Crisantaspase: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Enrylaze wird angewendet als Komponente eines Kombinationschemotherapie-Schemas in der Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und lymphoblastischem Lymphom (LBL) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (ab 1 Monat), die eine Überempfindlichkeit gegen oder eine stille Inaktivierung von aus E. coli gewonnener Asparaginase entwickelt haben.

Die Verschreibung und Verabreichung von Enrylaze muss durch Ärzte und medizinische Fachkräfte erfolgen, die in der Anwendung antineoplastischer Produkte erfahren sind. Bei Verabreichung von Enrylaze müssen geeignete Geräte zur Wiederbelebung und andere Mittel zur Behandlung von Anaphylaxie bereitstehen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Enrylaze ist:
- Alle 48 Stunden
- 25 mg/m2 intramuskulär oder intravenös oder
- Montag/Mittwoch/Freitag
- 25 mg/m2 intramuskulär am Montag und Mittwoch und 50 mg/m2 intramuskulär am Freitag oder
- 25 mg/m2 intravenös am Montag und Mittwoch und 50 mg/m2 intramuskulär am
Freitag oder
- 25 mg/m2 intravenös am Montag und Mittwoch und 50 mg/m2 intravenös am
Freitag

Empfohlene Prämedikation
Bei intravenöser Gabe von Enrylaze sollte die Prämedikation der Patienten mit Paracetamol, einem H1-Rezeptorantagonisten und einem H2-Rezeptorantagonisten 30–60 Minuten vor der Verabreichung erwogen werden, um das Risiko und die Schwere von infusionsbedingten Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen zu verringern.

Empfohlene Überwachung
Die Asparaginase-Aktivität kann von Person zu Person unterschiedlich sein, weshalb der SAA-Talwert überwacht werden sollte. Bei einer Verabreichung alle 48 Stunden sollte 48 Stunden nach der Verabreichung eine Messung des Asparaginase-Aktivität-Talwerts durchgeführt werden. Bei einer Dosierung nach dem Schema Montag/Mittwoch/Freitag sollte der SAA-Talwert 72 Stunden nach der Freitagsdosis und vor der Verabreichung der folgenden Montagsdosis gemessen werden. Das Dosierungsschema oder die Art der Verabreichung sollte dann individuell angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapie kann gemäß lokalen Behandlungsprotokollen weiter angepasst werden.

Die Dosis von Enrylaze wird in mg/m2 verabreicht und nicht in Einheiten/m2 wie bei anderen Asparaginase-Präparaten. Enrylaze darf nicht mit anderen Crisantaspase-Produkten ausgetauscht werden, um einen Behandlungszyklus abzuschließen.

Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten, die während der Behandlung einen Gesamtbilirubinwert bis zum ≤ 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG) entwickeln, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Bei Gesamtbilirubin vom > 3-Fachen bis zum ≤ 10-Fachen der ONG ist die Gabe von Enrylaze zu unterbrechen; die Behandlung kann nach dem Rückgang der Werte wieder aufgenommen werden. Bei stark erhöhten Bilirubinwerten (Gesamtbilirubin > 10-fache ONG) muss die Behandlung abgebrochen werden und eine Reexposition der Patienten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Anpassung der Dosis ist bei Patienten mit vorbestehender leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1- bis 3-mal die ONG oder AST größer als die ONG) nicht

erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung vor, um eine Dosisempfehlung zu geben.

Nierenfunktionsstörung
Es liegen keine ausreichenden Daten bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung vor, um eine Dosisempfehlung zu geben.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern, die jünger als 1 Monat sind, ist bisher noch nicht erwiesen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung
Enrylaze ist für die intramuskuläre und/oder intravenöse Anwendung vorgesehen.

Bei intramuskulärer Anwendung muss das Volumen von Enrylaze an einer einzelnen Injektionsstelle bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) > 0,5 m2 auf 2 ml begrenzt werden; bei Patienten mit einer KOF < 0,5 m2 muss das Volumen auf 1 ml begrenzt werden. Wenn das zu verabreichende Volumen über den angegebenen Grenzwerten liegt, müssen mehrere Injektionsstellen verwendet werden.

