5-Aminolevulinic Acid Hydrochloride: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Behandlung aktinischer Keratosen leichten bis mittelschweren Schweregrads (Grad 1 bis 2 nach Olsen; siehe Abschnitt 5.1) und von Feldkanzerisierungen bei Erwachsenen.

Behandlung des superfiziellen und/oder nodulären Basalzellkarzinoms bei Erwachsenen, das sich wegen möglicher krankheitsbedingter Morbidität und/oder schlechter kosmetischer Ergebnisse nicht für eine chirurgische Behandlung eignet.

Dosierung bei Erwachsenen

Für die Behandlung aktinischer Keratosen (AK) im Gesicht oder auf der Kopfhaut soll eine Sitzung der photodynamischen Therapie (mit natürlichem Tageslicht oder einer Rotlicht- oder Tageslichtlampe) für einzelne oder mehrere Läsionen oder ganze kanzerisierte Felder (Hautpartien, bei denen mehrere AK-Läsionen von einem begrenzten Areal mit aktinischen und sonnenbedingten Schäden umgeben sind) angewendet werden.
Für die Behandlung aktinischer Keratosen (AK) im Bereich des Rumpfs, Nackens oder der Extremitäten soll eine Sitzung der photodynamischen Therapie mit Rotlichtquelle von schmalem Spektrum angewendet werden.
Aktinische Keratoseläsionen oder Felder sollen drei Monate nach der Behandlung nachuntersucht werden. Behandelte Läsionen oder Felder, die nach 3 Monaten nicht vollständig abgeheilt sind, sollen erneut behandelt werden.

Für die Behandlung des Basalzellkarzinoms (BCC) sollen zwei Sitzungen der photodynamischen Therapie mit Rotlichtlampe für einzelne oder mehrere Läsionen mit einem Intervall von etwa einer Woche zwischen den Sitzungen angewendet werden. Basalzellkarzinomläsionen sollen drei Monate nach der Behandlung nachuntersucht werden. Behandelte Läsionen, die nach 3 Monaten nicht vollständig abgeheilt sind, sollen erneut behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ameluz bei Kindern und Jugendlichen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ameluz ist zur Anwendung auf der Haut bestimmt.

Ameluz sollte unter Anleitung eines Arztes oder medizinischen Fachpersonals mit Erfahrung in der photodynamischen Therapie angewendet werden. Ist eine Rotlicht- oder Tageslichtlampe erforderlich, sollte die Behandlung von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden.

Behandlung von AK, Feldkanzerisierungen und BCC mit einer Rotlichtlampe:

a. Vorbereitung der Läsionen: Vor der Anwendung von Ameluz sollten alle Läsionen sorgfältig mit einem mit Ethanol oder Isopropanol angefeuchteten Wattepad abgewischt werden, um die Haut zu entfetten. Schuppen und Krusten sollten sorgfältig abgetragen und die Oberflächen aller Läsionen vorsichtig aufgeraut werden. Dabei ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine Blutung verursacht wird. Läsionen eines nodulären BCC sind oft mit einer intakten epidermalen Keratinschicht bedeckt, die abgetragen werden sollte. Exponiertes Tumormaterial sollte vorsichtig entfernt werden, ohne dabei über die Tumorränder hinauszugehen.

b. Applikation des Gels: Ameluz sollte auf die Fläche der Läsion oder ganze kanzerisierte Felder und ca. 5 mm des umgebenden Areals in einem Film von etwa 1 mm Dicke (ca. 20 cm2 Fläche pro Tube) aufgetragen werden. Das Gel sollte mit behandschuhten Fingerspitzen oder mit einem Spatel aufgetragen werden und etwa 10 Minuten trocknen, bevor ein lichtundurchlässiger Verband auf die Behandlungsstelle aufgebracht wird. Nach 3-stündiger Inkubation sollte der Verband entfernt und das verbliebene Gel abgewischt werden.
Das Gel kann auf die gesunde Haut um die Läsionen herum aufgetragen werden. Direkter Kontakt von Ameluz mit den Augen oder mit Schleimhäuten ist zu vermeiden (einen Abstand von 1 cm einhalten). Bei versehentlichem Kontakt wird Spülen mit Wasser empfohlen.

c. Beleuchtung: Nach der Reinigung der Läsionen wird die gesamte Behandlungsfläche mit einer Rotlichtquelle beleuchtet, entweder mit einem schmalen Spektrum von etwa 630 nm und einer Lichtdosis von etwa 37 J/cm2 oder mit einem breiteren und kontinuierlichen Spektrum im Bereich zwischen 570 und 670 nm und einer Lichtdosis von 75 bis 200 J/cm2. Es ist wichtig, sicherzustellen, dass die richtige Lichtdosis angewendet wird. Die Gesamtlichtdosis wird durch Faktoren wie der Bestrahlungsintensität (oder gleichwertigen Parameter), der Größe des Lichtfeldes, dem Abstand zwischen Lampe und Hautoberfläche sowie der Beleuchtungsdauer bestimmt. Diese Faktoren variieren je nach Lampentyp. Die applizierte Lichtdosis sollte überwacht werden, falls ein geeigneter Detektor zur Verfügung steht. Während der Beleuchtung sollte die Lampe in der Entfernung von der Hautoberfläche fixiert werden, die in der Gebrauchsanweisung angegeben ist. Siehe auch Abschnitt 6.6.
Um höhere Heilungsraten zu erzielen, wird der Gebrauch einer Lampe mit schmalem Spektrum empfohlen. Bei Nebenwirkungen an der Applikationsstelle kann eine symptomatische Behandlung in Betracht gezogen werden. Ein breiteres und kontinuierliches Lichtspektrum kann verwendet werden, falls Lichtquellen mit schmalem Spektrum nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Zu beachten: Die Wirksamkeit von Ameluz bei der Behandlung von AK im Bereich des Rumpfs, Nackens und der Extremitäten wurde ausschließlich im Rahmen der photodynamischen Therapie mit schmalem Spektrum gezeigt. Für diese Körperregionen liegen für eine photodynamische Therapie mit Lichtquellen mit breiterem Spektrum oder eine photodynamische Therapie mit natürlichem oder künstlichem Tageslicht keine Daten vor.

