Aztreonam: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Cayston wird angewendet zur suppressiven Behandlung chronischer Lungeninfektionen durch Pseudomonas aeruginosa bei Patienten mit Mukoviszidose (zystischer Fibrose, CF) ab einem Alter von 6 Jahren.

Offizielle Empfehlungen zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung

Die Patienten sollten vor jeder Cayston-Dosis einen Bronchodilatator anwenden. Kurz wirksame Bronchodilatatoren können zwischen 15 Minuten und 4 Stunden und lang wirksame Bronchodilatatoren zwischen 30 Minuten und 12 Stunden vor einer Cayston-Dosis angewendet werden.

Bei Patienten, die mehrere, unterschiedliche inhalative Therapien erhalten, wird für die Verabreichung folgende Reihenfolge empfohlen:

1.
Bronchodilatator
2.
Mukolytika
3.
und zuletzt Cayston.

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 3-mal 75 mg innerhalb von 24 Stunden über 28 Tage.

Zwischen den einzelnen Anwendungen sollte mindestens ein Abstand von 4 Stunden liegen.

Cayston kann in aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen, bestehend aus einem 28-tägigen Behandlungszeitraum gefolgt von einer 28-tägigen Behandlungspause, angewendet werden.

Die Dosierung für Kinder ab einem Alter von 6 Jahren entspricht der Dosierung für erwachsene Patienten.

Ältere Patienten

In den klinischen Studien mit Cayston waren keine mit Cayston behandelten Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um zu beurteilen, ob diese anders auf das Arzneimittel ansprechen als jüngere Patienten. Wenn Cayston älteren Patienten verordnet werden soll, so entspricht die Dosierung derjenigen für Erwachsene.

Nierenfunktionsstörung

Da Aztreonam bekanntermaßen über die Nieren ausgeschieden wird, sollte Cayston bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininwert auf mehr als das Doppelte des oberen Normalwertes erhöht) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die systemische Aztreonam-Konzentration nach Inhalation von Cayston sehr niedrig ist (ungefähr 1 % der Konzentration nach einer Dosis von 500 mg Aztreonam zur Injektion).

Leberfunktionsstörung

Über die Anwendung von Cayston bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (ALT- oder AST-Werte auf mehr als das 5fache des oberen Normalwertes erhöht) liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cayston bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Cayston darf nur mit dem Altera-Vernebler und Altera-Aerosolerzeuger, angeschlossen an einen eBase-Controller oder einen eTrack-Controller, verwendet werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den Erfahrungen aus vier klinischen Phase 3-Studien mit CF-Patienten mit chronischer P.-aeruginosa-Infektion und spontanen Berichten seit der Markteinführung.

Die in den beiden placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien, in denen die Patienten Cayston über einen Zeitraum von 28 Tagen erhielten, am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen von

Cayston waren Husten (58 %), verstopfte Nase (18 %), pfeifendes Atemgeräusch (15 %), pharyngolaryngeale Schmerzen (13 %) Fieber (12 %) und Dyspnoe (10 %).

Eine akute Verminderung des FEV1 um ≥ 15 % ist eine Komplikation bei Aerosoltherapien, die auch bei Cayston berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung aus klinischen Studien und aus Erfahrungen aus der Anwendung seit Markteinführung zumindest als möglich erachtet wird, sind im Folgenden nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig:
Husten, verstopfte Nase, pfeifendes Atemgeräusch, pharyngolaryngeale
Schmerzen, Dyspnoe
Häufig:
Bronchospasmus1, Brustbeschwerden, Rhinorrhoe, Hämoptyse1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig:
Exanthem1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig:
Arthralgie
Gelegentlich:
Gelenkschwellung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig:
Fieber
Untersuchungen:
Häufig:
Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests1
1 Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bronchospasmus

Aerosoltherapien, einschließlich Cayston, können im Zusammenhang mit Bronchospasmus (einer akuten Verminderung des FEV1 um ≥ 15 %) stehen. Beachten Sie Abschnitt 4.4.

Hämoptyse

Die Inhalation vernebelter Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen, der die für eine Hämoptyse zugrunde liegenden Ursachen verstärken könnte (siehe Abschnitt 4.4).

Allergische Reaktionen

Bei der Anwendung von Cayston wurde über Exantheme berichtet, was auf eine allergische Reaktion gegenüber Aztreonam hinweisen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Verminderte Werte bei Lungenfunktionstests

Bei der Anwendung von Cayston wurde über verminderte Werte bei Lungenfunktionstests berichtet, jedoch stand dies nicht mit einer anhaltenden Abnahme der FEV1 in Zusammenhang (siehe Abschnitt 5.1).

