Cladribin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

LITAK ist indiziert zur Behandlung der Haarzell-Leukämie.

Die Behandlung mit LITAK muss von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrungen in der Krebschemotherapie eingeleitet werden.

Dosierung
Die Dosierung bei einer Haarzell-Leukämie besteht aus einem Zyklus LITAK mit subkutaner Bolusinjektion einer täglichen Dosis von 0,14 mg/kg Körpergewicht an 5 aufeinander folgenden Tagen.

Abweichungen von der oben genannten Dosierung sind nicht zu empfehlen.

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren vor. Ältere Patienten sollten nach einer individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberfunktionen behandelt werden. Das Risiko muss von Fall zu Fall beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Zur Verwendung von LITAK bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
LITAK ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤ 50 ml/min) oder mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifizierung > 6) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
LITAK darf bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
LITAK wird als gebrauchsfertige Injektionslösung geliefert. Die empfohlene Dosis wird direkt mit einer Spritze aufgezogen und unverdünnt als subkutane Bolusinjektion verabreicht. LITAK ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen und auf Raumtemperatur zu erwärmen.

Selbstverabreichung durch den Patienten
LITAK kann vom Patienten selbst verabreicht werden. Die Patienten sind entsprechend zu unterweisen und zu schulen. Detaillierte Anweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Patienten, die jünger als 18 Jahre sind.

Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤ 50 ml/min) oder mäßige bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation > 6) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarksuppressiver Arzneimittel.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sehr häufige Nebenwirkungen, die in den drei wichtigsten klinischen Studien, in denen 279 Patienten mit verschiedenen Indikationen sowie 62 Patienten mit Haarzell-Leukämie mit Cladribin behandelt wurden, beobachtet wurden, waren: Knochenmarksuppression, insbesondere schwere Neutropenie (41 % (113/279)), HCL 98 % (61/62)), schwere Thrombozytopenie (21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) und schwere Anämie (14 % (21/150)), HCL 55 % (34/62)) sowie schwere Immunsuppression/Lymphopenie (63 % (176/279)), HCL 95 % (59/62)), Infektionen (39 % (110/279)), HCL 58 % (36/62)) und Fieber (bis zu 64 %).

Fieber ohne positiven Kulturbefund tritt nach der Behandlung mit Cladribin bei 10–40 % der Patienten mit Haarzell-Leukämie auf, ist dagegen bei Patienten mit anderen neoplastischen Störungen nur selten zu beobachten. Die Mehrzahl der Berichte über Hautausschläge (2–31 %) bezieht sich auf Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen Hautausschläge hervorrufen (Antibiotika und/oder Allopurinol). Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit (5– 28 %), Erbrechen (1–13 %) und Durchfall (3–12 %) sowie Müdigkeit (2–48 %), Kopfschmerzen (1– 23 %) und Appetitverlust (1–22 %) wurden ebenfalls als Nebenwirkungen einer Cladribin-Therapie beschrieben. Es ist unwahrscheinlich, dass Cladribin zu Alopezie führt; eine leichte und vorübergehende Alopezie wurde einige Tage lang während der Behandlung mit Cladribin bei 4/523 Patienten beobachtet, konnte aber nicht eindeutig mit Cladribin in Verbindung gebracht werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die berichteten Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle nach Häufigkeit und Systemorganklasse aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Der Schweregrad ist dem Text unter der Tabelle zu entnehmen.

Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen * (z.B. Pneumonie *, Septikämie *)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: sekundäre maligne Erkrankungen *
Selten: Tumorlysesyndrom *
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Panzytopenie/Knochenmarksuppression *,
Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie
Gelegentlich: hämolytische Anämie *
Selten: Hypereosinophilie
Sehr selten: Amyloidose
Erkrankungen des
Immunsystems
Sehr häufig: Immunsuppression *
Selten: Graft-versus-Host-Reaktion *
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitverlust
Gelegentlich: Kachexie
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände
Gelegentlich: Somnolenz, Parästhesie, Lethargie,
Polyneuropathie, Verwirrtheit, Ataxie
Selten: Apoplex, neurologische Sprech- und Schluckstörungen
Sehr selten: Depression, epileptische Anfälle
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Konjunktivitis
Sehr selten: Lidentzündung
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Herzgeräusch, Hypotonie, Epistaxis,
Myokardischämie *
Selten: Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, kardiale
Dekompensation
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Purpura
Häufig: Petechien, Blutungen *
Gelegentlich: Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig: auffällige Atemgeräusche, auffällige Geräusche in der Brust, Husten Häufig: Kurzatmigkeit, pulmonale interstitielle Infiltrate mit vorwiegend infektiöser Ätiologie, Mukositis Gelegentlich: Pharyngitis Sehr selten: Lungenembolie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall Häufig: gastrointestinale Schmerzen, Blähungen Selten: Ileus Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: reversible, meistens leichte Anstiege der Bilirubin- und Transaminasespiegel Selten: Leberinsuffizienz Sehr selten: Gallenblasenentzündung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Hautausschlag, lokales Exanthem, Diaphorese Häufig: Pruritus, Hautschmerzen, Erythem, Urtikaria Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/Lyell-Syndrom Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Häufig: Myalgie, Arthralgie, Arthritis, Knochenschmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Niereninsuffizienz Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Fieber, Müdigkeit, Schüttelfrost, Asthenie Häufig: Ödeme, Unwohlsein, Schmerzen * siehe nachfolgende Beschreibung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nebenwirkungen nicht-hämatologischer Art
Nebenwirkungen nicht-hämatologischer Art sind in der Regel im Schweregrad leicht bis mäßig. Eine Behandlung der Übelkeit mit Antiemetika ist im Normalfall nicht erforderlich. Nebenwirkungen der Haut und des Subkutangewebes sind meist leicht oder mäßig im Schweregrad und vorübergehend, in der Regel klingen sie in einem Zyklusintervall von 30 Tagen ab.