Nach drei Monaten sollten die Läsionen nachuntersucht und etwaige verbleibende Läsionen oder Felder erneut behandelt werden. Es wird empfohlen, die Reaktion von BCC-Läsionen durch histologische Untersuchung von Biopsiematerial zu bestätigen, falls dies für notwendig erachtet wird.
Danach wird eine engmaschige langfristige klinische Überwachung des BCC empfohlen, falls nötig mittels histologischer Untersuchung.

Behandlung von AK und Feldkanzerisierungen im Gesicht und auf der Kopfhaut mit natürlichem oder künstlichem Tageslicht:

a. Überlegungen vor der Behandlung: Die photodynamische Therapie mit natürlichem Tageslicht sollte nur dann angewendet werden, wenn ein angenehmer Aufenthalt im Freien von zwei Stunden Dauer möglich ist (Temperaturen > 10 °C). Bei Regen oder hoher Regenwahrscheinlichkeit, sollte die Behandlung mit natürlichem Tageslicht nicht durchgeführt werden.
Zum Schutz sonnenexponierter Haut sollte bei der photodynamischen Therapie mit natürlichem Tageslicht 15 Minuten vor der Vorbehandlung der Läsionen ein Sonnenschutzmittel aufgetragen werden. Es dürfen nur Sonnenschutzmittel mit chemischen Filtern und einem Lichtschutzfaktor von mindestens 30 verwendet werden. Sonnenschutzmittel mit physikalischen Filtern wie Titandioxid, Zinkoxid usw. dürfen nicht verwendet werden, da diese die Lichtabsorption hemmen und dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigen können.
Bei der photodynamischen Therapie mit künstlichem Tageslicht wird kein Sonnenschutzmittel benötigt, da die Patienten während der Beleuchtung keiner ultravioletten Strahlung ausgesetzt sind.

b. Vorbereitung der Läsionen: Vor der Anwendung von Ameluz sollten alle Läsionen sorgfältig mit einem mit Ethanol oder Isopropanol angefeuchteten Wattepad abgewischt werden, um die Haut zu entfetten. Schuppen und Krusten sollten sorgfältig abgetragen und die Oberflächen aller Läsionen vorsichtig aufgeraut werden. Dabei ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine Blutung verursacht wird.

c. Applikation des Gels: Eine dünne Schicht Ameluz sollte mit behandschuhten Fingerspitzen oder einem Spatel auf die Fläche der Läsion oder ganze kanzerisierte Felder und ca. 5 mm des umgebenden Areals aufgetragen werden. Ein Okklusivverband ist während der Inkubation nicht erforderlich. Bei der photodynamischen Therapie mit künstlichem Tageslicht kann optional ein Okklusivverband verwendet werden, der aber spätestens vor der Beleuchtung entfernt werden muss. Das Gel kann auf die gesunde Haut um die Läsionen herum aufgetragen werden. Direkter Kontakt von Ameluz mit den Augen oder mit Schleimhäuten ist zu vermeiden (einen Abstand von 1 cm einhalten). Bei versehentlichem Kontakt wird Ausspülen mit Wasser empfohlen. Das Gel sollte über die gesamte Dauer der photodynamischen Tageslichttherapie nicht abgewischt werden.

d. Inkubation und Tageslichtbeleuchtung zur Behandlung von AK:
Photodynamische Therapie mit natürlichem Tageslicht:
Bei geeigneten Bedingungen (siehe obigen Abschnitt „Überlegungen vor der Behandlung“) sollen sich die Patienten innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung des Gels ins Freie begeben und sich 2 zusammenhängende Stunden in vollem Tageslicht aufhalten. Das Aufsuchen von Schatten bei heißem Wetter ist zulässig. Eine Unterbrechung des Aufenthalts im Freien sollte durch eine längere Beleuchtungsdauer ausgeglichen werden. Nach dem Ende der Lichtexposition sollte verbleibendes Gel entfernt werden.
Photodynamische Therapie mit künstlichem Tageslicht:
Damit eine ausreichende Synthese von Protoporphyrin IX (PpIX) sichergestellt ist, sollte die Gesamtbehandlungsdauer (für Inkubation und Beleuchtung) 2 Stunden betragen und 2,5 Stunden nicht überschreiten. Die Beleuchtung sollte jedoch innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde nach Aufbringen des Gels begonnen werden, um eine übermäßige Ansammlung von PpIX zu vermeiden, die zu einer verstärkten Schmerzempfindung führen könnte. Die Beleuchtungsdauer kann in Abhängigkeit verschiedener Eigenschaften (z. B. Bestrahlungsintensität und Lichtspektrum) der CE-gekennzeichneten Medizinprodukte für die photodynamische Therapie mit künstlichem Tageslicht variieren. Die Medizinprodukte sollten entweder ein kontinuierliches oder intermittierendes Spektrum aufweisen, das eine oder mehrere der Absorptionsmaxima/-banden