Über die folgenden seltenen und schwerwiegenden Nebenwirkungen wurde nach parenteraler Anwendung von Arzneimitteln, die Aztreonam enthalten, berichtet: toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, Purpura, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Petechien, Pruritus, Schwitzen.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 137 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit chronischer P.-aeruginosa- Infektion und erwarteten FEV1-Prozentwerten von ≤ 75 % erhielten Cayston in klinischen Phase 2- und Phase 3-Studien (6-12 Jahre, n=35; 13-17 Jahre, n=102).

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenzrate von Fieber im Vergleich zu erwachsenen Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Allergische Reaktionen

Falls es zu einer allergischen Reaktion auf Aztreonam kommt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Entwicklung eines Exanthems kann auf eine allergische Reaktion gegenüber Aztreonam hinweisen.

Bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegenüber Betalactam-Antibiotika wie Penicillinen, Cephalosporinen und/oder Carbapenemen kann eine Kreuzreaktivität auftreten. Nach den im Tierversuch und beim Menschen erhobenen Daten ist das Risiko einer Kreuzreaktivität zwischen Aztreonam und Betalactam-Antibiotika gering. Aztreonam, ein Monobactam, ist nur schwach immunogen. Bei der Verabreichung von Cayston an Patienten mit bekannter Betalactam-Allergie ist Vorsicht geboten.

Über die folgenden seltenen und schwerwiegenden Nebenwirkungen wurde nach parenteraler Anwendung von Arzneimitteln, die Aztreonam enthalten, berichtet: toxische epidermale Nekrolyse, Anaphylaxie, Purpura, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Petechien, Pruritus, Schwitzen.

Bronchospasmus

Ein Bronchospasmus (eine akute Verminderung des FEV1 um ≥ 15 %) ist eine Komplikation bei Aerosoltherapien. Nach der Anwendung von Cayston wurde über Bronchospasmus berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten vor jeder Cayston-Dosis einen Bronchodilatator anwenden. Wenn vermutet wird, dass ein Bronchospasmus Teil einer allergischen Reaktion ist, sollten entsprechende Maßnahmen ergriffen werden (siehe Absatz oben „Allergische Reaktionen“).

Hämoptyse

Die Inhalation vernebelter Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Cayston bei pädiatrischen CF-Patienten wurde mit Hämoptyse während der Behandlungszyklen assoziiert und könnte die dafür zugrunde liegenden Ursachen verstärkt haben. Die Verabreichung von Cayston bei CF-Patienten mit aktiver Hämoptyse sollte nur dann erfolgen, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko, weitere Blutungen auszulösen, überwiegt.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit erwarteten FEV1-Prozentwerten von > 75 % nicht untersucht. Patienten, bei denen innerhalb der vorhergehenden 2 Jahre Burkholderia cepacia aus dem Sputum isoliert worden war, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Aztreonam zur Injektion darf nicht im Altera- oder in anderen Verneblern angewendet werden.
Aztreonam zur Injektion wurde nicht für die Inhalation formuliert und enthält Arginin, das zu einer entzündlichen Reaktion in der Lunge führen kann.

Resistenz gegen Aztreonam und andere Antibiotika sowie unter der Behandlung in Erscheinung tretende Mikroorganismen

Die Entwicklung von antibiotikaresistenten P.-aeruginosa-Keimen und eine Superinfektion mit anderen pathogenen Keimen zählen zu den möglichen Risiken einer Antibiotikatherapie. Die Resistenzentwicklung unter einer Inhalationstherapie mit Aztreonam könnte die verfügbaren Therapiemöglichkeiten während akuter Exazerbationen einschränken. In klinischen Studien mit Cayston wurde eine Abnahme der Empfindlichkeit von P.-aeruginosa gegen Aztreonam und andere Betalactam-Antibiotika beobachtet: in einer 24-wöchigen aktiv kontrollierten klinischen Studie zur Cayston-Therapie wurden Erhöhungen der MHK90–Werte für alle P.-aeruginosa-Isolate und der prozentualen Anteile der Patienten mit P.-aeruginosa-Keimen mit Resistenz (MHK-Werte über der parenteralen Empfindlichkeitsgrenze) gegen Aztreonam, gegen mindestens ein Betalactam- Antibiotikum und gegen alle 6 getesteten Betalactam-Antibiotika beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Eine verminderte Empfindlichkeit von P.-aeruginosa hatte jedoch keine Aussagekraft für die klinische Wirksamkeit einer Therapie mit Cayston während des Studienzeitraums. Unter den Patienten mit multiresistenten P.-aeruginosa-Keimen wurde nach einer Behandlung mit Cayston eine Verbesserung der Atemwegssymptomatik und der Lungenfunktion beobachtet. Das Auftreten einer parenteralen P.-aeruginosa-Resistenz gegen Aztreonam oder andere Betalactam-Antibiotika könnte mögliche Auswirkungen auf die Behandlung akuter pulmonaler Exazerbationen mit systemischen Antibiotika haben.