Bei intravenöser Infusion wird die Verabreichung der Dosis über 2 Stunden empfohlen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der intravenösen Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff in der Vorgeschichte
• Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere Pankreatitis
• Schwere Pankreatitis in der Vorgeschichte bei früherer Asparaginasetherapie
• Schwere Thrombose bei früherer Asparaginasetherapie
• Schwere hämorrhagische Ereignisse bei früherer Asparaginasetherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei 59 % der Patienten, die Enrylaze im Rahmen einer klinischen Studie erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie (29 %), Fieber (10 %), Erbrechen (8 %), Sepsis (7 %), Arzneimittelüberempfindlichkeit (6 %), Übelkeit (6 %) und Pankreatitis (5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (52 %), Erbrechen (49 %), Thrombozytopenie (42 %), Neutropenie (41 %), Übelkeit (38 %), febrile Neutropenie (32 %), Ermüdung (32 %), Fieber (32 %), Appetit vermindert (29 %), Transaminase erhöht (29 %), Abdominalschmerz (27 %), Leukozytenzahl erniedrigt (27 %), Kopfschmerzen (25 %), Diarrhoe (22 %) und Lymphozytenzahl erniedrigt (20 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die angegebenen Häufigkeiten stammen von Patienten (n = 228), die 6 Dosen Enrylaze zusammen mit einem Kombinationschemotherapie-Schema erhalten haben. Bestimmte nachstehend aufgeführte Nebenwirkungen wie Reaktionen aufgrund von Knochenmarksuppression und Infektionen stehen bekanntermaßen mit Kombinationschemotherapie in Zusammenhang; der Beitrag von Enrylaze ist dabei nicht klar. Zu einzelnen Fällen von Nebenwirkungen können andere Arzneimittel im Schema beigetragen haben.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind Nebenwirkungen absteigend nach Schweregrad sortiert.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Patienten, die Enrylaze mit Kombinationschemotherapie erhalten (Studie JZP458-201)

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Sepsis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie
Erkrankungen des
Immunsystems
Sehr häufig
Arzneimittelüberempfindlichkeit
Häufig
Anaphylaktische Reaktion,
Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Appetit vermindert, Hyperglykämie,
Hypalbuminämie
Häufig
Hypertriglyzeridämie, Hypoglykämie,
Hyperammonämie
Psychiatrische
Erkrankungen
Sehr häufig
Angst
Häufig
Reizbarkeit
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Schwindelgefühl
Gelegentlich
Thrombose des Sinus sagittalis superior
Gefäßerkrankungen
Häufig
Hypotonie
Gelegentlich
Jugularvenenthrombose, tiefe Venenthrombose
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig
Lungenembolie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz,
Diarrhoe
Häufig
Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig
Ausschlag makulo-papulös, Pruritus,
Ausschlag, Urtikaria, erythematöser
Hautausschlag

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Schmerz in einer Extremität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung, Fieber
Häufig
Schmerzen an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Sehr häufig
Transaminasen erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt, Lymphozytenzahl erniedrigt,
Gewicht erniedrigt, Bilirubin im Blut erhöht
Häufig
Kreatinin im Blut erhöht, Aktivierte partielle
Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im
Blut erniedrigt, Antithrombin III erniedrigt
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sehr häufig
Kontusion
Häufig
Infusionsbedingte Reaktion

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen waren unter den berichteten Nebenwirkungen in der klinischen Studie zu Enrylaze. Die Inzidenz von Arzneimittelüberempfindlichkeit lag bei 11 % und die Reaktion war bei 8 % der Patienten schwer. Die Inzidenz anaphylaktischer Reaktionen lag bei 2 % und die Reaktion war bei allen Patienten schwer. Allgemein wurden Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger bei Patienten beobachtet, die Enrylaze intravenös erhielten. Die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen, die zu einem Behandlungsabbruch führten, lag bei 10 % (siehe Abschnitt 4.4).

Pankreatitis
Fälle von Pankreatitis, einschließlich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in der klinischen Studie zu Enrylaze berichtet. Die Inzidenz von Pankreatitis lag bei 7 %, die Inzidenz schwerwiegender Pankreatitis-Ereignisse lag bei 5 %, die Inzidenz lebensbedrohlicher Pankreatitis lag bei 1 %. Ein Patient entwickelte eine Pankreaspseudozyste nach akuter Pankreatitis, die ohne Folgeerscheinungen abklang. Die Häufigkeit von Pankreatitis in der Studie JZP458-201, die zu einem Behandlungsabbruch führte, lag bei 5 % (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene und sonstige besondere Patientengruppen
Obwohl das Sicherheitsprofil für Erwachsene über 25 Jahren nicht untersucht wurde, wurden einige Nebenwirkungen wie Lebertoxizität, Thrombose und Pankreatitis häufiger bei Erwachsenen mit akuter lymphoblastischer Leukämie gemeldet, die andere Asparaginasen erhielten, als bei pädiatrischen Patienten.

