Zanubrutinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Eine BRUKINSA-Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.

Eine BRUKINSA-Monotherapie wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit
Marginalzonenlymphom (MZL) angewendet, die mindestens eine vorherige Therapie mit einem Anti- CD20-Antikörper erhalten haben.

Eine BRUKINSA-Monotherapie wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

BRUKINSA wird in Kombination mit Obinutuzumab angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulärem Lymphom (FL), die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung hat.

Dosierung

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Zanubrutinib beträgt 320 mg. Die Tagesdosis kann entweder einmal täglich (vier Kapseln mit 80 mg) oder aufgeteilt in zwei Dosen von 160 mg zweimal täglich (zwei Kapseln mit 80 mg) eingenommen werden. Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab

Zanubrutinib muss vor der Obinutuzumab-Infusion verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Obinutuzumab beträgt an den Tagen 1, 8 und 15 von Zyklus 1 und an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus ab Zyklus 2 und bis Zyklus 6 1 000 mg intravenös. Nach Ermessen des Arztes darf Obinutuzumab auch folgendermaßen verabreicht werden: 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2 von Zyklus 1 anstatt 1 000 mg an Tag 1 von Zyklus 1. Eine Obinutuzumab-Erhaltungstherapie (bis zu zwei Jahre lang eine Infusion alle zwei Monate) kann verschrieben werden. In der Fachinformation von Obinutuzumab finden Sie weitere Informationen zur Dosierung, einschließlich der Prämedikation vor jeder Infusion.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen für Zanubrutinib bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung
Auftreten der
Nebenwirkung
Dosisanpassung
(Anfangsdosis: 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich)
Nicht-hämatologische Toxizitäten
≥ Grad 3

Febrile Neutropenie ≥ Grad 3

Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanten Blutungen

Neutropenie
Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinander folgende Tage)

Thrombozytopenie
Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinander folgende Tage)
Zum ersten Mal Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen
Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist:
Wiederaufnahme mit 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich
Zum zweiten
Mal
Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen
Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist:
Wiederaufnahme mit 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich
Zum dritten
Mal
Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen
Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist:
Wiederaufnahme mit 80 mg einmal täglich
Zum vierten
Mal
BRUKINSA absetzen

Eine asymptomatische Lymphozytose sollte nicht als Nebenwirkung betrachtet werden und diese Patienten sollten BRUKINSA weiterhin einnehmen.

Siehe die Obinutuzumab-Fachinformation für Anpassungen der Obinutuzumab-Dosis bei Nebenwirkungen.

Dosisanpassungen bei Begleittherapie

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2):

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen
Arzneimitteln

CYP3A
Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
Empfohlene Dosis
Inhibition
Starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol,
Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol,
Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir,
Telaprevir)
80 mg einmal täglich
Mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin,
Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol,
Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft,
Bitterorangen)
160 mg einmal täglich oder
80 mg zweimal täglich
Induktion
Starker CYP3A-Induktor (z. B. Carbamazepin,
Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut)

Mäßiger CYP3A-Induktor (z. B. Bosentan,
Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin)
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung;
erwägen Sie die
Anwendung alternativer
Arzneimittel mit geringerer
CYP3A-Induktion

Versäumte Dosis

Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen. Wenn eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wird, sollte die nächste Dosis gemäß dem üblichen Einnahmeschema eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz vor (n = 12). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder Dialysepatienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt. Die empfohlene Dosis von BRUKINSA für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse C) beträgt 80 mg oral zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

BRUKINSA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Hartkapseln können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapseln im Ganzen mit Wasser einzunehmen, ohne die Kapseln zu öffnen, zu zerbrechen oder zu zerkauen.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung hat.

Dosierung

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Zanubrutinib beträgt 320 mg. Die Tagesdosis kann entweder einmal täglich (zwei Tabletten mit 160 mg einmal täglich) oder zweimal täglich (eine Tablette mit 160 mg zweimal täglich) eingenommen werden. Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab

Zanubrutinib muss vor der Obinutuzumab-Infusion verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Obinutuzumab beträgt an den Tagen 1, 8 und 15 von Zyklus 1 und an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus ab Zyklus 2 und bis Zyklus 6 1 000 mg intravenös. Nach Ermessen des Arztes darf Obinutuzumab auch folgendermaßen verabreicht werden: 100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2 von Zyklus 1 anstatt 1 000 mg an Tag 1 von Zyklus 1. Eine Obinutuzumab-Erhaltungstherapie (bis zu zwei Jahre lang eine Infusion alle zwei Monate) kann verschrieben werden. In der Fachinformation von Obinutuzumab finden Sie weitere Informationen zur Dosierung, einschließlich der Prämedikation vor jeder Infusion.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen für Zanubrutinib bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung
Auftreten der
Nebenwirkung
Dosisanpassung
(Anfangsdosis: 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich)
Nicht-hämatologische Toxizitäten
≥ Grad 3