von PpIX im Bereich von 400 bis 750 nm abdeckt. Alle untersuchten künstlichen
Tageslichtlampen mit einer belegten PpIX-Aktivierungsaktivität deckten zumindest das rote PpIX- Absorptionsmaximum bei ungefähr 631 nm ab. Um sicherzustellen, dass die korrekte Lichtdosis abgegeben wird, sind die in den Bedienungsanweisungen der künstlichen Tageslichtlampen angegebenen Lichtdosen und Beleuchtungsbedingungen zu beachten. Die an der Läsionsoberfläche angewendete Mindestdosis sollte jedoch ~14 J/cm2 nicht unterschreiten.
Patienten und Bediener müssen die Sicherheitshinweise für die verwendete Lichtquelle beachten.
Nach dem Ende der Lichtexposition sollte verbleibendes Gel entfernt werden.

Nach drei Monaten sollten die Läsionen nachuntersucht und etwaige verbleibende Läsionen oder Felder erneut behandelt werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Porphyrine, Soja oder Erdnüsse oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Porphyrie.

- Bekannte Photodermatosen unterschiedlicher Pathologie und Häufigkeit, z. B.
Stoffwechselstörungen wie Aminoazidurie, idiopathische oder immunologische Störungen wie polymorphe Lichtreaktion, genetische Störungen wie Xeroderma pigmentosum sowie Erkrankungen, die durch Exposition gegenüber Sonnenlicht ausgelöst oder verschlimmert werden, wie Lupus erythematodes oder Pemphigus erythematosus.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit Ameluz wurden bei den meisten Patienten, die wegen aktinischer Keratose oder eines Basalzellkarzinoms behandelt wurden, lokale Hautreaktionen an der Applikationsstelle beobachtet. Dies ist zu erwarten, da das Prinzip der photodynamischen Therapie auf den phototoxischen Wirkungen von Protoporphyrin IX basiert, das aus dem Wirkstoff 5-Aminolävulinsäure synthetisiert wird.
Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Brennen, Erythem, Schmerzen und Ödem an der Applikationsstelle. Die Intensität dieser Wirkungen hängt von der Art der für die photodynamische Therapie verwendeten Beleuchtung ab. Die verstärkten Effekte bei Rotlichtlampen mit schmalem Spektrum korrelieren mit der höheren Heilungsrate bei Verwendung dieser Lampen (siehe Abschnitt 5.1). In seltenen Fällen erforderten die unerwünschten Reaktionen wie z. B. Schmerzen eine Unterbrechung oder das Absetzen der Beleuchtung.
Die Studien von Ameluz unter Verwendung von natürlichem und künstlichem Tageslicht zeigten ähnliche Arten von Nebenwirkungen. Die Intensität einiger Nebenwirkungen, insbesondere von Schmerzen, war jedoch geringer, wenn Ameluz in Kombination mit einer photodynamischen Tageslichttherapie angewendet wurde.
Die meisten Nebenwirkungen treten während der Beleuchtung oder kurz danach auf. Die Symptome sind gewöhnlich von leichter bis mittelschwerer Intensität (Beurteilung durch den Prüfarzt auf einer 4-Punkte-Skala) und halten in den meisten Fällen 1 bis 4 Tage an. In einigen Fällen können sie jedoch 1 bis 2 Wochen oder noch länger persistieren.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei 624 Patienten, die in klinischen Pivotalstudien eine photodynamische Therapie mit Ameluz erhalten haben, sind im Folgenden aufgelistet. Alle diese Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. In der Tabelle sind zusätzlich nach der Markteinführung gemeldete schwerwiegende Nebenwirkungen aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Zusammenfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei Patienten aufgrund einer photodynamischen Therapie mit 5-Aminolävulinsäure berichtet wurden Organsystemklasse Häufigkeit Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich An der Applikationsstelle: Pusteln Nicht an der Applikationsstelle: Pustulöser Hautausschlag Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Nervosität Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen Gelegentlich Transiente globale Amnesie (einschl. Verwirrtheit und Desorientierung)*, Dysästhesie Augenerkrankungen Gelegentlich Lidödem, verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes Sehvermögen Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallung Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Gelegentlich Bläschenbildung, trockene Haut, Petechien, Hautspannen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
An der Applikationsstelle: Erythem, Schmerzen
(einschl. brennender Schmerzen), Brennen,
Pruritus, Ödem, Schorfbildung, Exfoliation,
Induration, Parästhesie
Häufig
An der Applikationsstelle: Vesikel, Absonderung,
Erosion, Reaktionen, Missempfinden,
Hyperalgesie, Blutung, Wärmeempfinden
Gelegentlich
An der Applikationsstelle: Verfärbung, Ulkus,
Schwellung, Entzündung, infiziertes Ekzem,
Überempfindlichkeit*1
Nicht an der Applikationsstelle: Schüttelfrost,
Hitzegefühl, Pyrexie, Schmerzen, Müdigkeit,
Ulkus, Schwellung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Gelegentlich
Wundsekretion
* Daten aus der Anwendungsbeobachtung.
1 Diese Nebenwirkung tritt auch vor Beleuchtung auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Risiko einer transienten globalen Amnesie (TGA)
Eine photodynamische Therapie (PDT) kann in sehr seltenen Fällen ein auslösender Faktor für eine transiente globale Amnesie sein. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, können Stress und Schmerzen, die mit einer PDT verbunden sind, das Risiko der Entwicklung einer transienten Amnesie erhöhen. Falls eine Amnesie beobachtet wird, muss die PDT unverzüglich beendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung von Immunsuppressiva
Da eine entzündliche Reaktion für die Wirkung der PDT entscheidend ist, waren in den Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz Patienten ausgeschlossen, die sich derzeit einer Immunsuppressionstherapie unterziehen. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ameluz bei Patienten unter Immunsuppressiva vor. Folglich wird die Anwendung von Immunsuppressiva während der Behandlung mit Ameluz nicht empfohlen.