Immunogenität
Es wurde berichtet, dass zwischen Crisantaspase und anderer, aus E. coli gewonnener Asparaginase geringe oder keine Kreuzreaktivität besteht.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit von Immunogenität.
Immunogenitäts-Assays hängen zu einem hohen Grad von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab und können durch verschiedene Faktoren wie der Methodologie des Assays, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenahme, der Begleitbehandlung und der Grunderkrankung beeinflusst werden. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Enrylaze mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Eine Analyse bei Patienten, die Enrylaze entweder via intramuskulärer Injektion (n = 167) oder intravenöser Infusion (n = 61) erhielten, zeigte, dass 116 von 228 Patienten (51 %) bestätigte Anti- Drug-Antikörper (ADA) gegen Enrylaze aufwiesen, 8 davon (7 %) waren vor Dosis 1 ADA-positiv.

Bei insgesamt 23 Patienten (20 %) mit ADA traten Überempfindlichkeitsreaktionen auf; darunter waren 6 (5 %) mit neutralisierenden Antikörpern. Unter den ADA-negativen Patienten hatten 7/112 (6 %) eine Überempfindlichkeitsreaktion.

Im Verlauf der Behandlung waren 73 Patienten (63 %) mindestens einmal ADA-negativ.

Intravenöse Infusion
- Insgesamt 34 Patienten (56 %) waren ADA-positiv.
- 1 Patient war vor Dosis 1 ADA-positiv.
- 33 Patienten entwickelten ADA gegen Enrylaze nach Verabreichung von Enrylaze. Im Verlauf der Studie wurden 18 dieser Patienten später mindestens einmal ADA-negativ.
- Bei 12 Patienten (35 %) traten im Verlauf der Studie Überempfindlichkeitsreaktionen auf;
2 dieser Patienten hatten neutralisierende Antikörper. Unter den ADA-negativen Patienten hatten 4/27 (15 %) eine Überempfindlichkeitsreaktion.

Intramuskuläre Injektion
- Insgesamt 82 Patienten (49 %) waren ADA-positiv.
- 7 Patienten waren vor Dosis 1 ADA-positiv.
- 75 Patienten entwickelten ADA gegen Enrylaze nach Verabreichung von Enrylaze. Im Verlauf der Studie wurden 55 dieser Patienten später mindestens einmal ADA-negativ.
- Bei 11 Patienten (13 %) traten Überempfindlichkeitsreaktionen auf; 4 dieser Patienten hatten neutralisierende Antikörper. Unter den ADA-negativen Patienten hatten 7/85 (8 %) eine Überempfindlichkeitsreaktion.

Das Vorliegen von ADA scheint nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen zu korrelieren. Die SAA-Spiegel von entsprechenden ADA-positiven Patienten waren nicht betroffen, da sie an allen verfügbaren 48- und 72-Stunden-Zeitpunkten in Zyklus 1 SAA-Spiegel ≥ 0,1 E/ml aufwiesen. Es wurden keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Enrylaze beobachtet und der ADA-Status zeigte sich nicht als signifikanter Faktor in der populationsweiten Pharmakokinetikanalyse.

Kinder und Jugendliche
Der Großteil der Patienten in der Studie JZP458-201 waren Kinder < 18 Jahren (197/228; 86 %), weswegen ein Vergleich der Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen mit denen in anderen Altersgruppen nicht geeignet ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Klinische Überwachung
Asparaginase-Aktivität
Die SAA variiert bei intravenöser Verabreichung erheblich zwischen den Patienten. Der optimale SAA-Spiegel liegt bei ≥ 0,1 E/ml; wird dieser Wert nicht eingehalten, sollte der Dosierungsplan individuell angepasst werden. Bei einer intravenösen Verabreichung von Enrylaze nach dem Schema Montag/Mittwoch/Freitag sollte der SAA-Talwert 72 Stunden nach der Freitagsdosis und vor der Verabreichung am folgenden Montag gemessen werden. Wenn SAA-Spiegel ≥ 0,1 E/ml nicht beobachtet werden, ist die intramuskuläre Verabreichung von Enrylaze oder die Umstellung auf ein 48-stündiges Dosierungsintervall (intravenös oder intramuskulär) in Betracht zu ziehen. Wenn die

SAA-Spiegel in einem 48-stündigen Intervall nach intravenöser Verabreichung von Enrylaze überwacht werden und keine SAA-Spiegel ≥ 0,1 E/ml beobachtet werden, ist eine intramuskuläre Verabreichung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen des Grades 3 und 4 sind bei Patienten in klinischen Studien nach der Anwendung von Enrylaze aufgetreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen können häufiger auftreten, wenn die Behandlung intravenös verabreicht wird, als wenn sie intramuskulär verabreicht wird.