Blutbild
Da bei den meisten Patienten mit aktiver Haarzell-Leukämie niedrige Blutspiegel insbesondere der neutrophilen Granulozyten vorliegen, wird bei über 90 % der Fälle eine vorübergehende schwere Neutropenie (< 1,0 x 109/l) beobachtet. Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren vermag weder eine Erholung der Blutspiegel der neutrophilen Granulozyten herbeizuführen noch die Fieberinzidenz zu senken. Schwere Thrombozytopenien (< 50 x 109/l) sind bei ungefähr 20 % bis 30 % aller Patienten zu beobachten. Zu erwarten sind eine über mehrere Monate anhaltende Lymphozytopenie und eine Immunsuppression mit erhöhtem Infektionsrisiko. Eine Erholung der zytotoxischen T-Lymphozyten und der natürlichen Killerzellen erfolgt innerhalb von 3 bis 12 Monaten. Die vollständige Erholung der T-Helferzellen und der B-Lymphozyten ist bis zu 2 Jahren verzögert. Cladribin induziert eine ausgeprägte und anhaltende Senkung der Spiegel der CD4- und der CD8-positiven T-Lymphozyten. Zurzeit liegen keine Erfahrungen über die möglichen Langzeitfolgen dieser Immunsuppression vor.

Infektionen
Selten wurde über schwere und lang andauernde Lymphozytopenien berichtet, doch konnte kein Zusammenhang mit späten infektiösen Komplikationen hergestellt werden. Als sehr häufige schwere Komplikationen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, sind opportunistische Infektionen zu nennen (z.B. Pneumocystis carinii, Toxoplasmosa gondii, Listerien, Candida, Herpesviren, Zytomegalovirus und atypische Mykobakterien). Bei 40 % der mit einer LITAK-Dosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht pro Zyklus behandelten Patienten traten Infektionen auf. Diese Fälle waren im Durchschnitt schwerer als die manifesten Infektionen bei 27 % aller Patienten, die eine geringere Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Zyklus erhielten. Bei 43 % der Patienten mit Haarzell-Leukämie traten bei den Standarddosierungen Infektions-bedingte Komplikationen auf. Ein Drittel dieser Infektionsfälle musste als schwerwiegend eingestuft werden (z.B. Septikämie, Pneumonie). Mindestens 10 Fälle einer akuten hämolytischen Anämie mit autoimmunem Ursprung wurden beschrieben. Sämtliche Patienten wurden erfolgreich mit Kortikosteroiden behandelt.

Seltene schwere Nebenwirkungen
Schwere Nebenwirkungen wie Darmverschluss, schweres Leberversagen, Nierenversagen, Herzversagen, Vorhofflimmern, Herzdekompensation, Apoplexie, neurologische Störungen des Sprech- und Schluckvermögens, Tumorlysesyndrom mit akutem Nierenversagen, Transfusions-bedingte Graft-versus-Host-Reaktion, Stevens-Johnson-Syndrom / Lyell-Syndrom (toxisch-epidermale Nekrolyse), hämolytische Anämie, Hypereosinophilie (mit erythematösem Hautausschlag, Pruritus und Gesichtsödem) sind selten.

Tödlicher Ausgang
In der Mehrzahl sind die Arzneimittel-bedingten Todesfälle auf Infektions-bedingte Komplikationen zurückzuführen. Weiterhin liegen im Zusammenhang mit einer LITAK-Chemotherapie Berichte vor über seltene Todesfälle aufgrund von sekundären malignen Erkrankungen, Hirnschlag und Herz-Kreislaufinfarkten, Graft-versus-Host-Reaktion aufgrund von Mehrfachtransfusionen mit nicht-bestrahltem Blut sowie Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, metabolischer Azidose und akutem Nierenversagen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Als antineoplastische und immunsuppressive Substanz kann Cladribin beträchtliche Nebenwirkungen toxischer Art hervorrufen, z.B. eine Knochenmark- und Immunsuppression, lang anhaltende Lymphozytopenie sowie opportunistische Infektionen. Patienten, die eine Cladribin-Behandlung erhalten, müssen einer engmaschigen Überwachung hinsichtlich des Auftretens von hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätserscheinungen unterzogen werden.

Besondere Vorsicht ist angeraten und eine sorgfältige Abschätzung des Risiken/Nutzen-Verhältnisses muss erfolgen, wenn die Anwendung von Cladribin bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko, manifestem Knochenmarksversagen oder –infiltration, vorangegangener Knochenmarksuppressionstherapie sowie bei Patienten mit vermuteter oder manifester Nieren- und Leberinsuffizienz in Betracht gezogen wird. Bei Patienten mit bestehenden Infektionen ist vor der Aufnahme einer Behandlung mit Cladribin zunächst der vorliegende Infekt zu behandeln. Obwohl eine Infektionsprophylaxe nicht allgemein empfohlen wird, kann diese bei Patienten mit einem geschwächten Immunsystem oder bei Patienten mit einer früheren Agranulozytose vor der Behandlung mit Cladribin von Vorteil sein.

Bei Auftreten von schweren Toxizitätserscheinungen sollte der behandelnde Arzt eine verzögerte Anwendung oder das Absetzen des Arzneimittels bis zum Rückgang der ernsten Komplikationen in Betracht ziehen. Beim Auftreten von Infektionen sollte eine geeignete Antibiotikabehandlung eingeleitet werden.

Es wird empfohlen, dass die mit Cladribin behandelten Patienten bestrahlte Blutbestandteile/-produkte erhalten, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Reaktion (Ta-GVHD) zu vermeiden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Im Zusammenhang mit Cladribin wurde über Fälle von PML, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML 6 Monate bis mehrere Jahre nach der Behandlung mit Cladribin berichtet. Ein Zusammenhang mit einer verlängerten Lymphopenie wurde bei mehreren dieser Fälle berichtet. Ärzte sollten PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder Symptomen berücksichtigen.

Das vorgeschlagene Vorgehen in Bezug auf PML beinhaltet eine neurologische Konsultation, eine Magnetresonanztomographie des Gehirns sowie eine Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder eine Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Beurteilung kann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Patienten mit Verdacht auf PML sollten keine weiteren Behandlungen mit Cladribin erhalten.