Febrile Neutropenie ≥ Grad 3

Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanten Blutungen

Neutropenie
Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinander folgende Tage)

Thrombozytopenie
Grad 4 (anhaltend > 10 aufeinander folgende Tage)
Zum ersten
Mal
Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen
Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist:
Wiederaufnahme mit 320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich
Zum zweiten
Mal
Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen
Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist:
Wiederaufnahme mit 160 mg einmal täglich oder 80 mg zweimal täglich
Zum dritten
Mal
Behandlung mit BRUKINSA unterbrechen
Sobald die Toxizität auf ≤ Grad 1 oder zum Ausgangswert abgeklungen ist:
Wiederaufnahme mit 80 mg einmal täglich
Zum vierten
Mal
BRUKINSA absetzen

Eine asymptomatische Lymphozytose sollte nicht als Nebenwirkung betrachtet werden und diese Patienten sollten BRUKINSA weiterhin einnehmen.

Siehe die Obinutuzumab-Fachinformation für Anpassungen der Obinutuzumab-Dosis bei Nebenwirkungen.

Dosisanpassungen bei Begleittherapie

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe Abschnitt 4.4, 4.5 und 5.2):

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen
Arzneimitteln

CYP3A
Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel
Empfohlene Dosis
Inhibition
Starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol,
Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol,
Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir,
Telaprevir)
80 mg einmal täglich
Mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin,
Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol,
Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft,
Bitterorangen)
160 mg einmal täglich oder
80 mg zweimal täglich
Induktion
Starker CYP3A-Induktor (z. B. Carbamazepin,
Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut)

Mäßiger CYP3A-Induktor (z. B. Bosentan,
Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin)
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung;
erwägen Sie die
Anwendung alternativer
Arzneimittel mit geringerer
CYP3A-Induktion

Versäumte Dosis

Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen. Wenn eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wird, sollte die nächste Dosis gemäß dem üblichen Einnahmeschema eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz vor (n = 12). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder Dialysepatienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt. Die empfohlene Dosis von BRUKINSA für Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse C) beträgt 80 mg oral zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

BRUKINSA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten mit Wasser einzunehmen und sie nicht zu zerkauen oder zu zerkleinern. Die Tabletten können in zwei gleiche Hälften geteilt werden, wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zanubrutinib-Monotherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) einer Zanubrutinib-Monotherapie waren Infektionen der oberen Atemwege§ (36 %), Blutergüsse§ (32 %), Blutungen/Hämatome§ (30 %), Neutropenie§ (30 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ (27 %), Ausschlag§ (25 %), Pneumonie§ (24 %), Durchfall§ (21 %) und Husten§ (21 %) (Tabelle 3).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) einer Zanubrutinib-Monotherapie waren Neutropenie§ (21 %), Pneumonie§ (14 %), Hypertonie§ (8 %), Thrombozytopenie§ (6 %), Anämie (6 %) und Blutungen/Hämatome§ (4 %).

Von den 1550 Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, brachen 4,8 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (2,6 %). Bei 5,0 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.

Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab waren Thrombozytopenie§ (37 %), Neutropenie§ (31 %) und Erschöpfung§ (27 %) (Tabelle 4).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab waren Neutropenie§ (25 %), Thrombozytopenie§ (16 %), Pneumonie§ (15 %) und Anämie (5 %).

Von den 143 Patienten, die mit Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, brachen 4,9 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (4,2 %). Bei 7,0 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.

Eine Verringerung der Blutplättchenzahl† (basierend auf Laborwerten) wurde bei 65 % (alle Grade) und 12 % (Grad 3 oder 4) bei Patienten beobachtet, die Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab erhielten; im Vergleich dazu wurde dies bei 43 % (alle Grade) und 11 % (Grad 3 oder 4) bei Patienten beobachtet, die Obinutuzumab erhielten. Eine Verringerung der Blutplättchenzahl aller Grade und von Grad 3 oder 4 wurde bei 39 % bzw. 7,8 % der Patienten berichtet, die eine Zanubrutinib-Monotherapie erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1550 Patienten mit B-Zell-Malignomen, darunter Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (N = 938), Morbus Waldenström (N = 249), Mantelzell-Lymphom (N = 140), Marginalzonenlymphom (N = 93), follikulärem Lymphom (N = 59) und anderen B-Zell-Malignomen (N = 71), die mit BRUKINSA in klinischen Studien mit einer medianen Expositionsdauer von 34,41 Monaten behandelt wurden.

Das Sicherheitsprofil von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab basiert auf Daten der ROSEWOOD-Studie von 143 Patienten mit FL, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden und eine mediane Exposition von 12,35 Monaten hatten.

Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit BRUKINSA als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 nach Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen der Zanubrutinib-Monotherapie, die bei Patienten mit B-Zell- Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden (n = 1 550)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe
Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwege§
Sehr häufig (36)
Pneumonie§ #
Sehr häufig (24)

Pneumonie
Sehr häufig (15)

Infektion der unteren Atemwege
Häufig (5)
< 1
Harnwegsinfektion
Sehr häufig (14)
Bronchitis
Häufig (4)
< 1
Hepatitis-B-
Reaktivierung
Gelegentlich (< 1)
< 1
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie§
Sehr häufig (30)
Thrombozytopenie§
Sehr häufig (18)
Febrile Neutropenie
Häufig (2)
Anämie§
Sehr häufig (16)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Tumorlysesyndrom§#
Gelegentlich (< 1)
< 1
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel§
Sehr häufig (12)
< 1
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern und - flattern
Häufig (5)
Gefäßerkrankungen
Blutergüsse§
Sehr häufig (32)
< 1

Prellung
Sehr häufig (20)

Petechien
Häufig (7)
< 1

Purpura
Häufig (5)
< 1

Ekchymose
Häufig (3)
< 1
Blutungen/Hämatome§ #
Sehr häufig (30)

Hämaturie
Sehr häufig (11)
< 1

Epistaxis
Häufig (8)
< 1

Gastrointestinale
Blutungen
Gelegentlich (< 1)
< 1
Hypertonie§
Sehr häufig (17)
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten§
Sehr häufig (21)
< 1
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Durchfall
Sehr häufig (21)
Verstopfung
Sehr häufig (14)
< 1
Übelkeit
Sehr häufig (12)
< 1
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag§
Sehr häufig (25)
< 1
Pruritus
Häufig (8)
< 1
Generalisierte exfoliative
Dermatitis
Nicht bekannt
Nicht bekannt

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe
Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§
Sehr häufig (27)

Arthralgie
Sehr häufig (15)
< 1

Rückenschmerzen Sehr häufig (12)
< 1
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Erschöpfung§
Sehr häufig (18)

Erschöpfung
Sehr häufig (14)

Asthenie
Häufig (4)
< 1 peripheres Ödem
Häufig (9)
< 1
Untersuchungen†
Verringerung der
Neutrophilenzahl†±
Sehr häufig (52)
Verringerung der
Blutplättchenzahl†±
Sehr häufig (39)
Verringerter
Hämoglobinspiegel†±
Sehr häufig (26)
* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.
† Anhand von Laborwerten
± Die Prozentwerte basieren auf der Anzahl an Patienten, für die eine Baseline-Beurteilung sowie mindestens eine Beurteilung nach der Baseline verfügbar sind.
§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab, die in der ROSEWOOD-Studie (BGB-3111-212) bei Patienten mit follikulärem Lymphom berichtet wurden (n = 143)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe

Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwege§
Sehr häufig (14)
< 1
Pneumonie§#
Sehr häufig (20)

Pneumonie
Sehr häufig (13)

Infektion der unteren Atemwege
Häufig (4)
< 1
Harnwegsinfektion§
Häufig (10)
Bronchitis
Häufig (2)
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie§
Sehr häufig (37)
Neutropenie§
Sehr häufig (31)
Anämie§
Sehr häufig (12)
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel§
Häufig (4)
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern und - flattern§
Häufig (3)
Gefäßerkrankungen
Blutungen/Hämatome§
Sehr häufig (16)
< 1

Epistaxis
Häufig (5)

Hämaturie
Häufig (< 1)
Blutergüsse§
Sehr häufig (15)
Prellung
Sehr häufig (8)
Petechien
Häufig (6)
Purpura
Häufig (2)
Ekchymose
Häufig (1)
Hypertonie§
Häufig (4)
< 1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Husten§
Sehr häufig (13)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe

Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Durchfall
Sehr häufig (19)
Verstopfung
Sehr häufig (13)
Übelkeit
Häufig (9)
Erkankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag§
Sehr häufig (10)
Pruritus
Häufig (7) generalisierte exfoliative
Dermatitis
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§
Sehr häufig (18)

Rückenschmerzen Sehr häufig (11)
< 1

Arthralgie
Häufig (4)
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Erschöpfung§
Sehr häufig (27)

Erschöpfung
Sehr häufig (15)

