Blinatumomab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit CD19- positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL sollte die Behandlung mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen sein, und sie sollten keine alternativen Behandlungsoptionen haben.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia- Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter Remission mit einer minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) von mindestens 0,1 %.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat oder älter mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer- ALL, die refraktär ist oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien rezidiviert ist oder nach vorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation rezidiviert ist.

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat oder älter mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19- positiven B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie (siehe Abschnitt 4.2).

BLINCYTO wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie.

Die Behandlung sollte unter der Leitung und Überwachung eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung hämatologischer Malignome erfahren ist. Patienten, die mit BLINCYTO behandelt werden, sollten den Leitfaden für Patienten und Betreuungspersonen sowie die Patientenkarte erhalten.

Für den Behandlungsbeginn bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 9 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.

Für die Behandlung bei Philadelphia-Chromosom-negativer, MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage nachfolgender Zyklen empfohlen.

Für die Behandlung der B-Zell-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie wird ein stationärer Aufenthalt für die ersten 3 Tage des ersten Zyklus und die ersten 2 Tage des zweiten Zyklus empfohlen.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Vorliegen von klinisch relevanten Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS, siehe Abschnitt 4.4) wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens die ersten 14 Tage des ersten Zyklus empfohlen. Im zweiten Zyklus wird ein stationärer Aufenthalt für mindestens 2 Tage empfohlen, und die klinische Beurteilung sollte auf der Verträglichkeit gegenüber BLINCYTO im ersten Zyklus basieren. Vorsicht ist geboten, da Fälle von spät auftretenden ersten neurologischen Ereignissen beobachtet wurden.

Für den Beginn aller folgenden Zyklen und für eine Wiederaufnahme der Behandlung (z. B. wenn die Behandlung für 4 oder mehr Stunden unterbrochen wird) wird die Überwachung durch eine medizinische Fachkraft oder ein stationärer Aufenthalt empfohlen.

Dosierung

Rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL können 2 Behandlungszyklen erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine Dauerinfusion über 28 Tage (4 Wochen). Die Behandlungszyklen werden durch ein 14-tägiges (2-wöchiges) behandlungsfreies Intervall getrennt.

Patienten, die eine komplette Remission (complete remission/complete remission with partial haematologic recovery, CR/CRh*) nach 2 Behandlungszyklen erreicht haben, können auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bis zu 3 weitere Zyklen BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.

Die empfohlene tägliche Dosis hängt vom Körpergewicht ab (siehe Tabelle 1). Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr erhalten eine Festdosis, und für Patienten mit weniger als 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell- Vorläufer-ALL

Körpergewicht
Zyklus 1
Nachfolgende Zyklen
Tage 1-7
Tage 8-28
Tage 29-42
Tage 1-28
Tage 29-42
45 kg oder mehr
(Festdosis)
9 µg/Tag als
Dauerinfusion
28 µg/Tag als
Dauerinfusion
14-tägiges behandlungs- freies
Intervall
28 µg/Tag als
Dauerinfusion
14-tägiges behandlungs- freies
Intervall
Weniger als
45 kg
(KOF-basierte
Dosis)
5 µg/m2/Tag als Dauer- infusion
(darf 9 µg/Tag nicht überschreiten)
15 µg/m2/Tag als Dauer- infusion
(darf
28 µg/Tag nicht überschreiten)
15 µg/m2/Tag als
Dauerinfusion
(darf
28 µg/Tag nicht überschreiten)

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung

Bei erwachsenen Patienten sollten 20 mg Dexamethason intravenös 1 Stunde vor dem Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Bei pädiatrischen Patienten sollten 10 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschritten werden) oral oder intravenös 6 bis 12 Stunden vor dem Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden. Anschließend sollten 5 mg/m2 Dexamethason oral oder intravenös innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der BLINCYTO-Therapie (Zyklus 1, Tag 1) angewendet werden.

Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) zur Fiebersenkung wird während der ersten 48 Stunden jedes Behandlungszyklus empfohlen.

Es wird eine prophylaktische, intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapie empfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Vorbehandlung von Patienten mit hoher Tumorlast

Patienten mit ≥ 50 % leukämischer Blasten im Knochenmark oder > 15 000/Mikroliter leukämischer Blasten im peripheren Blut sollten mit Dexamethason behandelt werden (24 mg/Tag dürfen nicht überschritten werden).

MRD-positive B-Zell-Vorläufer-ALL

Wenn die Anwendung von BLINCYTO zur Behandlung einer Philadelphia-Chromosom-negativen, MRD-positiven B-Zell-Vorläufer-ALL in Erwägung gezogen wird, muss eine quantifizierbare MRD mithilfe eines validierten Tests mit einer Mindestsensitivität von 10-4 bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Testung der MRD ist, unabhängig von der gewählten Methode, durch ein qualifiziertes, in der Methode erfahrenes Labor und gemäß fest etablierten technischen Leitlinien durchzuführen.

Patienten können 1 Zyklus Induktionstherapie, gefolgt von bis zu 3 weiteren Zyklen BLINCYTO als Konsolidierungstherapie, erhalten. Ein einzelner Zyklus der Induktions- oder Konsolidierungstherapie von BLINCYTO umfasst 28 Tage (4 Wochen) einer intravenösen Dauerinfusion, gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall (insgesamt 42 Tage). Die Mehrheit der Patienten, die auf Blinatumomab ansprechen, erreicht ein Ansprechen nach einem Zyklus (siehe Abschnitt 5.1).
Daher sind der mögliche Nutzen und die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit einer Fortsetzung der Therapie bei Patienten, die nach 1 Behandlungszyklus keine hämatologische und/oder klinische Besserung aufweisen, vom behandelnden Arzt zu beurteilen. Siehe Tabelle 2 für Angaben zur empfohlenen täglichen Dosis.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei erwachsenen Patienten mit MRD- positiver B-Zell-Vorläufer-ALL

Körpergewicht
Behandlungszyklus/Behandlungszyklen
Tage 1-28
Tage 29-42
45 kg oder mehr
(Festdosis)
28 µg/Tag
14-tägiges behandlungsfreies
Intervall
Weniger als 45 kg
(KOF-basierte Dosis)
15 µg/m2/Tag
(darf 28 µg/Tag nicht überschreiten)
14-tägiges behandlungsfreies
Intervall

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung

100 mg Prednison intravenös oder eine entsprechende Arzneimitteldosis (z. B. 16 mg Dexamethason) sollten 1 Stunde vor dem Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) zur Fiebersenkung wird während der ersten 48 Stunden jedes Behandlungszyklus empfohlen.

Es wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapie empfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

B-Zell-Vorläufer-ALL in der Konsolidierungstherapie

BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion angewendet und mit einer konstanten Durchflussrate mittels einer Infusionspumpe infundiert. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine 28-tägige (4-wöchige) Dauerinfusion, gefolgt von einem 14-tägigen (2-wöchigen) behandlungsfreien Intervall.
Patienten können bis zu 4 Zyklen BLINCYTO als Konsolidierungstherapie erhalten.

Siehe Tabelle 3 für Angaben zur empfohlenen täglichen Dosis nach Körpergewicht bei Erwachsenen.
Patienten mit einem Körpergewicht von 45 kg oder mehr erhalten eine Festdosis, für Patienten mit weniger als 45 kg wird die Dosis anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten berechnet.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei B-Zell-Vorläufer-ALL bei Erwachsenen in der Konsolidierungstherapie

Körpergewicht
Konsolidierungszyklen (Zyklen 1-4)

Tage 1-28
Tage 29-42
45 kg oder mehr
(Festdosis)
28 µg/Tag

14-tägiges behandlungsfreies
Intervall

Weniger als 45 kg
(KOF-basierte Dosis)
15 µg/m2/Tag
(darf 28 µg/Tag nicht überschreiten)
14-tägiges behandlungsfreies
Intervall

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung

Bei erwachsenen Patienten sollten 20 mg Dexamethason intravenös innerhalb von 1 Stunde vor dem Beginn jedes Zyklus der BLINCYTO-Therapie angewendet werden.

