Azacitidin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Onureg ist indiziert für die Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine komplette Remission (complete remission, CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) nach einer Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie erreicht haben und die nicht für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) geeignet sind, einschließlich derer, die sich dagegen entschieden haben.

Die Behandlung mit Onureg sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt.

Die Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vor jeder Dosis Onureg erhalten. Die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden, wenn während der beiden Zyklen Übelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Azacitidin einmal täglich oral. Jeder Wiederholungszyklus besteht aus einem Behandlungszeitraum von 14 Tagen, gefolgt von einem behandlungsfreien Zeitraum von 14 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Die Behandlung mit Onureg sollte fortgesetzt werden, solange nicht mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt (siehe Hinweise zur Modifizierung des Einnahmeplans bei einem Rezidiv).

Onureg darf aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan nicht mit injizierbarem Azacitidin ausgetauscht werden. Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen.

Labortests

Vor Einleitung der Therapie sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Eine Kontrolle des großen Blutbildes empfiehlt sich ebenfalls alle zwei Wochen in den ersten 2 Zyklen (56 Tagen), alle zwei Wochen in den nächsten 2 Zyklen nach einer Dosisanpassung und anschließend monatlich, jeweils vor Beginn der nachfolgenden Behandlungszyklen (siehe Abschnitt 4.4).

Modifizierung des Einnahmeplans bei AML-Rezidiv

Bei einem Rezidiv mit 5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark sollte in Verbindung mit einer klinischen Beurteilung eine Verlängerung der Einnahmedauer von 14 auf 21 Tage in 28-tägigen Wiederholungszyklen erwogen werden. Die Einnahme sollte in keinem 28-tägigen Zeitraum 21 Tage überschreiten. Onureg sollte bei Feststellung von mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden.

Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen

Die empfohlenen Richtlinien zur Dosismodifizierung aufgrund von hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen beruhen auf klinischen Befunden und Laborergebnissen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1:
Dosisanpassungen aufgrund von hämatologischen und nicht-hämatologischen
Nebenwirkungen
Kriterien*
Empfohlene Maßnahme
Neutropenie Grad 4 oder
Neutropenie Grad 3 mit
Fieber
Erstmaliges Auftreten
- Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht.
- Eine unterstützende Therapie wie
Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) je nach klinischer Indikation anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen
- Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit einer reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat.
- Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen.
- Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und
Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Onureg absetzen.
- Eine unterstützende Therapie z.B. mit G-CSF je nach klinischer Indikation anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie
Grad 3 mit Blutungen
Erstmaliges Auftreten
- Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht.
Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen
- Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit einer reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat.
- Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen.
- Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und
Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Onureg absetzen.

Kriterien*
Empfohlene Maßnahme
Übelkeit, Erbrechen oder
Diarrhoe Grad 3 oder höher

- Einnahme von Onureg unterbrechen. Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht.
- Eine unterstützende Therapie z.B. mit Antiemetika und
Behandlung von Diarrhoe beim Einsetzen von Symptomen anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
- Bei Wiederauftreten Einnahme bis Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen und Dosis auf 200 mg reduzieren.
- Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen.
- Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und
Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Onureg absetzen.
Andere nicht-hämatologische
Ereignisse Grad 3 oder höher
- Einnahme von Onureg unterbrechen und medizinische
Unterstützung gemäß lokalen Empfehlungen leisten.
Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht.
- Bei Wiederauftreten der Toxizität Einnahme von Onureg bis
Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen und Dosis auf 200 mg reduzieren.
- Wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht, die Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen.
- Wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und
Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt, Onureg absetzen.
* Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist mittelschwer, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich. Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Ausgelassene oder verspätet eingenommene Dosen
Wenn eine Dosis Onureg ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wird, sollte die Dosis so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Danach sollte die nächste planmäßige Dosis am folgenden Tag zur normalen Zeit eingenommen werden. An einem Tag sollten nicht zwei Dosen eingenommen werden.