Sekundäre maligne Erkrankungen
Wie bei anderen Nukleosidanaloga geht die Behandlung mit Cladribin mit einer
Knochenmarksuppression sowie einer ausgeprägten und anhaltenden Immunsuppression einher. Die Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist mit dem Auftreten von sekundären malignen Erkrankungen verbunden. Sekundäre maligne Neoplasien können bei Patienten mit Haarzell-Leukämie auftreten. Ihre Häufigkeit schwankt beträchtlich zwischen 2 % bis 21 %. Das Risiko ist 2 Jahre nach der Diagnose am höchsten, der Median liegt zwischen 40 und 66 Monaten. Die kumulierten Häufigkeiten von sekundären malignen Erkrankungen betragen nach der Diagnose der Haarzell-Leukämie nach 5 Jahren 5 %, nach 10 Jahren 10–12 % und nach 15 Jahren 13–14 %. Nach der Behandlung mit Cladribin beträgt die Häufigkeit der sekundären malignen Neoplasien nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,8 bis 8,5 Jahren zwischen 0 % und 9,5 %. Die Häufigkeit der sekundären malignen Erkrankungen nach einer Behandlung mit LITAK betrug bei allen 232 Patienten mit Haarzell-Leukämie, die in einem Zeitraum von 10 Jahren behandelt wurden, 3,4 %. Das höchste Vorkommen von sekundären malignen Erkrankungen bei der Behandlung mit LITAK lag nach einer medianen Beobachtungszeit von 8,4 Jahren bei 6,5 %. Daher sollten die mit Cladribin behandelten Patienten regelmäßig einer Nachuntersuchung unterzogen werden.

Hämatologische Toxizität
Die Knochenmarksuppression ist im ersten Monat nach der Behandlung am ausgeprägtesten und kann eine Transfusion von Erythrozyten oder Thrombozyten erfordern. Bei Patienten mit Symptomen von Knochenmarksuppression sollte eine Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da eine weitere Depression der Knochenmarksfunktion zu erwarten ist. Bei Patienten mit akuten Infektionen oder einem Verdacht auf Infektionen ist das therapeutische Risiko sorgfältig gegen den Nutzen abzuwägen. Bei Patienten mit krankheitsbedingter Knochenmarksinfiltration oder einer vorangegangenen myelosuppressiven Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schwerwiegenden Knochenmarkstoxizität und lang anhaltenden Immunsuppression. In solchen Fällen sind eine Dosisreduktion und eine regelmäßige Überwachung des Patienten erforderlich. Eine Panzytopenie erweist sich normalerweise als reversibel, und die Intensität einer Knochenmarkaplasie ist dosisabhängig. Im Verlauf der Behandlung mit Cladribin und in den daran anschließenden 6 Monaten ist mit einer erhöhten Inzidenz von opportunistischen Infektionen zu rechnen. Eine sorgfältige und regelmäßige Überwachung des peripheren Blutbildes ist während und in den anschließenden 2 bis 4 Monaten der Behandlung mit Cladribin von größter Wichtigkeit und dient der Erkennung möglicher Nebenwirkungen und Folgekomplikationen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen, Hämolyse oder Blutungen) sowie der Überwachung der hämatologischen Erholung. Fieber unbekannter Herkunft ist bei Patienten mit Haarzell-Leukämie häufig und tritt vorwiegend in den ersten 4 Therapiewochen auf. Die Ursache auftretender Fieberschübe sollte durch geeignete Labor- und Radiologietests ermittelt werden. Weniger als ein Drittel der Fieberfälle tritt im Zusammenhang mit einer dokumentierten Infektion auf. Bei Fieberfällen infolge einer Infektion oder Agranulozytose ist eine antibiotische Behandlung indiziert.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Zur Verwendung von LITAK bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
Die klinischen Erfahrungen sind sehr begrenzt, und es liegen keine gesicherten Daten über die Sicherheit von LITAK bei diesen Patienten vor (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit bekannter Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder Verdacht auf eine solche muss die Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Bei allen mit LITAK behandelten Patienten ist eine regelmäßige Beurteilung der Nieren- und der Leberfunktion anzuraten, soweit klinisch angezeigt.

Ältere Patienten
Ältere Patienten sollten nach einer individuellen Beurteilung und unter sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes sowie der Nieren- und Leberfunktionen behandelt werden. Das Risiko muss von Fall zu Fall beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms
Bei Patienten mit starker Tumorbelastung sollte 24 Stunden vor dem Beginn der Chemotherapie eine prophylaktische Allopurinol-Therapie zur Kontrolle der Harnsäure-Serumspiegel zusammen mit einer ausreichenden oder vermehrten Wasserzufuhr eingeleitet werden. Dazu wird eine tägliche orale Dosis von 100 mg Allopurinol für die Dauer von 2 Wochen empfohlen. Bei Anstieg der Serum-Harnsäure über den Normalbereich hinaus kann die Allopurinol-Dosis auf 300 mg/Tag erhöht werden.

Fertilität
Männer, die mit Cladribin behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Aufgrund einer möglichen Steigerung der hämatologischen Toxizität und der Knochenmarksuppression darf Cladribin nicht gemeinsam mit anderen knochenmarksuppressiven Arzneimitteln verwendet werden. Ein Einfluss von Cladribin auf die Wirksamkeit anderer antineoplastischer Arzneimittel wurden weder unter in vitro- (z.B. Doxorubicin, Vincristin, Cytarabin, Cyclophosphamid) noch unter in vivo-Bedingungen beobachtet. Allerdings zeigte eine in vitro-Studie eine Kreuzresistenz zwischen Cladribin und Stickstofflost (Chlormethin); für Cytarabin berichtete ein Autor von einer in vivo-Kreuzreaktion ohne Aktivitätsverlust.