Asthenie
Häufig (12)
< 1 peripheres Ödem
Häufig (2)
Untersuchungen†
Verringerung der
Blutplättchenzahl†±
Sehr häufig (65)
Verringerung der
Neutrophilenzahl†±
Sehr häufig (48)
Verringerter
Hämoglobinspiegel†±
Sehr häufig (31)
< 1
* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 5.0.
† Anhand von Laborwerten
§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
± Die Prozentwerte basieren auf der Anzahl an Patienten, für die eine Baseline-Beurteilung sowie mindestens eine Beurteilung nach der Baseline verfügbar sind.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 1550 Patienten, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, waren 61,3 % 65 Jahre alt oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher war bei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, leicht höher (69,9 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 62,7 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren). Im Hinblick auf die Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 143 Patienten, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren 42,0 % 65 Jahre alt oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher war bei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, leicht höher (70,0 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 62,7 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren). Im Hinblick auf die Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zanubrutinib-Monotherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) einer Zanubrutinib-Monotherapie waren Infektionen der oberen Atemwege§ (36 %), Blutergüsse§ (32 %), Blutungen/Hämatome§ (30 %), Neutropenie§ (30 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ (27 %), Ausschlag§ (25 %), Pneumonie§ (24 %), Durchfall§ (21 %) und Husten§ (21 %) (Tabelle 3).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) einer Zanubrutinib-Monotherapie waren Neutropenie§ (21 %), Pneumonie§ (14 %), Hypertonie§ (8 %), Thrombozytopenie§ (6 %), Anämie (6 %) und Blutungen/Hämatome§ (4 %).

Von den 1550 Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, brachen 4,8 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (2,6 %). Bei 5,0 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.

Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab waren Thrombozytopenie§ (37 %), Neutropenie§ (31 %) und Erschöpfung§ (27 %) (Tabelle 4).

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (> 3 %) von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab waren Neutropenie§ (25 %), Thrombozytopenie§ (16 %), Pneumonie§ (15 %) und Anämie (5 %).

Von den 143 Patienten, die mit Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, brachen 4,9 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch geführt hat, war Pneumonie§ (4,2 %). Bei 7,0 % der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten.

Eine Verringerung der Blutplättchenzahl† (basierend auf Laborwerten) wurde bei 65 % (alle Grade) und 12 % (Grad 3 oder 4) bei Patienten beobachtet, die Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab erhielten; im Vergleich dazu wurde dies bei 43 % (alle Grade) und 11 % (Grad 3 oder 4) bei Patienten beobachtet, die Obinutuzumab erhielten. Eine Verringerung der Blutplättchenzahl aller Grade und von Grad 3 oder 4 wurde bei 39 % bzw. 7,8 % der Patienten berichtet, die eine Zanubrutinib-Monotherapie erhielten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1550 Patienten mit B-Zell-Malignomen, darunter Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (N = 938), Morbus Waldenström (N = 249), Mantelzell-Lymphom (N = 140), Marginalzonenlymphom (N = 93), follikulärem Lymphom (N = 59) und anderen B-Zell-Malignomen (N = 71), die mit BRUKINSA in klinischen Studien mit einer medianen Expositionsdauer von 34,41 Monaten behandelt wurden.

Das Sicherheitsprofil von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab basiert auf Daten der ROSEWOOD-Studie von 143 Patienten mit FL, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden und eine mediane Exposition von 12,35 Monaten hatten.

Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit BRUKINSA als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 nach Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen der Zanubrutinib-Monotherapie, die bei Patienten mit B-Zell- Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden (n = 1 550)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe
Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwege§
Sehr häufig (36)
Pneumonie§ #
Sehr häufig (24)

Pneumonie
Sehr häufig (15)

Infektion der unteren Atemwege
Häufig (5)
< 1
Harnwegsinfektion
Sehr häufig (14)
Bronchitis
Häufig (4)
< 1
Hepatitis-B-
Reaktivierung
Gelegentlich (< 1)
< 1
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie§
Sehr häufig (30)
Thrombozytopenie§
Sehr häufig (18)
Febrile Neutropenie
Häufig (2)
Anämie§
Sehr häufig (16)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Tumorlysesyndrom§#
Gelegentlich (< 1)
< 1
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel§
Sehr häufig (12)
< 1
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern und - flattern
Häufig (5)
Gefäßerkrankungen
Blutergüsse§
Sehr häufig (32)
< 1

Prellung
Sehr häufig (20)

Petechien
Häufig (7)
< 1

Purpura
Häufig (5)
< 1

Ekchymose
Häufig (3)
< 1
Blutungen/Hämatome§ #
Sehr häufig (30)

Hämaturie
Sehr häufig (11)
< 1

Epistaxis
Häufig (8)
< 1

Gastrointestinale
Blutungen
Gelegentlich (< 1)
< 1
Hypertonie§
Sehr häufig (17)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe
Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten§
Sehr häufig (21)
< 1
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Durchfall
Sehr häufig (21)
Verstopfung
Sehr häufig (14)
< 1
Übelkeit
Sehr häufig (12)
< 1
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag§
Sehr häufig (25)
< 1
Pruritus
Häufig (8)
< 1
Generalisierte exfoliative
Dermatitis
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§
Sehr häufig (27)