Es wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapie empfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL

Kinder und Jugendliche mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL können 1 Zyklus der BLINCYTO-Therapie nach Induktions- und 2 Blöcken Konsolidierungschemotherapie erhalten. Ein einzelner Behandlungszyklus umfasst eine 28-tägige (4-wöchige) Dauerinfusion. Siehe Tabelle 4 für Angaben zur empfohlenen täglichen Dosis nach Körpergewicht für pädiatrische Patienten.

Tabelle 4: Empfohlene Dosierung von BLINCYTO bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko- Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL nach Induktionschemotherapie

Ein
Konsolidierungszyklus
Körpergewicht 45 kg oder mehr
(Festdosis)
Körpergewicht weniger als
45 kg
(KOF-basierte Dosis)
Tage 1-28
28 µg/Tag
15 µg/m2/Tag
(darf 28 µg/Tag nicht überschreiten)

Prämedikation und weitere Empfehlungen zur medikamentösen Behandlung

Bei pädiatrischen Patienten sollten 5 mg/m2 Dexamethason (20 mg dürfen nicht überschritten werden) vor der ersten BLINCYTO-Dosis im ersten Zyklus sowie bei Wiederaufnahme einer Infusion nach einer Unterbrechung von 4 Stunden oder länger im ersten Zyklus angewendet werden.

Es wird eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie vor und während der BLINCYTO-Therapie empfohlen, um einem ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem vorzubeugen.

Dosisanpassungen für alle Indikationen

Ein vorübergehendes oder dauerhaftes Aussetzen der BLINCYTO-Behandlung ist nach Bedarf bei Auftreten folgender schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Toxizitäten zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4): Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Tumorlyse-Syndrom, neurologische Toxizität, erhöhte Leberenzyme und jegliche andere klinisch relevante Toxizitäten.

Wenn die Unterbrechung der Behandlung nach einer Nebenwirkung nicht länger als 7 Tage andauert, ist dieser Zyklus bis zum Erreichen von insgesamt 28 Infusionstagen, einschließlich der Tage vor und nach der Unterbrechung dieses Zyklus, fortzusetzen. Wenn eine Unterbrechung aufgrund einer Nebenwirkung länger als 7 Tage andauert, ist mit einem neuen Zyklus zu beginnen. Falls die Toxizität länger als 14 Tage bis zum Abklingen andauert, ist die BLINCYTO-Behandlung dauerhaft abzusetzen, außer wenn in der untenstehenden Tabelle 5 anderweitig beschrieben.

Tabelle 5: Empfehlungen für das Toxizitätsmanagement (mit Ausnahme des Immuneffektorzell- assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS))

Toxizität
Grad*
Maßnahme für Patienten mit einem Körpergewicht von
45 kg oder mehr
Maßnahme für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg
Zytokinfrei- setzungs-
Syndrom,
Tumorlyse-
Syndrom
Grad 3
BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen.
Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf
28 µg/Tag erhöhen.
BLINCYTO bis zum Abklingen unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.
Grad 4
BLINCYTO dauerhaft absetzen.
BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Toxizität
Grad*
Maßnahme für Patienten mit einem Körpergewicht von
45 kg oder mehr
Maßnahme für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 45 kg
Neurologische
Toxizität (mit
Ausnahme von
ICANS)
Grad 3
BLINCYTO für mindestens
3 Tage unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1 (leicht), dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Für eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer Dosis von 24 mg Dexamethason vorbehandeln. Dann Dexamethason schrittweise über 4 Tage reduzieren. Wenn die Toxizität bei 9 µg/Tag auftrat oder wenn es mehr als 7 Tage dauert, bis die Toxizität abgeklungen ist, BLINCYTO dauerhaft absetzen.
BLINCYTO für mindestens
3 Tage unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1 (leicht), dann BLINCYTO mit
5 µg/m2/Tag wieder beginnen.
Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf
15 µg/m2/Tag erhöhen. Wenn die Toxizität bei 5 µg/m2/Tag auftrat oder wenn es mehr als 7 Tage dauert, bis die Toxizität abgeklungen ist, BLINCYTO dauerhaft absetzen.
Grad 4
BLINCYTO dauerhaft absetzen.
BLINCYTO dauerhaft absetzen.
Erhöhte
Leberenzyme
Grad 3
Falls klinisch relevant,
BLINCYTO unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1
(leicht), dann BLINCYTO mit
9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen.
Falls klinisch relevant,
BLINCYTO unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1
(leicht), dann BLINCYTO mit
5 µg/m2/Tag wieder beginnen.
Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf
15 µg/m2/Tag erhöhen.
Grad 4
Dauerhaftes Absetzen von
BLINCYTO erwägen.
Dauerhaftes Absetzen von
BLINCYTO erwägen.
Andere (wie vom behandelnden
Arzt beurteilt) klinisch relevante
Nebenwirkungen
Grad 3
BLINCYTO unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1
(leicht), dann BLINCYTO mit
9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen.
BLINCYTO unterbrechen, bis nicht schwerer als Grad 1
(leicht), dann BLINCYTO mit
5 µg/m2/Tag wieder beginnen.
Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf
15 µg/m2/Tag erhöhen.
Grad 4
Dauerhaftes Absetzen von
BLINCYTO erwägen.
Dauerhaftes Absetzen von
BLINCYTO erwägen.
* Gemäß der NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. Grad 3 ist schwer, und Grad 4 ist lebensbedrohlich.

Tabelle 6: Empfehlungen für das Management des Immuneffektorzell-assoziierten
Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Grada
Auftretende Symptomeb
Maßnahmen
Grad 1
ICE-Score 7 - 9c
CAPD-Score 1 - 8* oder Bewusstseinsstörungd:
spontan erweckbar.
BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen.

Auf neurologische Symptome hin überwachen und die Konsultation eines Neurologen für weitere Untersuchungen und Behandlungen erwägen.

Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva
(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen
Krampfanfälle erwägen.

Maßnahme für Patienten ≥ 45 kg:
Behandlung mit bis zu 8 mg Dexamethason pro
Dosis mit bis zu 3 Dosen über 24 Stunden erwägen.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung
Prämedikation mit bis zu 20 mg Dexamethason
1 - 3 Stunden vor Neustart mit BLINCYTO.

Maßnahme für Patienten < 45 kg:
Behandlung mit Dexamethason bei einer täglichen
Gesamtdosis von bis zu 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag (bis zu einer Höchstdosis von 24 mg/Tag) erwägen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung Prämedikation mit 5 mg/m2 Dexamethason (Höchstdosis 20 mg) 1 - 3 Stunden vor Neustart mit BLINCYTO.

Grada
Auftretende Symptomeb
Maßnahmen
Grad 2
ICE-Score 3 - 6c
CAPD-Score 1 - 8* oder Bewusstseinsstörungd:
durch Ansprache erweckbar.
BLINCYTO unterbrechen.
Dexamethason anwenden:

Für Patienten ≥ 45 kg:
Anwendung von bis zu 3-mal täglich 8 mg
Dexamethason pro Dosis (Höchstdosis 24 mg/Tag) für bis zu 2 Tage oder bis zum Abklingen des Ereignisses, je nachdem, was früher eintritt.

Für Patienten < 45 kg:
Anwendung von Dexamethason 3-mal täglich mit einer täglichen Gesamtdosis von mindestens 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag (Höchstdosis 24 mg pro Tag) für bis zu 2 Tage oder bis zum Abklingen des Ereignisses, je nachdem, was früher eintritt.

Auf neurologische Symptome hin überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Untersuchungen und Behandlungen erwägen.

Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva
(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen
Krampfanfälle erwägen.