Aufgrund des ähnlichen intrazellulären Stoffwechsels kann es zu Kreuzresistenzen mit anderen Nukleosidanaloga wie Fludarabin oder 2’-Deoxycoformycin kommen. Daher wird von einer gleichzeitigen Anwendung von Nukleosidanaloga und Cladribin abgeraten.

Es hat sich gezeigt, dass Kortikosteroide das Risiko für schwere Infektionen erhöhen, wenn sie gleichzeitig mit Cladribin angewendet werden; daher ist von einer gleichzeitigen Anwendung abzusehen.

Da Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, bei denen es zu einer intrazellulären Phosphorylierung kommt (wie antivirale Mittel), oder mit Inhibitoren der Adenosinaufnahme zu erwarten sind, wird von einer gleichzeitigen Anwendung abgeraten.

Schwangerschaft
Cladribin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Die Teratogenität und Mutagenität von Cladribin wurden in Tierstudien und im Rahmen von in vitro-Studien an Humanzelllinien aufgezeigt. Cladribin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Cladribin-Behandlung sowie über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letztmaligen Gabe eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden. Sollte unter der Cladribin-Therapie trotzdem eine Schwangerschaft auftreten, muss die betroffene Frau über die potenziellen Gefahren für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Stillzeit
Beschränkte Daten aus Fallberichten haben gezeigt, dass Cladribin in die Muttermilch übertritt. Über die Menge gibt es noch keine ausreichenden Informationen. Wegen des Risikos schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist das Stillen während der Behandlung mit Cladribin sowie über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letztmaligen Gabe kontraindiziert.

Fertilität
Es liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodell vor. Allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken) nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch Hodenzellen einschließt. Die Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Bei antineoplastischen Arzneistoffen mit einer Wirkung auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese, zu denen Cladribin gehört, sind unerwünschte Wirkungen auf die menschliche Keimzellenbildung zu erwarten (siehe Abschnitt 5.3).

Männer, die mit Cladribin behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.4).

Maschinen

LITAK hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Patienten sind anzuweisen, sich im Fall des Auftretens bestimmter Nebenwirkungen, die die Leistungsfähigkeit beeinträchtigen können (z. B. Schwindel – eine sehr häufige Nebenwirkung – oder Schläfrigkeit infolge einer sehr häufig zu beobachtenden Anämie), nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen und keine Maschinen zu bedienen.

Als häufige Symptome treten nach einer Überdosierung Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, schwere Knochenmarksuppression (einschließlich Anämie, Thrombozytopänie, Leukopenie und Agranulozytose), akute Niereninsuffizienz sowie irreversible neurologische Toxizität (Paraparese / Quadriparese), Guillain-Barré-Syndrom und Brown-Séquard-Syndrom auf. Berichte über akute, irreversible nerven- und nierenschädigende Komplikationen stammen von Patienten, die mit einer Dosis behandelt wurden, die das Vierfache der empfohlenen Dosierung für die Behandlung von Haarzell-Leukämie übersteigt.

Ein bestimmtes Gegenmittel zur Therapie einer Überdosierung gibt es nicht. Die sofortige Absetzung der Therapie, sorgfältige Beobachtung des Patienten und die Einleitung geeigneter unterstützender Maßnahmen (Bluttransfusionen, Dialyse, Hämofiltration, Antiinfektiva usw.) sind zur Behandlung einer Cladribin-Überdosierung indiziert. Patienten, die eine Cladribin-Überdosis erhalten haben, sollten über mindestens vier Wochen hämatologisch überwacht werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Purin-Analoga, ATC-Code: L01BB04

Cladribin ist ein als Antimetabolit wirksames Purinnukleosidanalogon. Cladribin unterscheidet sich von dem natürlich vorkommenden Nukleosid, dem 2'-Desoxyadenosin, dadurch, dass das Wasserstoffatom der Position 2 durch ein Chloratom substituiert wurde, wodurch das Molekül einer Desaminierung durch die Adenosindesaminase nicht mehr zugänglich ist.

Wirkmechanismus
Cladribin ist ein Vorläufer des eigentlichen Arzneimittels (Prodrug), wird von den Zellen im Anschluss an eine parenterale Anwendung rasch aufgenommen und innerhalb der Zellen durch die Desoxycytidinkinase (dCK) zu dem aktiven Nukleotid 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (CdATP) phosphoryliert. Eine Ansammlung von aktivem CdATP ist vorwiegend in Zellen mit einer hohen dCK-Aktivität und einer niedrigen Desoxynukleotidase-Aktivität zu beobachten, insbesondere in Lymphozyten und anderen Zellen des blutbildenden Systems. Die Zelltoxizität von Cladribin ist dosisabhängig. Nicht-hämatologische Gewebe scheinen dabei unbeeinträchtigt zu bleiben, was die niedrige Inzidenz von nicht-hämatologischen Toxizitätserscheinungen bei Cladribin erklärt.

Im Gegensatz zu anderen Nukleosidanalogen wirkt Cladribin sowohl auf rasch proliferierende Zellen als auch auf Zellen in der Ruhephase toxisch. Zelltoxische Effekte von Cladribin bei Zelllinien von soliden Tumoren konnten nicht beobachtet werden. Der Wirkmechanismus von Cladribin ist auf den Einbau von CdATP in DNA-Stränge zurückzuführen: dadurch wird die Neusynthese von DNA in sich teilenden Zellen blockiert und der DNA-Reparaturmechanismus blockiert mit der Konsequenz, dass sich DNA-Strangbrüche ansammeln und die Konzentration von NAD (Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid) und ATP auch in ruhenden Zellen absinkt. Außerdem hemmt CdATP die Ribonukleotidreduktase, die das für die Umwandlung von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden verantwortliche Enzym darstellt. Der Zelltod erfolgt durch Energiemangel und Apoptose.

Klinische Wirksamkeit
Im Rahmen der klinischen Studie mit subkutaner Anwendung von LITAK wurden 63 Patienten mit Haarzellleukämie behandelt (33 frisch diagnostizierte Fälle und 30 Patienten mit rezidivierter oder fortschreitender Erkrankung). Die Gesamtansprechrate betrug 97 % mit langfristiger Remission, wobei sich 73 % der Patienten nach einer Beobachtungszeit von vier Jahren in kompletter Remission befanden.