Bei Patienten, die mehrere Behandlungszyklen mit Cayston erhalten hatten, war im Verlauf der Zeit eine erhöhte Prävalenz von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA), Methicillin- sensitivem S. aureus (MSSA) sowie von Aspergillus- und Candida-Spezies zu beobachten. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen persistierendem Nachweis von MRSA und

einem ungünstigeren klinischen Verlauf berichtet. Während klinischer Studien mit Cayston war ein Nachweis von MRSA nicht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion assoziiert.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In klinischen Studien, in denen Cayston gleichzeitig mit Bronchodilatatoren, Dornase alfa, Pankreasenzymen, Azithromycin, Tobramycin, oralen Kortikosteroiden (weniger als 10 mg täglich/20 mg jeden zweiten Tag) und inhalativen Kortikosteroiden angewendet wurde, fanden sich jedoch keine Hinweise auf Arzneimittel- Wechselwirkungen mit Aztreonam.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aztreonam bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die systemische Aztreonam-Konzentration nach Inhalation von Cayston fällt im Vergleich zur Konzentration nach einer Standarddosis von Aztreonam zur Injektion niedrig aus (ungefähr 1 % der Konzentration nach einer Dosis von 500 mg Aztreonam zur Injektion).

Cayston darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Aztreonam aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Nach Anwendung von Aztreonam zur Injektion wird Aztreonam in sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Nach Inhalation von Cayston entspricht die systemische Aztreonam- Konzentration ungefähr 1 % der Konzentration nach einer Standarddosis von Aztreonam zur Injektion.
Deshalb, und aufgrund der geringen oralen Resorption, ist die Aztreonam-Exposition bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Cayston behandelt werden, wahrscheinlich äußerst gering.

Cayston kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Präklinische Daten zur Fertilität für Aztreonam zur Injektion ergaben keine Hinweise auf unerwünschte Ereignisse.

Maschinen

Cayston hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wurden keine Nebenwirkungen identifiziert, die speziell mit einer Überdosierung von Cayston im Zusammenhang standen. Da die Plasmakonzentration von Aztreonam nach Anwendung von Cayston (75 mg) etwa 0,6 Mikrogramm/ml beträgt, im Vergleich zu Serumkonzentrationen von 54 Mikrogramm/ml nach Anwendung von Aztreonam zur Injektion (500 mg), sind keine Probleme bezüglich der Sicherheit bei einer Überdosierung von Aztreonam zu erwarten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Betalactam- Antibiotika, ATC-Code: J01DF01

Wirkmechanismus

Aztreonam zeigt In-vitro-Aktivität bei Gram-negativen aeroben Erregern einschließlich P. aeruginosa.
Aztreonam bindet an Penicillin-bindende Proteine empfindlicher Bakterien, was zur Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese mit nachfolgender Filamentbildung und Zelllyse führt.

Resistenzmechanismen

Zu einem Verlust der Empfindlichkeit gegen Aztreonam bei CF-Patienten mit P.-aeruginosa-Infektion kommt es entweder aufgrund der Selektion von Stämmen mit Mutationen, die auf dem Chromosom lokalisiert sind, oder seltener durch Erwerb von Plasmid/Integron-vermittelten Genen.

Bekannte Mechanismen einer durch Mutation chromosomaler Gene vermittelten Resistenz gegen Aztreonam umfassen: Hyperexpression der Klasse-C-Betalactamase AmpC und Hochregulierung der Effluxpumpe MexAB-OprM. Der bekannte Mechanismus einer durch Generwerb vermittelten Resistenz gegen Aztreonam beinhaltet den Erwerb von Betalactamasen mit erweitertem Spektrum (extended spectrum beta-lactam enzymes, ESBLs), die den viergliedrigen stickstoffhaltigen Aztreonamring hydrolysieren.