Ameluz darf nicht auf blutenden Läsionen angewendet werden
Blutungen müssen vor der Applikation des Gels gestoppt werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ameluz bei Patienten mit erblichen oder erworbenen Gerinnungsstörungen vor. Bei diesen Patienten ist bei der Vorbereitung von Läsionen besonders darauf zu achten, dass eine Blutung vermieden wird (siehe Abschnitt 4.2).

Risiko für Reizungen der Schleimhäute und der Augen
Ameluz kann Reizungen der Schleimhäute und der Augen verursachen. Der sonstige Bestandteil Natriumbenzoat kann leichte Reizungen an Haut, Augen und Schleimhäuten hervorrufen.
Bei der Applikation von Ameluz ist besonders darauf zu achten, dass Ameluz nicht in die Augen oder auf die Schleimhäute gelangt. Bei versehentlichem Kontakt muss die betroffene Stelle mit Wasser gespült werden.

Ameluz darf nicht auf Hautbereichen angewendet werden, die von anderen Krankheiten betroffen oder tätowiert sind Der Erfolg und die Beurteilung der Behandlung können beeinträchtigt sein, wenn das behandelte Areal von Hautkrankheiten (z. B. Hautentzündung, Lokalinfektion, Psoriasis, Ekzem und maligne Hauttumore (außer die indiziert sind)) betroffen oder tätowiert ist. Es liegen keine Erfahrungen mit diesen Situationen vor.

Intensive Vorbereitung der Läsionen kann zu verstärkten Schmerzen führen
Einige intensive Verfahren zur Vorbereitung der Läsionen (z. B. chemisches Peeling gefolgt von ablativer Laserbehandlung) können die Häufigkeit und Intensität von Schmerzempfindungen während der PDT erhöhen. Dies wurde im Rahmen der PDT mit künstlichem Tageslicht festgestellt, sollte aber auch bei der PDT mit einer Rotlichtlampe oder natürlichem Tageslicht beachtet werden.

Ameluz verstärkt vorübergehend die Phototoxizität
Eine etwaige UV-Therapie sollte vor der Behandlung abgesetzt werden. Als allgemeine Vorsichtsmaßnahme sollte eine Sonnenexposition der behandelten Läsionen und der umgebenden Haut für etwa 48 Stunden nach der Behandlung vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem phototoxischem oder photoallergischem Potenzial wie z. B.
Johanniskraut, Griseofulvin, Thiaziddiuretika, Sulfonylharnstoffe, Phenothiazine, Sulfonamide, Chinolone und Tetrazykline kann die phototoxische Reaktion auf die photodynamische Therapie verstärken.

Risiko für allergische Reaktionen
Ameluz enthält Phosphatidylcholin aus Soja und darf bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Erdnüsse oder Soja nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Der natürliche Plasmaspiegel von 5-Aminolävulinsäure oder Protoporphyrin IX wird nach topischer Applikation von Ameluz nicht signifikant erhöht (siehe Abschnitt 5.2).
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von 5-Aminolävulinsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ameluz während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob 5-Aminolävulinsäure/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll nach der Behandlung mit Ameluz für 12 Stunden unterbrochen werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von 5-Aminolävulinsäure auf die Fertilität vor.

Maschinen

Ameluz hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Überdosierung nach topischer Anwendung ist unwahrscheinlich und wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Wenn Ameluz versehentlich eingenommen wird, ist eine systemische Toxizität unwahrscheinlich. Dennoch werden ein Schutz vor Sonnenlichtexposition für 48 Stunden und eine Beobachtung empfohlen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Sensibilisatoren für die photodynamische Therapie/Radiotherapie, ATC-Code: L01XD04

Wirkmechanismus

Nach topischer Applikation von 5-Aminolävulinsäure (ALA) wird der Wirkstoff zu Protoporphyrin IX (PpIX) metabolisiert, einer photoaktiven Verbindung, die in den behandelten Läsionen intrazellulär kumuliert. PpIX wird durch Beleuchtung mit Licht einer geeigneten Wellenlänge und Energie aktiviert.
In Gegenwart von Sauerstoff entstehen reaktive Sauerstoffspezies. Sie schädigen Zellbestandteile und zerstören schließlich die Zielzellen.

Wenn Ameluz mit dem Rotlicht-PDT Protokoll verwendet wird, akkumuliert PpIX während der Inkubation unter einem lichtundurchlässigen Verband intrazellulär in den Zielzellen. Die anschließende Beleuchtung aktiviert die akkumulierten Porphyrine und führt so zur Phototoxizität für die lichtexponierten Zielzellen.

Wenn Ameluz mit Protokollen für die natürliche oder künstliche Tageslicht-PDT angewendet wird, wird PpIX während der Lichtexposition in den Zielzellen kontinuierlich hergestellt und aktiviert, was

eine konstante mikro-phototoxische Wirkung nach sich zieht. Ein Okklusivverband ist nicht erforderlich, kann aber optional während der Inkubation bei einer PDT mit künstlichem Tageslicht angewendet werden.

Die PDT mit künstlichem Tageslicht zeigte Ergebnisse, die mit denen der PDT mit natürlichem Tageslicht vergleichbar waren. Medizinprodukte für die PDT mit künstlichem Tageslicht können sich hinsichtlich des spezifischen Lichtspektrums, der Bestrahlungsintensität und der Beleuchtungsdauer unterscheiden. Die Analyse beispielhafter Produkte für künstliches Tageslicht (z. B. MultiLite®, Medisun® PDT 9000 und indoorLux®) ergab für alle getesteten Produkte eine hinreichende Aktivierung von PpIX.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung aktinischer Keratosen (AK) und von Feldkanzerisierungen:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ameluz bei der Behandlung von aktinischer Keratose (AK) wurde in klinischen Studien an 746 Patienten untersucht. In der klinischen Phase III wurden insgesamt 486 Patienten mit Ameluz behandelt. Alle Patienten litten an mindestens 4 leichten bis mittelschweren aktinischen Keratoseläsionen. Die Vorbereitung der Applikationsstelle und die Inkubationsdauer folgten der Beschreibung in Abschnitt 4.2. Läsionen oder kanzerisierte Felder, die 12 Wochen nach der Erstbehandlung nicht vollständig geheilt waren, wurden ein zweites Mal auf die gleiche Weise behandelt.

A) Photodynamische Therapie mit Rotlicht für AK des Gesichts und der Kopfhaut

Resorption

Die dermale In-vitro-Resorption in die menschliche Haut wurde mit Ameluz untersucht, das radioaktiv markierte 5-Aminolävulinsäure (ALA) enthielt. Nach 24 Stunden betrug die mittlere kumulative Resorption (einschließlich der Kumulation in der Dermis) durch menschliche Haut 0,2 % der applizierten Dosis. Entsprechende Studien an menschlicher Haut mit aktinischen Keratoseläsionen und/oder aufgerauter Oberfläche wurden nicht durchgeführt.

Verteilung

In einer klinischen Phase-II-Studie wurden die 5-Aminolävulinsäure- und Protoporphyrin-IX- Serumspiegel und die ALA-Urinspiegel vor sowie 3 und 24 Stunden nach Applikation von Ameluz zur photodynamischen Behandlung gemessen. Keine der nach der Applikation gemessenen Konzentrationen waren erhöht im Vergleich zu den natürlich vorkommenden Konzentrationen, die vor den Applikationen gemessen wurden. Dies zeigt, dass keine relevante systemische Resorption nach der topischen Applikation erfolgt.

Es wurde eine pharmakokinetische „Maximal-Use‟-Studie mit 12 Patienten durchgeführt, die mindestens 10 leichte bis mittelschwere AK im Bereich von Gesicht oder Stirn aufwiesen. Dabei wurde eine gesamte Tube Placebo und Ameluz, gefolgt von PDT, nach einem Design mit fixer Sequenz und einer Auswaschphase von 7 Tagen aufgetragen, um die initialen und die Ameluz- abhängigen Plasmakonzentrationen von ALA und PpIX zu beurteilen. Bei den meisten Patienten zeigte sich während der ersten 3 Stunden nach Applikation von ALA ein bis zu 2,5-facher Anstieg der basalen ALA-Plasmakonzentrationen, was jedoch noch immer innerhalb des Normbereichs zuvor berichteter und veröffentlichter endogener ALA-Konzentrationen liegt. Die Plasmakonzentrationen des Metaboliten PpIX waren bei allen Patienten generell niedrig und bei keinem der Patienten war nach der Applikation von Ameluz ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von PpIX zu beobachten.

Gliolan ist bei Erwachsenen zur Visualisierung von malignem Gewebe während der Operation eines malignen Glioms (WHO-Grad III und IV) angezeigt.

Dieses Arzneimittel sollte nur von erfahrenen Neurochirurgen angewendet werden, die mit der Operation maligner Gliome vertraut sind, über umfassende Fachkenntnisse in funktioneller Hirnanatomie verfügen und die eine Fortbildung zur fluoreszenzgestützten Operation absolviert haben.