Falls eine Dosis erbrochen wird, darf am selben Tag keine weitere Dosis eingenommen werden.
Halten Sie sich stattdessen am folgenden Tag wieder an die normale Einnahmezeit.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für Patienten über 65 Jahre werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Onureg kann bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin (BIL) ≤ oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN oder BIL 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert] wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit mittelschwerer (BIL > 1,5 bis 3 × ULN) und schwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 3 × ULN) sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden und entsprechende Dosisanpassungen sollten erfolgen (siehe Tabelle 1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onureg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Onureg ist zum Einnehmen bestimmt.

Onureg kann mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser jeden Tag ungefähr zur selben Tageszeit geschluckt werden. Sie sollten nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst oder zerkaut werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %), Diarrhoe (50,4 %), Neutropenie (44,5 %), Ermüdung/Asthenie (44,1 %)5, Obstipation (38,6 %), Thrombozytopenie (33,5 %), Abdominalschmerz (21,6 %)4, Atemwegsinfektion (17 %)2, Arthralgie (13,6 %), verminderter Appetit (12,7 %), febrile Neutropenie (11,9 %), Rückenschmerzen (11,9 %), Leukopenie (10,6 %), Schmerz in einer Extremität (10,6 %) und Pneumonie (10,2 %)1.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 16,1 % der mit Onureg behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind febrile Neutropenie (6,8 %) und Pneumonie (5,1 %)1.

Bei 6,8 % der Patienten wurde Onureg aufgrund einer Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die ein dauerhaftes Absetzen erforderlich machten, waren Übelkeit (2,1 %), Diarrhoe (1,7 %) und Erbrechen (1,3 %).

Bei 36,4 % der Patienten, die Onureg erhielten, wurde die Einnahme aufgrund einer Nebenwirkung unterbrochen. Zu den Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Einnahme erforderlich machten, zählen Neutropenie (19,9 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Übelkeit (5,5 %), Diarrhoe (4,2 %), Erbrechen (3,8 %), Pneumonie (3,4 %)1, Leukopenie (2,5 %), febrile Neutropenie (2,1 %) und Abdominalschmerz (2,1 %)4.

Bei 14 % der Patienten, die Onureg erhielten, wurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkung reduziert. Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderlich machten, umfassten Neutropenie (5,5 %), Diarrhoe (3,4 %), Thrombozytopenie (1,7 %) und Übelkeit (1,7 %).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Onureg und während der Anwendung nach der Markteinführung gemeldet wurden. Insgesamt erhielten 236 Patienten in der pivotalen Phase-3-Studie Onureg. Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,6 Monate (Bereich: 0,5 bis 74,3 Monate) im Onureg-Arm.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach abnehmender Häufigkeit angegeben.

Tabelle 2:
Nebenwirkungen bei AML-Patienten unter Onureg-Erhaltungstherapie
Systemorganklasse
Häufigkeit für alle Gradea
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Pneumonie1, 6
Atemwegsinfektion2

Häufig
Sepsis
Grippe
Harnwegsinfektion3
Bronchitis
Rhinitis

Gelegentlich
Neutropenische Sepsis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Nicht bekannt
Differenzierungssyndrom
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie
Thrombozytopenie6
Febrile Neutropenie6
Leukopenie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Appetit vermindert
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Angst