ESBLs aus den Betalactamase-Klassen A, B und D können über eine Aktivität gegen Aztreonam verfügen. Klasse-A-Betalactamasen, die Berichten zufolge Aztreonam hydrolysieren, umfassen den VEB-Typ (vorwiegend Südostasien), den PER-Typ (Türkei) sowie die GES- und IBC-Typen (Frankreich, Griechenland und Südafrika). Selten wurde über Organismen mit Metallo- Betalactamasen (MBL), Klasse B, berichtet, die gegen Aztreonam resistent waren: VIM-5 (K. pneumoniae und P. aeruginosa - Türkei), VIM-6 (P. putida - Singapur) und VIM-7 (P. aeruginosa

- USA). Da diese Organismen aber möglicherweise über multiple Resistenzmechanismen verfügten, ist nicht erwiesen, dass eine MBL für die festgestellte Resistenz gegen Aztreonam verantwortlich war.
Es gibt nur wenige Berichte über Klasse-D-Betalactamasen aus klinischen P.-aeruginosa-Isolaten, nämlich OXA-11 (Türkei) und OXA-45 (USA), die Aztreonam hydrolysieren.

Mikrobiologie

Eine einzelne Sputumprobe eines CF-Patienten kann mehrere Stämme von P.-aeruginosa-Keimen enthalten, und jeder Stamm kann eine unterschiedlich starke In-vitro-Empfindlichkeit gegen Aztreonam aufweisen. Die im Rahmen der parenteralen Aztreonam-Therapie eingesetzten Methoden zur In-vitro-Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit können auch bei der Überwachung der Empfindlichkeit von P.-aeruginosa-Keimen eingesetzt werden, die von CF-Patienten isoliert wurden.

In den placebokontrollierten Phase 3-Studien mit Cayston lagen die lokalen Aztreonam- Konzentrationen allgemein über den MHK-Werten von Aztreonam für P. aeruginosa, unabhängig vom Grad der Empfindlichkeit von P. aeruginosa.

Resorption

Konzentrationen im Sputum

Die Aztreonam-Konzentrationen im Sputum der Patienten fielen individuell sehr unterschiedlich aus.
In den kombinierten, placebokontrollierten Phase 3-Studien betrug die mittlere Konzentration im Sputum bei 195 CF-Patienten zehn Minuten nach einer Einzeldosis von 75 mg inhaliertem Aztreonam an Tag 0, 14 und 28 jeweils 726 Mikrogramm/g, 711 Mikrogramm/g und 715 Mikrogramm/g, was darauf hindeutet, dass Aztreonam nach wiederholter Gabe keine Akkumulation zeigt.

Konzentrationen im Plasma

Die Aztreonam-Konzentrationen im Plasma der Patienten fielen individuell sehr unterschiedlich aus.

Eine Stunde nach einer Einzeldosis von 75 mg inhaliertem Aztreonam (etwa zum Zeitpunkt der Höchstkonzentration im Plasma) betrug die mittlere Konzentration im Plasma bei CF-Patienten 0,59 Mikrogramm/ml. Die mittleren Höchstkonzentrationen im Plasma betrugen an Tag 0, 14 und 28 eines Zyklus mit 75 mg inhaliertem Aztreonam, 3-mal täglich, jeweils 0,55 Mikrogramm/ml, 0,67 Mikrogramm/ml und 0,65 Mikrogramm/ml, ein Hinweis darauf, dass es nach 3-mal täglicher Anwendung zu keiner systemischen Akkumulation von Aztreonam kommt. Dagegen beläuft sich die Aztreonam-Konzentration im Serum nach Anwendung von Aztreonam zur Injektion (500 mg) auf ungefähr 54 Mikrogramm/ml.

Die Aztreonam-Konzentrationen im Plasma bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 6 Jahren sind mit denen vergleichbar, die bei Kindern > 6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen beobachtet wurden.

Verteilung

Die Protein-Bindung von Aztreonam im Plasma beträgt bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen ungefähr 77 %.

Stoffwechsel

Aztreonam wird nicht in großem Umfang metabolisiert. Der Hauptmetabolit (SQ26, 992) ist inaktiv und wird durch Öffnen des Betalactam-Rings durch Hydrolyse gebildet. Daten zum Abbau der Substanz zeigen, dass etwa 10 % der Dosis als dieser Metabolit ausgeschieden werden.

Elimination