Maßnahme für Patienten ≥ 45 kg:
BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung Prämedikation mit bis zu 20 mg Dexamethason 1 - 3 Stunden vor Neustart mit BLINCYTO.

Maßnahme für Patienten < 45 kg:
BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung
Prämedikation mit 5 mg/m2 Dexamethason
(Höchstdosis 20 mg) 1 - 3 Stunden vor Neustart mit
BLINCYTO.

Grada
Auftretende Symptomeb
Maßnahmen
Grad 3
ICE-Score 0 - 2c
CAPD ≥ 9 oder Bewusstseinsstörungd:
- nur durch taktilen Reiz erweckbar,

oder Krampfanfälled, entweder:
- jeder klinische
Krampfanfall, fokal oder generalisiert, mit rascher
Rückbildung, oder
- nicht konvulsive
Krampfanfälle im
Elektro-Enzephalogramm
(EEG), die bei
Intervention wieder abklingen,

oder erhöhter intrakranieller
Druck:
- fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd
BLINCYTO unterbrechen.
Dexamethason anwenden:

Für Patienten ≥ 45 kg:
Anwendung von 3-mal täglich 8 mg Dexamethason pro Dosis (Höchstdosis 24 mg/Tag) bis zur Rückbildung des Ereignisses auf Grad 1 oder geringer, dann ausschleichen wie klinisch indiziert.

Für Patienten < 45 kg:
Anwendung einer täglichen Gesamtdosis von mindestens 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag Dexamethason (Höchstdosis 24 mg pro Tag) bis zur Rückbildung des Ereignisses auf Grad 1 oder geringer, dann ausschleichen wie klinisch indiziert.

Auf neurologische Symptome hin überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Untersuchungen und Behandlungen erwägen.

Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva
(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen
Krampfanfälle erwägen.

Supportive Behandlung, die eine
Intensivversorgung einschließen kann.

Maßnahme für Patienten ≥ 45 kg:
BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, dann BLINCYTO mit 9 µg/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 28 µg/Tag erhöhen. Bei Wiederaufnahme der Behandlung Prämedikation mit bis zu 20 mg Dexamethason 1 - 3 Stunden vor Neustart mit BLINCYTO. Wenn die Toxizität bei 9 µg/Tag auftrat oder wenn es mehr als 7 Tage dauert, bis die Toxizität abgeklungen ist, BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Maßnahme für Patienten < 45 kg:
BLINCYTO bis zum Abklingen des ICANS unterbrechen, dann BLINCYTO mit 5 µg/m2/Tag wieder beginnen. Falls die Toxizität nicht wieder auftritt, nach 7 Tagen auf 15 µg/m2/Tag erhöhen.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung
Prämedikation mit 5 mg/m2 Dexamethason
(Höchstdosis 20 mg) 1 - 3 Stunden vor Neustart mit
BLINCYTO. Wenn die Toxizität bei 5 µg/m2/Tag auftrat oder wenn es mehr als 7 Tage dauert, bis die Toxizität abgeklungen ist, BLINCYTO dauerhaft absetzen.

Maßnahme für alle Patienten:
BLINCYTO dauerhaft absetzen, falls mehr als ein
Krampfanfall auftritt.

Grada
Auftretende Symptomeb
Maßnahmen
Grad 4
ICE-Score 0c
Durchführung des CAPD-Tests ist nicht möglich* oder Bewusstseinsstörungd, entweder:
- Patient nicht erweckbar oder nur durch starke bzw. repetitive taktile
Reize, oder
- Stupor oder Koma,

oder Krampfanfälled, entweder:
- lebensbedrohlicher, länger anhaltender Krampfanfall
(> 5 Minuten), oder
- repetitive klinische bzw.
im EEG erkennbare
Krampfanfälle ohne zwischenzeitliche
Rückkehr zum
Ausgangszustand,

oder motorische Befunded:
- höhergradiges fokales motorisches Defizit, wie
Hemi- oder Paraparese,

oder erhöhter intrakranieller
Druck/zerebrales Ödemd, mit
Anzeichen/Symptomen wie:
- diffuses zerebrales Ödem in der Neurobildgebung, oder
- Dezerebrations- oder
Dekortikationsstarre, oder
- Abducensparese, oder
- Papillenödem, oder
- Cushing-Triade
BLINCYTO dauerhaft absetzen.
Dexamethason anwenden:

Für Patienten ≥ 45 kg:
Anwendung von 3-mal täglich 8 mg Dexamethason pro Dosis bis zur Rückbildung des Ereignisses auf Grad 1 oder geringer, dann ausschleichen wie klinisch indiziert.
Alternativ kann die Anwendung von 1 000 mg
Methylprednisolon pro Tag intravenös für 3 Tage in
Erwägung gezogen werden; dann ausschleichen wie klinisch indiziert.

Für Patienten < 45 kg:
Anwendung einer täglichen Gesamtdosis von mindestens 0,2 - 0,4 mg/kg/Tag Dexamethason bis zur Rückbildung des Ereignisses auf Grad 1 oder geringer, dann ausschleichen wie klinisch indiziert.
Alternativ kann die Anwendung von 30 mg/kg/Tag
Methylprednisolon (maximal 1 000 mg/Tag) in geteilten Dosen intravenös über 3 Tage in Erwägung gezogen werden; dann ausschleichen wie klinisch indiziert.

Auf neurologische Symptome hin überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten für weitere Untersuchungen und Behandlungen erwägen.

Behandlung mit nicht-sedierenden Antikonvulsiva
(z. B. Levetiracetam) als Prophylaxe gegen
Krampfanfälle erwägen.

Supportive Behandlung, die eine
Intensivversorgung einschließen kann.
Verwendung des ICE-Score (Immune effector cell-associated encephalopathy) für Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren.
Verwendung des CAPD-Score (Cornell Assessment of Paediatric Delirium) für Patienten im Alter von < 12 Jahren. Einzelheiten zur CAPD-Beurteilung finden Sie in Lee, et al, 2019.
a Basierend auf dem Grading-System für ICANS der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.
b Das Management richtet sich nach dem schwersten Ereignis, das auf keine andere Ursache zurückgeführt werden kann.
c Wenn der Patient erweckbar und imstande ist, die ICE-Bewertung durchzuführen, Bewertung von:
Orientieren (Orientierung bzgl. Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Gegenstände benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt) und Konzentrieren (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Ist der Patient nicht erweckbar und nicht imstande, die ICE-Bewertung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.
d Nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen e Alle Verweise auf die Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.
* Scores von 1 - 8 können für keine Störung, ICANS von Grad 1 oder Grad 2 stehen und sind zusammen mit der klinischen Bewertung zu betrachten.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren) erforderlich, siehe Abschnitt 5.1. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor.

Nierenfunktionsstörung

Pharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Pharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass eine Auswirkung der Leberfunktion zu Therapiebeginn auf die Blinatumomab-Exposition nicht zu erwarten und eine Anpassung der Anfangsdosis nicht erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Kindern im Alter von < 1 Jahr vor. Derzeit verfügbare Daten bei Kindern sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

BLINCYTO ist zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zu Handhabung und Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

BLINCYTO wird als intravenöse Dauerinfusion angewendet und mit einer konstanten Durchflussrate mittels einer Infusionspumpe über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden infundiert. Die Pumpe sollte programmierbar, verriegelbar, elastomerfrei und mit einem Alarm ausgestattet sein.

Das Ausgangsvolumen (270 ml) ist größer als das beim Patienten angewendete Volumen (240 ml), um das Füllen des Infusionsschlauchs zu berücksichtigen und sicherzustellen, dass der Patient die vollständige BLINCYTO-Dosis erhält.