Systemorganklasse
Häufigkeit für alle Gradea
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit
Erbrechen
Diarrhoe
Obstipation
Abdominalschmerz4
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie
Rückenschmerzen
Schmerz in einer Extremität
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung / Asthenie5
Untersuchungen
Häufig
Gewicht erniedrigt a Alle Nebenwirkungen mit mindestens 5,0 % der Patienten im Onureg-Arm und einer um mindestens 2,0 % höheren Häufigkeit als im Placebo-Arm.
1 Der übergeordnete Begriff umfasst Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Lungeninfektion, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien und Pneumonie durch Pilze.
2 Der übergeordnete Begriff umfasst Infektion der oberen Atemwege, Atemwegsinfektion und Virusinfektion der Atemwege.
3 Der übergeordnete Begriff umfasst Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Escherichia und Zystitis.
4 Der übergeordnete Begriff umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
5 Die übergeordneten Begriffe umfassen Ermüdung und Asthenie.
6 Nebenwirkungen, bei denen mindestens eine als lebensbedrohlich erachtet wurde (wenn die Nebenwirkung tödlich verlief, ist sie in den Todesfällen enthalten).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Toxizität
Neu auftretende oder sich verschlimmernde Neutropenie (41,1 %), Thrombozytopenie (22,5 %) oder febrile Neutropenie (11,4 %) Grad 3 oder höher waren häufig gemeldete Nebenwirkungen bei mit Onureg behandelten Patienten. Das erste Auftreten von Neutropenie, Thrombozytopenie oder febriler Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde in den ersten 2 Zyklen bei 19,9 %, 10,6 % bzw. 1,7 % der mit Onureg behandelten Patienten verzeichnet (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Toxizitäten
Gastrointestinale Toxizitäten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Onureg behandelten Patienten. Übelkeit (64,8 %), Erbrechen (59,7 %) und Diarrhoe (50,4 %) wurden bei mit Onureg behandelten Patienten gemeldet. Diarrhoe Grad 3 oder höher trat bei 5,1 % der Patienten auf und Erbrechen und Übelkeit Grad 3 oder höher traten bei 3,0 % bzw. 2,5 % der mit Onureg behandelten Patienten auf. Das erste Auftreten von Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe Grad 3 oder 4 wurde in den ersten 2 Zyklen bei 1,7 %, 3,0 % bzw. 1,3 % der mit Onureg behandelten Patienten verzeichnet (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Onureg kann mit Neutropenie, Thrombozytopenie und febriler Neutropenie einhergehen (Häufigkeiten siehe Abschnitt 4.8). Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Onureg kann zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten erforderlich sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu melden. Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen sollten angewiesen werden, erste Anzeichen oder Symptome von Blutungen zu melden. Eine unterstützende Therapie wie Antibiotika und/oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen/Fieber und G-CSF für Neutropenie sollte je nach individuellen Patientenmerkmalen, dem Ansprechen auf die Behandlung und gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 Tabelle 1).

Vor Einleitung der Therapie sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Eine Kontrolle des großen Blutbildes empfiehlt sich ebenfalls alle zwei Wochen in den ersten 2 Zyklen (56 Tagen), alle zwei Wochen in den nächsten 2 Zyklen nach einer Dosisanpassung und anschließend monatlich, jeweils vor Beginn der nachfolgenden Behandlungszyklen.

Patienten mit mittelschwerer (BIL > 1,5 bis 3 × ULN) und schwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 3 × ULN) sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden und entsprechende Dosisanpassungen sollten erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 Tabelle 1).

Differenzierungssyndrom

Bei Patienten, die orales Azacitidin erhielten, wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich verlaufen und Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, pulmonale Infiltrate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf ein Differenzierungssyndrom hinweisen, sollten eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oralem Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogen werden und bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

Gastrointestinale Toxizitäten

Gastrointestinale Toxizitäten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Onureg behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten in den ersten 2 Zyklen der Behandlung mit Onureg eine Prophylaxe mit Antiemetika erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Diarrhoe sollte unverzüglich bei Einsetzen der Symptome behandelt werden. Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Onureg kann zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose-Intoleranz

Onureg Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Mit Azacitidin wurden keine formellen klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln wird zur Vorsicht und Überwachung des Patienten geraten, da eine antagonistische, additive oder synergistische pharmakodynamische Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Diese Wirkungen können von der Dosis, Reihenfolge und vom Einnahmeplan abhängig sein.

