Cannabidiol: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Epidyolex wird als Zusatztherapie von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem
Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) oder dem Dravet-Syndrom (DS) in Verbindung mit Clobazam bei Patienten ab 2 Jahren angewendet.

Epidyolex wird als Zusatztherapie von Krampfanfällen im Zusammenhang mit Tuberöser Sklerose (TSC) bei Patienten ab 2 Jahren angewendet.

Die Behandlung mit Epidyolex sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Bei LGS and DS

Die empfohlene Anfangsdosis von Cannabidiol beträgt zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) über eine Woche. Nach einer Woche sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von 2,5 mg/kg zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) erhöht werden bis zu einer empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag).

Jede Dosiserhöhung über 10 mg/kg/Tag bis zur empfohlenen Höchstdosis von 20 mg/kg/Tag sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen Überwachungsplans erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei TSC

Die empfohlene Anfangsdosis von Cannabidiol beträgt 2,5 mg/kg, die zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) eine Woche lang eingenommen werden. Nach einer Woche sollte die Dosis auf zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden und das klinische Ansprechen sowie die Verträglichkeit bewertet werden. Basierend auf dem jeweiligen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) bis zu einer empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 12,5 mg/kg (25 mg/kg/Tag) weiter erhöht werden.

Jede Dosissteigerung über 10 mg/kg/Tag hinaus bis zur empfohlenen Höchstdosis von 25 mg/kg/Tag sollte unter Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen Überwachungsplans erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die jeweils empfohlene Dosis bei LGS, DS und TSC ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 1: Empfohlene Dosen

LGS und DS
TSC
Anfangsdosis - erste Woche zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag)
Zweite Woche
Erhaltungsdosis zweimal täglich 5 mg/kg
(10 mg/kg/Tag)

zweimal täglich
5 mg/kg (10 mg/kg/Tag)
Weitere Titration nach Bedarf
(Schrittgröße) wöchentliche Schritte von zweimal täglich 2,5 mg/kg
(5 mg/kg/Tag)
Empfohlene Höchstdosis zweimal täglich 10 mg/kg
(20 mg/kg/Tag) zweimal täglich 12,5 mg/kg
(25 mg/kg/Tag)

Jeder Epidyolex-Karton wird geliefert mit:

• zwei 1-ml-Spritzen, in 0,05 ml Schritten abgestuft (0,05 ml entspricht jeweils 5 mg Cannabidiol)
• zwei 5-ml-Spritzen, in 0,1 ml Schritten abgestuft (0,1 ml entspricht jeweils 10 mg Cannabidiol)

Wenn die berechnete Dosis 100 mg (1 ml) oder weniger beträgt, sollte die kleinere 1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Wenn die berechnete Dosis mehr als 100 mg (1 ml) beträgt, sollte die größere 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden.

Die berechnete Dosis sollte auf den nächsten Teilstrich aufgerundet werden.

Dosisanpassungen anderer Arzneimittel, die in Kombination mit Cannabidiol angewendet werden Ein Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung von Patienten hat, die gleichzeitig Antiepileptika erhalten, sollte die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Cannabidiol bzw. des/der begleitenden Arzneimittel(s) prüfen, um mögliche Arzneimittelwechselwirkungen handhaben zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Absetzen
Wenn Cannabidiol abgesetzt werden muss, sollte die Dosis schrittweise verringert werden. In klinischen Studien wurde das Absetzen von Cannabidiol durch eine Verringerung der Dosis um etwa 10 % pro Tag über 10 Tage durchgeführt. Eine langsamere oder schnellere Titration kann nach Ermessen des behandelnden Arztes klinisch erforderlich sein.

Vergessene Einnahme
Bei einer oder mehreren versäumten Dosen sollten die versäumten Dosen nicht kompensiert werden.
Die Dosierung sollte entsprechend des bestehenden Behandlungsplans wieder aufgenommen werden.
Wenn die Einnahme über mehr als 7 Tage versäumt wurde, sollte eine erneute Titration auf die therapeutische Dosis vorgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die klinischen Studien zu Cannabidiol zur Behandlung von LGS, DS und TSC umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von über 55 Jahren, so dass nicht festgestellt werden konnte, ob diese Patienten anders als jüngere Patienten ansprechen.