Aufgrund des Risikos schwerer allergischer Reaktionen muss die Verabreichung von Enrylaze in einer Umgebung mit geeigneten Geräten zur Wiederbelebung und anderen Mitteln zur Behandlung von Anaphylaxie erfolgen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Gabe von Enrylaze einzustellen (siehe Abschnitt 4.3).

Pankreatitis
In klinischen Studien wurde bei mit Enrylaze behandelten Patienten über Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit Symptomen, die auf Pankreatitis hindeuten, sollen untersucht werden, um eine Diagnose zu stellen.

Bei Patienten, die eine nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis entwickeln, muss Enrylaze abgesetzt werden.

Im Fall eines Anstiegs von Lipase oder Amylase auf das > 2-Fache der ONG oder symptomatischer Pankreatitis ist die Gabe von Enrylaze bis zum Abklingen der erhöhten Werte und Symptome einzustellen. Nach dem Abklingen der Pankreatitis kann die Behandlung mit Enrylaze fortgesetzt werden.

Glukoseintoleranz
In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Enrylaze erhielten, Fälle von Glukoseintoleranz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutzuckerspiegel der Patienten ist zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung zu überprüfen. Bei Patienten mit Hyperglykämie ist nach Bedarf eine Insulintherapie anzuwenden.

Blutgerinnungsstörungen
Thrombose- und Blutungsereignisse einschließlich Thrombose des Sinus sagittalis und Lungenembolie wurden bei Therapie mit L-Asparaginase gemeldet. Die Behandlung mit Enrylaze ist bei Thrombose- oder Blutungsereignissen bis zum Abklingen der Symptome zu unterbrechen; nach dem Abklingen kann die Behandlung mit Enrylaze fortgesetzt werden.

Lebertoxizität
Wie in klinischen Studien festgestellt wurde, kann eine Therapie, die Enrylaze umfasst, Lebertoxizität verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Lebertoxizität überwacht werden. Bilirubin und Transaminasen sind vor der Behandlung und nach klinischer Erfordernis während der Behandlung mit Enrylaze zu überwachen. Im Fall einer schweren Lebertoxizität ist die Behandlung mit Enrylaze abzubrechen und unterstützende Therapiemaßnahmen sind einzuleiten.

Neurotoxizität
Während der Behandlung mit jeder beliebigen Asparaginase-Therapie kann eine Toxizität des Zentralnervensystems (ZNS), darunter Enzephalopathie, Krampfanfälle und Dämpfung des ZNS sowie posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), auftreten.

PRES kann in seltenen Fällen während der Behandlung mit jeder beliebigen Asparaginase auftreten.
Dieses Syndrom zeigt sich in der Magnetresonanztomographie (MRT) als reversible (von wenigen Tagen bis Monaten) Läsionen/Ödeme, vornehmlich im posterioren Teil des Hirns. Zu den Symptomen von PRES gehören im Wesentlichen erhöhter Blutdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des geistigen Zustands und akute Sehverschlechterung (vornehmlich Rindenblindheit oder homonyme Hemianopsie).

Es ist unklar, ob das PRES von der Asparaginase, der Begleitbehandlung oder den
Grunderkrankungen ausgelöst wird. PRES wird symptomatisch behandelt; dazu gehören Maßnahmen zur Behandlung etwaiger Krampfanfälle. Es kann erforderlich sein, die gleichzeitige Verabreichung immunsupprimierender Arzneimittel einzustellen oder die Dosis zu reduzieren. Fachärztlicher Rat ist einzuholen.

Empfängnisverhütung
Während der Behandlung und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis Enrylaze muss eine Empfängnisverhütung verwendet werden. Bei Frauen muss zudem vor Einleitung der Behandlung mit Enrylaze ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen oraler Kontrazeption und Enrylaze nicht ausgeschlossen werden kann, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung zuverlässige nichthormonelle Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Allgemein
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, deren Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik durch von Asparaginase hervorgerufene Veränderungen der Leberfunktion oder des Plasmaproteinspiegels beeinträchtigt wird, muss bei Verabreichung von Asparaginase berücksichtigt werden. Asparaginase kann die Toxizität anderer Arzneimittel durch seine Wirkung auf die Leberfunktion erhöhen.