Die Onureg-Exposition war bei gleichzeitiger Gabe eines Protonenpumpenhemmers (Omeprazol) minimal beeinträchtigt. Daher ist eine Dosismodifizierung bei gleichzeitiger Gabe von Onureg mit Protonenpumpenhemmern oder anderen pH-modifizierenden Substanzen nicht notwendig.

Eine In-vitro-Studie mit Azacitidin in humanen Leberfraktionen deutete darauf hin, dass Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoformen (CYPs) metabolisiert wurde. Deshalb gelten Wechselwirkungen mit CYP-Induktoren oder -Inhibitoren als unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).
Klinisch relevante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf den Metabolismus von Cytochrom-P450-Substraten sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Es werden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet, wenn Onureg gleichzeitig mit Substraten von P-Glykoprotein (P-gp), von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), der organischen Anionen-Transporter (OAT) OAT1 und OAT3, der organischen Anionen-Transport-Polypetide (OATP) OATP1B1 und OATP1B3 oder des organischen Kationen-Transporters (OCT) OCT2 angewendet wird.

Azacitidin ist kein Substrat von P-gp; daher wird nicht von einer Wechselwirkung mit P-gp-Induktoren oder -Inhibitoren ausgegangen.

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Onureg bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien an Mäusen und Ratten haben eine Reproduktions- und
Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien und seines Wirkmechanismus wird die Anwendung von Onureg während der Schwangerschaft (insbesondere während des ersten Trimesters, sofern nicht unbedingt notwendig) und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der Einnahme von Onureg schwanger wird, sollte die Patientin oder der Patient über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Therapie mit Onureg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden unerwünschte Wirkungen von Azacitidin auf die männliche Fruchtbarkeit nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Patienten mit Kinderwunsch sollte empfohlen werden, eine reproduktionsmedizinische Beratung in Anspruch zu nehmen und vor Beginn der Behandlung mit Onureg entweder Eizellen oder Sperma kryokonservieren zu lassen.

Maschinen

Onureg hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Onureg wurde über Ermüdung berichtet. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und nach Bedarf eine entsprechende unterstützende Behandlung gemäß den lokalen Empfehlungen erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Onureg.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga;
ATC-Code: L01BC07

Wirkmechanismus

Azacitidin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und epigenetischer Modifikator. Azacitidin wird nach zellulärer Aufnahme und enzymatischer Biotransformation zu Nukleotidtriphosphaten in die DNA und RNA integriert. Die Integration von Azacitidin in die DNA von AML-Zellen modifizierte epigenetische Signalwege durch Inhibition von DNA-Methyltransferasen und Reduktion der DNA-Methylierung. Dies führte zur Veränderung der Genexpression, einschließlich Re-Expression von Genen, welche die Tumorunterdrückung, Immunsignalwege, den Zellzyklus und die Zelldifferenzierung regulieren. Die Integration von Azacitidin in die RNA von AML-Zellen hemmte die RNA-Methyltransferase, reduzierte die RNA-Methylierung, verringerte die RNA-Stabilität und die Proteinsynthese.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Onureg wurde in einer multizentrischen, placebokontrollierten Phase-3-Studie QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) mit doppelblindem, randomisiertem Parallelgruppen-Design untersucht, in der Onureg im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie bei AML-Patienten beurteilt wurde. Patienten mit de-novo-AML, sekundärer AML nach früherer Diagnose von myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) wurden eingeschlossen. Die Patienten waren ≥ 55 Jahre alt und hatten innerhalb von 4 Monaten (+/- 7 Tage) nach intensiver Induktions-Chemotherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie eine erste komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes (CRi) erreicht. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht für eine HSZT geeignet, einschließlich Patienten, die keinen Transplantatspender hatten oder sich gegen eine HSZT entschieden hatten.