Im Allgemeinen sollte bei der Dosiswahl für einen älteren Patienten in Anbetracht der größeren Häufigkeit verminderter Leber-, Nieren- und Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.4 unter Hepatozelluläre Schädigung und Abschnitt 5.2) vorsichtig vorgegangen werden, üblicherweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnend.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Cannabidiol kann bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium vor. Es ist nicht bekannt, ob Cannabidiol dialysierbar ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Cannabidiol erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A).

Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen. Die Dosistitration sollte entsprechend den Angaben in der nachstehenden Tabelle durchgeführt werden.

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung Einschränkung der Leberfunktion Anfangsdosis bei LGS, DS und TSC Erhaltungs- dosis bei LGS und DS Zweite Woche bei TSC Empfohlene Höchstdosis bei LGS und DS Empfohlene Höchstdosis bei TSC Mäßig Zweimal täglich 1,25 mg/kg (2,5 mg/kg/Tag) Zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) Zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) Zweimal täglich 6,25 mg/kg (12,5 mg/kg/Tag) Schwer Zweimal täglich 0,5 mg/kg (1 mg/kg/Tag) Zweimal täglich 1 mg/kg (2 mg/kg/Tag) Zweimal täglich 2 mg/kg (4 mg/kg/Tag)* Zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag)* *Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, bei denen der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt, können höhere Dosen von Cannabidiol in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Bei LGS und DS
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cannabidiol bei Kindern im Alter bis zu 6 Monaten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cannabidiol bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei TSC
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Cannabidiol bei Kindern im Alter unter 1 Monat. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cannabidiol bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren ist bisher noch nicht

erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten für Patienten im Alter von 1 bis 2 Jahren sind in Abschnitt 5.1 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
Nahrung, einschließlich ketogene Ernährung, kann zu einer Erhöhung des Cannabidiolspiegels führen.
Deshalb sollte die Einnahme konsequent entweder mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen. Bei einer Einnahme mit Nahrungsaufnahme sollte, wenn möglich, eine ähnliche Zusammensetzung der Nahrung beachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die orale Einnahme wird empfohlen; falls erforderlich ist die enterale Anwendung über nasogastrale und gastrostomische Sonden akzeptabel.

Weitere Informationen zur Verwendung von Ernährungssonden siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) übersteigen, und deren Bilirubinwerte das Zweifache der ULN übersteigen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen, die mit Cannabidiol im empfohlenen Dosisbereich von 10 bis 25 mg/kg/Tag berichtet wurden, sind unten aufgeführt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz (23 %), verminderter Appetit (21 %), Diarrhö (20 %), Fieber (16 %), Erbrechen (12 %) und Müdigkeit (10 %).

Die häufigsten Ursachen für Behandlungsabbrüche waren die Erhöhung der Transaminasen (2 %), Somnolenz (2 %) und verminderter Appetit (1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die mit Cannabidiol aus placebokontrollierten klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.

Tabelle 3: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkungen aus klinischen
Studien
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Pneumoniea
Harnwegsinfektion
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Hämoglobin erniedrigt
Hämatokrit erniedrigt
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Reizbarkeit
Aggression
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Somnolenza
Häufig
Lethargie
Krampfanfälle
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Häufig
Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö
Erbrechen
Häufig
Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
AST erhöht
ALT erhöht
GGT erhöht
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Häufig
Hautausschlag
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Häufig
Kreatinin im Blut erhöht
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber
Müdigkeit
Untersuchungen
Häufig vermindertes Gewicht a Gruppierte Begriffe: Pneumonie: Pneumonie, Pneumonie RSV, Mykoplasmen-Pneumonie, Adenovirus-Pneumonie, virale Pneumonie, Aspirationspneumonie; Somnolenz: Somnolenz, Sedierung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatozelluläre Schädigung
Cannabidiol kann zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT- und AST-Werte führen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien zu LGS und DS (verabreichte Dosis 10 bzw. 20 mg/kg/Tag) und TSC (verabreichte Dosis 25 mg/kg/Tag) lag das Vorkommen von ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN bei Patienten mit Cannabidiol -Behandlung bei 12 %, verglichen mit < 1 % bei Placebo-Patienten.

Bei weniger als 1 % der mit Cannabidiol behandelten Patienten lagen die ALT- bzw. AST-Werte bei mehr als dem 20-Fachen des ULN. Bei Patienten, die Cannabidiol einnahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten, die zu Krankenhausaufenthalten führten.

