Zuranolon: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Zurzuvae wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von postpartaler Depression (PPD) nach der Entbindung (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Zuranolon (zwei 25 mg-Kapseln) und wird einmal täglich oral über 14 Tage als einmaliger Behandlungszyklus eingenommen. Es liegen keine Daten zu einer weiteren Behandlung bei einem Rückfall oder unzureichendem Ansprechen auf Zuranolon vor.

Die Dosis kann auf 40 mg (zwei 20 mg-Kapseln) reduziert werden, die 14 Tage lang einmal täglich oral eingenommen wird, wenn die Patientin 50 mg nicht verträgt (siehe Abschnitt 4.4). Falls erforderlich, kann die Dosis ohne Heruntertitrieren abgesetzt werden.

Zuranolon kann allein oder zusammen mit einer stabilen, begleitenden oralen Antidepressiva-Therapie angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Zuranolon muss abends eingenommen werden. Wenn eine Abenddosis vergessen wurde, muss die Patientin angewiesen werden, die nächste Dosis zur regulären Zeit am Abend des nächsten Tages einzunehmen. Die Patientin darf am selben Tag keine weiteren Kapseln einnehmen, um die vergessene Dosis nachzuholen. Die Patientin muss Zuranolon weiterhin einmal täglich einnehmen, bis der vollständige Behandlungszyklus (14 Tage) abgeschlossen ist.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis während der 14-tägigen Behandlungsdauer 30 mg einmal täglich oral.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die empfohlene Dosis bei Patientinnen mit mäßiger (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min, ohne Dialysepflicht) beträgt 30 mg einmal täglich oral während des 14-tägigen Behandlungszyklus. Bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Die empfohlene Dosis bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beträgt 30 mg einmal täglich oral während des 14-tägigen Behandlungszyklus. Bei Patientinnen mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zurzuvae bei postpubertären Mädchen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Zurzuvae bei präpubertären Mädchen.

Art der Anwendung

Zurzuvae muss einmal täglich abends oral mit fetthaltigen Lebensmitteln als Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit eingenommen werden (z. B. fetthaltige Milchprodukte, Fleisch und öliger Fisch, Avocado, Hummus, Sojaprodukte, Nüsse, Erdnussbutter, Schokolade oder fetthaltige Ernährungsriegel oder -getränke (siehe Abschnitt 5.2).

Zurzuvae-Kapseln werden unzerkaut geschluckt.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Somnolenz (27,6 %), Schwindelgefühl (13,3 %) und Sedierung (11,2 %). Die schwerwiegende Nebenwirkung war Verwirrtheitszustand (1,3 %).

Der Anteil der mit Zuranolon behandelten Patientinnen, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 2 %. Diese Nebenwirkungen waren Somnolenz (2 %) und Sedierung (1 %). Der Anteil der mit Zuranolon behandelten Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden musste, betrug 14,3 %. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion oder einer Behandlungsunterbrechung führten, waren Somnolenz (8,2 %), Schwindelgefühl (6,1 %) und Sedierung (3,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten/Patientinnen mit PPD, die mit Zuranolon behandelt wurden

Systemorganklasse (SOC)
Unerwünschte
Arzneimittelwirkung
Häufigkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Erinnerungsvermögen eingeschränkt
Häufig
Verwirrtheitszustand
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Somnolenz
Sehr häufig
Schwindelgefühl
Sehr häufig
Sedierung
Sehr häufig
Tremor
Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung
Häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Somnolenz und Sedierung
Bei 26,5 % der mit Zuranolon 50 mg behandelten Patientinnen trat Somnolenz und bei 11,2 % Sedierung auf. Alle Ereignisse wurden hinsichtlich der Schwere als leicht oder moderat eingestuft, wobei 69,7 % der Somnolenz- und 58,3 % der Sedierungsereignisse innerhalb der ersten 2 Tage der Behandlung auftraten.

Verwirrtheitszustand
Ein Verwirrtheitszustand wurde bei 1 Patientin berichtet, die Zuranolon 50 mg erhielt, und führte zu einer Dosisreduktion. Ein schwerer Verwirrtheitszustand trat bei 1 Patientin auf, die 30 mg erhielt, und klang noch am selben Tag nach Unterbrechung der Behandlung ab, woraufhin die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Teilnahme an potenziell gefährlichen Aktivitäten

Zuranolon beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit aufgrund der dämpfenden Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS). Die Patientinnen müssen angewiesen werden, mindestens 12 Stunden nach Einnahme jeder Zuranolon-Dosis kein Fahrzeug zu führen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben. Die Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise nicht in der Lage sind, ihre eigene Fähigkeit zur Ausübung dieser Tätigkeiten zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.7).

Dämpfende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem

Zuranolon kann dämpfende Wirkungen auf das ZNS wie Somnolenz und Sedierung hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Alkohol und andere ZNS-Depressiva können die dämpfende Wirkung auf das ZNS oder die Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Die Zuranolon-Dosis muss je nach Schwere der Nebenwirkung und der individuellen Empfindlichkeit der Patientin gegenüber diesen Wirkungen reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 oder 4.5).

Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit CYP3A-Induktoren muss vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Missbrauchspotenzial und Abhängigkeit

Bei Zuranolon besteht ein Missbrauchspotenzial. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen mit Gelegenheitskonsumenten von ZNS-Depressiva (N = 60) wies Zuranolon (30, 60 und 90 mg) im Vergleich zu Alprazolam (1,5 mg und 3 mg) ein dosisabhängiges Missbrauchspotenzial auf, und zwar in Bezug auf die positiven subjektiven Messgrößen „drug liking“ (Attraktivität des Arzneimittels), „overall drug liking“ (Gesamtattraktivität des Arzneimittels), „take drug again“ (Bereitschaft, das Arzneimittel erneut einzunehmen), „high“ (Rausch) und „good drug effects“ (gute Wirkung des Arzneimittels).

Auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien hat Zuranolon ein geringes physisches Abhängigkeitspotenzial.

Vorsicht ist geboten bei Personen mit einer Vorgeschichte von Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen.

Sonstige Bestandteile

Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

ZNS-dämpfende Arzneimittel und Alkohol

Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Tagesdosen von 50 mg Zuranolon mit Alkohol oder Alprazolam führte zu einer verstärkten Beeinträchtigung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit.
Wenn die gleichzeitige Anwendung mit anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln (wie Opioiden, Benzodiazepinen, Nicht-Benzodiazepin-Hypnotika, Gabapentinoiden und sedierenden Antidepressiva) unvermeidbar ist, muss eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Zuranolon

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Zuranolon hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert wird.

CYP3A-Induktoren
Die systemische Exposition (Fläche unter der Kurve bis unendlich [AUCinf]) gegenüber Zuranolon ist in Gegenwart von Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) um 85 % verringert (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit einem CYP3A-Induktor verringert die Exposition gegenüber Zuranolon, was die Wirksamkeit von Zuranolon reduzieren kann. Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbitol, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut und Efavirenz) muss vermieden werden.

Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Zuranolon mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöht die Exposition gegenüber Zuranolon. Die systemische Exposition (AUCinf) gegenüber Zuranolon ist um 62 % erhöht, wenn es in Kombination mit Itraconazol verabreicht wird. Die Dosis von Zuranolon muss auf 30 mg reduziert werden, wenn es zusammen mit einem starken CYP3A-Inhibitor (z. B.
Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin) angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Grapefruithaltige Produkte sind CYP3A-Inhibitoren und müssen während der Einnahme von Zuranolon vermieden werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Zuranolon ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zuranolon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für 7 Tage nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die Patientinnen müssen auf die Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode hingewiesen werden.

Stillzeit

Daten aus einer klinischen Stillstudie deuten darauf hin, dass Zuranolon in geringen Mengen in der Muttermilch vorhanden ist. Die berechnete maximale relative Säuglingsdosis betrug < 1 %. Bei den meisten Probandinnen lagen die Konzentrationen von Zuranolon in der Muttermilch 6 Tage nach der letzten Dosis unter der Bestimmungsgrenze (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkung von Zuranolon auf gestillte Neugeborene/Kinder ist nicht bekannt, und es liegen nur begrenzte Daten über die Auswirkung auf die Milchproduktion vor (siehe Abschnitt 5.3).

Das Stillen soll während der Behandlung mit Zuranolon unterbrochen werden, es sei denn, der Nutzen des Stillens überwiegt nach Einschätzung des Arztes die möglichen Risiken für das Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Zuranolon auf die Fertilität beim Menschen vor.
Daten aus tierexperimentellen Studien mit männlichen und weiblichen Tieren zeigten bei klinisch relevanten Dosen keine Zuranolon-bezogenen Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Zuranolon hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde berichtet, dass Zuranolon Somnolenz, Schwindelgefühl, Sedierung und Verwirrtheit verursacht (siehe Abschnitt 4.8).

In zwei computergestützten Fahrsimulationsstudien wurden die Auswirkungen der Verabreichung von 30 mg und 50 mg Zuranolon vor dem Schlafengehen auf die Fahrleistung am nächsten Morgen, 9 Stunden nach der Verabreichung, untersucht. Die Verkehrstüchtigkeit gesunder Erwachsener war nach einmaliger und wiederholter nächtlicher Verabreichung dosisabhängig beeinträchtigt. Eine Expositions-Wirkungs-Modellierung der Daten zur Standardabweichung der Lateralen Position (SDLP) aus den beiden Fahrsimulationsstudien ergab, dass die mittlere placebokorrigierte SDLP 12 Stunden nach einer Einzeldosis und nach 7 abendlichen Dosen von Zuranolon unter den Schwellenwert fällt, der mit einer Blutalkoholkonzentration (BAK) von 0,05 ‰ assoziiert ist.