Resorption
Cladribin zeigt nach der parenteralen Anwendung eine vollständige Bioverfügbarkeit; die Werte für die mittlere Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nach Dauer- oder intermittierender 2-stündiger intravenöser Infusion sowie nach subkutaner Injektion sind vergleichbar.

Verteilung
Nach einer subkutanen Bolusinjektion einer Cladribin-Dosis von 0,14 mg/kg wird eine Cmax von 91 ng/ml im Durchschnitt bereits nach 20 Minuten erreicht. In einer anderen Studie mit einer Dosis von 0,10 mg/kg Körpergewicht/Tag betrug die Cmax nach einer kontinuierlichen intravenösen Infusion 5,1 ng/ml (tmax: 12 Stunden) im Vergleich zu 51 ng/ml nach subkutaner Bolusinjektion (tmax: 25 Minuten).

Die intrazellulären Cladribin-Konzentrationen übersteigen den Plasmaspiegel um das 128- bis 375-fache.

Das mittlere Verteilungsvolumen von Cladribin beträgt 9,2 l/kg. Im Durchschnitt ist Cladribin zu 25 % an Plasmaproteine gebunden, doch bestehen große interindividuelle Schwankungen (5–50 %).

Biotransformation
Das Prodrug Cladribin wird intrazellulär vorwiegend durch die Desoxycytidinkinase zu 2-Chlordesoxyadenosin-5'-monophosphat verstoffwechselt und anschließend von der Nukleosidmonophosphatkinase zum Diphosphat und dieses wiederum von der Nukleosiddiphosphatkinase zum aktiven Metaboliten 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (CdATP) weiter phosphoryliert.

Elimination

MAVENCLAD wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde (siehe Abschnitt 5.1).

Der Beginn und die Überwachung der Therapie darf nur durch einen in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt vorgenommen werden.

Dosierung

Die empfohlene kumulative Dosis beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1,75 mg/kg pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei medizinischer Notwendigkeit (z. B. damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann) um bis zu 6 Monate verschoben werden. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg (eine oder zwei Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält. Weitere Angaben sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt.

Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich (siehe Abschnitt 5.1). Eine Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr wurde nicht untersucht.

Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie

Die Lymphozytenzahl muss
- vor Behandlungsbeginn in Jahr 1 im Normalbereich liegen,
- vor Behandlungsbeginn in Jahr 2 mindestens 800 Zellen/mm3 betragen.

Die Behandlungsphase in Jahr 2 kann bei Bedarf um bis zu 6 Monate verschoben werden, damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann. Dauert diese Erholung länger als 6 Monate, sollte der Patient keine Cladribin-Tabletten mehr erhalten.

Verteilung der Dosis

Tabelle 1 zeigt die Verteilung der Gesamtdosis über die 2 Behandlungsjahre. Bei bestimmten Gewichtsbereichen kann die Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen variieren. Die Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde nicht untersucht.

Tabelle 1
Cladribin-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom
Patientengewicht
Gewichtsbereich
Dosis in mg (Anzahl von Tabletten) je Behandlungswoche kg
Behandlungswoche 1
Behandlungswoche 2
40 bis < 50
40 mg (4 Tabletten)
40 mg (4 Tabletten)
50 bis < 60
50 mg (5 Tabletten)
50 mg (5 Tabletten)
60 bis < 70
60 mg (6 Tabletten)
60 mg (6 Tabletten)
70 bis < 80
70 mg (7 Tabletten)
70 mg (7 Tabletten)
80 bis < 90
80 mg (8 Tabletten)
70 mg (7 Tabletten)
90 bis < 100
90 mg (9 Tabletten)
80 mg (8 Tabletten)
100 bis < 110
100 mg (10 Tabletten)
90 mg (9 Tabletten)
110 und darüber
100 mg (10 Tabletten)
100 mg (10 Tabletten)

Tabelle 2 zeigt, wie sich die Gesamtzahl der Tabletten je Behandlungswoche über die einzelnen Tage verteilt. Es wird empfohlen, die täglichen Cladribin-Dosen in jeder Behandlungswoche in einem zeitlichen Abstand von 24 Stunden etwa zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Besteht die Tagesdosis aus zwei Tabletten, sind beide Tabletten zusammen als Einzeldosis einzunehmen.

Tabelle 2
Anzahl von Tabletten pro Wochentag
Gesamtzahl von Tabletten pro Woche
Tag 1
Tag 2
Tag 3
Tag 4
Tag 5

Eine vergessene Dosis muss, sobald dies bemerkt wird, am selben Tag gemäß Behandlungsplan eingenommen werden.

Eine vergessene Dosis darf nicht zusammen mit der nächsten geplanten Dosis am folgenden Tag eingenommen werden. Wurde eine Dosis vergessen, muss der Patient die ausgelassene Dosis am darauffolgenden Tag einnehmen und die Anzahl der Tage dieser Behandlungswoche entsprechend verlängern. Für den Fall, dass zwei aufeinander folgende Dosen vergessen werden, gilt dieselbe Regel, und die Anzahl an Tagen in der Behandlungswoche wird um zwei Tage verlängert.

Gleichzeitige Einnahme anderer oraler Arzneimittel

Es wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin eingenommen wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von MAVENCLAD einzuhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Cladribin darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Bedeutung der Leberfunktion bei der Elimination von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt 5.2).
Angesichts fehlender Daten wird die Anwendung von Cladribin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei der Anwendung von Cladribin bei älteren Patienten wird Vorsicht empfohlen. Es ist dabei das potenziell häufigere Auftreten einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion, von Begleiterkrankungen und anderen medizinischen Behandlungen zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MAVENCLAD bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

MAVENCLAD ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten müssen mit Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Da die Tabletten keinen Filmüberzug haben, müssen sie nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort geschluckt werden. Sie dürfen nicht mit Oberflächen in Berührung kommen oder länger in der Hand gehalten werden als für die Einnahme erforderlich ist. Falls eine Tablette auf einer Oberfläche abgelegt wurde oder bei der Entnahme aus der Blisterpackung zerbrochen oder zerteilt wurde, muss der betroffene Bereich gründlich gereinigt werden.

