Ziconotid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Prialt wird angewendet zur Behandlung von starken, chronischen Schmerzen bei Erwachsenen, die eine intrathekale (i.th.) Analgesie benötigen.

Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Gabe von Arzneimitteln vorgenommen werden.

Patienten sollten sowohl vor als auch nach Beginn und während der intrathekalen Gabe von Ziconotid sowie unmittelbar nach Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Depression, neuropsychiatrisch untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.8 und 5.1).

Dosierung

Initiale Dosisgabe

Die Dosierung von Ziconotid sollte mit nicht mehr als 2,4 µg/Tag eingeleitet werden und je nach Ansprechen des einzelnen Patienten auf das Analgetikum und den auftretenden Nebenwirkungen titriert werden.

Dosistitration

Bei jeder Dosistitration sind die Dosisanforderungen zu bestimmen und die Infusionsflussrate der Pumpe ist so anzupassen, dass mit ihr die neue Dosierung erreicht wird.

Patienten können bis zur Höchstdosis von 21,6 µg/Tag in Dosisschritten von ≤ 2,4 µg/Tag titriert werden. Das minimale Intervall zwischen den Dosiserhöhungen beträgt 24 Stunden. Das empfohlene Intervall beträgt aus Sicherheitsgründen mindestens 48 Stunden.
Die Tageshöchstdosis beträgt 21,6 µg/Tag (0,9 µg/h).

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 µg/Tag und ca. 75 % der Responder in placebokontrollierten klinischen Studien benötigten ≤ 9,6 µg/Tag. Berichte aus dem klinischen

Praxisalltag zeigen jedoch, dass Responder zum Einschränken schwerwiegender Nebenwirkungen eine geringere Tagesdosis von circa 3,0 µg/Tag bis 4,5 µg/Tag oder weniger benötigen könnten.

Die Dosis von intrathekal verabreichtem Ziconotid ist entsprechend dem Schmerzgrad, dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie und dem Auftreten von Nebenwirkungen anzupassen.

Allgemeine Behandlung von Nebenwirkungen

Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Wirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.

Absetzrichtlinie

Die Behandlung ist abzusetzen, wenn keine oder eine unzureichende Wirksamkeit erreicht wird, definiert als Schmerzlinderung um weniger als 20 % bei der höchsten vertragenen Dosis. Das Nutzen- Risiko-Verhältnis ist vom Arzt immer individuell zu bewerten.

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten ≥ 65 Jahre

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch muss berücksichtigt werden, dass eine Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung bei Patienten ≥ 65 Jahre häufiger vorkommt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intrathekale Anwendung.

Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues Infusionsvolumen abgeben kann. Da das Risiko einer Meningitis nach längerer Katheterisierung des Intrathekalraums mit einem externen Katheterinfusionssystem höher ist, werden zur Gabe von Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Ein externes Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann.

Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vor der Anwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Kombination mit einer i.th. Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.5).

Psychosen, die unter Ziconotid auftraten, in der Vorgeschichte.

Suizidversuch oder Suizidgedanken, die unter Ziconotid auftraten, in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.2, 4.4 und 4.8).

Infektion an der Mikroinfusions-Injektionsstelle, unkontrollierte hämorrhagische Diathese und Spinalkanalobstruktion, die das Zirkulieren des Liquors (CSF) beeinträchtigt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion gegebenem Ziconotid wurde an über 1400 Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion bis zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03 - 912 μg/Tag, mit einer medianen Enddosis von 7,2 μg/Tag.

In klinischen Studien kam es bei 88 % der Patienten zu unerwünschten Wirkungen. Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (42 %), Übelkeit (30 %), Nystagmus (23 %), Verwirrung (25 %), Gangabnormalitäten (16 %), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (13 %), Verschwommensehen (14 %), Kopfschmerz (12 %), Asthenie (13 %), Erbrechen (11 %) und Somnolenz (10 %). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer und klangen mit der Zeit ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Soweit nicht anders vermerkt, gibt die Tabelle die Inzidenzraten der in klinischen Studien mit intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Wirkungen (Kurzzeit- und Langzeitexposition) an.
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Häufigkeit aufgelistet.