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg 5-ALA HCl pro Kilogramm Körpergewicht.
Die Gesamtanzahl an Flaschen, die für die geplante Dosis des jeweiligen Patienten benötigt werden, kann anhand der folgenden Gleichung bestimmt werden (aufgerundet bis zur nächsten ganzen Flasche):

Körpergewicht des Patienten (kg)
Anzahl an Flaschen =
———————————————

75 kg/Flasche

Das Applikationsvolumen, das für die geplante Dosis des jeweiligen Patienten benötigt wird, kann anhand der folgenden Gleichung errechnet werden:

Körpergewicht des Patienten (kg) x 20 mg/kg
Applikationsvolumen (ml) =
———————————————————————

30 mg/ml

Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien an Patienten mit klinisch relevanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung durchgeführt. Daher sollte dieses Arzneimittel bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten
Es gibt keine besonderen Hinweise für die Anwendung bei älteren Patienten mit normaler Organfunktion.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gliolan bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Die Lösung sollte oral drei Stunden (Zeitspanne: 2 - 4 Stunden) vor der Anästhesie eingenommen werden. Die Anwendung von 5-ALA unter anderen Bedingungen als denjenigen, die in den klinischen Studien verwendet wurden, birgt ein nicht abzuschätzendes Risiko.

Verschiebt sich der Operationsbeginn um mehr als 12 Stunden, sollte ein neuer Operationstermin für den nächsten Tag oder später angesetzt werden. Eine weitere Dosis des Arzneimittels kann 2-4 Stunden vor der Narkose eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Porphyrine.
• Akute oder chronische Arten der Porphyrie.
• Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die nach der Anwendung dieses Arzneimittels zur fluoreszenzgestützten Gliom-Resektion beobachteten Nebenwirkungen sind in die beiden folgenden Kategorien eingeteilt:

• unmittelbare Reaktionen, die nach der oralen Gabe des Arzneimittels vor der Anästhesie auftreten (= wirkstoffspezifische Nebenwirkungen),
• kombinierte Wirkungen von 5-ALA, Anästhesie und Tumorresektion (= verfahrensspezifische Nebenwirkungen).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind unter anderem Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, neurologische Störungen und Thromboembolie. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Erbrechen, Übelkeit und ein Anstieg von Serumbilirubin, Alanin- Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase und Serumamylase.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (<1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Wirkstoffspezifische Nebenwirkungen

Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich:
Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Gelegentlich:
Photosensitivitätsreaktion,

Lichtdermatose

Verfahrensspezifische Nebenwirkungen
Das Ausmaß und die Häufigkeit verfahrensspezifischer neurologischer Nebenwirkungen sind abhängig von der Lokalisierung des Hirntumors und dem Grad der Resektion von Tumorgewebe in eloquenten Hirnarealen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig:
Anämie, Thrombozytopenie,

Leukozytose
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Neurologische Erkrankungen

(z. B. Hemiparese, Aphasie,

Konvulsionen, Hemianopsie)
Gelegentlich:
Hirnödem
Sehr selten:
Hypästhesie
Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Hypotonie
Gefäßerkrankungen
Häufig:
Thromboembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:
Erbrechen, Übelkeit
Sehr selten:
Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:
Erhöhtes Serumbilirubin,

erhöhte Alanin-
Aminotransferase,

erhöhte Aspartat-
Aminotransferase,

erhöhte Gamma-
Glutamyltransferase,

erhöhte Serumamylase

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen
In einer einarmigen Studie mit 21 gesunden männlichen Probanden konnte durch direkte UVA-Exposition bis zu 24 Stunden nach der oralen Gabe von 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HCl ein Hauterythem ausgelöst werden. Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form von leichter Übelkeit wurde bei 1 von 21 Probanden berichtet.

In einer anderen monozentrischen Studie erhielten 21 Patienten mit malignem Gliom 0,2 mg, 2 mg oder 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HCl mit anschließender fluoreszenzgestützter Tumorresektion.
Die einzige in dieser Studie berichtete Nebenwirkung war ein Fall von leichtem Sonnenbrand, der bei einem Patienten auftrat, der mit der höchstens Dosis behandelt worden war.

In einer einarmigen Studie mit 36 Patienten mit malignem Gliom wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei 4 Patienten berichtet (leichte Diarrhö bei einem Patienten, mäßige Hypästhesie bei einem weiteren Patienten, mäßiger Schüttelfrost bei einem weiteren Patienten und arterielle Hypotonie 30 Minuten nach der Gabe von 5-ALA bei einem weiteren Patienten). Alle Patienten erhielten das Arzneimittel in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht und unterzogen sich einer fluoreszenzgestützten Resektion. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug 28 Tage.

In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (MC-ALS.3/GLI) erhielten 201 Patienten mit malignem Gliom 5-ALA HCl in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. 176 dieser Patienten unterzogen sich einer fluoreszenzgestützten Resektion mit anschließender Strahlenbehandlung.
173 Patienten unterzogen sich einer Standardresektion ohne Gabe des Arzneimittels sowie einer anschließenden Strahlentherapie. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug mindestens 180 Tage nach der Gabe. Zumindest möglicherweise arzneimittelspezifische Nebenwirkungen wurden bei 2/201 (1,0 %) Patienten berichtet: leichtes Erbrechen 48 Stunden nach der Operation und leichte Photosensibilität 48 Stunden nach der Operation. Ein weiterer Patient erhielt versehentlich eine Überdosierung des Arzneimittels (3.000 mg statt 1.580 mg). Die respiratorische Insuffizienz, die für diesen Patienten berichtet wurde, konnte durch Anpassung der Beatmung behandelt werden und normalisierte sich wieder vollständig. Ein stärker ausgeprägter vorübergehender Anstieg der Leberenzyme ohne klinische Symptome wurde bei den mit 5-ALA behandelten Patienten beobachtet.
Höchstwerte traten zwischen 7 und 14 Tage nach der Gabe auf. Erhöhte Amylase- und Gesamtbilirubinspiegel sowie eine erhöhte Leukozytenzahl, aber eine verminderte Thrombozyten- und Erythrozytenzahl wurden beobachtet, jedoch waren die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen statistisch nicht signifikant.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