Die Patientinnen müssen angewiesen werden, mindestens 12 Stunden nach Einnahme jeder Zuranolon-Dosis keine potenziell gefährlichen Tätigkeiten auszuüben, wie das Führen eines Fahrzeug oder das Bedienen von Maschinen. Die Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise nicht in der Lage sind, ihre eigene Fähigkeit zur Ausübung dieser Tätigkeiten zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der klinischen Studien vor der Markteinführung wurde ein Fall von absichtlicher Überdosierung mit Zuranolon gemeldet. Die Patientin nahm 330 mg (das 6,5-Fache der MRHD) von Zuranolon ein und befand sich Berichten zufolge in einem veränderten Bewusstseinszustand. Das Ereignis klang am nächsten Tag nach der Behandlung mit intravenöser Flüssigkeit ab.

Eine Überdosierung mit Zuranolon kann zu übermäßigen ZNS-dämpfenden Wirkungen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Zuranolon. Je nach klinischem Zustand des Patienten / der Patientin müssen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX31

Wirkmechanismus

Zuranolon ist ein synthetisch hergestelltes neuroaktives Steroid (NAS), das eine starke positive allosterische Modulation des Gamma-Aminobuttersäure-A (GABAA)-Rezeptors zeigt. Zuranolon verstärkt die GABAerge Aktivität an synaptischen und extrasynaptischen GABAA-Rezeptoren und erhöhte in In-vitro-Studien nachweislich die Zelloberflächenexpression von GABAA-Rezeptoren.
Zuranolon entfaltet möglicherweise eine antidepressive Wirkung, indem es die GABAerge Hemmung verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Elektrophysiologie des Herzens
Bei einer Dosis bis zum 2-Fachen der MRHD verursacht Zuranolon weder eine klinisch signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls noch andere klinisch signifikante Effekte auf andere elektrokardiographische (EKG) Parameter.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Zuranolon zur Behandlung von Frauen mit PPD wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie untersucht (217‑PPD‑301 [NCT04442503]). Die Patientinnen im Alter von 18 bis 45 Jahren wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich oral 50 mg Zuranolon oder Placebo.
Die teilnehmenden Patientinnen mussten bei Studienbeginn einen Gesamtscore von ≥ 26 auf der 17 Items umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) aufweisen. Außerdem mussten die Patientinnen die Kriterien für eine schwere depressive Episode gemäß DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5th Edition) erfüllen. Die Kriterien waren auf das Auftreten der Symptome im dritten Trimester oder innerhalb von 4 Wochen nach der Entbindung beschränkt.
Die Patientinnen begannen die Behandlung innerhalb von 12 Monaten nach der Entbindung. Die Patientinnen wurden nach dem 14-tägigen Behandlungszyklus noch 4 Wochen lang nachbeobachtet.

Tabelle 2. Merkmale der Studienpopulation

Parameter
217-PPD-301†
(SKYLARK)
Alter (in Jahren) – Mittelwert (min., max.)
30 (19; 44)

Resorption

Die einmal tägliche Einnahme von 50 mg Zuranolon führte zu einer Akkumulation der systemischen Exposition um das 1,5-Fache, und der Steady-State wurde nach 3 bis 5 Tagen erreicht.

Nach oraler Einnahme werden die Spitzenkonzentrationen von Zuranolon 5 bis 6 Stunden nach der Dosis erreicht.

Wirkung von Lebensmitteln
Nach Gabe von 30 mg Zuranolon an gesunde Freiwillige stieg bei einer fettarmen Mahlzeit die maximale Serumkonzentration (Cmax) um 228 % und die AUC um 55 % (400 bis 500 Kalorien, 25 % Fett) im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Bei einer fettreichen Mahlzeit (800 bis 1000 Kalorien, 50 % Fett) stieg die Cmax um 334 % und die AUC um 90 % im Vergleich zu nüchternen Bedingungen.
Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) wurde durch Mahlzeiten nicht beeinflusst. Die Exposition bei Dosen bis zu 90 mg blieb beim Verzehr einer Mahlzeit mit mäßigem Fettgehalt (700 Kalorien; 30 % Fett) ungefähr dosislinear.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Zuranolon nach oraler Einnahme ist hoch (> 500 l) und war unabhängig von der Dosis. Zuranolon verteilte sich nicht bevorzugt in den roten Blutkörperchen.

Zuranolon ist in hohem Maße proteingebunden (> 99,5 %) an Plasmaproteine.

Verteilung in die Muttermilch
Die Verteilung von Zuranolon in die Muttermilch wurde an einer Gruppe von 14 gesunden stillenden Frauen untersucht, denen 5 Tage lang täglich 30 mg Zuranolon oral gegeben wurden. Bei Erreichen

des Steady-State (Tag 5) war die berechnete Tagesdosis für den Säugling niedrig (etwa 0,00135 mg/kg/Tag), was einer mittleren RID von 0,357 % im Vergleich zur mütterlichen Dosis entsprach. Eine Simulation ergab, dass die erwartete mittlere RID bei einer mütterlichen Dosis von 50 mg 0,738 % für einen Säugling mit einer Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag und 0,984 % für einen Säugling mit einer Milchaufnahme von 200 ml/kg/Tag betrug.

Biotransformation