Vincristin
Die Verabreichung von Asparaginase gleichzeitig mit oder unmittelbar vor Vincristin kann mit einer erhöhten Toxizität von Vincristin einhergehen. Asparaginase beeinträchtigt die hepatische Clearance von Vincristin.

Methotrexat, Cytarabin
Nichtklinische Daten weisen darauf hin, dass eine vorangehende oder gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase die Wirkung von Methotrexat und Cytarabin abschwächt. Die Verabreichung von L-Asparaginase nach Methotrexat oder Cytarabin führt zu einem Synergieeffekt. Die klinische Wirkung einer Verabreichung von L-Asparaginase auf die Wirksamkeit von Methotrexat und Cytarabin in Abhängigkeit von der zeitlichen Reihenfolge ist jedoch unbekannt.

Glukokortikoide
Die Verabreichung von Asparaginase mit oder unmittelbar vor Glukokortikoiden (z. B. Prednison) kann die Gerinnungsparameter ändern, beispielsweise durch Abnahme der Spiegel an Fibrinogen und Antithrombin III.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Während der Behandlung mit Enrylaze-haltiger Chemotherapie sollten Männer und Frauen verhüten.
Da der Zeitraum nach der Behandlung mit Asparaginase, in dem es sicher ist, schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen, nicht bekannt ist, sollten Männer und Frauen für mindestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen oraler Kontrazeption und Enrylaze nicht ausgeschlossen werden kann, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter während der Behandlung zuverlässige nichthormonelle Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinanter Crisantaspase bei Schwangeren vor. Basierend auf Studien mit L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi bei trächtigen Tieren kann rekombinante Crisantaspase bei Verabreichung an Schwangere den Embryo und Fötus schädigen (siehe Abschnitt 5.3).
Vor dem Beginn der Behandlung mit Enrylaze muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Enrylaze darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich und das potenzielle Risiko für den Fötus gerechtfertigt ist. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin schwanger wird, während sie Enrylaze erhält, muss die Frau über die mögliche Schädigung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob rekombinante Crisantaspase in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen/Kindern muss Müttern geraten werden, das Stillen während der Therapie mit Enrylaze und für zwei Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Fertilität
Bisher liegen keine Daten zur Wirkung von rekombinanter Crisantaspase auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer Studie zu Fertilität und früher embryonaler Entwicklung bei Ratten mit Crisantaspase aus Erwinia chrysanthemi wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere festgestellt (humantherapeutischer Expositionsbereich < 1) (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Enrylaze hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dieser Einfluss ist auf die Nebenwirkungen zurückzuführen, die während der Behandlung auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurde kein Fall einer Überdosierung von Enrylaze mit klinischen Symptomen berichtet und es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel ATC-Code: L01XX02.

Wirkmechanismus
Asparaginase ist ein Enzym, das die Umwandlung der Aminosäure L-Asparagin in L-Asparaginsäure und Ammoniak katalysiert. Die pharmakologische Wirkung von Enrylaze beruht auf der Abtötung von leukämischen Zellen durch Depletion von Asparagin im Plasma. Leukämische Zellen mit ihrer niedrigen Expression von Asparaginsynthetase haben eine verringerte Fähigkeit zur Synthetisierung von Asparagin, weswegen sie zum Überleben auf eine exogene Asparaginquelle angewiesen sind.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enrylaze wurde in den klinischen Studien beurteilt; dabei handelte es sich um eine unverblindete, zweiteilige, multizentrische Kohortenstudie mit Kombinationschemotherapie, in deren Rahmen 228 erwachsene und pädiatrische Patienten mit ALL oder LBL behandelt wurden, die eine Überempfindlichkeit gegen aus E. coli gewonnene langwirksame Asparaginasen entwickelt hatten. Das mediane Alter der Patienten betrug 10 Jahre (Bereich 1 bis 25 Jahre).

Die vorherigen Behandlungen mit langwirksamer aus E. coli gewonnener Asparaginase bestand bei allen Patienten aus Pegaspargase, mit Ausnahme eines Patienten, der eine andere aus E. coli gewonnene Asparaginase erhielt. In der Studie JZP458-201 trat bei 190 Patienten (83 %) eine Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) gegen langwirksame, aus E. coli gewonnene Asparaginasen auf; bei 15 Patienten (7 %) kam es zur symptomfreien Inaktivierung und bei 23 Patienten (10 %) kam es zu einer allergischen Reaktion mit Inaktivierung. Die Anzahl der Behandlungszyklen mit Enrylaze lag zwischen 1 und 15.