Die Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten die beste unterstützende Behandlung (BSC, best supportive care), die der Prüfarzt als erforderlich erachtete. Die beste unterstützende Behandlung umfasste insbesondere Behandlung mit Erythrozytentransfusionen, Thrombozytentransfusionen, Anwendung von Erythropoese-stimulierenden Substanzen, antibiotische, antivirale und/oder antimykotische Therapie, G-CSF, Therapie mit Antiemetika und Ernährungsunterstützung.

Patienten, die nach Abschluss einer intensiven Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierung eine CR/CRi erreichten, erhielten Onureg 300 mg (N = 236) oder Placebo (N = 233) einmal täglich an Tag 1 bis 14 jedes 28-tägigen Zyklus. Bei einem Rezidiv (5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) wurde der Einnahmeplan nach ärztlichem Ermessen auf 21 Tage in 28-tägigen Wiederholungszyklen verlängert. Die Behandlung wurde bis zur Progression (mehr als 15 % Blasten wurden im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet) oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Resorption

Die Exposition war allgemein linear mit dosisproportionalen Anstiegen der systemischen Exposition.
Eine hohe interindividuelle Variabilität wurde beobachtet. Das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [%CV]) der Cmax und AUC-Werte nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 300 mg betrug 145,1 ng/ml (63,7) bzw. 241,6 ng h/ml (64,5). Mehrfache Gaben mit der empfohlenen Dosis führten nicht zur Akkumulation des Arzneimittels. Die Resorption von Azacitidin erfolgte rasch; so lag die mediane Tmax bei 1 Stunde nach der Dosis. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur subkutanen (s.c.) Anwendung betrug ungefähr 11 %.

Wirkung von Nahrungsmitteln

Der Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Exposition von Onureg war minimal. Aus diesem Grund kann Onureg mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Verteilung

Nach der oralen Anwendung lag das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen bei 12,6 l/kg für eine Person von 70 kg. Die Plasmaproteinbindung von Azacitidin betrug 6 bis 12 %.

Biotransformation

In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt wird. Azacitidin durchläuft eine spontane Hydrolyse und eine durch Cytidin-Desaminase vermittelte Desaminierung.

Elimination

Die geometrische mittlere scheinbare Clearance lag bei 1242 l/Stunde und die geometrische mittlere Halbwertzeit bei etwa 0,5 Stunden. Nach intravenöser Gabe von 14C-Azacitidin an 5 Krebspatienten betrug die kumulative Urinausscheidung 85 % der radioaktiven Dosis. Die Ausscheidung in den Fäzes betrug < 1 % der gegebenen Radioaktivität über 3 Tage. Die mittlere Ausscheidung der Radioaktivität im Urin nach subkutaner Anwendung von 14C-Azacitidin lag bei 50 %. Die Menge an unverändert im Urin wiedergefundenen Azacitidin in Bezug auf die Dosis war < 2 % nach entweder subkutaner (s.c.) oder oraler Anwendung. Die Ausscheidung in den Fäzes nach oraler Gabe wurde nicht gemessen.

Vidaza ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:
- myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS),
- chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10-29 % Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung,
- akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30 % Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO),
- AML mit > 30 % Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation.

Die Behandlung mit Vidaza sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt. Die Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Vidaza darf nicht mit oralem Azacitidin ausgetauscht werden aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan zwischen oralem Azacitidin und injizierbarem Azacitidin.

Medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen.

Labortests
Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte sowie Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität
Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste Zellzahl (Nadir), die im jeweiligen Zyklus erreicht wird, d.h. wenn die Thrombozytenzahl ≤ 50,0 x 109/l und/oder die absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 x 109/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der absoluten Differenz zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung ≥ Nadirwert + (0,5 x [| Ausgangswert – Nadirwert |])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität beobachtet wurde.

Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h. Leukozytenzahl ≥ 3,0 x 109/l und ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 75,0 x 109/l):
Falls nach der Behandlung mit Vidaza eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Nadirwert im Zyklus
Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung* eingetreten ist (%) ANC (x 109/l) Thrombozytenzahl (x 109/l) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50 % > 1,0 > 50,0 100 % *Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h.
Leukozytenzahl < 3,0 x 109/l oder ANC < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 x 109/l):
Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Vidaza gegenüber dem Ausgangswert ≤ 50 % beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50 % mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50 % beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Vidaza verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50 %, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤ 50 % beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Zelldichte im Knochenmark
Dosis im folgenden Zyklus, wenn innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist (%)

Erholung* ≤ 21 Tage
Erholung* > 21 Tage
15-50 %
100 %
50 %
< 15 %
100 %
33 %
*Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung sollte mit dem nächsten Zyklus zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten
Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonatspiegels auf weniger als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50 % reduziert werden. Falls eine unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (blood urea nitrogen, BUN) auf das ≥ 2-fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird vor Beginn der Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende Dosisanpassungen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Vidaza kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vidaza bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Rekonstituiertes Vidaza wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert. Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30 % Knochenmarkblasten)
Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Vidaza in Zusammenhang stehen, sind bei 97 % der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0 %) und Anämie (2,3 %), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis (0,8 %) und Pneumonie (2,5 %) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie (3,5 %), Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25 %) und hämorrhagische Ereignisse (z. B. Hirnblutung [0,5 %], gastrointestinale Blutung [0,8 %] und intrakranielle Blutung [0,5 %]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in hämatologischen Reaktionen (71,4 %) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie (in der Regel Grad 3–4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6 %) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1–2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1 %; in der Regel Grad 1–2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten
Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 10 %) im
Azacitidin-Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0 %), Pneumonie (20,3 %) und Pyrexie (10,6 %). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1 %), Anämie (4,2 %), neutropenische Sepsis (3,0 %), Harnwegsinfektion (3,0 %), Thrombozytopenie (2,5 %), Neutropenie (2,1 %), Zellulitis (2,1 %), Schwindel (2,1 %) und Dyspnoe (2,1 %).

Die am häufigsten berichteten (≥ 30 %) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin waren gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9 %), Übelkeit (39,8 %) und Diarrhoe (36,9 %; in der Regel Grad 1–2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, einschließlich Pyrexie (37,7 %; in der Regel Grad 1–2), und hämatologische Ereignisse, einschließlich febriler Neutropenie (32,2 %) und Neutropenie (30,1 %; in der Regel Grad 3–4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Azacitidin-Behandlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der unten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendeiner der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde.

Tabelle 1:
Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit
Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Pneumonie*
(einschließlich bakteriell, viral und fungal),
Nasopharyngitis
Sepsis*
(einschließlich bakteriell, viral und fungal), neutropenische
Sepsis*,
Infektion der
Atemwege
(einschließlich der oberen
Atemwege und
Bronchitis),
Harnwegs- infektion,
Zellulitis,
Divertikulitis, orale
Pilzinfektion,
Sinusitis,
Pharyngitis,
Rhinitis, Herpes simplex,
Hautinfektion

Nekrotisieren- de Fasziitis*
Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschl.
Zysten und
Polypen)

Differen- zierungs- syndrom*, a
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystem s
Febrile
Neutropenie*,
Neutropenie,
Leukopenie,
Thrombozytopenie,
Anämie
Panzytopenie*,
Knochenmark- versagen

Erkrankungen des
Immunsystem s

Überempfind- lichkeits- reaktionen

Stoffwechsel und
Ernährungs- störungen
Anorexie,
Appetitlosigkeit,
Hypokaliämie
Dehydratation

Tumorlyse-
Syndrom

Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Verwirrtheit,
Angst

Erkrankungen des
Nervensystem s
Schwindel,
Kopfschmerzen
Intrakranielle
Blutung*,
Synkope,
Somnolenz,
Lethargie