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sepsis, Meningitis

Erkrankungen des
Immunsystems

Anaphyla ktische
Reaktiona
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit,
Anorexie

Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Psychiatrische
Erkrankungen
Verwirrung
Ängstlichkeit, akustische
Halluzination,
Schlaflosigkeit, Agitation,
Desorientiertheit,
Halluzination, visuelle
Halluzination, Depression,
Paranoia, Reizbarkeit, verschlimmerte Depression,
Nervosität, Affektlabilität,
Veränderungen der mentalen
Verfassung, verschlimmerte
Angstzustände, verschlimmerte Verwirrung
Delirium, psychotische
Störungen,
Suizidideation,
Suizidversuch,
Gedankenblockade, abnorme Träume,
Aggressivität

Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel,
Nystagmus,
Gedächtnis- störungen,
Kopfschmerzen,
Somnolenz
Dysarthrie, Amnesie,
Dysgeusie, Tremor,
Gleichgewichtsstörung,
Ataxie, Aphasie, Gefühl von
Brennen, Sedierung,
Parästhesie, Hypästhesie,
Aufmerksamkeitsstörung,
Sprachstörungen, Areflexie,
Koordinationsstörung,
Lageschwindel, kognitive
Störungen, Hyperästhesie,
Hyporeflexie, Ageusie, vermindertes Bewusstsein,
Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung
Inkohärenz,
Bewusstlosigkeit,
Koma, Stupor,
Konvulsionen,
Schlaganfall,
Enzephalopathie

Augenerkrankungen
Verschwommen- sehen
Doppeltsehen,
Sehstörungen, Photophobie

Erkrankung des Ohrs und des Labyrinths

Schwindel, Tinnitus

Herzerkrankungen

Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen

Orthostatische Hypotonie,
Hypotonie

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe
Atemnot

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit,
Erbrechen
Diarrhoe, Mundtrockenheit,
Obstipation, verschlimmerte
Übelkeit,
Oberbauchschmerzen
Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes

Pruritus, vermehrtes
Schwitzen
Hautausschlag

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen

Gliederschmerzen, Myalgie,
Muskelspasmen,
Muskelkrampf,
Muskelschwäche,
Arthralgie, periphere
Schwellung
Rhabdomyolyse,
Myositis,
Rückenschmerzen,
Muskelzuckungen,
Nackenschmerz

Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege

Harnstauung,
Harnverhaltung, Dysurie,
Harninkontinenz
Akutes
Nierenversagen

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Gang- abnormalitäten,
Asthenie
Müdigkeit, Fieber,
Lethargie, peripheres Ödem,
Rigor, Sturz, Brustschmerz,
Kältegefühl, Schmerz, ängstliche Nervosität, verschlimmerte Schmerzen
Gehschwierigkeiten

Untersuchungen

Erhöhte
Kreatinphosphokinase im
Blut, vermindertes Gewicht
Abnormes
Elektrokardiogramm, erhöhte
Aspartatamino- transferase, erhöhte
Kreatinphospho- kinase MM im Blut, erhöhte
Körpertemperatur

a. Aus Spontanberichten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Meningitis

Die intrathekale Anwendung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome und -zeichen achten (siehe Abschnitt 4.4).

Anstiege der Kreatinphosphokinase

Anstiege der Kreatinphosphokinase verliefen in der Regel asymptomatisch. Eine Überwachung der Kreatinphosphokinase wird empfohlen. Im Falle eines progressiven Anstiegs oder einer signifikanten Erhöhung der Kreatinphosphokinase in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

CNS-Nebenwirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Beeinträchtigung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Beeinträchtigung oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen.
Die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Suizidrisikos bei der Anwendung von Ziconotid nicht aus. Prialt ist kontraindiziert bei Patienten mit Suizidversuch oder Suizidgedanken unter Ziconotid in der Vorgeschichte (Abschnitt 4.3). Es wird empfohlen, die Patienten vor und nach Beginn der intrathekalen Anwendung von Ziconotid neuropsychiatrisch zu untersuchen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten sollten vor und nach Beginn sowie während der intrathekalen Gabe von Ziconotid und unmittelbar nach Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Depression neuropsychiatrisch untersucht werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 4.8).
Betreuungspersonen müssen sofort einen Arzt verständigen, wenn der Patient Symptome eines potentiell lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignisses aufweist.

Langzeitanwendung
Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.

Infektionsrisiko
Die intrathekale (i.th.) Anwendung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Gabe von Arzneimitteln, insbesondere mit externen Systemen.

Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitisymptome und -zeichen achten.

Die optimale intrathekale Platzierung der Katherspitze wurde nicht ermittelt. Eine niedrigere Platzierung, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid-bedingten unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering wie möglich zu halten.

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhungen der Kreatinkinase
Erhöhungen der Kreatinkinase, gewöhnlich asymptomatisch, sind bei Patienten unter intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.

Allergische Reaktionen
In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, beobachtet und die Immunogenität von i.th. gegebenem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden, und es sind Spontanberichte anaphylaktischer Reaktionen eingegangen.

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen
Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Beeinträchtigung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Beeinträchtigung oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1-4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen. Es wird empfohlen, die Patienten vor und nach Beginn der intrathekalen Anwendung von Ziconotid neuropsychiatrisch zu untersuchen.

