen Konditionierung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Die Fachinformation für das Arzneimittel zur myeloablativen Konditionierung ist ebenfalls zu beachten.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Exagamglogene autotemcel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Exagamglogene autotemcel durchgeführt, um zu beurteilen, ob es den Fötus schädigen kann, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Es ist nicht bekannt, ob Exagamglogene autotemcel auf den Fötus übertragen werden kann. Casgevy darf wegen des mit der myeloablativen Konditionierung verbundenen Risikos während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Eine Schwangerschaft nach der Infusion von Casgevy muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden (siehe Hinweise zur Empfängnisverhütung oben).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Exagamglogene autotemcel in die Muttermilch ausgeschieden oder auf das gestillte Kind übertragen wird. Es liegen keine Daten vor.

Hinweise zur Anwendung während der Stillzeit sind in der Fachinformation des/der Arzneimittel(s) zur Mobilisierung und myeloablativen Konditionierung zu finden. Aufgrund der potenziellen Risiken, die mit der myeloablativen Konditionierung verbunden sind, muss während der Konditionierung abgestillt werden.

Die Entscheidung, nach der Behandlung mit Casgevy zu stillen, muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen die möglichen Nebenwirkungen durch Casgevy oder durch die Grunderkrankung der Mutter abzuwägen ist.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Exagamglogene autotemcel auf die menschliche Fertilität vor. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht. Es liegen Daten über das Risiko von Unfruchtbarkeit nach einer myeloablativen Konditionierung vor. Daher wird empfohlen, vor der Behandlung nach Möglichkeit Optionen zur Erhaltung der Fertilität wie die Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen in Betracht zu ziehen.

Maschinen

Casgevy hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Auswirkungen der Arzneimittel zur Mobilisierung und myeloablativen Konditionierung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen müssen berücksichtigt werden.

Nicht zutreffend.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere hämatologische Arzneimittel, andere hämatologische Arzneimittel, ATC-Code: B06AX05

Wirkmechanismus

Casgevy ist eine Zelltherapie, bestehend aus autologen CD34+-HSPC , die mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie ex vivo editiert wurden. Die hochspezifische Leit-RNA ermöglicht es, mittels CRISPR/Cas9 einen präzisen DNA-Doppelstrangbruch an der kritischen Transkriptionsfaktor- Bindungsstelle (GATA1) in der Erythroid-spezifischen Enhancer-Region des BCL11A-Gens zu erzielen. Durch die Editierung wird die GATA1-Bindung irreversibel unterbrochen und die BCL11A- Expression reduziert. Die reduzierte BCL11A-Expression führt zu einem Anstieg der γ-Globin- Expression und zur Bildung des Proteins fetales Hämoglobin (HbF) in den erythroiden Zellen, wodurch das fehlende Globin bei der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) und das abweichende Globin bei der Sichelzellkrankheit (SCD), die die zugrundeliegenden Krankheitsursachen sind, ersetzt werden. Bei Patienten mit TDT wird durch die Bildung von γ-Globin die Korrektur des Ungleichgewichts zwischen dem α-Globin und dem Nicht-α-Globin erwartet, wodurch die ineffektive Erythropoese und Hämolyse verringert wird, und der Gesamthämoglobinspiegel ansteigt. Bei Patienten mit schwerer SCD wird durch die Expression von HbF die Verringerung der intrazellulären HbS-Konzentration erwartet, was die Sichelbildung der roten Blutzellen verhindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Casgevy wurde bei Jugendlichen und Erwachsenen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (TDT) oder Sichelzellkrankheit (SCD) in zwei offenen, einarmigen Studien (Studie 111 und Studie 121) und einer Langzeit-Nachbeobachtungsstudie (Studie 131) untersucht.

Transfusionsabhängige Beta-Thalassämie

Studie 111 ist eine noch laufende offene, multizentrische, einarmige Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Casgevy bei Erwachsenen und Jugendlichen mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie. Nach Abschluss der 24-monatigen Nachbeobachtung in Studie 111 wurden die Patienten eingeladen, an Studie 131 teilzunehmen, einer noch laufenden Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Die Patienten kamen für die Studie in Frage, wenn sie in den 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie mindestens 100 ml/kg/Jahr oder 10 Einheiten/Jahr an Erythrozytentransfusionen benötigten. Die Patienten benötigten außerdem einen Lansky- oder Karnofsky-Performance-Score von ≥ 80 %.

Casgevy ist ein autologes Zelltherapeutikum, das aus CD34+-Zellen besteht, die ex vivo mittels CRISPR/Cas9 editiert wurden. Casgevy ist so beschaffen, dass herkömmliche Studien zur Pharmakokinetik, Resorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination nicht anwendbar sind.