Die fertig zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung entsprechend den Anweisungen auf dem Apotheken-Etikett auf dem vorbereiteten Beutel mit einer der folgenden konstanten Infusionsraten infundieren:

• Infusionsrate von 10 ml/h über eine Dauer von 24 Stunden
• Infusionsrate von 5 ml/h über eine Dauer von 48 Stunden
• Infusionsrate von 3,3 ml/h über eine Dauer von 72 Stunden
• Infusionsrate von 2,5 ml/h über eine Dauer von 96 Stunden

Die fertig zubereitete BLINCYTO-Infusionslösung soll unter Verwendung eines intravenösen Infusionsschlauches, der einen sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit einer Porengröße von 0,2 Mikrometern und geringer Protein-Bindungskapazität enthält, angewendet werden.

Wichtiger Hinweis: Den BLINCYTO-Infusionsschlauch nicht durchspülen, insbesondere beim Wechseln des Infusionsbeutels. Durchspülen beim Wechsel des Infusionsbeutels oder beim Beenden der Infusion kann zu einer Überdosierung und nachfolgenden Komplikationen führen.
Wenn BLINCYTO über einen mehrlumigen Venenkatheter angewendet wird, sollte
BLINCYTO über ein eigens dafür bestimmtes Lumen infundiert werden.

Die Wahl der Infusionsdauer sollte durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der Häufigkeit der Wechsel der Infusionsbeutel und des Körpergewichts des Patienten erfolgen. Die therapeutische Zieldosis des anzuwendenden BLINCYTO ändert sich nicht.

Wechsel von Infusionsbeuteln

Der Infusionsbeutel muss aus Gründen der Sterilität mindestens alle 96 Stunden durch medizinisches Fachpersonal gewechselt werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, wurden in klinischen Studien bei Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL identifiziert (N = 1 045).

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Blinatumomab auftreten können, gehören: Infektionen (22,6 %), neurologische Ereignisse (12,2 %), Neutropenie/febrile Neutropenie (9,1 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (2,7 %) und Tumorlyse- Syndrom (0,8 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Pyrexie (70,8 %), Infektionen – Erreger nicht spezifiziert (41,4 %), infusionsbedingte Reaktionen (33,4 %), Kopfschmerzen (32,7 %), Übelkeit (23,9 %), Anämie (23,3 %), Thrombozytopenie (21,6 %), Ödeme (21,4 %), Neutropenie (20,8 %), febrile Neutropenie (20,4 %), Diarrhoe (19,7 %), Erbrechen (19,0 %), Hautausschlag (18,0 %), erhöhte Leberenzyme (17,2 %), Husten (15,0 %), bakterielle Infektionen (14,1 %), Tremor (14,1 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (13,8 %), Leukopenie (13,8 %), Obstipation (13,5 %), verminderte Immunglobulinspiegel (13,4 %), virale Infektionen (13,3 %), Hypotonie (13,0 %), Rückenschmerzen (12,5 %), Schüttelfrost (11,7 %), Abdominalschmerz (10,6 %), Tachykardie (10,6 %), Insomnie (10,4 %), Gliederschmerzen (10,1 %) und Pilzinfektionen (9,6 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie dargestellt.
Die Häufigkeitskategorien wurden anhand der rohen Inzidenzrate bestimmt, die für jede Nebenwirkung in klinischen Studien bei Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL (N = 1 045) berichtet wurde. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

MedDRA
Systemorganklasse
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bakterielle
Infektionena, b
Virale Infektionena, b
Infektionen –
Pathogen nicht spezifizierta, b
Sepsis
Pneumonie
Pilzinfektionena, b

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Anämie1
Neutropenie2
Thrombozytopenie3
Leukopenie4
Leukozytose5
Lymphopenie6

Lymphadenopathie
Hämophagozytische
Lymphohistiozytose
(HLH)

Erkrankungen des
Immunsystems
Zytokinfreisetzungs-
Syndroma
Überempfindlichkeit
Zytokinsturm
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Tumorlyse-Syndrom

Psychiatrische
Erkrankungena
Schlaflosigkeit18
Verwirrtheit18
Desorientierung18

Erkrankungen des
Nervensystemsa
Kopfschmerzen18
Tremor18
Enzephalopathie18
Aphasie18
Parästhesie18
Krampfanfall18
Kognitive Störungen18
Gedächtnisstörungen
Schwindelgefühl18
Somnolenz18
Hypästhesie18
Hirnnervenstörungb
Ataxie18
Immuneffektorzell- assoziiertes
Neurotoxizitätssyndrom
(ICANS)
Sprachstörungen18
Herzerkrankungen
Tachykardie7

Gefäßerkrankungen
Hypotonie8
Hypertonie9
Hautrötung
Kapillarleck-Syndrom
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten
Dyspnoe
Produktiver Husten
Respiratorische
Insuffizienz
Giemen
Belastungsdyspnoe
Akute respiratorische
Insuffizienz

MedDRA
Systemorganklasse
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Diarrhoe
Erbrechen
Obstipation
Abdominalschmerz

Pankreatitisa
Leber- und
Gallenerkrankungen

Hyperbilirubinämie a, 10

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag11

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Gliederschmerzen
Knochenschmerzen

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Pyrexie12
Schüttelfrost
Ödem13
Brustschmerzen14
Schmerzen

Untersuchungen
Erhöhte
Leberenzymea, 15
Erniedrigte
Immunglobuline16
Gewichtszunahme
Erhöhte alkalische
Phosphatase im Blut

Verletzung,
Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte
Komplikationen
Infusionsbedingte
Reaktionen17

a Zusätzliche Informationen stehen unter „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen” zur Verfügung.
b MedDRA-Gruppenbezeichnung der hohen Ebene (MedDRA Version 23.0)

Ereignisse, die in die gleiche medizinische Kategorie fallen, wurden zusammengefasst und als einzelne Nebenwirkung in obenstehender Tabelle aufgeführt. Die Ereignisse, die zur entsprechenden Nebenwirkung beitragen, sind nachfolgend angegeben:
1 Anämie beinhaltet Anämie und erniedrigtes Hämoglobin.
2 Neutropenie beinhaltet Neutropenie und erniedrigte Anzahl von Neutrophilen.
3 Thrombozytopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl an Thrombozyten und Thrombozytopenie.
4 Leukopenie beinhaltet Leukopenie und erniedrigte Anzahl weißer Blutkörperchen.
5 Leukozytose beinhaltet Leukozytose und erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen.
6 Lymphopenie beinhaltet erniedrigte Anzahl von Lymphozyten und Lymphopenie.
7 Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, atriale Tachykardie und ventrikuläre Tachykardie.
8 Hypotonie beinhaltet erniedrigten Blutdruck und Hypotonie.
9 Hypertonie beinhaltet erhöhten Blutdruck und Hypertonie.
10 Hyperbilirubinämie beinhaltet erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyperbilirubinämie.
11 Hautausschlag beinhaltet Erythem, Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulösen Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, juckenden Hautausschlag, Hautauschlag an der Katheterstelle, pustulösen Hautausschlag, genitalen Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und blasigen Hautausschlag.
12 Pyrexie beinhaltet erhöhte Körpertemperatur und Pyrexie.
13 Ödeme beinhalten Knochenmarködeme, periorbitale Ödeme, Augenlidödeme, Augenödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme an der Infusionsstelle, ödematöse Niere, skrotale Ödeme, Ödeme im Genitalbereich, Lungenödeme, Kehlkopfödeme, Angioödeme, zirkumorale Ödeme und Lymphödeme.
14 Brustschmerzen beinhalten Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, muskulo-skelettale Brustschmerzen und nicht-kardiale Brustschmerzen.
15 Erhöhte Leberenzyme beinhalten erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzyme, erhöhte Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasen.