Arthralgie
Sehr häufig (15)
< 1

Rückenschmerzen Sehr häufig (12)
< 1
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Erschöpfung§
Sehr häufig (18)

Erschöpfung
Sehr häufig (14)

Asthenie
Häufig (4)
< 1 peripheres Ödem
Häufig (9)
< 1
Untersuchungen†
Verringerung der
Neutrophilenzahl†±
Sehr häufig (52)
Verringerung der
Blutplättchenzahl†±
Sehr häufig (39)
Verringerter
Hämoglobinspiegel†±
Sehr häufig (26)
* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 4.03.
† Anhand von Laborwerten
± Die Prozentwerte basieren auf der Anzahl an Patienten, für die eine Baseline-Beurteilung sowie mindestens eine Beurteilung nach der Baseline verfügbar sind.
§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab, die in der ROSEWOOD-Studie (BGB-3111-212) bei Patienten mit follikulärem Lymphom berichtet wurden (n = 143)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe

Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwege§
Sehr häufig (14)
< 1
Pneumonie§#
Sehr häufig (20)

Pneumonie
Sehr häufig (13)

Infektion der unteren Atemwege
Häufig (4)
< 1
Harnwegsinfektion§
Häufig (10)
Bronchitis
Häufig (2)
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Thrombozytopenie§
Sehr häufig (37)
Neutropenie§
Sehr häufig (31)
Anämie§
Sehr häufig (12)
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel§
Häufig (4)
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern und - flattern§
Häufig (3)

Systemorganklassen gemäß MedDRA
MedDRA-Begriffe

Alle Grade* (%)
Grad 3 oder höher (%)
Gefäßerkrankungen
Blutungen/Hämatome§
Sehr häufig (16)
< 1

Epistaxis
Häufig (5)

Hämaturie
Häufig (< 1)
Blutergüsse§
Sehr häufig (15)
Prellung
Sehr häufig (8)
Petechien
Häufig (6)
Purpura
Häufig (2)
Ekchymose
Häufig (1)
Hypertonie§
Häufig (4)
< 1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten§
Sehr häufig (13)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Durchfall
Sehr häufig (19)
Verstopfung
Sehr häufig (13)
Übelkeit
Häufig (9)
Erkankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag§
Sehr häufig (10)
Pruritus
Häufig (7) generalisierte exfoliative
Dermatitis
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§
Sehr häufig (18)

Rückenschmerzen Sehr häufig (11)
< 1

Arthralgie
Häufig (4)
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Erschöpfung§
Sehr häufig (27)

Erschöpfung
Sehr häufig (15)

Asthenie
Häufig (12)
< 1 peripheres Ödem
Häufig (2)
Untersuchungen†
Verringerung der
Blutplättchenzahl†±
Sehr häufig (65)
Verringerung der
Neutrophilenzahl†±
Sehr häufig (48)
Verringerter
Hämoglobinspiegel†±
Sehr häufig (31)
< 1
* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 5.0.
† Anhand von Laborwerten
§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
± Die Prozentwerte basieren auf der Anzahl an Patienten, für die eine Baseline-Beurteilung sowie mindestens eine Beurteilung nach der Baseline verfügbar sind.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 1550 Patienten, die mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, waren 61,3 % 65 Jahre alt oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher war bei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, leicht höher (69,9 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 62,7 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren). Im Hinblick auf die Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 143 Patienten, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden,

waren 42,0 % 65 Jahre alt oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher war bei älteren Patienten, die mit Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, leicht höher (70,0 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 62,7 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren). Im Hinblick auf die Sicherheit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Blutungen

Schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungsereignisse traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax wurden bei Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Blutungsereignisse jeglichen Grades, einschließlich Purpura und Petechien, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf. Der Mechanismus, der den Blutungen zugrunde liegt, ist nicht vollständig geklärt.

BRUKINSA kann das Risiko für Blutungen bei Patienten, die eine Therapie mit
Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher können Dosisanpassungen wie empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichnen und Symptome von Blutungen überwacht und das große Blutbild kontrolliert werden. Die Risiken und Nutzen einer Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, die gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet wird, sollten gegeneinander abgewogen werden. Der Nutzen und das Risiko einer Unterbrechung der Anwendung von Zanubrutinib für 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation sollte abhängig von der Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos gegeneinander abgewogen werden.

Infektionen

Infektionen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang (einschließlich bakterielle, virale, Pilzinfektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten aufgetretene Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es traten auch Infektionen aufgrund einer Hepatitis B-Virus (HBV)-Reaktivierung auf. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäß den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.

Zytopenien

Zytopenien vom Grad 3 oder 4, einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie anhand von Laborwerten, wurden bei Patienten berichtet, die mit BRUKINSA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Das große Blutbild sollte während der Behandlung monatlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sekundäre Primärmalignome

Sekundäre Primärmalignome, einschließlich Karzinomen, die nicht die Haut betrafen, traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Die häufigsten sekundären Primärmalignome waren Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelzellkarzinom der Haut). Patienten sollten auf die Anwendung von Sonnenschutz hingewiesen werden.

Vorhofflimmern und -flattern

Vorhofflimmern und Vorhofflattern trat bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen, sowie bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht und entsprechend behandelt werden.

Tumorlysesyndrom

Die Anwendung einer Zanubrutinib-Monotherapie kann gelegentlich zum Tumorlysesyndrom führen, insbesondere bei Patienten, die wegen chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Relevante Risiken (z. B. hohe Tumorlast oder Harnsäurespiegel im Blut) sollten bewertet und geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von BRUKINSA eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

BRUKINSA enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Blutungen

Schwerwiegende und tödlich verlaufende Blutungsereignisse traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax wurden bei Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Blutungsereignisse jeglichen Grades, einschließlich Purpura und Petechien, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf. Der Mechanismus, der den Blutungen zugrunde liegt, ist nicht vollständig geklärt.

BRUKINSA kann das Risiko für Blutungen bei Patienten, die eine Therapie mit
Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher können Dosisanpassungen wie empfohlen (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich machen. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichnen und Symptome von Blutungen überwacht und das große Blutbild kontrolliert werden. Die Risiken und Nutzen einer Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern, die gleichzeitig mit BRUKINSA angewendet wird, sollten gegeneinander abgewogen werden. Der Nutzen und das Risiko einer Unterbrechung der Anwendung von Zanubrutinib für 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation sollten abhängig von der Art des Eingriffs und des Blutungsrisikos gegeneinander abgewogen werden.

Infektionen

Infektionen mit tödlichem und nicht tödlichem Ausgang (einschließlich bakterielle, virale, Pilzinfektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei Patienten auf (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten aufgetretene Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es traten auch Infektionen aufgrund einer Hepatitis B-Virus (HBV)-Reaktivierung auf. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäß den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.

Zytopenien

Zytopenien vom Grad 3 oder 4, einschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie anhand von Laborwerten, wurden bei Patienten berichtet, die mit BRUKINSA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Das große Blutbild sollte während der Behandlung monatlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sekundäre Primärmalignome

Sekundäre Primärmalignome, einschließlich Karzinomen, die nicht die Haut betrafen, traten bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Die häufigsten sekundären Primärmalignome waren Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelzellkarzinom der Haut). Patienten sollten auf die Anwendung von Sonnenschutz hingewiesen werden.

Vorhofflimmern und -flattern

Vorhofflimmern und Vorhofflattern trat bei Patienten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen, sowie bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht und entsprechend behandelt werden.

Tumorlysesyndrom

Die Anwendung einer Zanubrutinib-Monotherapie kann gelegentlich zum Tumorlysesyndrom führen, insbesondere bei Patienten, die wegen chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Relevante Risiken (z. B. hohe Tumorlast oder Harnsäurespiegel im Blut) sollten bewertet und geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von BRUKINSA eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mäßig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) bei gesunden Freiwilligen erhöhte die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-fache und die AUC um das 3,8-fache.
Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen der starken CYP3A-Inhibitoren Voriconazol und Clarithromycin bei Patienten mit B-Zell-Malignomen führte bei der dosisnormalisierten AUC0–24 h zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Zanubrutinib um das 3,30-fache bzw. 1,92-fache und bei der dosisnormalisierten Cmax zu einer Erhöhung um das 3,29-fache bzw. 2,01-fache.

Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B., Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Mäßige CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen der moderaten CYP3A-Inhibitoren Fluconazol und Diltiazem bei Patienten mit B-Zell-Malignomen führte bei der dosisnormalisierten AUC0–24 h zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Zanubrutinib um das 1,88-fache bzw. 1,62-fache und bei der dosisnormalisierten Cmax zu einer Erhöhung um das 1,81-fache bzw. das 1,62-fache.

Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, sollte die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) reduziert werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A- Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampicin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mäßiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 48 % und die AUC um 44 %. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.

Magensäurereduzierende Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit

Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

CYP2C19-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein P-gp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung mit oralen P-gp-Substraten- mit geringer therapeutischer Breite (z. B.
Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mäßig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) bei gesunden Freiwilligen erhöhte die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6-fache und die AUC um das 3,8-fache.

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen der starken CYP3A-Inhibitoren Voriconazol und Clarithromycin bei Patienten mit B-Zell-Malignomen führte bei der dosisnormalisierten AUC0–24 h zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Zanubrutinib um das 3,30-fache bzw. 1,92-fache und bei der dosisnormalisierten Cmax zu einer Erhöhung um das 3,29-fache bzw. 2,01-fache.

Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine halbe Tablette) zu reduzieren.
Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Mäßige CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen der moderaten CYP3A-Inhibitoren Fluconazol und Diltiazem bei Patienten mit B-Zell-Malignomen führte bei der dosisnormalisierten AUC0–24 h zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Zanubrutinib um das 1,88-fache bzw. 1,62-fache und bei der dosisnormalisierten Cmax zu einer Erhöhung um das 1,81-fache bzw. das 1,62-fache.

Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (eine Tablette) zu reduzieren. Die Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwache CYP3A-Inhibitoren

Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen
CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5-Fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.

Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können

Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampicin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mäßiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 48 % und die AUC um 44 %. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.

Magensäurereduzierende Wirkstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.

Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.

CYP3A-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

CYP2C19-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein P-gp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung mit oralen P-gp-Substraten- mit geringer therapeutischer Breite (z. B.
Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Basierend auf Befunden bei Tieren kann BRUKINSA zur Schädigung des Fötus führen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3). Frauen müssen während der Anwendung von BRUKINSA und bis zu einem Monat nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden.
Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Anwendung von BRUKINSA und bis zu einem Monat nach der Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Derzeit ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann. Aus diesem Grund müssen Frauen, die hormonelle Verhütungsmethoden anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Therapie ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Schwangerschaft

BRUKINSA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zanubrutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Zanubrutinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und es wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten beobachtet, bei 300 mg/kg/Tag wurden jedoch morphologische Spermienanomalien und ein erhöhter Postimplantationsverlust beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

BRUKINSA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten, die BRUKINSA einnahmen, wurde über Müdigkeit, Schwindel und Asthenie berichtet. Dies soll berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt wird.

Es gibt kein spezifisches Antidot für BRUKINSA. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlung erhalten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL03.

Wirkmechanismus

Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor. Zanubrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK- Aktivität führt. BTK ist ein Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen notwendig sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

BTK-Rezeptorbesetzung in PBMC und Lymphknotenbiopsien

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen und einer Gesamttagesdosis von 320 mg blieb der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbelegung in peripheren mononukleären Blutzellen über 24 Stunden bei 100 %. Der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbesetzung in Lymphknoten betrug nach der empfohlenen Dosierung 94 % bis 100 %.

Einfluss auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) traten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall auf. Bei einer Einzeldosis des 1,5-Fachen der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) führte Zanubrutinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung (d. h. ≥ 10 ms) des QT-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Patienten mit Morbus Waldenström (MW)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei MW wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei BTK-Inhibitor-naiven Patienten beurteilt (ASPEN-Studie, BGB-3111-302). Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt mit einer klinischen und histologisch eindeutigen Diagnose eines rezidivierten/refraktären MW oder nicht vorbehandelt, wenn diese Patienten durch ihren behandelnden Arzt als nicht geeignet für standardmäßige Chemo-Immuntherapie-Regime erachtet wurden. Die Patienten mussten mindestens ein Behandlungskriterium gemäß den Consensus Panel Criteria des Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) erfüllen und eine messbare Erkrankung, definiert als IgM-Spiegel im Serum > 0,5 g/dl, aufweisen. Patienten mit MYD88Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich (Arm A) oder 420 mg Ibrutinib einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Patienten, bei denen durch Gensequenzierung ein Wildtyp MYD88 (MYD88WT) festgestellt wurde (geschätzt bei etwa 10 % der

aufgenommenen Patienten), wurden in Kohorte 2 (N = 28) aufgenommen und erhielten 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich in einem dritten, nicht-randomisierten Studienarm (Arm C).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL03.

Wirkmechanismus

Zanubrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor. Zanubrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer Hemmung der BTK-Aktivität führt. BTK ist ein Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, Migration, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen notwendig sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

BTK-Rezeptorbesetzung in PBMC und Lymphknotenbiopsien

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen und einer Gesamttagesdosis von 320 mg blieb der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbelegung in peripheren mononukleären Blutzellen über 24 Stunden bei 100 %. Der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbesetzung in Lymphknoten betrug nach der empfohlenen Dosierung 94 % bis 100 %.

Einfluss auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Bei den empfohlenen Dosen (320 mg einmal täglich oder 160 mg zweimal täglich) traten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall auf. Bei einer Einzeldosis des 1,5-Fachen der maximal empfohlenen Dosis (480 mg) führte Zanubrutinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung (d. h. ≥ 10 ms) des QT-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Patienten mit Morbus Waldenström (MW)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA bei MW wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib bei BTK-Inhibitor-naiven Patienten beurteilt (ASPEN-Studie, BGB-3111-302). Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt mit einer klinischen und histologisch eindeutigen Diagnose eines rezidivierten/refraktären MW oder nicht vorbehandelt, wenn diese Patienten durch ihren behandelnden Arzt als nicht geeignet für standardmäßige Chemo-Immuntherapie-Regime erachtet wurden. Die Patienten mussten mindestens ein Behandlungskriterium gemäß den Consensus Panel Criteria des Seventh International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia (IWWM) erfüllen und eine messbare Erkrankung, definiert als IgM-Spiegel im Serum > 0,5 g/dl, aufweisen. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich (Arm A) oder 420 mg Ibrutinib einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Patienten, bei denen durch Gensequenzierung ein Wildtyp-MYD88 (MYD88WT) festgestellt wurde (geschätzt bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten), wurden in Kohorte 2 (N = 28) aufgenommen und erhielten 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich in einem dritten, nicht-randomisierten Studienarm (Arm C).

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Wirkstoffkonzentrations- Zeit-Kurve (AUC) von Zanubrutinib steigen proportional über einen Dosisbereich von 40 mg bis 320 mg (das 0,13- bis 1-Fache der empfohlenen Tagesdosis). Nach wiederholter Anwendung von Zanubrutinib für eine Woche wurde eine begrenzte systemische Akkumulation beobachtet.

Das geometrische Mittel (CV%) der täglichen AUC von Zanubrutinib im Steady State beträgt 2.099 (42 %) ng h/ml nach 160 mg zweimal täglich und 1.917 (59 %) ng h/ml nach 320 mg einmal täglich. Das geometrische Mittel (CV%) der Cmax von Zanubrutinib im Steady-State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach 320 mg einmal

täglich.

Resorption

Die mediane tmax von Zanubrutinib beträgt 2 Stunden. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC oder der Cmax von Zanubrutinib nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 1.000 Kalorien mit 50 % des Gesamtkaloriengehalts als Fett) bei gesunden Probanden beobachtet.

Verteilung

Das geometrische Mittel (CV%) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady- State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 522 l (71 %). Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt ungefähr 94 % und der Blut/Plasma-Quotient betrug 0,7-0,8.

Biotransformation

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch Cytochrom-P450-(CYP) 3A metabolisiert.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Zanubrutinib von 160 mg oder 320 mg. Das geometrische Mittel (CV%) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug während der terminalen Phase 128 (61 %) l/h. Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von Zanubrutinib von 320 mg, verabreicht an gesunde Probanden, wurden etwa 87 % der Dosis im Stuhl (38 % unverändert) und 8 % im Urin (weniger als 1 % unverändert) zurückgewonnen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Brukinsa ist als Hartkapseln (80 mg) und Filmtabletten (160 mg) erhältlich. Vergleichende Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien zeigten, dass die Cmax unter Nüchternbedingungen 1,2- mal höher ist und die AUC für die Tablettenformulierung gegenüber der Kapselformulierung bioäquivalent ist. Postprandial war die Cmax bei der Tablettenformulierung 1,5- bis 1,8-fach höher und die AUC 1,1- bis 1,2-fach höher als bei der Kapselformulierung. Die Expositions-Sicherheits- Beziehung zeigte, dass die höhere Exposition bei der Tablettenformulierung nicht zu zusätzlichen Sicherheitsproblemen führt.

Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasma-Wirkstoffkonzentrations- Zeit-Kurve (AUC) von Zanubrutinib steigen proportional über einen Dosisbereich von 40 mg bis 320 mg (das 0,13- bis 1-fache der empfohlenen Tagesdosis). Nach wiederholter Anwendung von Zanubrutinib für eine Woche wurde eine begrenzte systemische Akkumulation beobachtet.

Das geometrische Mittel (CV%) der täglichen AUC von Zanubrutinib im Steady State beträgt 2.099 (42 %) ng h/ml nach 160 mg zweimal täglich und 1.917 (59 %) ng h/ml nach 320 mg einmal täglich. Das geometrische Mittel (CV%) der Cmax von Zanubrutinib im Steady-State beträgt 299 (56 %) ng/ml nach 160 mg zweimal täglich und 533 (55 %) ng/ml nach 320 mg einmal täglich.

Resorption

Die mediane tmax von Zanubrutinib beträgt 2 Stunden. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC oder der Cmax von Zanubrutinib nach einer fettreichen Mahlzeit (etwa 1.000 Kalorien mit 50 % des Gesamtkaloriengehalts als Fett) bei gesunden Probanden beobachtet.

Verteilung

Das geometrische Mittel (CV%) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady- State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 522 l (71 %). Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt ungefähr 94 % und der Blut/Plasma-Quotient betrug 0,7-0,8.

Biotransformation