5-ALA-induzierte Fluoreszenz von Hirngewebe erlaubt keinen Rückschluss auf die neurologische Funktion des Gewebes. Daher sollte die Resektion fluoreszierenden Gewebes sorgfältig gegen die neurologische Funktion des fluoreszierenden Gewebes abgewogen werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, deren Tumor in unmittelbarer Nähe einer wichtigen neurologischen Funktion liegt und die vorbestehende fokale Defizite haben (z. B. Aphasie, Sehstörungen und Parese), die sich durch eine Behandlung mit Kortikosteroiden nicht bessern. Bei diesen Patienten zeigte sich bei der fluoreszenzgestützten Resektion ein höheres Risiko für kritische neurologische Defizite. Unabhängig vom Grad der Fluoreszenz sollte zu eloquenten kortikalen Arealen und subkortikalen Strukturen ein Sicherheitsabstand von mindestens 1 cm eingehalten werden.
Bei allen Patienten mit einem Tumor in der Nähe einer wichtigen neurologischen Funktion sollten entweder prä- oder intraoperativ Maßnahmen ergriffen werden, um diese Funktion im Hinblick auf den Tumor zu lokalisieren und sichere Resektionsabstände zu wahren.

Bei der Anwendung von 5-ALA zur Visualisierung des malignen Glioms während der Operation können falsch-negative und falsch-positive Ergebnisse auftreten. Nicht fluoreszierendes Gewebe im Operationsfeld schließt das Vorliegen eines Tumors bei Gliom-Patienten nicht aus. Andererseits kann eine Fluoreszenz in Bereichen auftreten, in denen abnormales Hirngewebe (wie z. B. reaktive Astrozyten, atypische Zellen), nekrotisches Gewebe, eine Entzündung, Infektionen (wie z. B. Pilz- oder bakterielle Infektionen oder Abszesse), ein ZNS-Lymphom oder Metastasen von anderen Tumoren vorhanden sind.

Nach der Gabe dieses Arzneimittels sollten die Augen und die Haut für 24 Stunden keinen starken Lichtquellen (z.B. OP-Beleuchtung, direktes Sonnenlicht oder helle, intensive Innenbeleuchtung) ausgesetzt werden. Die gleichzeitige Gabe anderer potenziell phototoxischer Substanzen (z. B.
Tetrazykline, Sulfonamide, Fluoroquinolone, Hypericinextrakte) sollte vermieden werden (siehe auch Abschnitt 5.3).

Innerhalb der 24 Stunden nach der Gabe sollten andere potenziell hepatotoxische Arzneimittel gemieden werden.

Bei Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden, da in der Fachliteratur verminderter systolischer und diastolischer Blutdruck, verminderter systolischer und diastolischer Blutdruck der Lungenarterie sowie verminderte vaskuläre Resistenz der Lunge berichtet wurde.

Die Patienten sollten nach der Gabe von Gliolan bis zu zwei Wochen keinen photosensibilisierenden Substanzen ausgesetzt werden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von 5-ALA bei Schwangeren vor. Einige begrenzte tierexperimentelle Studien deuten auf eine embryotoxische Wirkung von 5-ALA in Verbindung mit einer Lichtexposition hin (siehe Abschnitt 5.3). Daher darf Gliolan während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob 5-ALA oder sein Metabolit Protoporphyrin IX (PPIX) in die Muttermilch übergehen. Der Übergang von 5-ALA oder PPIX in die Milch wurde an Tieren nicht untersucht. Das Stillen sollte nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel für 24 Stunden unterbrochen werden.

Fertilität
Bisher liegen keine Erfahrungen zum Einfluss von 5-ALA auf die Fertilität vor.

Maschinen

Nicht zutreffend, aber die Behandlung an sich wird einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

In einer klinischen Studie erhielt ein 63-jähriger Patient mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung versehentlich eine Überdosierung 5-ALA HCl (3.000 mg statt 1.580 mg). Während der Operation entwickelte er eine respiratorische Insuffizienz, die durch Anpassung der Beatmung behandelt wurde.
Nach der Operation zeigte sich bei diesem Patienten zudem ein Gesichtserythem. Es stellte sich heraus, dass der Patient mehr Licht ausgesetzt worden war, als im Rahmen dieser Studie erlaubt. Die respiratorische Insuffizienz sowie das Erythem klangen vollständig ab.