16 Erniedrigte Immunglobuline beinhalten erniedrigtes Immunglobulin G im Blut, erniedrigtes Immunglobulin A im Blut, erniedrigtes Immunglobulin M im Blut, erniedrigte Globuline, Hypogammaglobulinämie, Hypoglobulinämie und erniedrigte Immunglobuline.
17 Infusionsbedingte Reaktionen ist ein Überbegriff, der den Begriff „infusionsbedingte Reaktionen“ und die folgenden Ereignisse beinhaltet, die innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftraten und ≤ 2 Tage anhielten: Pyrexie, Zytokinfreisetzungs-Syndrom, Hypotonie, Myalgie, akute Nierenschädigung, Hypertonie, Hautausschlag, Tachypnoe, Gesichtsschwellung, Gesichtsödem und erythematöser Hautausschlag.
18 Ereignisse, die auf ICANS hindeuten können.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS

In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II- Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, erfuhren 66,0 % der Patienten eine oder mehrere neurologische Nebenwirkungen (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), die primär das ZNS betrafen. Neurologische Nebenwirkungen, die schwerwiegend bzw. vom Grad ≥ 3 waren, wurden bei 11,6 % bzw. 12,1 % der Patienten beobachtet, wobei die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen Enzephalopathie, Tremor, Aphasie und Verwirrtheit waren. Die Mehrheit der neurologischen Ereignisse (80,5 %) war klinisch reversibel und nach Unterbrechung der BLINCYTO-Behandlung abgeklungen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses lag innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung. Ein Fall einer Enzephalopathie mit tödlichem Ausgang wurde in einer früheren klinischen einarmigen Phase-II-Studie berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei 62,2 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia- Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45).
Schwerwiegende neurologische Ereignisse und neurologische Ereignisse vom Grad ≥ 3 wurden jeweils bei 13,3 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei 71,5 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell- Vorläufer-ALL (N = 137) berichtet; bei 22,6 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf.
Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 16,1 % bzw. 2,2 % der erwachsenen Patienten mit MRD- positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Neurologische Ereignisse wurden bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der Konsolidierungstherapie bei 61,2 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 28,6 % bzw.
2,0 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der Konsolidierungstherapie berichtet.

In klinischen Studien sowie im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden ICANS, einschließlich Grad 3 und höhergradiger ICANS, berichtet. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheitszustand, Aphasie, Desorientierung, veränderter Bewusstseinszustand, Dysarthrie, Enzephalopathie, Krampfanfall, Veränderung des Gemütszustandes, Somnolenz und Dysgraphie.

Die beobachtete Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug zwischen 0 und 299 Tagen, wobei die meisten ICANS innerhalb der ersten drei Wochen auftraten.

Siehe Abschnitt 4.2 zum klinischen Management von neurologischen Ereignissen und ICANS.

Infektionen

Lebensbedrohliche oder tödliche (Grad ≥ 4) virale und bakterielle Infektionen sowie Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden. Zusätzlich wurden Reaktivierungen von viralen Infektionen (z. B. Polyoma [BK]) in der klinischen Phase-II-Studie bei

Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer- ALL beobachtet. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL mit einem ECOG-Performance-Status von 2 zu Therapiebeginn trat im Vergleich zu Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von < 2 eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen auf.

Infektionen wurden bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der Konsolidierungstherapie bei 34,7 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer- ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 28,6 % bzw. 10,2 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der Konsolidierungstherapie berichtet.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von Infektionen.

Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS)

In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II- Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, trat bei 14,7 % der Patienten ein CRS auf. Bei 2,4 % der Patienten wurde über schwerwiegende CRS-Reaktionen mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 2 Tagen berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei 8,9 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia- Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45); bei 2,2 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Es wurden keine Ereignisse vom Grad ≥ 3 oder ≥ 4 berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei 2,9 % der erwachsenen Patienten mit MRD- positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 137). Ereignisse vom Grad 3 und schwerwiegende Ereignisse wurden bei jeweils 1,5 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer- ALL berichtet; es wurden keine Ereignisse vom Grad ≥ 4 berichtet.

Über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom wurde bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der Konsolidierungstherapie bei 15,6 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 4,1 % bzw. 0,7 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der Konsolidierungstherapie berichtet.

Über ein Kapillarleck-Syndrom wurde bei einem Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell- Vorläufer-ALL sowie bei einem Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet. Bei erwachsenen Patienten in der klinischen Phase-II-Studie mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL wurde kein Kapillarleck-Syndrom beobachtet. Über ein Kapillarleck-Syndrom wurde bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der Konsolidierungstherapie bei einem Patienten (0,7 %) mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147); es handelte sich um ein Ereignis vom Grad 3.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von CRS.

Erhöhte Leberenzyme

In der randomisierten klinischen Phase-III-Studie (n = 267) und der einarmigen klinischen Phase-II- Studie (n = 189) mit Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL, die mit BLINCYTO behandelt wurden, wurde bei 22,4 % der Patienten über erhöhte Leberenzyme und damit in Verbindung stehende Anzeichen/Symptome berichtet.
Schwerwiegende Nebenwirkungen bzw. Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (wie erhöhte ALT, erhöhte

AST und erhöhtes Bilirubin im Blut) wurden bei 1,5 % bzw. 13,6 % der Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 4 Tage ab Beginn der BLINCYTO- Therapie.

Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten Leberenzymen wurden bei 17,8 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (n = 45); bei 2,2 % der Patienten traten schwerwiegende Ereignisse auf. Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 13,3 % bzw. 6,7 % der erwachsenen Patienten mit Philadelphia- Chromosom-positiver, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Erhöhte Leberenzyme wurden bei 12,4 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell- Vorläufer-ALL berichtet (N = 137). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 8,0 % bzw. 4,4 % der erwachsenen Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet.

Erhöhte Leberenzyme wurden bei Anwendung von BLINCYTO im Wechsel mit Chemotherapie während der Konsolidierungstherapie bei 15,6 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL berichtet (N = 147). Ereignisse vom Grad ≥ 3 und ≥ 4 wurden bei 8,8 % bzw.
2,7 % der erwachsenen Patienten mit CD19-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL während der Konsolidierungstherapie berichtet.

Die Dauer von hepatischen Nebenwirkungen war im Allgemeinen kurz und ging mit schneller Rückbildung einher, häufig unter fortlaufender, ununterbrochener BLINCYTO-Therapie.

Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management von erhöhten Leberenzymen.

Pankreatitis

Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien oder nach Markteinführung erhielten, wurde eine lebensbedrohliche oder tödliche Pankreatitis beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Eintreten betrug 7,5 Tage. Siehe Abschnitt 4.4 zum klinischen Management einer Pankreatitis.

Leukenzephalopathie, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie

Es wurde über Leukenzephalopathie berichtet. Bei Patienten mit MRT/CT-Befunden des Gehirns, die einer Leukenzephalopathie entsprachen, traten gleichzeitig schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Verwirrtheit, Tremor, kognitiver Störungen, Enzephalopathie und Krämpfe, auf.
Obgleich die Möglichkeit der Entstehung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) besteht, wurde kein bestätigter Fall einer PML in den klinischen Studien berichtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BLINCYTO wurden bei pädiatrischen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer, rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL in zwei offenen Studien untersucht: einer einarmigen Studie der Phase I/II (MT103-205) und einer randomisierten, kontrollierten Studie der Phase III (20120215).

Bei Studie MT103-205 handelte es sich um eine einarmige Dosiseskalations-/Dosisfindungsstudie der Phase I/II bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL (MT103-205), in der 70 Patienten im Alter von 7 Monaten bis 17 Jahren mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden.

Die häufigsten dokumentierten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pyrexie (11,4 %), febrile Neutropenie (11,4 %), Zytokinfreisetzungs-Syndrom (5,7 %), Sepsis (4,3 %), Katheter-bedingte Infektion (4,3 %), Überdosierung (4,3 %), Krampfanfall (2,9 %), respiratorische Insuffizienz (2,9 %), Hypoxie (2,9 %), Pneumonie (2,9 %) und Multiorganversagen (2,9 %).