Bei der Handhabung der Tabletten müssen die Hände des Patienten trocken sein und danach gründlich gewaschen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Aktive chronische Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis).

Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Aktive maligne Erkrankungen.

Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die klinisch relevantesten Nebenwirkungen sind Lymphopenie (25,6 %) und Herpes Zoster (3,0 %).
Die Inzidenz von Herpes Zoster war während einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 (<500 bis 200 Zellen/mm3 oder <200 Zellen/mm3) höher als in dem Zeitraum, in dem die Patienten keine Lymphopenie Grad 3 oder 4 aufwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in der folgenden Auflistung beschriebenen Nebenwirkungen beruhen auf gepoolten Daten aus klinischen MS-Studien, in denen orales Cladribin als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von 3,5 mg/kg angewendet wurde. Die Nebenwirkungsdatenbank dieser Studien umfasst 923 Patienten.
Nebenwirkungen, die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung festgestellt wurden, sind mit einem Stern [*] gekennzeichnet.

Den nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben liegen die folgenden Definitionen zugrunde: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:
Oraler Herpes, dermatomaler Herpes Zoster.
Sehr selten:
Tuberkulose (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:
Lymphopenie.
Häufig:
Verminderung der Neutrophilenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig:
Überempfindlichkeit* einschließlich Pruritus, Urtikaria, Ausschlag und in seltenen Fällen Angioödem.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:
Leberschädigung*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:
Ausschlag, Alopezie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lymphopenie

In klinischen Studien entwickelten 20% bis 25% der Patienten, die über 2 Jahre mit einer kumulativen Cladribin-Dosis von 3,5 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden, eine vorübergehende Lymphopenie Grad 3 oder 4. Eine Lymphopenie vom Grad 4 war bei weniger als 1% der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf (4,0% bzw. 11,3% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 3 in Jahr 1 bzw. 2 sowie 0% bzw. 0,4% bei Patienten mit Lymphopenie vom Grad 4 in Jahr 1 bzw. 2). Es wird erwartet, dass sich die Lymphozytenwerte bei den meisten Patienten innerhalb von 9 Monaten entweder wieder normalisieren oder auf eine Lymphopenie Grad 1 zurückgehen.

Um das Risiko für eine schwere Lymphopenie zu reduzieren, müssen die Lymphozytenzahlen vor, während und nach der Behandlung mit Cladribin bestimmt (siehe Abschnitt 4.4) und strikte Kriterien zur Einleitung und Fortführung der Behandlung mit Cladribin eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Maligne Erkrankungen

In klinischen Studien und bei der langfristigen Nachbeobachtung von Patienten, die eine kumulative orale Dosis von 3,5 mg/kg Cladribin erhalten hatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet (10 Ereignisse in 3.414 Patientenjahren [0,29 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) als bei Patienten, die Placebo erhielten (3 Ereignisse in 2.022 Patientenjahren [0,15 Ereignisse auf 100 Patientenjahre]) (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit

In klinischen Studien an Patienten, die eine kumulative orale Dosis von 3,5 mg/kg Cladribin erhalten hatten, wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger Ereignisse einer Überempfindlichkeit beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (11,8 % versus 8,4 %). Schwere Überempfindlichkeitsereignisse wurden bei 0,3 % der mit Cladribin behandelten Patienten und keinem der Patienten, die Placebo erhielten, beobachtet. Bei 0,4 % der mit Cladribin behandelten Patienten und 0,3 % der Patienten, die Placebo erhielten, führten Überempfindlichkeitsereignisse zu einem Behandlungsabbruch.

Leberschädigung

Nach der Markteinführung wurde im zeitlichen Zusammenhang mit MAVENCLAD über gelegentliche Ereignisse einer Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Fälle und Fälle, die zum Absetzen der Behandlung führten, berichtet.
In der Regel betrugen die vorübergehenden Erhöhungen der Serumtransaminasen mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG). In Einzelfällen wurden vorübergehende Erhöhungen der Serumtransaminasen auf bis das 40-Fache der ONG und/oder symptomatische Hepatitis mit vorübergehender Erhöhung von Bilirubin und Ikterus beobachtet.
Der Zeitpunkt bis zum Auftreten variierte, wobei die meisten Fälle innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Behandlungsphase auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hämatologische Überwachung

Der Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der Lymphozytenzahl. Die Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig. In klinischen Studien wurde auch eine Verminderung der Neutrophilenzahl, der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des Hämoglobins oder der Thrombozytenzahl im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet, jedoch bleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs.

Additive hämatologische Nebenwirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden
- vor Behandlungsbeginn in Jahr 1,
- vor Behandlungsbeginn in Jahr 2,
- 2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr. Falls die
Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen/mm3 beträgt, sollte sie aktiv überwacht werden, bis die Werte wieder ansteigen.

Zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren, siehe Abschnitt 4.2 und im folgenden Unterabschnitt „Infektionen“.

Infektionen

Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und möglicherweise die
Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Während der Behandlung mit MAVENCLAD wurden schwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen beobachtet – einschließlich tödlich verlaufender Ereignisse. Vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose und eine aktive Hepatitis auszuschließen (siehe Abschnitt 4.3).

Latente Infektionen, einschließlich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden. Daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen. Der Beginn der Behandlung mit MAVENCLAD sollte verschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde.

Auch bei Patienten mit einer akuten Infektion sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist.

Bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus ist besondere Vorsicht geboten. Vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper- negativen Patienten empfohlen. Der Behandlungsbeginn mit MAVENCLAD sollte um 4 bis 6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad 4 Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäß der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm3 sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv zu überwachen. Falls diese auftreten, ist eine antiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten. Eine Unterbrechung oder Verschiebung der Gabe von MAVENCLAD ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.

Nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet.

Auch wenn keine Fälle einer PML unter Cladribin-Tabletten berichtet wurden, sollte vor Beginn der Behandlung mit Cladribin-Tabletten eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten).

Maligne Erkrankungen

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von MAVENCLAD bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Behandlung sollte bei Patienten, bei denen schon einmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind, eine individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.
Patienten, die mit Cladribin behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten.

Leberfunktion

Gelegentlich gab es bei Patienten, die mit MAVENCLAD behandelt wurden, Berichte über eine Leberschädigung (auch schwerwiegende Fälle).
Vor Einleitung der Behandlung mit MAVENCLAD sollte die Krankengeschichte der Patienten eingehend auf frühere Episoden einer Leberschädigung durch andere Arzneimittel oder bestehende Lebererkrankungen geprüft werden. Vor Beginn der Therapie in Jahr 1 und Jahr 2 sind bei den Patienten die Serumkonzentrationen der Aminotransferase, der alkalischen Phosphatase und des Gesamtbilirubins zu bestimmen. Während der Behandlung sind Leberenzym- und Bilirubinwerte nach Maßgabe der klinischen Anzeichen und Symptome zu überwachen.

Falls ein Patient klinische Anzeichen, unerklärliche Erhöhungen der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen (z. B. unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Fatigue, Anorexie oder Ikterus und/oder dunkler Urin), entwickelt, sind die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin umgehend zu bestimmen. Gegebenenfalls muss die Behandlung mit MAVENCLAD unterbrochen oder abgesetzt werden.

Verhütung

Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt 4.5).

Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Bluttransfusionen

Bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Disease zu verhindern. Es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen.

Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel

Bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauer des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden. Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRT erfolgen (siehe vorheriger Unterabschnitt „Infektionen“).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Cladribin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >6) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sorbitol

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Dieses Arzneimittel enthält Hydroxypropylbetadex, das möglicherweise mit anderen Arzneimitteln eine Komplexbildung eingehen und daher zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel führen kann (insbesondere Arzneimittel mit geringer Löslichkeit). Daher wird empfohlen, an den wenigen Tagen, an denen Cladribin angewendet wird, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und von MAVENCLAD einzuhalten.

Immunsuppressive Arzneimittel

Aufgrund des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem ist der Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie mit Wirkstoffen wie Methotrexat, Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Azathioprin erhalten, sowie bei Patienten unter chronischer Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung mit Cladribin möglich.

Andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel

Die Anwendung von Cladribin zusammen mit Interferon beta führt zu einem erhöhten Risiko einer Lymphopenie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cladribin in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapien ist nicht erwiesen. Eine gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.

Hämatotoxische Arzneimittel

Wegen der Cladribin-induzierten Verminderung der Lymphozytenzahl ist mit additiven hämatologischen Nebenwirkungen zu rechnen, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (z. B. Carbamazepin). In solchen Fällen wird eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe

Eine Behandlung sollte wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion frühestens 4 bis 6 Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen begonnen werden. Während und nach der Behandlung mit Cladribin sollte eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermieden werden, solange die Anzahl der weißen Blutkörperchen nicht im Normalbereich liegt.

Starke Inhibitoren von ENT1-, CNT3- und BCRP-Transportern

Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20% verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Cladribin ein Substrat der equilibrativen Nukleosid(ENT1)- und konzentrativen Nukleosid(CNT3)-Transporterproteine ist. Daher können die Bioverfügbarkeit, intrazelluläre Verteilung und renale Elimination von Cladribin theoretisch durch starke Inhibitoren von ENT1- und CNT3-Transportern wie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac oder Reserpin verändert werden. Die tatsächlichen Wirkungen im Hinblick auf mögliche Veränderungen bei der Cladribinexposition sind allerdings schwer vorhersagbar.

Obwohl die klinische Relevanz solcher Wechselwirkungen nicht bekannt ist, wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung starker ENT1-, CNT3- oder BCRP-Inhibitoren während der 4- bis 5-tägigen Behandlung mit Cladribin zu vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollten alternative Arzneimittel, die keine bzw. nur minimale Hemmwirkung auf die ENT1-, CNT3- oder BCRP-Transporter haben, in Betracht gezogen werden. Ist dies nicht möglich, wird bei Arzneimitteln, die oben genannte Wirkstoffe enthalten, die Reduzierung der Dosis auf die geringste erforderliche Dosis, sowie ein zeitlicher Abstand zwischen den Einnahmen und eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

Starke Induktoren von BCRP- und P-gp-Transportern

Die Wirkungen von starken Induktoren der Effluxtransporter BCRP und P-Glykoprotein (P-gp) auf die Bioverfügbarkeit und Verteilung von Cladribin wurden nicht formal untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung starker Induktoren der BCRP-Transporter (z. B. Kortikosteroide) oder P-gp-Transporter (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) ist eine mögliche Verringerung der Cladribinexposition in Betracht zu ziehen.

Hormonelle Kontrazeptiva

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Cladribin mit oralen hormonellen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Cladribin beobachtet. Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Cladribin die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva vermindert (siehe Abschnitt 4.6).

Verhütung bei Männern und Frauen

Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit MAVENCLAD in Jahr 1 und Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine Schwangerschaft muss zudem während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Frauen, die während der Therapie mit MAVENCLAD schwanger werden, sollten die Behandlung beenden.

Da Cladribin in die DNA-Synthese eingreift, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten (siehe Abschnitt 5.3). Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Schwangerschaft

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen ist davon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

MAVENCLAD ist bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Begrenzte Daten aus Fallberichten haben gezeigt, dass Cladribin in die Muttermilch übergeht. Der Umfang ist bisher noch nicht vollständig bekannt. Im Hinblick auf das Potenzial schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist während der Behandlung mit MAVENCLAD und für 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Da Cladribin die DNA-Synthese beeinflusst, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten. Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt (siehe oben).