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen nach Bedarf ergriffen werden, einschließlich ausreichenden Schutzes vor starken Lichtquellen (z. B. direktes Sonnenlicht).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Sensibilisatoren für die photodynamische Therapie, ATC-Code: L01XD04

Wirkmechanismus
5-ALA ist ein natürlicher biochemischer Vorläufer des Häms, das in einer Reihe enzymatischer Reaktionen zu fluoreszierenden Porphyrinen, vor allem zu PPIX, metabolisiert wird. Die Synthese von 5-ALA wird über einen intrazellulären Pool von freiem Häm durch einen negativen Feedback- Mechanismus reguliert. Die Verabreichung eines Überschusses an exogenem 5-ALA umgeht die negative Feedback-Kontrolle, was zu einer Anreicherung von PPIX im Zielgewebe führt. Unter

sichtbarem Licht kann die fluoreszierende Eigenschaft von PPIX (photodynamische Wirkung) in bestimmten Zielgeweben zur photodynamischen Diagnostik verwendet werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die systemische Anwendung von 5-ALA führt zu einer Überlastung des zellulären Porphyrin- Metabolismus sowie zu einer Anhäufung von PPIX in verschiedenen Epithel- und Krebsgeweben. Das Gewebe von malignen Gliomen (WHO-Grad III und IV, z. B. Glioblastom, Gliosarkom oder anaplastisches Astrozytom) zeigte ebenfalls eine Synthese und Anhäufung von Porphyrinen als Reaktion auf die Gabe von 5-ALA. Die PPIX-Konzentration ist in weißer Substanz deutlich geringer als in Kortex und Tumor. Das den Tumor umgebende Gewebe sowie normales Hirngewebe können ebenfalls betroffen sein, jedoch ist die 5-ALA-induzierte Bildung von PPIX in malignem Gewebe deutlich höher als in normalem Hirngewebe.

Im Gegensatz dazu konnte bei Tumoren niedrigen Malignitäts-Grades (WHO-Grad I und II, z. B.
Oligodendrogliom) nach Gabe des Wirkstoffs keine Fluoreszenz beobachtet werden. Medulloblastome oder Hirnmetastasen ergaben inkonsistente Resultate oder zeigten keine Fluoreszenz.

Das Phänomen der Akkumulation von PPIX in malignen Gliomen der WHO-Grade III und IV kann durch eine erhöhte Aufnahme von 5-ALA in das Tumorgewebe erklärt werden bzw. durch eine veränderte Expression oder Aktivität von Enzymen (z. B. Ferrochelatase), die an der Biosynthese von Hämoglobin in den Tumorzellen beteiligt sind. Mögliche Erklärungen für eine erhöhte Aufnahme von 5-ALA sind eine gestörte Blut-Hirn-Schranke, eine gesteigerte Neovaskularisierung sowie eine Überexpression von Membrantransportern im Gliomgewebe.

Nach Stimulierung mit blauem Licht (λ = 400 - 410 nm) fluoresziert PPIX stark (Höchstwert bei λ = 635 nm), was durch geeignete Anpassung eines neurochirurgischen Standardmikroskops sichtbar gemacht werden kann.

Die Fluoreszenz-Emission kann als intensive (deutliche) rote Fluoreszenz (entspricht vitalem, solidem Tumorgewebe) und undeutliche rosa Fluoreszenz (entspricht infiltrierenden Tumorzellen) klassifiziert werden, während normales Gewebe, das keine erhöhten PPIX-Konzentrationen aufweist, das blau-violette Licht reflektiert und blau erscheint.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Allgemeine Eigenschaften
Dieses Arzneimittel ist in wässrigen Lösungen gut löslich. Nach der Einnahme ist 5-ALA selbst nicht fluoreszent, wird aber vom Tumorgewebe aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1) und intrazellulär zu fluoreszierenden Porphyrinen, vor allem zu PPIX, metabolisiert.

Resorption
Als Trinklösung wird 5-ALA schnell und vollständig resorbiert. Die Plasmaspiegel von 5-ALA erreichen 0,5 - 2 Stunden nach oraler Gabe von 20 mg/kg Körpergewicht ihren Höchstwert. Die Plasmaspiegel gehen 24 Stunden nach der oralen Gabe einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht auf die Ausgangswerte zurück. Der Einfluss von Nahrungsmitteln wurde nicht untersucht, da dieses Arzneimittel üblicherweise vor der Einleitung der Anästhesie auf nüchternen Magen eingenommen wird.

Verteilung und Biotransformation
5-ALA wird vor allem von der Leber, den Nieren, den Endothelzellen und der Haut sowie von malignen Gliomen (WHO-Grad III und IV) aufgenommen und zu fluoreszierendem PPIX metabolisiert. Vier Stunden nach der oralen Gabe von 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HCl ist der höchste PPIX-Plasmaspiegel erreicht. Die PPIX-Plasmaspiegel nehmen in den folgenden 20 Stunden schnell ab und sind 48 Stunden nach der Gabe nicht mehr nachweisbar. Bei der empfohlenen Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht ist das Verhältnis der Fluoreszenz des Tumors zu dem des normalen Gewebes für gewöhnlich hoch und bietet für wenigstens 9 Stunden einen klaren Kontrast für die Visualisierung von Tumorgewebe unter blau-violettem Licht.

Neben dem Tumorgewebe wurde eine schwache Fluoreszenz des Plexus choroideus beobachtet.
5-ALA wird auch von anderen Geweben aufgenommen und zu PPIX metabolisiert, z. B. von der Leber, den Nieren oder der Haut (siehe Abschnitt 4.4). Die Bindung von 5-ALA an Plasmaproteine ist nicht bekannt.

Elimination