Die Patienten erhielten 6 Dosen Enrylaze, entweder intramuskulär zu 25 mg/m2 oder 37,5 mg/m2 dreimal wöchentlich (Montag/Mittwoch/Freitag) oder 25 mg/m2 an Montag und Mittwoch, gefolgt von 50 mg/m2 am Freitag via intravenöser Infusion oder intramuskulärer Injektion, als Ersatz für jede Dosis von aus E. coli gewonnener Asparaginase, die im Behandlungsplan des Patienten noch vorgesehen war.

Die Ermittlung der Wirksamkeit beruhte auf dem Nachweis des Erzielens und der Aufrechterhaltung eines Nadirwertes der Asparaginase-Aktivität im Serum (nadir serum asparaginase activity, NSAA) von ≥ 0,1 E/ml. Ein Wert der Asparaginase-Aktivität im Serum am Ende des Dosierungsintervalls (Talwert) ≥ 0,1 E/ml korreliert nachweislich mit Asparagindepletion, die ein Prädiktor für die klinische Wirksamkeit ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die beobachteten NSAA-Werte während der klinischen Studien für die angegebenen
Dosierungsschemata sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Beobachtete NSAA-Werte ≥ 0,1 E/ml während der klinischen Studien

Zeitpunkt
Intramuskulär 25 (MM)/
50 (F) mg/m2
Intravenös 25 (MM)/
50 (F) mg/m2 letzte
48 Stunden
95,9 %
[90,4 %, 100,0 %]
89,8 %
[82,1 %, 97,5 %] letzte
72 Stunden
89,8 %
[81,3 %, 98,3 %]
40,0 %
[26,4 %, 53,6 %]
MM = Montag, Mittwoch.
MMF = Montag, Mittwoch, Freitag.

Die PK von Enrylaze wurde anhand der SAA ermittelt. Die Patienten erhielten 6 Dosen Enrylaze in unterschiedlichen Dosierungen intramuskulär am Montag, Mittwoch und Freitag oder 25 mg/m2 intravenös oder intramuskulär am Montag und Mittwoch und 50 mg/m2 am Freitag als Ersatz für jede Dosis langwirksamer, aus E. coli gewonnener Asparaginase, die im ursprünglichen Behandlungsplan des Patienten noch vorgesehen war. Maximale SAA (Cmax) und Fläche unter der SAA-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) von rekombinanter Crisantaspase steigen über einen Dosisbereich von 12,5 bis 50 mg/m2 annähernd proportional an. Die SAA-Talwerte bei 48 Stunden (CTal,48) bzw.
72 Stunden (CTal,72) nach der letzten Dosis für rekombinante Crisantaspase sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von Enrylaze basierend auf SAA

PK-
Parametera
Mittelwert (95 % KI) nach letzter Dosis
25/25/50 mg/m2
Montag, Mittwoch, Freitag
25/25/50 mg/m2
Montag, Mittwoch, Freitag
Intramuskulär
Intravenös
CTal,48 (E/ml)
N = 49
0,66 (0,54–0,77)
N = 59
0,25 (0,20–0,29)
CTal,72 (E/ml)
N = 49
0,47 (0,35–0,59)
N = 50
0,10 (0,07–0,13) a: CTal,48: SAA-Talwert bei 48 Stunden nach der letzten 25-mg/m2-Dosis in Zyklus 1; CTal,72: SAA- Talwert bei 72 Stunden nach der letzten 50-mg/m2-Dosis in Zyklus 1.

Resorption
Die mediane Tmax für rekombinante Crisantaspase beträgt 16 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit für intramuskuläre Verabreichung beträgt 38 %.

Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung beträgt der geometrische Mittelwert (% VK) des
Verteilungsvolumens von rekombinanter Crisantaspase 1,75 l/m2 (14 %).

Biotransformation
Es wird erwartet, dass rekombinante Crisantaspase über katabolische Wege in kleine Peptide metabolisiert wird.

Elimination
Nach intravenöser Verabreichung beträgt der geometrische Mittelwert (% VK) für die Clearance von rekombinanter Crisantaspase 0,14 l/Stunde/m2 (20 %).