Maschinen

MAVENCLAD hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit einer Überdosierung von oralem Cladribin vor. Lymphopenie ist bekanntermaßen dosisabhängig (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei Patienten, die eine Überdosis von Cladribin eingenommen haben, wird eine besonders engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.

Für den Fall einer Überdosierung von Cladribin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Die Behandlung besteht aus einer sorgfältigen Beobachtung sowie in der Einleitung geeigneter unterstützender Maßnahmen. Das Absetzen von MAVENCLAD ist in Erwägung zu ziehen. Aufgrund der raschen und umfangreichen Verteilung sowohl intrazellulär als auch im Gewebe ist es unwahrscheinlich, dass Cladribin in großem Umfang durch Hämodialyse eliminiert wird.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,
ATC-Code: L04AA40

Wirkmechanismus

Cladribin ist ein Nukleosid-Analogon des Desoxyadenosins. Eine Substitution durch ein Chloratom im Purinring schützt Cladribin vor dem Abbau durch die Adenosindesaminase, dadurch ist Cladribin als Prodrug intrazellulär länger verfügbar. Anschließend erfolgt die Phosphorylierung von Cladribin zum aktiven Triphosphat, 2-Chlordesoxyadenosin-5'-triphosphat (Cd-ATP), vornehmlich in den Lymphozyten, da diese im Vergleich zu anderen Zelltypen hohe Spiegel an Desoxycytidinkinase (DCK) und verhältnismäßig geringe Spiegel an 5'-Nukleotidase (5'-NTase) aufweisen. Ein hoher Anteil von DCK im Vergleich zu 5'-NTase fördert die Anreicherung von Cd-ATP, was Lymphozyten besonders anfällig für Zelltod macht. Aufgrund des geringeren DCK/5'-NTase-Verhältnisses sind andere aus dem Knochenmark stammende Zellen weniger betroffen als die Lymphozyten. Die Umwandlungsrate des Prodrugs Cladribin in sein aktives Triphosphat wird durch das Enzym DCK bestimmt, dadurch kommt es zu einer selektiven Reduktion von sich teilenden und nicht teilenden T- und B-Zellen.

Der primäre Apoptose-induzierende Wirkmechanismus von Cd-ATP hat direkte und indirekte Auswirkungen auf die DNA-Synthese und die Mitochondrienfunktion. In sich teilenden Zellen greift Cd-ATP in die DNA-Synthese ein, indem es die Ribonukleotidreduktase hemmt und mit Desoxyadenosin-Triphosphat um den Einbau in die DNA durch DNA-Polymerasen konkurriert. In ruhenden Zellen führt Cladribin zu DNA-Einzelstrangbrüchen, raschem Verbrauch von Nikotinamid- Adenin-Dinukleotiden, ATP-Mangel und Zelltod. Es liegen Hinweise vor, dass Cladribin auch direkt zu Caspase-abhängigen und -unabhängigen Apoptose führen kann, indem Cytochrom C und Apoptose-induzierender Faktor in das Zytosol von sich nicht teilenden Zellen ausgeschüttet werden.

Die Pathologie der MS beruht auf einer komplexen Abfolge von Ereignissen, bei denen verschiedene Immunzellen einschließlich autoreaktiver T- und B-Zellen eine Schlüsselrolle spielen. Der Mechanismus, durch den Cladribin seine therapeutischen Wirkungen bei MS entfaltet, ist nicht vollständig aufgeklärt, doch wird vermutet, dass durch seine vorwiegende Wirkung auf B- und T-Lymphozyten die Kaskade von Immunereignissen, die eine zentrale Rolle bei MS spielen, unterbrochen wird.

Unterschiede in der Expression von DCK und 5'-NTasen in den Immunzell-Subtypen erklären möglicherweise die unterschiedliche Empfindlichkeit der Immunzellen gegenüber Cladribin.
Aufgrund dieser unterschiedlichen Expression sind Zellen des angeborenen Immunsystems weniger betroffen als Zellen des adaptiven Immunsystems.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurde gezeigt, dass Cladribin eine lang anhaltende Wirkung bevorzugt auf Lymphozyten sowie auf die an der Pathophysiologie der MS beteiligen Autoimmunprozesse ausübt.

Cladribin ist ein Prodrug und muss intrazellulär phosphoryliert werden, um biologisch aktiv zu werden. Die Pharmakokinetik von Cladribin wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei MS- Patienten und Patienten mit malignen Erkrankungen sowie in In-vitro-Systemen untersucht.

Resorption

Cladribin wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert. Die Einnahme von 10 mg Cladribin führte zu einer mittleren Cmax von Cladribin in einem Bereich von 22 bis 29 ng/ml und einer entsprechenden mittleren AUC in einem Bereich von 80 bis 101 ng•h/ml (arithmetische Mittelwerte aus verschiedenen Studien).

Wurde orales Cladribin nüchtern eingenommen, betrug die mediane Tmax 0,5 h (Bereich 0,5 bis 1,5 h).
Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit war die Resorption von Cladribin verzögert (mediane Tmax 1,5 h, Bereich 1 bis 3 h) und die Cmax um 29% vermindert (auf Grundlage des geometrischen Mittelwerts), während sich die AUC nicht veränderte. Die Bioverfügbarkeit von 10 mg oralem Cladribin betrug ungefähr 40%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist groß, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe und eine intrazelluläre Aufnahme hinweist. Studien zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen von Cladribin im Bereich von 480 bis 490 l. Die Plasmaproteinbindung von Cladribin beträgt 20% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.

Die Verteilung von Cladribin durch biologische Membranen erfolgt mit Hilfe verschiedener Transportproteine, einschließlich ENT1, CNT3 und BCRP.

In-vitro-Studien zeigen, dass der Cladribin-Efflux nur in geringem Maße über P-gp erfolgt. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren sind nicht zu erwarten. Die möglichen Auswirkungen einer Induktion von P-gp auf die Bioverfügbarkeit von Cladribin wurden nicht formal untersucht.

In-vitro-Studien zeigten eine vernachlässigbare Transporter-vermittelte Aufnahme von Cladribin durch humane Hepatozyten.