Die Nebenwirkungen bei BLINCYTO-behandelten pädiatrischen Patienten waren in ihrer Art ähnlich zu denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden. Nebenwirkungen, die in der pädiatrischen Population häufiger als in der erwachsenen Population beobachtet wurden (≥ 10 % Unterschied), waren Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Pyrexie, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtszunahme und Hypertonie.

Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen waren in verschiedenen pädiatrischen Untergruppen (Geschlecht, Alter und geographische Region) ähnlich.

In der Studie MT103-205 trat bei einer Dosierung, die höher war als die empfohlene Dosierung, ein Fall einer tödlichen Herzinsuffizienz bei einem lebensbedrohlichen Zytokinfreisetzungs-Syndrom (CRS) und Tumorlyse-Syndrom auf, siehe Abschnitt 4.4.

BLINCYTO wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell- Vorläufer-ALL in einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie (20120215) untersucht, in der 54 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren mit dem für Hochrisiko-Erstrezidiv einer B-Zell-Vorläufer-ALL empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von BLINCYTO in Studie 20120215 entspricht dem der untersuchten pädiatrischen Population mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL.

Andere besondere Populationen

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren vor. Im Allgemeinen war die Sicherheit der Behandlung mit BLINCYTO zwischen älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) und Patienten, die jünger als 65 Jahre sind, vergleichbar. Jedoch können ältere Patienten anfälliger für schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit sein.

Bei älteren Patienten mit MRD-positiver ALL, die mit BLINCYTO behandelt werden, besteht möglicherweise ein höheres Risiko einer Hypogammaglobulinämie im Vergleich zu jüngeren Patienten. Es wird empfohlen, die Immunglobulin-Spiegel bei älteren Patienten während der Behandlung mit BLINCYTO zu überwachen.

Die Sicherheit von BLINCYTO wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Immunogenität

Bei erwachsenen ALL-Patienten, die mit BLINCYTO in klinischen Studien behandelt wurden, wurden weniger als 2 % positiv auf Anti-Blinatumomab-Antikörper getestet. Die Mehrheit der von Patienten entwickelten Anti-Blinatumomab-Antikörper wies in vitro eine neutralisierende Aktivität auf. In klinischen Studien mit Blinatumomab-behandelten pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL wurden keine Antikörper gegen Blinatumomab nachgewiesen.

Die Entwicklung von Antikörpern gegen Blinatumomab kann sich auf die Pharmakokinetik von BLINCYTO auswirken.

Insgesamt unterstützt die Gesamtheit der klinischen Evidenz das Ergebnis, dass
Anti-Blinatumomab-Antikörper nicht auf einen klinischen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von BLINCYTO hindeuten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS

Neurologische Ereignisse, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet.
Neurologische Ereignisse, einschließlich ICANS, vom Grad 3 (CTCAE Version 4.0) oder höher (schwer oder lebensbedrohlich) nach Beginn der Blinatumomab-Behandlung schlossen Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprachstörungen, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit und Desorientierung sowie Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen ein. Bei den Patienten, bei denen ein neurologisches Ereignis auftrat, lag die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung; der Großteil der Ereignisse klang nach Unterbrechung der Behandlung ab und führte selten zum Abbruch der Behandlung mit BLINCYTO.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für schwerwiegende neurologische Ereignisse wie kognitive Störungen, Enzephalopathie und Verwirrtheit.

Patienten mit neurologischen Zeichen und Symptomen in der Anamnese (wie Schwindelgefühl, Hypästhesie, Hyporeflexie, Tremor, Dysästhesie, Parästhesie und Gedächtnisstörungen) zeigten eine höhere Rate an neurologischen Ereignissen (wie Tremor, Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Enzephalopathie und Ataxie). Bei diesen Patienten lag die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten neurologischen Ereignisses innerhalb des ersten Behandlungszyklus.

Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einem Vorliegen von klinisch relevanten Erkrankungen des ZNS (z. B. Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Morbus Parkinson, Kleinhirnerkrankung, hirnorganisches Psychosyndrom und Psychose), da diese aus den klinischen Studien ausgeschlossen waren. Möglicherweise besteht für diese Population ein höheres Risiko für neurologische Ereignisse.
Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen das Risiko von neurologischen Ereignissen abgewogen und die Anwendung von BLINCYTO bei diesen Patienten mit erhöhter Vorsicht durchgeführt werden.

Es gibt begrenzte Erfahrungen mit Blinatumomab bei Patienten mit nachgewiesener aktiver ALL im ZNS oder im Liquor (cerebrospinal fluid, CSF). Allerdings wurden Patienten nach Beseitigung von Blasten im Liquor mit einer gegen das ZNS gerichteten Therapie (wie z. B. einer intrathekalen Chemotherapie) in klinischen Studien mit Blinatumomab behandelt. Aus diesem Grund kann mit einer BLINCYTO-Behandlung begonnen werden, sobald der Liquor blastenfrei ist.

Patienten mit Down-Syndrom können unter der Behandlung mit BLINCYTO ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle haben. Bei diesen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit BLINCYTO eine Krampfanfall-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, dass Patienten vor Beginn einer BLINCYTO-Therapie neurologisch untersucht sowie klinisch auf Anzeichen und Symptome neurologischer Ereignisse, einschließlich ICANS, überwacht werden (z. B. Schreibtest, der Teil einer umfassenden neurologischen Untersuchung sein kann). Das Management dieser Anzeichen und Symptome bis zu ihrem Verschwinden kann entweder eine vorübergehende Unterbrechung oder ein dauerhaftes Absetzen von BLINCYTO und/oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Im Falle eines Krampfanfalls wird eine Sekundärprophylaxe mit geeigneten Antikonvulsiva, z. B. Levetiracetam, empfohlen.

Infektionen

Bei Patienten, die Blinatumomab erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen, einschließlich Sepsis, Pneumonie, Bakteriämie, opportunistischer Infektionen und Infektionen an der Katheter- Eintrittsstelle, beobachtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren. Erwachsene Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 2 zu Beginn der Therapie zeigten eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen im Vergleich zu Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von < 2. Es liegen begrenzte Erfahrungen mit BLINCYTO bei Patienten mit einer aktiven unkontrollierten Infektion vor.

Patienten, die BLINCYTO erhalten, sollten bezüglich Anzeichen und Symptomen von Infektionen klinisch überwacht und angemessen behandelt werden. Das Management von Infektionen kann entweder eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Zytokinfreisetzungs-Syndrom und Infusionsreaktionen

Bei Patienten, die BLINCYTO erhielten, wurde über ein Zytokinfreisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome, CRS) berichtet, das lebensbedrohlich oder tödlich (Grad ≥ 4) sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die Anzeichen und Symptome von CRS sein könnten, schlossen Fieber, Asthenie, Kopfschmerzen, Hypotonie, erhöhtes Gesamtbilirubin und Übelkeit ein. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von BLINCYTO. Die mediane Zeit bis zum Eintreten eines CRS betrug 2 Tage. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse überwacht werden.

Disseminierte intravaskuläre Koagulation (disseminated intravascular coagulation, DIC) und Kapillarleck-Syndrom (capillary leak syndrome, CLS, z. B. Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration) waren häufig mit CRS assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Kapillarleck-Syndrom müssen unverzüglich behandelt werden.

Über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) wurde selten bei CRS berichtet.

Infusionsreaktionen können möglicherweise klinisch nicht von der Manifestation eines CRS unterschieden werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Infusionsreaktionen traten generell schnell innerhalb

von 48 Stunden nach Beginn der Infusion auf. Allerdings berichteten einige Patienten über ein verzögertes Einsetzen von Infusionsreaktionen oder in späteren Zyklen einsetzendes Auftreten.
Patienten sollten insbesondere während der Initiierung des ersten und zweiten Behandlungszyklus engmaschig auf Infusionsreaktionen überwacht und entsprechend behandelt werden. Die Anwendung von Antipyretika (z. B. Paracetamol) wird zur Senkung von Fieber innerhalb der ersten 48 Stunden jedes Zyklus empfohlen. Es ist wichtig, die Behandlung mit BLINCYTO entsprechend der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Anfangsdosis zu beginnen (Zyklus 1, Tage 1 – 7), um das Risiko für ein CRS zu minimieren.

Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose/Immuneffektorzell-assoziiertes hämophagozytisches Lymphohistiozytose-ähnliches Syndrom (IEC-HS)

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Immuneffektorzell-assoziiertes hämophagozytisches Lymphohistiozytose-ähnliches Syndrom (IEC-HS) wurde bei Patienten beobachtet, die BLINCYTO erhielten. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom, das durch Fieber, Hyperferritinämie, Hepato- und/oder Splenomegalie, Zytopenien, Koagulopathie mit Hypofibrinogenämie, Hämophagozytose und Anstieg der Transaminasen gekennzeichnet ist. IEC-HS bezieht sich auf das Auftreten von HLH- artigen Toxizitäten im Zusammenhang mit Immuneffektorzell-Therapien, die durch übermäßige Immunaktivierung und eine dysregulierte Zytokinproduktion gekennzeichnet sind, was zu einer multisystemischen Entzündung und Organdysfunktion führt. HLH/IEC-HS sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein atypisches oder länger anhaltendes CRS auftritt. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von HLH/IEC-HS überwacht werden. Bei Verdacht auf HLH/IEC-HS muss die Behandlung mit BLINCYTO unterbrochen werden, um eine diagnostische Abklärung einzuleiten, einschließlich Ermittlung alternativer Ursachen von HLH wie Infektionen, Malignomen und Autoimmunerkrankungen. Die umgehende Einleitung einer Behandlung für HLH/IEC-HS (z. B.
Kortikosteroide, immunsuppressive oder Zytokin-gerichtete Therapie und supportive Behandlung) sollte den institutionellen oder veröffentlichten Leitlinien folgen.

Tumorlyse-Syndrom

Ein Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann (Grad ≥ 4), wurde bei Patienten beobachtet, die BLINCYTO erhielten.

Es sollten geeignete prophylaktische Maßnahmen, einschließlich einer aggressiven Hydratation und einer Therapie zur Reduktion der Harnsäure (wie Allopurinol oder Rasburicase), zur Vermeidung und Behandlung von TLS während der Behandlung mit BLINCYTO, insbesondere bei Patienten mit einer ausgeprägteren Leukozytose oder einer hohen Tumorlast, ergriffen werden. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von TLS, einschließlich der Nierenfunktion und des Flüssigkeitshaushalts, in den ersten 48 Stunden nach der ersten Infusion überwacht werden. In klinischen Studien zeigten Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung eine erhöhte Inzidenz an TLS im Vergleich zu Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung oder normaler Nierenfunktion.
Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Neutropenie und febrile Neutropenie

Neutropenie und febrile Neutropenie, einschließlich lebensbedrohlicher Fälle, wurden bei Patienten beobachtet, die BLINCYTO erhielten. Laborparameter (einschließlich, aber nicht limitiert auf Anzahl der weißen Blutkörperchen und absolute Neutrophilenzahl) sollten routinemäßig während der BLINCYTO-Infusion, insbesondere innerhalb der ersten 9 Tage des ersten Zyklus, überwacht und entsprechend behandelt werden.

Erhöhte Leberenzyme

Die Behandlung mit BLINCYTO war mit vorübergehenden Erhöhungen der Leberenzyme verbunden.
Die Mehrheit der Ereignisse wurde innerhalb der ersten Woche nach Behandlungsbeginn beobachtet und erforderte weder die Unterbrechung noch das Absetzen von BLINCYTO (siehe Abschnitt 4.8).

Die Überwachung von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gammaglutamyl-Transferase (GGT) und Gesamtbilirubin im Blut sollte vor dem Start und während der Behandlung mit BLINCYTO, insbesondere während der ersten 48 Stunden der ersten 2 Zyklen, durchgeführt werden. Das Management dieser Ereignisse kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Pankreatitis

Bei Patienten, die BLINCYTO in klinischen Studien oder nach Markteinführung erhielten, wurde eine lebensbedrohliche oder tödliche Pankreatitis beobachtet. Die Behandlung mit hochdosierten Steroiden kann in manchen Fällen zum Auftreten der Pankreatitis beigetragen haben.

Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis überwacht werden. Die Einschätzung des klinischen Zustands der Patienten kann eine körperliche Untersuchung, die Laboruntersuchung von Serum-Amylase und Serum-Lipase sowie bildgebende Verfahren für das Abdomen wie Ultraschall und andere geeignete diagnostische Maßnahmen beinhalten. Das Management einer Pankreatitis kann entweder die temporäre Unterbrechung oder das Absetzen von BLINCYTO erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Leukenzephalopathie, einschließlich progressiver multifokaler Leukenzephalopathie

Veränderungen in der kranialen Magnetresonanztomographie (MRT) im Sinne einer
Leukenzephalopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit BLINCYTO behandelt wurden, insbesondere bei Patienten, die vorher einer kranialen Bestrahlung und einer anti-leukämischen Chemotherapie (einschließlich systemischen Hochdosis-Methotrexats oder intrathekalen Cytarabins) unterzogen wurden. Die klinische Signifikanz dieser Veränderungen in der Bildgebung ist unbekannt.

Aufgrund der Möglichkeit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome hin überwacht werden. Im Falle verdächtiger Ereignisse sind die Beratung durch einen Neurologen, ein MRT des Gehirns und die Untersuchung von Liquor (CSF) in Betracht zu ziehen, siehe Abschnitt 4.8.

CD19-negatives Rezidiv

Bei Rezidivpatienten, die BLINCYTO erhielten, wurde über eine CD19-negative B-Zell-Vorläufer- ALL berichtet. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Beurteilung der CD19-Expression zum Zeitpunkt der Knochenmarkuntersuchung gewidmet werden.

Linienwechsel von einer ALL zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML)

Ein Linienwechsel von einer ALL zu einer AML wurde selten bei Rezidivpatienten berichtet, die BLINCYTO erhielten, einschließlich derer, bei denen bei Erstdiagnose keine immunphänotypischen und/oder zytogenetischen Anomalien vorlagen. Alle Rezidivpatienten sollten auf das Vorliegen einer AML überwacht werden.

Impfungen

Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der BLINCYTO- Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für mindestens zwei Wochen vor dem Beginn der BLINCYTO-Behandlung, während der Behandlung und bis zur

Erholung der B-Lymphozyten auf normale Werte nach dem letzten Behandlungszyklus nicht empfohlen.

Aufgrund der Möglichkeit eines Abbaus von B-Lymphozyten bei Neugeborenen nach Blinatumomab- Exposition während der Schwangerschaft sollten Neugeborene auf einen Abbau der B-Lymphozyten hin überwacht und Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen verschoben werden, bis der B-Lymphozytenwert des Säuglings sich erholt hat (siehe Abschnitt 4.6).

Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit BLINCYTO eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Medikationsfehler

Medikationsfehler wurden während der BLINCYTO-Behandlung beobachtet. Es ist sehr wichtig, dass die Anweisungen zur Vorbereitung (einschließlich Rekonstitution und Verdünnung) und Anwendung strikt eingehalten werden, um Medikationsfehler (einschließlich Unterdosierung und Überdosierung) zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium innerhalb einer 24-Stunden-Infusion, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Ergebnisse aus in vitro-Untersuchungen mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Blinatumomab die CYP450-Enzym-Aktivitäten nicht beeinträchtigt hat.