Risikofaktoren für hepatozelluläre Schädigung
Gleichzeitige Einnahme von Valproat und Clobazam, Cannabidiol-Dosis und erhöhte
Transaminasewerte zum Ausgangszeitpunkt

Gleichzeitig eingenommenes Valproat und Clobazam
Bei mit Cannabidiol behandelten Patienten, die Dosen von 10, 20 sowie 25 mg/kg/Tag erhielten, lag das Vorkommen von ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig

Valproat und Clobazam erhielten, bei 23 %, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, bei 19 %, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3 % und bei Patienten, die keines der Arzneimittel einnahmen, bei 3 %.

Dosis
ALT-Erhöhungen von über dem Dreifachen des ULN wurden bei 15 % der Patienten, die 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3 % bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, berichtet.
Das Risiko ansteigender ALT-Werte war bei höheren Dosen als den 25 mg/kg/Tag in der kontrollierten Studie bei TSC höher.

Erhöhte Transaminasewerte zum Ausgangszeitpunkt
In kontrollierten Studien (siehe Abschnitt 5.1) an Patienten, die 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN bei 29 % (80 % davon auf Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12 % (89 % davon auf Valproat), wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei insgesamt 5 % der Patienten (alle auf Valproat), die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT-Erhöhungen über dem Dreifachen des ULN, wenn der ALT-Wert zu Studienbeginn über dem ULN-Wert lag, verglichen mit 3 % der Patienten (alle auf Valproat), bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.

Somnolenz und Sedierung
In kontrollierten Studien zu LGS, DS und TSC mit Cannabidiol wurden Somnolenz- und Sedierungsereignisse (einschließlich Lethargie) (siehe Abschnitt 4.4) beobachtet, darunter bei 29 % der mit Cannabidiol behandelten Patienten (30 % der Patienten, die 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen und 27 % der Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen). Diese unerwünschten Wirkungen wurden in der kontrollierten Studie zu TSC mit größerer Häufigkeit bei Dosen über 25 mg/kg/Tag beobachtet. Die Häufigkeit von Somnolenz und Sedierung (einschließlich Lethargie) war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen, höher (43 % bei mit Cannabidiol behandelten Patienten, die Clobazam einnahmen, verglichen mit 14 % bei mit Cannabidiol behandelten Patienten, die kein Clobazam erhielten).

Krampfanfälle
In der kontrollierten Studie an TSC-Patienten wurde bei Dosen über 25 mg/kg/Tag eine erhöhte Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einer Verschlechterung von Krampfanfällen beobachtet. Auch wenn kein eindeutiges Muster festgestellt werden konnte, spiegelten die unerwünschten Ereignisse eine erhöhte Häufigkeit oder Stärke oder eine neue Art von Krampfanfällen wider. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Verschlechterung von Krampfanfällen lag bei Patienten, die 25 mg Cannabidiol/kg/Tag einnahmen, bei 11 % und bei 18 % bei Patienten, die Cannabidiol in einer Dosierung von mehr als 25 mg/kg/Tag einnahmen, im Vergleich zu 9 % bei Patienten, die Placebo einnahmen.

Vermindertes Gewicht
Cannabidiol kann zu Gewichtsverlust bzw. zu einer verminderten Gewichtszunahme führen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit LGS, DS bzw. TSC erscheint die Gewichtsverminderung dosisbezogen, da bei 21 % der Patienten, die 20 bzw. 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, eine Gewichtsverminderung von ≥ 5 % auftrat, verglichen mit 7 % bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis berichtet (siehe Tabelle 3 oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Größenwachstum führen.

Diarrhö
Cannabidiol kann dosisabhängige Diarrhö verursachen. In kontrollierten Studien zu LGS und DS betrug die Häufigkeit von Diarrhö 13 % bei Patienten, die 10 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, und 21 % bei Patienten, die 20 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, im Vergleich zu 10 % bei Patienten, die Placebo erhielten. In einer kontrollierten Studie zu TSC lag die Häufigkeit von Diarrhö bei Patienten, die 25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, bei 31 % und bei Patienten, die eine Dosis von mehr als

25 mg Cannabidiol/kg/Tag erhielten, bei 56 %, im Vergleich dazu bei 25 % bei den Patienten, die Placebo erhielten.