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Augen- erkrankungen

Blutung im
Auge,
Bindehaut- blutung

Herzerkran- kungen

Perikarderguss
Perikarditis

Gefäß- erkrankungen

Hypotonie*,
Hypertonie, orthostatische
Hypotonie,
Hämatom

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe, Epistaxis
Pleuraerguss,
Belastungs- dyspnoe, pharyngolaryn- geale Schmerzen

Interstitiell e Lungen- erkrankung

Erkrankungen des
Gastrointesti- naltrakts
Diarrhoe, Erbrechen,
Obstipation,
Übelkeit, abdominelle
Schmerzen
(einschließlich
Oberbauch- und
Bauchbeschwerden)
Gastrointestinale
Blutung*
(einschließlich
Blutungen der
Mundschleim- haut), hämorrhoidale
Blutung,
Stomatitis,
Zahnfleisch- bluten,
Dyspepsie

Leber- und
Gallen- erkrankungen

Leber- versagen*, fortschreitende s hepatisches
Koma

Erkrankungen der Haut und des
Unterhaut- zellgewebes
Petechien, Pruritus
(einschließlich generalisierter
Pruritus), Ausschlag,
Ekchymosen
Purpura,
Alopezie,
Urtikaria,
Erythem, makulärer
Ausschlag
Akute febrile neutrophile
Dermatose,
Pyoderma gangraenosum

Kutane
Vaskulitis
Skelettmusku- latur-,
Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen
Arthralgie, muskuloskelettale
Schmerzen
(einschließlich
Rücken-, Knochen- schmerzen und
Schmerzen in den
Extremitäten)
Muskelspasmen,
Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen*
, Hämaturie, erhöhtes
Serumkreatinin
Renale tubuläre
Azidose

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verab- reichungsort
Pyrexie*, Fatigue,
Asthenie,
Brustschmerzen,
Erythem an der
Injektionsstelle,
Schmerzen an der
Injektionsstelle,
Reaktion an der
Injektionsstelle
(nicht spezifiziert)
Bluterguss,
Hämatom,
Verhärtung,
Ausschlag,
Pruritus,
Entzündung,
Verfärbung,
Knötchen und
Blutung (an der
Injektionsstelle),
Unwohlsein,
Schüttelfrost,
Blutung an der
Katheter-Einstic hstelle

Nekrose an der
Injektions- stelle

Unter- suchungen
Gewichtsverlust

* = selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet a = siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen
Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (≥ 10 %) hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung im nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämie bzw. Thrombozytopenie beherrschbar.

Infektionen
Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen
Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einer vorbestehenden oder behandlungsbedingten Thrombozytopenie.

Überempfindlichkeit
Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellgewebe
Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Behandlungszyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den

folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündung/Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfektionen unterschieden werden, die in manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfektionen, darunter Zellulitis und nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 Infektionen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen
Nierenfunktionsstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Nebenwirkungen
Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen, fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse
Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Bei Patienten ≥ 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (in der Studie AZA-AML-001 wurden 14 [5,9 %] Patienten ≥ 85 Jahre behandelt).

Kinder und Jugendliche
In der Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter 18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit Vidaza behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auf und bei 17 (60,7 %) Patienten trat mindestens 1 behandlungsbedingtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische Ereignisse wie Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie sowie gastrointestinale Ereignisse wie Obstipation und Erbrechen.

Bei drei (3) Patienten trat ein behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zum Behandlungsabbruch führte (Fieber, Krankheitsprogression und Abdominalschmerz).

In der Studie AZA-AML-004 wurden sieben Kinder und Jugendliche (im Alter von zwei bis zwölf Jahren) wegen AML bei molekularem Rezidiv nach der ersten vollständigen Remission [CR1] mit Vidaza behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen sieben Patienten trat mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe und erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Bei zwei Patienten trat ein

behandlungsbedingtes Ereignis auf, das zu einer Dosisunterbrechung führte (febrile Neutropenie, Neutropenie).

Im Verlauf der klinischen Studie wurden bei der beschränkten Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die mit Vidaza behandelt wurden, keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Das Sicherheitsprofil insgesamt entsprach dem der erwachsenen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hämatologische Toxizität
Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.

Leberfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die von erhöhten Serumkreatininspiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam es bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid behandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serum auf < 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie (Serumkalium < 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (< 20 mmol/l) oder einer Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder der nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zwischen Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests
Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktions-, Serumkreatinin- und Serumbicarbonatwerte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8.

Herz- und Lungenerkrankungen
Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien (AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis
Bei Patienten, die mit Vidaza behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis, darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Vidaza abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlung einzuleiten.

Tumorlyse-Syndrom
Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Differenzierungssyndrom
Bei Patienten, die injizierbares Azacitidin erhielten, wurden Fälle eines Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein.
Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, Lungeninfiltrate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraerguss, Perikarderguss, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines Differenzierungssyndroms sollten eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit injizierbaren Azacitidin sollte bis zum Abklingen der Symptome in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist Vorsicht geboten.

Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen in vivo in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-P450-Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Männern und Frauen
Gebärfähige Frauen müssen während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Stillen während der Azacitidin-Therapie kontraindiziert.

Fertilität
Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Behandlung sollten männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

Maschinen

Azacitidin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet.
Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin berichtet. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m2 Körperoberfläche, was annähernd dem 4-fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patienten zu Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen.

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und eine entsprechende unterstützende Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pyrimidin-Analoga; ATC-Code: L01BC07

Wirkmechanismus
Man nimmt an, dass die antineoplastischen Wirkungen von Azacitidin auf multiplen Mechanismen beruhen, einschließlich einer Zytotoxizität gegen abnorme hämatopoetische Zellen im Knochenmark sowie einer Hypomethylierung der DNA. Die zytotoxischen Wirkungen von Azacitidin könnten auf mehrere Mechanismen, einschließlich der Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, dem Einbau in RNA und DNA sowie der Aktivierung von DNA-Damage-Pathways, zurückzuführen sein.
Nichtproliferierende Zellen sind gegenüber Azacitidin relativ unempfindlich. Der Einbau von Azacitidin in die DNA führt zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und damit zu einer Hypomethylierung der DNA. Die DNA-Hypomethylierung von irrtümlich methylierten Genen, die an der normalen Regulation des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung und den Apoptose-Pathways beteiligt sind, könnte in Krebszellen zur Re-expression der Gene und zur Wiederherstellung krebsunterdrückender Funktionen führen. Die relative Bedeutung dieser DNA-Hypomethylierung versus Zytotoxizität oder sonstiger Wirkungen von Azacitidin für die klinischen Ergebnisse wurde nicht ermittelt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten (MDS, CMML und AML [20-30 % Knochenmarkblasten])
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vidaza wurden in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen, randomisierten Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) an erwachsenen Patienten mit folgenden Erkrankungen untersucht: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB). Gemäß der aktuellen

Resorption
Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 wurde Azacitidin rasch resorbiert; 0,5 h nach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkonzentrationen von 750 ± 403 ng/ml gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Azacitidin nach subkutaner gegenüber intravenöser Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m2) betrug auf Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC) etwa 89 %.

Die Fläche unter der Kurve und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) waren nach subkutaner Anwendung von Azacitidin im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m2 etwa proportional.

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Verabreichung 76 ± 26 l, die systemische Clearance lag bei 147 ± 47 l/h.

Biotransformation
Auf Grundlage von in-vitro-Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontransferasen (GST) vermittelt zu werden.

Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. In humanen Leber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird. Eine in-vitro-Studie mit Azacitidin in kultivierten humanen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Azacitidin in Konzentrationen von 1,0 µM bis 100 µM (d. h. dem bis zu etwa 30-fachen der klinisch erreichbaren Konzentration) keine Induktion von CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition einer Reihe von P450-Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben bis zu 100 µM Azacitidin keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktion oder -Inhibition durch Azacitidin in klinisch erreichbaren Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich.

Elimination