Der Beginn der BLINCYTO-Behandlung führt in den ersten Tagen der Behandlung zur vorübergehenden Ausschüttung von Zytokinen, die möglicherweise die CYP450-Enzyme unterdrücken. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die CYP450- und Transporter-Substrate mit einer eingeschränkten therapeutischen Breite sind, sollten in dieser Zeit bezüglich unerwünschter Wirkungen (z. B. Warfarin) oder Wirkstoffkonzentrationen (z. B. Cyclosporin) überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation sollte nach Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit Blinatumomab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit Blinatumomab durchgeführt. In einer embryo-fetalen toxikologischen Entwicklungsstudie bei Mäusen passierte das murine Surrogatmolekül die Plazenta und induzierte keine embryonale Toxizität oder Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). Der erwartete Abbau von B- und T-Zellen wurde bei trächtigen Mäusen beobachtet, aber es wurden keine hämatologischen Wirkungen bei Föten untersucht.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Blinatumomab bei Schwangeren vor.

Blinatumomab sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus.

Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft kann aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ein Abbau von B-Lymphozyten beim Neugeborenen erwartet werden.
Somit sollten Neugeborene auf einen Abbau der B-Lymphozyten hin überwacht und Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen verschoben werden, bis der B-Lymphozytenwert des Säuglings sich erholt hat (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Blinatumomab oder Metabolite in die Muttermilch übergehen. Basierend auf den pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Daher ist das Stillen während und für mindestens 48 Stunden nach der Behandlung mit Blinatumomab als Vorsichtsmaßnahme kontraindiziert.

Fertilität

Es wurden keine Studien bezüglich der Auswirkungen von Blinatumomab auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane der Maus in 13-wöchigen Toxizitätstudien mit den murinen Surrogatmolekülen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Blinatumomab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Verwirrtheit und Desorientierung, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, ein Risiko für Krampfanfälle und Bewusstseinsstörungen können auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund des Potentials für neurologische Ereignisse sollten Patienten, die Blinatumomab erhalten, während der Anwendung von Blinatumomab davon absehen, zu fahren und sich an gefährlichen Tätigkeiten oder Aktivitäten, wie beispielsweise dem Fahren oder dem Bedienen von schweren oder potentiell gefährlichen Maschinen, zu beteiligen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass neurologische Ereignisse bei ihnen auftreten können.

Es wurden Überdosierungen, einschließlich eines Patienten, der das 133-Fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von BLINCYTO innerhalb eines kurzen Zeitraumes erhalten hat, beobachtet.
Überdosierungen führten zu Nebenwirkungen, die konsistent mit den Wirkungen waren, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis beobachtet wurden. Diese schlossen Fieber, Tremor und Kopfschmerzen ein. Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, und die Patienten sollten überwacht werden. Die Re-Initiierung von BLINCYTO mit der richtigen therapeutischen Dosis sollte erwogen werden, wenn alle Toxizitäten abgeklungen sind, jedoch nicht früher als 12 Stunden nach der Unterbrechung der Infusion (siehe Abschnitt 4.2).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX07.

Wirkmechanismus

Blinatumomab ist ein bispezifisches T-Zell-verstärkendes Molekül, das spezifisch an CD19 bindet, welches auf der Oberfläche von der B-Linie entstammenden Zellen exprimiert wird, und an CD3, welches auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Es aktiviert endogene T-Zellen durch Verbindung von CD3 im T-Zell-Rezeptor-(T-cell receptor, TCR-)Komplex mit CD19 auf gutartigen und malignen B-Zellen. Die Antitumor-Aktivität der Blinatumomab-Immuntherapie ist nicht von T-Zellen mit einem spezifischen TCR oder von Peptidantigenen abhängig, die von Tumorzellen präsentiert werden. Sie ist aber polyklonaler Natur und unabhängig von Molekülen der humanen Leukozytenantigene (HLA) auf den Zielzellen. Blinatumomab vermittelt die Entstehung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der Tumorzelle, sodass es zur Freisetzung von proteolytischen Enzymen kommt, die sowohl proliferierende als auch ruhende Zielzellen zerstören.
Blinatumomab wird mit der vorübergehenden Hochregulierung von Zelladhäsionsmolekülen, der Produktion von zytolytischen Proteinen, der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und der Proliferation von T-Zellen in Verbindung gebracht und resultiert in der Elimination von CD19+-Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Es wurden übereinstimmende immun-pharmakodynamische Reaktionen bei untersuchten Patienten beobachtet. Während der intravenösen Dauerinfusion über 4 Wochen war das pharmakodynamische Ansprechen charakterisiert durch eine Aktivierung und eine initiale Umverteilung der T-Zellen, einen schnellen Abbau der peripheren B-Zellen und eine vorübergehende Zytokinerhöhung.

Die Umverteilung der peripheren T-Zellen (d. h. Adhäsion der T-Zellen an das Endothel der Blutgefäße und/oder Übertritt in das Gewebe) trat nach Beginn der Blinatumomab-Infusion oder nach Dosiseskalation auf. Die T-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten zunächst innerhalb von 1 bis 2 Tagen ab und kehrte dann innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Ein Anstieg der T-Zell-Zahl über den Ausgangswert (T-Zell-Expansion) hinaus wurde bei wenigen Patienten beobachtet.

Die periphere B-Zell-Zahl nahm bei der Mehrheit der Patienten während der Behandlung mit Dosierungen von ≥ 5 µg/m2/Tag oder ≥ 9 µg/Tag schnell auf einen nicht nachweisbaren Wert ab. Es wurde keine Erholung der peripheren B-Zell-Zahl innerhalb des 2-wöchigen behandlungsfreien Zeitraums zwischen den Behandlungszyklen beobachtet. Eine unvollständige Abnahme von B-Zellen trat bei Dosierungen von 0,5 µg/m2/Tag und 1,5 µg/m2/Tag und bei einigen Patienten auf, die bei höheren Dosierungen kein Ansprechen zeigten.

Periphere Lymphozyten wurden bei pädiatrischen Patienten nicht bestimmt.

Die Pharmakokinetik von Blinatumomab erscheint bei erwachsenen Patienten über einen Dosierungsbereich von 5 bis 90 µg/m2/Tag (entspricht ca. 9 – 162 µg/Tag) linear. Die „Steady-State“- Serumkonzentration (Css) wurde nach intravenöser Dauerinfusion innerhalb eines Tages erreicht und blieb im Laufe der Zeit stabil. Die Zunahme der mittleren Css-Werte war ungefähr proportional zur Dosis im untersuchten Bereich. Bei einer klinischen Dosierung von 9 µg/Tag bzw. 28 µg/Tag zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer ALL lag die mittlere (SD) Css bei 228 (356) pg/ml bzw.
bei 616 (537) pg/ml. Die Pharmakokinetik von Blinatumomab bei Patienten mit MRD-positiver B-Zell-Vorläufer-ALL war vergleichbar mit der von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.
Die Pharmakokinetik von Blinatumomab in der Konsolidierungstherapie bei Erwachsenen mit B-Zell- Vorläufer-ALL, einschließlich Patienten mit neu diagnostizierter ALL und mit Erstrezidiv einer ALL, war vergleichbar mit der von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer ALL.

Verteilung

Das geschätzte mittlere (standard deviation, SD) Verteilungsvolumen, welches auf der terminalen Phase (Vz) beruht, lag bei 5,27 (4,37) l bei intravenöser Dauerinfusion von Blinatumomab.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Blinatumomab wurde nicht charakterisiert. Wie bei anderen Proteintherapeutika wird erwartet, dass Blinatumomab über katabole Mechanismen in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die geschätzte mittlere (SD) systemische Clearance bei Patienten, die Blinatumomab in klinischen Studien erhielten, lag bei intravenöser Dauerinfusion bei 3,10 (2,94) l/h. Die mittlere (SD) Halbwertszeit lag bei 2,20 (1,34) Stunden. Eine vernachlässigbare Menge an Blinatumomab wurde bei den getesteten klinischen Dosen über den Urin ausgeschieden.

Besondere Populationen