In den klinischen Studien trat Diarrhö typischerweise erstmals in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Cannabidiol auf. Die mediane Dauer der Diarrhö betrug 8 Tage. Die Diarrhö führte bei 10 % der Patienten zu einer Verringerung der Cannabidiol-Dosis, bei 1 % der Patienten zu einer vorübergehenden Unterbrechung der Einnahme und bei 2 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Hämatologische Anomalien
Cannabidiol kann zu einer Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokritwerte führen. In Patienten mit LGS, DS bzw. TSC betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung -0,36 g/dl bei Patienten, die mit 10, 20 oder 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, mit einer mittleren Veränderung von -1,3 % bei Patienten, die mit Cannabidiol behandelt wurden.

Bei siebenundzwanzig Prozent (27 %) der LGS- und DS-Patienten sowie 38 % der TSC-Patienten, die mit 25 mg Cannabidiol/kg/Tag behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Labor bestätigte Anämie auf (als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag, definiert).

Erhöhte Kreatininwerte
Cannabidiol kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde noch nicht bestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS, DS bzw.
TSC wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Cannabidiol ein Anstieg des Serumkreatinins um etwa 10 % beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel.
Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS, DS bzw. TSC nicht bewertet.

Pneumonie
In kontrollierten Studien zu Cannabidiol bei Patienten mit LGS, DS oder TSC wurden Pneumonien beobachtet, darunter bei 6 % der mit Cannabidiol behandelten Patienten im Vergleich zu 1 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hepatozelluläre Schädigung

Cannabidiol kann dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] und/oder Aspartataminotransferase [AST]) verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.

In klinischen Studien traten die meisten ALT-Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Maße als Valproat. Wenn es zu erhöhten Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat, oder eine Dosisanpassung von Clobazam in Betracht gezogen werden.

In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Cannabidiol oder einer Verringerung der Cannabidiol- und/oder gleichzeitig eingenommenen Valproat-Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Cannabidiol ohne Dosisverringerung zurück.

Bei Patienten, deren Transaminasewerte zum Ausgangszeitpunkt über dem ULN lagen, fielen die Transaminasenanstiege bei der Einnahme von Cannabidiol höher aus. Bei einigen Patienten führte ein Synergieeffekt einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat im Falle von erhöhten Transaminasewerten zum Ausgangszeitpunkt zu einem erhöhten Risiko für erhöhte Transaminasewerte.

In einer unkontrollierten Studie an Patienten mit einer anderen Nichtepilepsie-Indikation traten bei 2 älteren Patienten erhöhte alkalische Phosphatasewerte auf, die in Kombination mit Transaminaseerhöhungen über dem Doppelten des ULN-Werts lagen. Nach dem Absetzen von Cannabidiol normalisierten sich die Werte wieder.

Überwachung
Im Allgemeinen sind erhöhte Transaminasewerte von mehr als dem Dreifachen des ULN bei erhöhten Bilirubinwerten ohne alternative Erklärung ein wichtiger Prädiktor für schwere Leberschäden. Die frühzeitige Erkennung erhöhter Transaminasewerte kann das Risiko eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses verringern. Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die zum Ausgangszeitpunkt über dem Dreifachen des ULN-Werts lagen, oder mit erhöhten Bilirubinwerten, die über dem Doppelten des ULN-Werts lagen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Cannabidiol evaluiert werden.

Bevor die Behandlung mit Cannabidiol eingeleitet wird, müssen die Serumtransaminasewerte (ALT und AST) und die Gesamtbilirubinwerte ermittelt werden.

Regelmäßige Überwachung
Serumtransaminasen und Gesamtbilirubinwerte sollten nach 1 Monat, nach 3 Monaten sowie nach 6 Monaten ab Beginn der Behandlung mit Cannabidiol und in regelmäßigen Abständen danach oder nach klinischer Notwendigkeit ermittelt werden.

Bei Änderungen der Cannabidiol-Dosis von mehr als 10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der Arzneimittel (Dosisänderungen oder –addition), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, sollte dieser Überwachungsplan wieder aufgenommen werden.

Intensivierte Überwachung
Bei Patienten mit bekannten Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte zum Ausgangszeitpunkt sowie Patienten, die Valproat einnehmen, sollten 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Cannabidiol und danach in regelmäßigen Intervallen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit, die Serumtransaminasewerte sowie die Gesamtbilirubinwerte untersucht werden. Bei Änderungen der Cannabidiol-Dosis von mehr als 10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der Arzneimittel (Dosisänderungen oder –addition), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, sollte dieser Überwachungsplan wieder aufgenommen werden.

Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollten die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Cannabidiol gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden sollte. Cannabidiol sollte bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das Dreifache des ULN-Werts und der Bilirubinwert das Zweifache des ULN-Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5-Fachen des ULN sollte die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend erhöhten Serumtransaminasewerten sollten auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig angewendeten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, sollte in Betracht gezogen werden (z. B. Valproat und Clobazam) (siehe Abschnitt 4.5).

Somnolenz und Sedierung

Cannabidiol kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Andere ZNS-dämpfende Mittel, einschließlich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.

Erhöhte Anfallshäufigkeit

Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung mit Cannabidiol zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Anfallshäufigkeit kommen, was möglicherweise eine Dosisanpassung von Cannabidiol und/oder den gleichzeitig angewendeten Antiepileptika oder ein Absetzen von Cannabidiol erforderlich macht, falls das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ ist. In den klinischen Phase-3-Studien, in denen LGS, DS sowie TSC untersucht wurden, war die beobachtete Häufigkeit des Status epilepticus zwischen der Cannabidiol- und der Placebo-Gruppe ähnlich.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Cannabidiol nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Vermindertes Gewicht

Cannabidiol kann zu Gewichtsverlust bzw. einer verminderten Gewichtszunahme führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit LGS, DS und TSC scheint dies dosisbezogen zu sein. In einigen Fällen wurde vermindertes Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Größenwachstum führen. Anhaltender Gewichtsverlust/fehlende Gewichtszunahme sollte regelmäßig überprüft werden, um die Fortsetzung der Behandlung mit Cannabidiol zu bewerten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Sesamöl
Dieses Arzneimittel enthält raffiniertes Sesamöl, das in seltenen Fällen schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Benzylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol, entsprechend 0,0026 mg pro Epidyolex-Höchstdosis (12,5 mg/kg Epidyolex pro Dosis (TSC) bei einem 70 kg schweren Erwachsenen).
Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Große Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität („metabolische Azidose“) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Ethanol
Jeder ml Epidyolex enthält 79 mg Ethanol, entsprechend 10 Vol-% wasserfreies Ethanol, d. h. bis zu 691,3 mg Ethanol pro Epidyolex-Einzelhöchstdosis (12,5 mg/kg) für einen 70 kg schweren Erwachsenen (9,9 mg Ethanol/kg). Bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg entspricht dies 17 ml Bier oder 7 ml Wein pro Dosis.

Nicht untersuchte Populationen

Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Beeinträchtigungen wurden nicht in das klinische Entwicklungsprogramm für TSC aufgenommen.

CYP3A4- oder CYP2C19-Induktoren

Der starke CYP3A4/2C19-induzierende Wirkstoff Rifampicin (600 mg einmal täglich angewendet) senkte die Plasmakonzentrationen von Cannabidiol und von 7-Hydroxy-Cannabidiol (7-OH-CBD, ein aktiver Metabolit von Cannabidiol) um etwa 30 % bzw. 60 %. Andere starke Induktoren von CYP3A4

und/oder CYP2C19 wie Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan und Johanniskraut können bei gleichzeitiger Anwendung mit Cannabidiol die Plasmakonzentrationen von Cannabidiol und von 7-OH-CBD im gleichen Maße senken. Diese Änderungen können zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Cannabidiol führen. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

UGT-Inhibitoren

Cannabidiol ist ein Substrat für UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7. Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Cannabidiol in Kombination mit UGT-Inhibitoren durchgeführt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, bei denen es sich um bekannte Inhibitoren dieser UGT handelt, Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Dosisverringerung von Cannabidiol und/oder des Inhibitors erforderlich sein.

Gleichzeitige Einnahme von Antiepileptika

Die Pharmakokinetik von Cannabidiol ist komplex und kann beim Patienten zu Wechselwirkungen mit gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika führen. Die Dosis von Cannabidiol und/oder die der gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika sollte(n) deshalb im Rahmen der regelmäßigen ärztlichen Überwachung eingestellt und der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Darüber hinaus sollte die Überwachung der Plasmakonzentrationen in Betracht gezogen werden.

Das Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen begleitenden Antiepileptika wurde für Clobazam, Valproat, Stiripentol und Everolimus bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie untersucht.

Clobazam
Wenn Cannabidiol und Clobazam gemeinsam angewendet werden, treten bidirektionale PK-Wechselwirkungen auf. Auf der Grundlage einer Studie an gesunden Probanden können in Kombination mit Cannabidiol erhöhte Konzentrationen (3- bis 4-fach) von N-Desmethylclobazam (einem aktiven Metaboliten von Clobazam) auftreten, die wahrscheinlich durch eine CYP2C19-Hemmung verursacht werden, wobei die Clobazam-Werte nicht beeinflusst werden.
Darüber hinaus gab es eine erhöhte Exposition gegenüber 7-OH-CBD, wodurch die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve (AUC) um 47 % zunahm (siehe Abschnitt 5.2). Erhöhte systemische Werte dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu einer Zunahme unerwünschter Arzneimittelwirkungen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Clobazam erhöht das Vorkommen von Somnolenz und Sedierung im Vergleich zu Placebo (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn Clobazam zusammen mit Cannabidiol angewendet wird, sollte eine Verringerung der Clobazam-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn Somnolenz oder Sedierung auftreten.

Valproat
Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe Abschnitt 4.8). Der Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird. Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol und Valproat erhöht das Vorkommen von Diarrhö und vermindertem Appetit. Der Mechanismus hinter dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Stiripentol
Als Cannabidiol in einer Studie mit gesunden Probanden mit Stiripentol kombiniert wurde, kam es zu einem Anstieg der Stiripentolwerte von 28 % bei der höchsten gemessenen Plasmakonzentration (Cmax) und 55 % bei der AUC. Bei den Patienten waren die Auswirkungen jedoch geringer, mit einem Anstieg der Stiripentolspiegel von 17 % bei Cmax und 30 % bei der AUC. Die klinische Bedeutung

dieser Ergebnisse ist nicht untersucht worden. Der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.

Everolimus
Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol (zweimal täglich 12,5 mg/kg) mit dem P-gp- und CYP3A4-Substrat Everolimus (5 mg) in einer Studie mit gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Everolimus-Exposition um das etwa 2,5-Fache sowohl bei Cmax als auch bei AUC. Als Mechanismus für diese Wechselwirkung wird eine Hemmung des intestinalen P-gp-Effluxes vermutet, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Everolimus führt, da Cannabidiol die Midazolam-Exposition in einer anderen Interaktionsstudie nicht beeinflusste. Die Halbwertszeit von Everolimus wurde nicht beeinflusst, wodurch das Fehlen systemischer hemmender Effekte von Cannabidiol auf die P-gp- und CYP3A4-Aktivität bestätigt wird. Wenn Cannabidiol bei Patienten, die Everolimus einnehmen, eingeleitet wird, müssen die therapeutischen Wirkstoffspiegel von Everolimus überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden. Bei der Einführung von Everolimus bei Patienten, die eine gleichbleibende Dosis Cannabidiol einnehmen, wird eine niedrigere Anfangsdosis von Everolimus empfohlen, bei gleichzeitiger Überwachung der therapeutischen Wirkstoffspiegel.

Potentielle Auswirkungen von Cannabidiol auf andere Arzneimittel

Empfindliche Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 und UGT2B7 Empfindliche CYP1A2-Substrate In-vivo-Daten aus der Verabreichung von Cannabidiol (zweimal täglich 750 mg) zeigten bei kontinuierlicher Einnahme der Erhaltungsdosis und gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Koffein (200 mg), einem empfindlichen CYP1A2-Substrat, eine im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Koffein um 15 % erhöhte Koffein-Exposition bei Cmax und 95 % bei der AUC.
Diese Daten deuten darauf hin, dass Cannabidiol ein schwacher CYP1A2-Inhibitor ist. Ähnlich geringe Zunahmen der Exposition lassen sich auch bei anderen empfindlichen CYP1A2-Substraten (z. B. Theophyllin oder Tizanidin) beobachten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht untersucht worden. Der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.

Empfindliche CYP2B6-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Cannabidiol (7,5 mg/kg zweimal täglich) mit einer Einzeldosis Bupropion (150 mg), einem empfindlichen CYP2B6-Substrat, verringerte die Bupropion-Exposition um 19 % für Cmax und um 20 % für AUC (im Vergleich zu Bupropion allein), was innerhalb der beobachteten Variabilität liegt und daher klinisch nicht bedeutsam ist. Es sind keine Veränderungen der CYP2B6-Substrat-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit Cannabidiol in Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich bekannt.

Empfindliche CYP2C8-Substrate
Wenn bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Substraten mit Cannabidiol Nebenwirkungen auftreten, sollte aufgrund der potenziellen Hemmung der Enzymaktivität eine Dosisreduktion der CYP2C8-Substrate in Betracht gezogen werden, sofern klinisch angemessen.

Empfindliche CYP2C9-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Cannabidiol (7,5 mg/kg zweimal täglich) mit einer Einzeldosis Tolbutamid (500 mg) (ein moderat empfindliches CYP2C9-Substrat) führte zu keinen Veränderungen der Plasmakonzentration von Tolbutamid im Vergleich zu Tolbutamid allein. Vergleichbare Cmax- und AUC-Werte von Tolbutamid wie bei Verabreichung von Tolbutamid allein werden bei einer Steady- State-Dosierung von Cannabidiol (12,5 mg/kg zweimal täglich) mit gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Tolbutamid (500 mg) vorhergesagt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP2C9- Substraten (z. B. Phenytoin) und Cannabidiol ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Empfindliche CYP2C19-Substrate
In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Cannabidiol CYP2C19 hemmt, was zu erhöhten
Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, wie Clobazam und Omeprazol. Bei gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln, die

empfindliche CYP2C19-Substrate sind oder eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Empfindliche UGT1A9-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Cannabidiol (7,5 mg/kg zweimal täglich) mit einer Einzeldosis Mycophenolat-Mofetil (1 500 mg) erhöhte die Mycophenolsäure-Exposition (ein empfindliches UGT1A9-Substrat) um 16 % für Cmax und 35 % für AUC. Ein Anstieg der Mycophenolsäure- Exposition um 9 % für Cmax und 58 % für AUC wird vorhergesagt, wenn Mycophenolat-Mofetil (1 500 mg) zusammen mit einer Steady-State-Dosierung von Cannabidiol (12,5 mg/kg zweimal täglich) verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cannabidiol können Erhöhungen der UGT1A9-Substrat-Werte beobachtet werden. Erwägen Sie eine Dosisreduktion empfindlicher UGT1A9-Substraten, wie Mycophenolsäure, wobei selbst geringfügige Änderungen der Werte zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können. Dosisanpassung nach klinischem Ermessen.

Empfindliche UGT2B7-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Cannabidiol (7,5 mg/kg zweimal täglich) mit einer Einzeldosis Zidovudin (300 mg), einem empfindlichen UGT2B7-Substrat, erhöhte die Zidovudin-Exposition um 7 % für Cmax und um 19 % für AUC (im Vergleich zu Zidovudin allein), was sich voraussichtlich nicht als klinisch signifikant erweisen wird. Es werden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Plasmaexposition von Zidovudin vorhergesagt, wenn Zidovudin zusammen mit einer Steady-State- Dosierung von Cannabidiol (12,5 mg/kg zweimal täglich) verabreicht wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Cannabidiol ist keine Dosisanpassung für Arzneimittel erforderlich, die Substrate von UGT2B7 sind (z. B. Lamotrigin).

In-vitro-Bewertung der Wechselwirkungen mit UGT-Enzymen
Der Metabolit 7-Carboxycannabidiol (7-COOH-CBD) ist in vitro ein Inhibitor der UGT1A1-, UGT1A4- und UGT1A6-vermittelten Aktivität. Eine Dosisverringerung der Substrate kann erforderlich sein, wenn Cannabidiol gleichzeitig mit den Substraten dieser UGTs verabreicht wird.

Empfindliche P-gp-Substrate bei oraler Anwendung
Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol mit oral angewendetem Everolimus, einem P-gp- und CYP3A4-Substrat, hat die Bioverfügbarkeit von Everolimus erhöht, was wahrscheinlich auf die Hemmung des intestinalen P-gp-Effluxes von Everolimus zurückzuführen ist. Die Exposition anderer oral verabreichter empfindlicher P-gp-Substrate (z. B. Sirolimus, Tacrolimus oder Digoxin) kann sich bei gleichzeitiger Anwendung von Cannabidiol erhöhen. Sowohl eine therapeutische Arzneimittelüberwachung als auch eine Dosisreduktion anderer P-gp-Substrate sollten in Betracht gezogen werden, wenn diese oral und gleichzeitig mit Cannabidiol angewendet werden sollen.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cannabidiol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Cannabidiol während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus eindeutig.

Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten zum Vorkommen von Cannabidiol oder seiner Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder den Auswirkungen auf die Milchproduktion.

Tierexperimentelle Studien zeigten toxikologische Veränderungen bei laktierenden Tieren, wenn die Mutter mit Cannabidiol behandelt wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Humanstudien zur Ausscheidung von Cannabidiol in die Muttermilch vor. Da Cannabidiol stark an Proteine gebunden ist und wahrscheinlich ungehindert vom Plasma in die Milch übergeht, soll das Stillen während der Behandlung vorsichtshalber unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Cannabidiol auf die Fertilität beim Menschen vor.

Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Cannabidiol hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Somnolenz und Sedierung verursachen kann (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichende Erfahrung gesammelt haben, so dass sie abschätzen können, ob dadurch ihre entsprechenden Fähigkeiten beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Symptome

Die Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6 000 mg erhielten, wurde von leichter Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.

Verhalten bei einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und eine geeignete symptomatische Behandlung, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen, sollte durchgeführt werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika; ATC-Code: N03AX24

Wirkmechanismus

Die genauen Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung von Cannabidiol beim Menschen sind nicht bekannt. Cannabidiol übt seine antikonvulsive Wirkung nicht durch Wechselwirkungen mit Cannabinoidrezeptoren aus. Cannabidiol reduziert die neuronale Übererregbarkeit mittels der Modulation von intrazellulärem Kalzium über den G-Protein-gekoppelten Rezeptor 55 (GPR55) und der transienten Rezeptor-Potential-Kationenkanäle der Unterfamilie V1 (TRPV1) sowie der Modulation der Adenosin-vermittelten Signalgebung durch Hemmung der intrazellulären Aufnahme von Adenosin über den equilibrativen Nucleosidtransporter 1 (ENT1).

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten besteht eine potenzielle additive antikonvulsive Wirkung der bidirektionalen pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen Cannabidiol und Clobazam, die zu einem Anstieg der jeweiligen aktiven Metaboliten 7-OH-CBD (auf das ungefähr 1,5-Fache) und N-CLB (auf das ungefähr 3-Fache) in den Blutwerten führt (siehe Abschnitte 4.5, 5.1 und 5.2).

Klinische Wirksamkeit

Zusatztherapie bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS)
Die Wirksamkeit von Cannabidiol als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE3 und GWPCARE4) untersucht. Jede Studie bestand aus einem 4-wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2-wöchigen Titrationszeitraum und einem 12-wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 15 Jahre, und 94 % der Patienten nahmen 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig während der Studie ein. Die in beiden Studien am häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25 % der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Lamotrigin, Levetiracetam und Rufinamid. Ungefähr 50 % der Patienten nahmen gleichzeitig Clobazam ein. Die Mehrheit der Patienten, die kein Clobazam einnahmen, hatte zuvor Clobazam eingenommen und dann die Behandlung abgebrochen.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Cannabidiol-Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonisch-klonische Anfälle, die zu einem Sturz oder einer Verletzung führten oder hätten führen können, definiert. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens 50 % gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert und der allgemeine Eindruck der eingetretenen Veränderungen des Patienten/der Pflegeperson (Subject/Caregiver Global Impression of Change) bei ihrem letzten Besuch.

Resorption

Cannabidiol erscheint rasch im Plasma, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration im Steady-State 2,5 bis 5 Stunden beträgt.

Steady-State-Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Konzentrationen vor Dosierung (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-State hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.

Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol (750 oder 1 500 mg) mit einer Mahlzeit mit hohem Fett-/Kaloriengehalt erhöhte bei einer Studie mit gesunden Probanden die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption (5-fache Erhöhung von Cmax und 4-fache Erhöhung der AUC) und verringerte die Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Probanden.
Obwohl die Auswirkung bei einer fettarmen/kalorienarmen Mahlzeit etwas geringer ist, ist die Erhöhung der Exposition immer noch deutlich (Cmax um das 4-Fache, AUC um das 3-Fache). Darüber hinaus erhöhte die Einnahme von Cannabidiol mit Kuhmilch die Exposition bei Cmax um etwa das 3-Fache und die AUC um das 2,5-Fache. Die Einnahme von Cannabidiol mit Alkohol führte ebenfalls zu einer erhöhten Exposition gegenüber Cannabidiol, mit einer 63 % höheren AUC.

In den randomisierten kontrollierten Studien war der Zeitpunkt der Einnahme von Cannabidiol in Bezug auf die Mahlzeiten nicht eingeschränkt. Bei Patienten zeigte sich außerdem, dass eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeit von Cannabidiol erhöht (um das 3-Fache). Dieser Anstieg war moderat, wenn die Art der Mahlzeit nicht vollständig bekannt war, d.h. eine 2,2-fache Erhöhung der relativen Bioverfügbarkeit.