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen. Bei Patienten, bei denen vor Behandlungsbeginn Suizid-bezogene Ereignisse in der Vorgeschichte bekannt sind, besteht ein größeres Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten, weshalb sie während der Behandlung sorgfältig überwacht werden müssen. Patienten (und deren Betreuungspersonen) sind anzuweisen, bei Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten medizinischen Rat einzuholen. Patienten mit Suizidversuchen unter Ziconotid in der Vorgeschichte sollte Ziconotid nicht erneut gegeben werden. Ziconotid ist bei Patienten mit Suizidversuch oder Suizidgedanken unter Ziconotid in der Vorgeschichte kontraindiziert (Abschnitt 4.3).

Depression des zentralen Nervensystems (ZNS)
Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen. Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kann selbstbegrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.

Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (siehe Abschnitt 5.2) stoffwechselbasierte Interaktionen oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.

Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor.
Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Basierend auf sehr beschränkten klinischen Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril

und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.

Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th.
gegebene Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt werden. Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Abschnitt 5.1) ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (siehe auch unter Abschnitt 5.1).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet, so dass von deren gleichzeitiger Anwendung bis auf weiteres abgeraten wird.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B.
Buprenorphin) mit Ziconotid vor.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ziconotid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Ziconotid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid / Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Prialt verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ziconotid zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität wurden beim Menschen keine speziellen Studien mit Ziconotid durchgeführt. In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Wirkungen, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Implantationen und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Prialt hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungen hervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten gesunde männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu 70.000 μg/Tag, dies entspricht dem 3.200fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine orthostatische Hypotonie beobachtet.

Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 μg/Tag. Die in den klinischen Studien maximal vorgesehene Dosis betrug 912 μg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.

Symptome
In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th.
Ziconotidüberdosis von 744 μg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 μg/Stunde) und nahm nach einer Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der visuellen Analogskala der Schmerzintensität (VASPI) die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B.
Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.

Behandlung
Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Maßnahmen ergriffen werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; andere Analgetika und Antipyretika; ATC-Code:
N02BG08

Wirkmechanismus
Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines ω-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCB).
NCCBs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCBs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden.
Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschließlich Substanz P) und damit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrößen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs- Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Gabe einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie

und Nebenwirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene minimale Intervall zwischen Dosiserhöhungen 24 Stunden. Das empfohlene Intervall beträgt aus Sicherheitsgründen mindestens 48 Stunden. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Wirkungen um eine beliebige Menge gesenkt (bzw. die Infusion auch ganz abgesetzt) werden.

Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitäten scheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nicht gezeigt.

Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimal sein.

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt circa 6,0 μg/Tag und circa 75 % der Responder benötigten ≤ 9,6 μg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien. Berichte aus dem klinischen Praxisalltag zeigen jedoch, dass zum Einschränken schwerwiegender Nebenwirkungen Responder eine geringere Tagesdosis von circa 3,0 µg/Tag bis 4,5 µg/Tag oder weniger benötigen könnten.
Um das Auftreten von schweren Nebenwirkungen zu beschränken, werden unter ständiger Berücksichtigung der engen therapeutischen Breite eine geringe Anfangsdosis und ein langsames Titrationsintervall empfohlen. Es wird eine maximale Dosis von 21,6 µg/Tag empfohlen.

Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1 - 10 μg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach intravenösen Dosen (0,3 – 10 μg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.

Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma [Mittelwert ± SD (Median)]

Art der
Anwendung
Flüssig- keits- matrix
Anzahl der
Patienten
Cl (ml/min)
Vd (ml) t½ (h)
Intrathekal
Liquor
0,38 ± 0,56
(0,26)
155 ± 263
(99)
4,6 ± 0,9
(4,5)
Intravenös
Plasma
270 ± 44
(260)
30.460 ± 6.366
(29.320)
1,3 ± 0,3
( 1,3)
Cl = Clearance; Vd = Verteilungsvolumen; t½ = Halbwertszeit

Resorption
Nach einstündiger i.th. Gabe (1 – 10 μg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC;
Bereich: 83,6 – 608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4 - 132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Die Plasmakonzentrationen nach kontinuierlicher (≥ 48 h) i.th. Infusion (≤ 21,6 μg/Tag) erscheinen relativ gering und typischerweise nicht nachweisbar (d.h. ca. 80 % der von den Schmerzpatienten entnommenen Plasmaproben enthalten kein quantifizierbares Arzneimittel; < 0,04 ng/ml). Nach i.th. Langzeitgabe (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.

Verteilung
Das mediane Ziconotid-Verteilungsvolumen im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht.
Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53 % (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation