Vortioxetin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Brintellix wird angewendet zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen.

Dosierung

Die Anfangs- und empfohlene Dosis von Brintellix bei Erwachsenen unter 65 Jahren beträgt 10 mg Vortioxetin einmal täglich.

Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg Vortioxetin einmal täglich erhöht oder auf minimal 5 mg Vortioxetin einmal täglich gesenkt werden.

Nachdem die Depressionssymptome abgeklungen sind, wird zur Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirkung eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen.

Beendigung der Behandlung

Zur Vermeidung von Absetzsymptomen kann eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor, um einen konkreten Ausschleichplan zu empfehlen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die niedrigste wirksame Dosis von 5 mg Vortioxetin einmal täglich sollte bei Patienten ≥ 65 Jahren immer als die Anfangsdosis verwendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten ≥ 65 Jahren mit Dosen über 10 mg Vortioxetin einmal täglich behandelt werden; hierfür liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Inhibitoren
Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP2D6- Inhibitors (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) eine niedrigere Dosierung von Vortioxetin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Cytochrom-P450-Induktoren
Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Breitband- Cytochrom-P450-Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) eine Dosisanpassung von Vortioxetin in Betracht gezogen werden. (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) mit Major Depression (MD) nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Sicherheit von Brintellix bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1 beschrieben.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung auf Grundlage der Nieren- oder Leberfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Brintellix ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Dosierung

Die Anfangs- und empfohlene Dosis von Brintellix bei Erwachsenen unter 65 Jahren beträgt 10 mg Vortioxetin einmal täglich.

Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg Vortioxetin einmal täglich erhöht oder auf minimal 5 mg Vortioxetin einmal täglich gesenkt werden.

5 mg entsprechen 5 Tropfen.
10 mg entsprechen 10 Tropfen.
15 mg entsprechen 15 Tropfen.
20 mg entsprechen 20 Tropfen.

Nachdem die Depressionssymptome abgeklungen sind, wird zur Aufrechterhaltung der antidepressiven Wirkung eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen.

Beendigung der Behandlung

Zur Vermeidung von Absetzsymptomen kann eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen jedoch keine ausreichenden Daten vor, um einen konkreten Ausschleichplan zu empfehlen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die niedrigste wirksame Dosis von 5 mg Vortioxetin einmal täglich sollte bei Patienten ≥ 65 Jahren immer als die Anfangsdosis verwendet werden. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten ≥ 65 Jahren mit Dosen über 10 mg Vortioxetin einmal täglich behandelt werden; hierfür liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Inhibitoren
Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP2D6- Inhibitors (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) eine niedrigere Dosierung von Vortioxetin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Cytochrom-P450-Induktoren
Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Breitband- Cytochrom-P450-Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) eine Dosisanpassung von Vortioxetin in Betracht gezogen werden. (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) mit Major Depression (MD) nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Sicherheit von Brintellix bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1 beschrieben.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung auf Grundlage der Nieren- oder Leberfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Brintellix ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tropfen zum Einnehmen können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Tropfen können mit Wasser, Saft oder anderen Getränken gemischt werden, die keinen Alkohol enthalten.

Die Flasche muss vollständig auf den Kopf gestellt werden. Falls keine Tropfen herauskommen, kann man leicht auf die Flasche klopfen damit der Tropfenfluss startet.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder selektiven MAO-A-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Liste basiert auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung.

SYSTEMORGANKLASSE
HÄUFIGKEIT
NEBENWIRKUNG
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt*
Anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen
Nicht bekannt*
Hyperprolaktinämie, in einigen
Fällen in Verbindung mit
Galaktorrhö
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt*
Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Abnorme Träume
Gelegentlich
Halluzinationen
Nicht bekannt*

Schlaflosigkeit
Agitiertheit, Aggression (siehe
Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Schwindelgefühl
Gelegentlich
Tremor
Nicht bekannt*
Serotonin-Syndrom,
Kopfschmerzen,
Akathisie,
Bruxismus,
Trismus,
Restless-Legs-Syndrom
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Verschwommenes Sehen
Selten
Mydriasis (die zu einem akuten
Engwinkelglaukom führen kann, siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Hitzegefühl
Nicht bekannt*
Hämorrhagie (einschließlich
Kontusion, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale oder vaginale
Blutung)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig
Übelkeit
Häufig
Diarrhö,
Obstipation,
Erbrechen,
Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig
Pruritus, einschließlich generalisierter Pruritus
Hyperhidrosis
Gelegentlich
Nächtliche Schweißausbrüche
Nicht bekannt*

Angioödem,
Urticaria
Ausschlag
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt*

Absetzsyndrom
*Auf der Grundlage von Fällen nach der Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Übelkeit
Übelkeit war für gewöhnlich leicht oder mäßig und trat innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen auf. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen vorübergehend und führten gewöhnlich nicht zu einem Therapieabbruch. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, traten bei Frauen häufiger auf als bei Männern.

Ältere Patienten
Für Dosen ≥ 10 mg Vortioxetin einmal täglich war die Studien-Abbruchrate bei Patienten ≥ 65 Jahren erhöht. Für Dosen von 20 mg Vortioxetin einmal täglich waren die Inzidenzen für Übelkeit und Obstipation höher bei Patienten ≥ 65 Jahren (42 % bzw. 15 %) als bei Patienten < 65 Jahren (27 % bzw. 4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Sexuelle Dysfunktion
In klinischen Studien wurde die sexuelle Dysfunktion anhand der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) bewertet. Dosen von 5 bis 15 mg zeigten keinen Unterschied gegenüber Placebo. Die 20 mg Dosis Vortioxetin hingegen war mit einem Anstieg der sexuellen Dysfunktion (TESD) assoziiert (siehe Abschnitt 5.1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von sexueller Dysfunktion bei Vortioxetin-Dosen unter 20 mg gemeldet.

Klasseneffekt
Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt an Patienten ab einem Alter von 50 Jahren, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die ein Arzneimittel aus verwandten pharmakologischen Klassen von Antidepressiva (SSRIs oder TCAs) erhielten. Der Mechanismus hinter diesem Risiko ist unbekannt und es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch für Vortioxetin relevant ist.

Kinder und Jugendliche
Es wurden insgesamt 304 Kinder (Alter von 7 bis 11 Jahre) und 308 Jugendliche (12 bis 17 Jahren) mit Major Depression (MD) im Rahmen von jeweils zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Vortioxetin behandelt. Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Abdominalschmerzen und einer höheren Inzidenz von Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen in Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden zwei offene Verlängerungsstudien mit Vortioxetin-Dosen von 5 bis 20 mg/Tag und einer Behandlungsdauer von 6 Monaten (N=662) bzw. 18 Monaten (N=94) durchgeführt. Insgesamt war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Vortioxetin in der Population von Kindern und Jugendlichen bei Langzeitanwendung vergleichbar mit dem bei Kurzzeitanwendung beobachteten Profil.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit Vortioxetin
In den klinischen Studien wurden die Absetzsymptome nach abruptem Absetzen der Vortioxetin- Behandlung systematisch untersucht. Es gab keinen klinisch relevanten Unterschied zu Placebo hinsichtlich der Inzidenz oder Art der Absetzsymptome nach der Behandlung mit Vortioxetin (siehe Abschnitt 5.1). Es wurden Fälle von Absetzsymptomen nach der Markteinführung gemeldet, darunter Symptome wie Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien, Stromschlaggefühle), Schlafstörungen (einschließlich Insomnie), Übelkeit und/oder Erbrechen, Angstzustände, Reizbarkeit, Agitiertheit, Müdigkeit und Tremor. Diese Symptome können innerhalb der ersten Woche nach Absetzen von Vortioxetin auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Liste basiert auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung.

SYSTEMORGANKLASSE
HÄUFIGKEIT
NEBENWIRKUNG
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt*
Anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen
Nicht bekannt*
Hyperprolaktinämie, in einigen
Fällen in Verbindung mit
Galaktorrhö
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt*
Hyponatriämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Abnorme Träume
Gelegentlich
Halluzinationen
Nicht bekannt*

Schlaflosigkeit
Agitiertheit, Aggression (siehe
Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Schwindelgefühl
Gelegentlich
Tremor
Nicht bekannt*
Serotonin-Syndrom
Kopfschmerzen,
Akathisie,
Bruxismus,
Trismus,
Restless-Legs-Syndrom
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Verschwommenes Sehen
Selten
Mydriasis (die zu einem akuten
Engwinkelglaukom führen kann, siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Hitzegefühl
Nicht bekannt*
Hämorrhagie (einschließlich
Kontusion, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale oder vaginale
Blutung)
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig
Übelkeit
Häufig
Diarrhö,
Obstipation,
Erbrechen,
Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig
Pruritus, einschließlich generalisierter Pruritus
Hyperhidrosis
Gelegentlich
Nächtliche Schweißausbrüche
Nicht bekannt*
Angioödem,
Urticaria
Ausschlag
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt*
Absetzsyndrom
*Auf der Grundlage von Fällen nach der Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Übelkeit
Übelkeit war für gewöhnlich leicht oder mäßig und trat innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen auf. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen vorübergehend und führten gewöhnlich nicht zu einem Therapieabbruch. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, traten bei Frauen häufiger auf als bei Männern.

Ältere Patienten
Für Dosen ≥ 10 mg Vortioxetin einmal täglich war die Studien-Abbruchrate bei Patienten ≥ 65 Jahren erhöht.

Für Dosen von 20 mg Vortioxetin einmal täglich waren die Inzidenzen für Übelkeit und Obstipation höher bei Patienten ≥ 65 Jahren (42 % bzw. 15 %) als bei Patienten < 65 Jahren (27 % bzw. 4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Sexuelle Dysfunktion
In klinischen Studien wurde die sexuelle Dysfunktion anhand der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) bewertet. Dosen von 5 bis 15 mg zeigten keinen Unterschied gegenüber Placebo. Die 20 mg Dosis Vortioxetin hingegen war mit einem Anstieg der sexuellen Dysfunktion (TESD) assoziiert (siehe Abschnitt 5.1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von sexueller Dysfunktion bei Vortioxetin-Dosen unter 20 mg gemeldet.

Klasseneffekt
Epidemiologische Studien, hauptsächlich durchgeführt an Patienten ab einem Alter von 50 Jahren, zeigen ein erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen bei Patienten, die ein Arzneimittel aus verwandten pharmakologischen Klassen von Antidepressiva (SSRIs oder TCAs) erhielten. Der Mechanismus hinter diesem Risiko ist unbekannt und es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko auch für Vortioxetin relevant ist.

Kinder und Jugendliche
Es wurden insgesamt 304 Kinder im Alter von 7 bis 11 Jahren und 308 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Major Depression (MD) im Rahmen von jeweils zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Vortioxetin behandelt. Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz an Ereignissen in Zusammenhang mit Abdominalschmerzen und einer höheren Inzidenz von Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen in Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden zwei offene Verlängerungsstudien mit Vortioxetin-Dosen von 5 bis 20 mg/Tag und einer Behandlungsdauer von 6 Monaten (N=662) bzw. 18 Monaten (N=94) durchgeführt. Insgesamt war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Vortioxetin in der Population von Kindern und Jugendlichen bei Langzeitanwendung vergleichbar mit dem bei Kurzzeitanwendung beobachteten Profil.

Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung mit Vortioxetin
In den klinischen Studien wurden die Absetzsymptome nach abruptem Absetzen der Vortioxetin- Behandlung systematisch untersucht. Es gab keinen klinisch relevanten Unterschied zu Placebo hinsichtlich der Inzidenz oder Art der Absetzsymptome nach der Behandlung mit Vortioxetin (siehe Abschnitt 5.1). Es wurden Fälle von Absetzsymptomen nach der Markteinführung gemeldet, darunter Symptome wie Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien, Stromschlaggefühle), Schlafstörungen (einschließlich Insomnie), Übelkeit und/oder Erbrechen, Angstzustände, Reizbarkeit, Agitiertheit, Müdigkeit und Tremor. Diese Symptome können innerhalb der ersten Woche nach Absetzen von Vortioxetin auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem*anzuzeigen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit MD nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.1). Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz an Ereignissen in Zusammenhang mit Abdominalschmerzen und einer höheren Inzidenz von Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Krampfanfälle

Krampfanfälle sind ein potenzielles Risiko bei der Anwendung von Antidepressiva. Deshalb sollte eine Behandlung mit Vortioxetin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit instabiler Epilepsie vorsichtig eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung sollte bei allen Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten oder bei denen die Häufigkeit der Krampfanfälle zunimmt, beendet werden.

Serotonin-Syndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom

Unter Behandlung mit Vortioxetin können ein Serotonin-Syndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom, beides potenziell lebensbedrohende Erkrankungen, auftreten. Das Risiko für ein Serotonin- Syndrom oder ein malignes neuroleptisches Syndrom erhöht sich mit gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Wirkstoffen (einschließlich Opioiden und Triptanen), Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich MAO-Hemmern), Antipsychotika und sonstigen Dopaminantagonisten. Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von Anzeichen und Symptomen

eines Serotonin-Syndroms oder eines malignen neuroleptischen Syndroms überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome eines Serotonin-Syndroms schließen Änderungen des mentalen Zustands (z. B.
Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), vegetative Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Abweichungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) ein. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Vortioxetin umgehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Manie/Hypomanie

Vortioxetin sollte bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet und bei allen Patienten, die in eine manische Phase übergehen, abgesetzt werden.

Aggression/Agitiertheit
Patienten, die mit mit Antidepressiva, einschließlich Vortioxetin,behandelt werden, können zudem Gefühle von Aggression, Wut, Agitiertheit und Reizbarkeit entwickeln. Der Zustand und der Krankheitsstatus des Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Patienten (und Betreuer von Patienten) sollten darauf aufmerksam gemacht werden, ärztlichen Rat einzuholen, sobald aggressives/agitiertes Verhalten auftritt oder sich verschlimmert.

Hämorrhagie

Anormale Blutungen, wie z. B. Ekchymosen, Purpura und sonstige hämorrhagische Ereignisse, wie z. B. gastrointestinale oder gynäkologische Blutungen, wurden in seltenen Fällen in Verbindung mit der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung, einschließlich Vortioxetin, berichtet.
SSRI/SNRI können das Risiko für postpartale Hämorrhagie erhöhen. Dieses Risiko könnte auch für Vortioxetin gelten (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulanzien und/oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B.
atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR], Acetylsalicylsäure [ASS]) (siehe Abschnitt 4.5), und bei Patienten mit bekannten Blutungsneigungen/-störungen.

Hyponatriämie

Hyponatriämie, vermutlich infolge inadäquater antidiuretischer Hormonsekretion (SIADH), wurde selten in Zusammenhang mit der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRI, SNRI) berichtet. Vorsicht ist geboten bei Risikopatienten, wie z. B. älteren Patienten, Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen zu Hyponatriämie führen.
Bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie sollte das Absetzen von Vortioxetin in Betracht gezogen und eine angemessene medizinische Intervention eingeleitet werden.

Glaukom

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antidepressiva, einschließlich Vortioxetin, wurde Mydriasis berichtet. Dieser mydriatische Effekt kann den Augenwinkel verengen, wodurch ein erhöhter Augeninnendruck und ein Winkelblockglaukom entstehen können. Bei der Verordnung von Vortioxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder bei Patienten mit Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Daten zur Anwendung von Brintellix bei älteren Patienten mit Episoden einer Major Depression sind nur in begrenztem Umfang verfügbar. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Patienten ≥ 65 Jahren mit

Dosen von mehr als 10 mg Vortioxetin einmal täglich behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Vor dem Hintergrund, dass Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung empfindlicher reagieren und nur begrenzte Daten zur Anwendung von Brintellix bei dieser Subpopulation vorliegen, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Brintellix enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Brintellix darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit MD nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist (siehe Abschnitt 5.1). Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz an Ereignissen in Zusammenhang mit Abdominalschmerzen und einer höheren Inzidenz von Suizidgedanken, insbesondere bei Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Krampfanfälle

Krampfanfälle sind ein potenzielles Risiko bei der Anwendung von Antidepressiva. Deshalb sollte eine Behandlung mit Vortioxetin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit instabiler Epilepsie vorsichtig eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung sollte bei allen Patienten, bei denen Krampfanfälle auftreten oder bei denen die Häufigkeit der Krampfanfälle zunimmt, beendet werden.

Serotonin-Syndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom)

Unter Behandlung mit Vortioxetin können ein Serotonin-Syndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom, beides potenziell lebensbedrohende Erkrankungen, auftreten. Das Risiko für Serotonin- Syndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom erhöht sich mit gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Wirkstoffen (einschließlich Opioiden und Triptanen), Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich MAO-Hemmern), Antipsychotika und sonstigen Dopaminantagonisten. Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von Anzeichen und Symptomen eines Serotonin-Syndroms oder eines malignen neuroleptischen Syndroms überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome eines Serotonin-Syndroms schließen Änderungen des mentalen Zustands (z. B.
Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), vegetative Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Abweichungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) ein. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Vortioxetin umgehend abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Manie/Hypomanie

Vortioxetin sollte bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet und bei allen Patienten, die in eine manische Phase übergehen, abgesetzt werden.

Aggression/Agitiertheit
Patienten, die mit mit Antidepressiva, einschließlich Vortioxetin,behandelt werden, können zudem Gefühle von Aggression, Wut, Agitiertheit und Reizbarkeit entwickeln. Der Zustand und der Krankheitsstatus des Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Patienten (und Betreuer von Patienten) sollten darauf aufmerksam gemacht werden, ärztlichen Rat einzuholen, sobald aggressives/agitiertes Verhalten auftritt oder sich verschlimmert.

Hämorrhagie

Anormale Blutungen, wie z. B. Ekchymosen, Purpura und sonstige hämorrhagische Ereignisse, wie z. B. gastrointestinale oder gynäkologische Blutungen, wurden in seltenen Fällen in Verbindung mit der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung, einschließlich Vortioxetin, berichtet.
SSRI/SNRI können das Risiko für postpartale Hämorrhagie erhöhen. Dieses Risiko könnte auch für Vortioxetin gelten (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Antikoagulanzien und/oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B.
atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR], Acetylsalicylsäure [ASS]) (siehe Abschnitt 4.5), und bei Patienten mit bekannten Blutungsneigungen/-störungen.

Hyponatriämie

Hyponatriämie, vermutlich infolge inadäquater antidiuretischer Hormonsekretion (SIADH), wurde selten in Zusammenhang mit der Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung (SSRI, SNRI) berichtet. Vorsicht ist geboten bei Risikopatienten, wie z. B. älteren Patienten, Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen zu Hyponatriämie führen. Bei Patienten mit symptomatischer Hyponatriämie sollte das Absetzen von Vortioxetin in Betracht gezogen und eine angemessene medizinische Intervention eingeleitet werden.

Glaukom

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antidepressiva, einschließlich Vortioxetin, wurde Mydriasis berichtet. Dieser mydriatische Effekt kann den Augenwinkel verengen, wodurch ein erhöhter Augeninnendruck und ein Winkelblockglaukom entstehen können. Bei der Verordnung von Vortioxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder bei Patienten mit Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom ist Vorsicht geboten.

Ältere Patienten

Daten zur Anwendung von Brintellix bei älteren Patienten mit Episoden einer Major Depression sind nur in begrenztem Umfang verfügbar. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Patienten ≥ 65 Jahren mit Dosen von mehr als 10 mg Vortioxetin einmal täglich behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Vor dem Hintergrund, dass Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung empfindlicher reagieren und nur begrenzte Daten zur Anwendung von Brintellix bei dieser Subpopulation vorliegen, ist bei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 85 mg Alkohol (Ethanol 96 %) in einem ml. Dies entspricht einem Volumenanteil von 10,1 %.

Vortioxetin wird extensiv über die Leber metabolisiert, primär durch Oxidation von CYP2D6 und in geringerem Ausmaß von CYP3A4/5 und CYP2C9 katalysiert (siehe Abschnitt 5.2).

Potenzielle Wirkung anderer Arzneimittel auf Vortioxetin

Irreversible nicht-selektive MAO-Hemmer
Aufgrund des Risikos für ein Serotonin-Syndrom ist Vortioxetin in jeglicher Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmern kontraindiziert. Eine Behandlung mit Vortioxetin darf nicht vor Ablauf von mindestens 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer eingeleitet werden. Nach dem Absetzen von Vortioxetin müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, bevor eine Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer eingeleitet werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
Die Kombination von Vortioxetin mit einem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer, wie z. B.
Moclobemid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn sich die Kombination als erforderlich erweist, sollte das hinzugefügte Arzneimittel in minimaler Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Hinblick auf ein Serotonin-Syndrom angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Reversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (Linezolid)
Die Kombination von Vortioxetin mit einem schwachen, reversiblen und nicht-selektiven MAO- Hemmer, wie z. B. dem Antibiotikum Linezolid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn sich die Kombination als erforderlich erweist, sollte das hinzugefügte Arzneimittel in minimaler Dosierung und unter engmaschiger Überwachung im Hinblick auf ein Serotonin-Syndrom angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin)
Obwohl bei selektiven MAO-B-Hemmern von einem geringeren Risiko für ein Serotonin-Syndrom ausgegangen werden kann, als bei MAO-A-Hemmern, sollte die Kombination aus Vortioxetin und irreversiblen MAO-B-Hemmern, wie z. B. Selegilin oder Rasagilin, mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf ein Serotonin- Syndrom erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung z. B. Opioiden (einschließlich Tramadol) und Triptanen (einschließlich Sumatriptan) kann zu einem Serotonin- Syndrom führen (siehe Abschnitt 4.4).
Johanniskraut
Die gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung und pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Serotonin-Syndrom, führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen
Antidepressiva mit serotonerger Wirkung können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen können [z. B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRI, SNRI), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion, Tramadol] (siehe Abschnitt 4.4).

EKT (Elektrokrampftherapie)
Es liegt keine klinische Erfahrung mit dem gleichzeitigen Einsatz von Vortioxetin und EKT vor;
deshalb ist Vorsicht geboten.

CYP2D6-Inhibitoren
Die Vortioxetin-Exposition (Fläche unter der Kurve, AUC) erhöhte sich um das 2,3-fache bei gleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin 10 mg/Tag mit Bupropion (einem starken CYP2D6- Inhibitor 150 mg zweimal täglich) für 14 Tage bei gesunden Probanden. Die gleichzeitige Anwendung führte zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen, wenn Bupropion zu Vortioxetin hinzugefügt wurde, als wenn Vortioxetin zu Bupropion hinzugefügt wurde. Abhängig vom Ansprechen des jeweiligen Patienten kann eine niedrigere Vortioxetin-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn ein starker CYP2D6-Inhibitor (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) zur Behandlung mit Vortioxetin hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4-Inhibitoren und CYP2C9- und CYP2C19-Inhibitoren
Bei zusätzlicher Gabe von Vortioxetin zu einer seit 6 Tagen laufenden Behandlung mit Ketoconazol 400 mg/Tag (ein CYP3A4/5- und P-Glykoprotein-Inhibitor) oder zu einer seit 6 Tagen laufenden Behandlung mit Fluconazol 200 mg/Tag (ein CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5-Inhibitor) an gesunde Probanden wurde eine 1,3-fache bzw. 1,5-fache Zunahme der Vortioxetin-AUC beobachtet.
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Bei gesunden Probanden wurde keine hemmende Wirkung einer Einzeldosis von 40 mg Omeprazol (CYP2C19-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin-Mehrfachdosen beobachtet.

Wechselwirkungen bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telitromycin, Nefazodon, Conivaptan und zahlreicher HIV-Protease-Inhibitoren) mit CYP2C9-Inhibitoren (wie Fluconazol und Amiodaron) bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern (siehe Abschnitt 5.2) wurde nicht speziell untersucht; es wird jedoch davon ausgegangen, dass es dadurch zu einer stärker erhöhten Vortioxetin-Exposition bei diesen Patienten kommt, verglichen mit dem moderaten Effekt, der oben beschrieben wurde.
Abhängig vom Ansprechen des jeweiligen Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C9-Inhibitors bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern eine niedrigere Dosis von Vortioxetin in Betracht gezogen werden.

Cytochrom-P450-Induktoren
Bei zusätzlicher Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Vortioxetin an gesunde Probanden zu einer seit 10 Tagen laufenden Behandlung mit Rifampicin 600 mg/Tag (ein Breitband-Induktor der CYP- Isozyme), wurde eine Abnahme der AUC von Vortioxetin um 72 % beobachtet. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, wenn ein Breitband-Cytochrom-P450-Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) zur Behandlung mit Vortioxetin hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Alkohol
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Ethanol (0,6 g/kg) mit Einzeldosen von 20 mg oder 40 mg Vortioxetin an gesunde Probanden wurden im Vergleich zu Placebo keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol und keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktion beobachtet. Während der Behandlung mit Antidepressiva ist der Konsum von Alkohol jedoch nicht ratsam.

Acetylsalicylsäure
Bei gesunden Probanden wurde keine Wirkung von Mehrfachdosen Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag auf die Pharmakokinetik von Mehrfachdosen Vortioxetin beobachtet.

Potenzielle Wirkung von Vortioxetin auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer
Bei den INR-, Prothrombin- oder Plasma-R-/S-Warfarinwerten wurden im Anschluss an die zusätzliche Gabe von mehreren Dosen Vortioxetin und stabilen Warfarin-Dosierungen bei gesunden Probanden keine signifikanten Effekte im Vergleich zu Placebo beobachtet. Auch bei zusätzlicher Gabe von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag nach einer Behandlung mit mehreren Dosen Vortioxetin wurde bei gesunden Probanden keine signifikante hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation oder die Pharmakokinetik von Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure im Vergleich zu Placebo beobachtet. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn Vortioxetin in Kombination mit oralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern oder Arzneimitteln zur Schmerzlinderung (z. B. Acetylsalicylsäure (ASS) oder NSAR) angewendet wird, da potenziell ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, das auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zurückzuführen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Substrate
In vitro zeigte Vortioxetin kein relevantes Potenzial zur Inhibition oder Induktion von Cytochrom- P450-Isozymen (siehe Abschnitt 5.2).
Bei gesunden Probanden wurde nach mehreren Dosen Vortioxetin für die Cytochrom-P450-Isozyme CYP2C19 (Omeprazol, Diazepam), CYP3A4/5 (Ethinylestradiol, Midazolam), CYP2B6 (Bupropion), CYP2C9 (Tolbutamid, S-Warfarin), CYP1A2 (Coffein) oder CYP2D6 (Dextromethorphan) keine inhibierende Wirkung beobachtet.

Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Für Vortioxetin wurde nach gleichzeitiger Anwendung mit einer 10-mg-Einzeldosis Diazepam keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktion gegenüber Placebo beobachtet. Nach gleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg) wurden im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Wirkungen bezüglich der Sexualhormonspiegel beobachtet.

Lithium, Tryptophan
Nach zusätzlicher Gabe mehrerer Dosen Vortioxetin an gesunde Probanden während einer Steady- State-Lithium-Exposition wurde keine klinisch relevante Wirkung beobachtet. Jedoch wurden verstärkte Wirkungen berichtet, wenn Antidepressiva mit serotonerger Wirkung zusammen mit Lithium oder Tryptophan angewendet wurden. Aus diesem Grund ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin mit diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten.

Beeinträchtigung von Drogenscreenings im Urin
Bei Patienten, die Vortioxetin eingenommen haben, wurden falsch positive Ergebnisse in Urin- Enzymimmunoassays für Methadon berichtet. Bei der Interpretation positiver Urin-Drogenscreening- Ergebnisse ist Vorsicht geboten, und die Bestätigung durch eine alternative Analysetechnik (z. B.
chromatographische Verfahren) sollte in Betracht gezogen werden.

Vortioxetin wird extensiv über die Leber metabolisiert, primär durch Oxidation von CYP2D6 und in geringerem Ausmaß von CYP3A4/5 und CYP2C9 katalysiert(siehe Abschnitt 5.2).

Potenzielle Wirkung anderer Arzneimittel auf Vortioxetin

Irreversible nicht-selektive MAO-Hemmer
Aufgrund des Risikos für ein Serotonin-Syndrom ist Vortioxetin in jeglicher Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmern kontraindiziert. Eine Behandlung mit Vortioxetin darf nicht vor Ablauf von mindestens 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer eingeleitet werden. Nach dem Absetzen von Vortioxetin müssen mindestens 14 Tage vergangen sein, bevor eine Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer eingeleitet werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
Die Kombination von Vortioxetin mit einem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer, wie z. B.
Moclobemid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn sich die Kombination als erforderlich erweist, sollte das hinzugefügte Arzneimittel in minimaler Dosierung und unter engmaschiger Überwachung in Hinblick auf ein Serotonin-Syndrom angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Reversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (Linezolid)
Die Kombination von Vortioxetin mit einem schwachen, reversiblen und nicht-selektiven MAO- Hemmer, wie z. B. dem Antibiotikum Linezolid, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn sich die Kombination als erforderlich erweist, sollte das hinzugefügte Arzneimittel in minimaler Dosierung und unter engmaschiger Überwachung im Hinblick auf ein Serotonin-Syndrom angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin)
Obwohl bei selektiven MAO-B-Hemmern von einem geringeren Risiko für ein Serotonin-Syndrom ausgegangen werden kann, als bei MAO-A-Hemmern, sollte die Kombination aus Vortioxetin und irreversiblen MAO-B-Hemmern, wie z. B. Selegilin oder Rasagilin, mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf ein Serotonin- Syndrom erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung z. B. Opioiden (einschließlich Tramadol) und Triptanen (einschließlich Sumatriptan) kann zu einem Serotonin- Syndrom führen (siehe Abschnitt 4.4).

Johanniskraut
Die gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva mit serotonerger Wirkung und pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Serotonin-Syndrom, führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen
Antidepressiva mit serotonerger Wirkung können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen können [z. B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRI, SNRI), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion, Tramadol] (siehe Abschnitt 4.4).

EKT (Elektrokrampftherapie)
Es liegt keine klinische Erfahrung mit dem gleichzeitigen Einsatz von Vortioxetin und EKT vor;
deshalb ist Vorsicht geboten.

CYP2D6-Inhibitoren
Die Vortioxetin-Exposition (Fläche unter der Kurve, AUC) erhöhte sich um das 2,3-fache bei gleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin 10 mg/Tag mit Bupropion (einem starken CYP2D6- Inhibitor 150 mg zweimal täglich) für 14 Tage bei gesunden Probanden. Die gleichzeitige Anwendung führte zu einer höheren Inzidenz von Nebenwirkungen, wenn Bupropion zu Vortioxetin hinzugefügt wurde, als wenn Vortioxetin zu Bupropion hinzugefügt wurde. Abhängig vom Ansprechen des jeweiligen Patienten kann eine niedrigere Vortioxetin-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn ein starker CYP2D6-Inhibitor (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) zur Behandlung mit Vortioxetin hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.2).
CYP3A4-Inhibitoren und CYP2C9- und CYP2C19-Inhibitoren
Bei zusätzlicher Gabe von Vortioxetin zu einer seit 6 Tagen laufenden Behandlung mit Ketoconazol 400 mg/Tag (ein CYP3A4/5- und P-Glykoprotein-Inhibitor) oder zu einer seit 6 Tagen laufenden Behandlung mit Fluconazol 200 mg/Tag (ein CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5-Inhibitor) an gesunde Probanden wurde eine 1,3-fache bzw. 1,5-fache Zunahme der Vortioxetin-AUC beobachtet.
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Bei gesunden Probanden wurde keine hemmende Wirkung einer Einzeldosis von 40 mg Omeprazol (CYP2C19-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin-Mehrfachdosen beobachtet.

Wechselwirkungen bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telitromycin, Nefazodon, Conivaptan und zahlreicher HIV-Protease-Inhibitoren) mit CYP2C9-Inhibitoren (wie Fluconazol und Amiodaron) bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern (siehe Abschnitt 5.2) wurde nicht speziell untersucht; es wird jedoch davon ausgegangen, dass es dadurch zu einer stärker erhöhten Vortioxetin-Exposition bei diesen Patienten kommt, verglichen mit dem moderaten Effekt, der oben beschrieben wurde.
Abhängig vom Ansprechen des jeweiligen Patienten kann bei gleichzeitiger Anwendung eines starken CYP3A4- oder CYP2C9-Inhibitors bei schlechten CYP2D6-Metabolisierern eine niedrigere Dosis von Vortioxetin in Betracht gezogen werden.

Cytochrom-P450-Induktoren
Bei zusätzlicher Gabe einer Einzeldosis von 20 mg Vortioxetin an gesunde Probanden zu einer seit 10 Tagen laufenden Behandlung mit Rifampicin 600 mg/Tag (ein Breitband-Induktor der CYP- Isozyme), wurde eine Abnahme der AUC von Vortioxetin um 72 % beobachtet. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, wenn ein Breitband-Cytochrom-P450-Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) zur Behandlung mit Vortioxetin hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.2).

Alkohol
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Ethanol (0,6 g/kg) mit Einzeldosen von 20 mg oder 40 mg Vortioxetin an gesunde Probanden wurden im Vergleich zu Placebo keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vortioxetin oder Ethanol und keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktion beobachtet. Während der Behandlung mit Antidepressiva ist der Konsum von Alkohol jedoch nicht ratsam.

Acetylsalicylsäure
Bei gesunden Probanden wurde keine Wirkung von Mehrfachdosen Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag auf die Pharmakokinetik von Mehrfachdosen Vortioxetin beobachtet.

Potenzielle Wirkung von Vortioxetin auf andere Arzneimittel

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer
Bei den INR-, Prothrombin- oder Plasma-R-/S-Warfarinwerten wurden im Anschluss an die zusätzliche Gabe von mehreren Dosen Vortioxetin und stabilen Warfarin-Dosierungen bei gesunden Probanden keine signifikanten Effekte im Vergleich zu Placebo beobachtet. Auch bei zusätzlicher Gabe von Acetylsalicylsäure 150 mg/Tag nach einer Behandlung mit mehreren Dosen Vortioxetin wurde bei gesunden Probanden keine signifikante hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation oder die Pharmakokinetik von Acetylsalicylsäure oder Salicylsäure im Vergleich zu Placebo beobachtet. Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn Vortioxetin in Kombination mit oralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern oder Arzneimitteln zur Schmerzlinderung (z. B. Acetylsalicylsäure (ASS) oder NSAR) angewendet wird, da potenziell ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht, das auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zurückzuführen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Substrate
In vitro zeigte Vortioxetin kein relevantes Potenzial zur Inhibition oder Induktion von Cytochrom- P450-Isozymen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden Probanden wurde nach mehreren Dosen Vortioxetin für die Cytochrom-P450-Isozyme CYP2C19 (Omeprazol, Diazepam), CYP3A4/5 (Ethinylestradiol, Midazolam), CYP2B6 (Bupropion), CYP2C9 (Tolbutamid, S-Warfarin), CYP1A2 (Coffein) oder CYP2D6 (Dextromethorphan) keine inhibierende Wirkung beobachtet.

Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Für Vortioxetin wurde nach gleichzeitiger Anwendung mit einer 10-mg-Einzeldosis Diazepam keine signifikante Beeinträchtigung der kognitiven Funktion gegenüber Placebo beobachtet. Nach gleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg) wurden im Vergleich zu Placebo keine signifikanten Wirkungen bezüglich der Sexualhormonspiegel beobachtet.

Lithium, Tryptophan
Nach zusätzlicher Gabe mehrerer Dosen Vortioxetin an gesunde Probanden während einer Steady- State-Lithium-Exposition wurde keine klinisch relevante Wirkung beobachtet. Jedoch wurden verstärkte Wirkungen berichtet, wenn Antidepressiva mit serotonerger Wirkung zusammen mit Lithium oder Tryptophan angewendet wurden. Aus diesem Grund ist bei gleichzeitiger Anwendung von Vortioxetin mit diesen Arzneimitteln Vorsicht geboten.

Beeinträchtigung von Drogenscreenings im Urin
Bei Patienten, die Vortioxetin eingenommen haben, wurden falsch positive Ergebnisse in Urin- Enzymimmunoassays für Methadon berichtet. Bei der Interpretation positiver Urin-Drogenscreening- Ergebnisse ist Vorsicht geboten, und die Bestätigung durch eine alternative Analysetechnik (z. B.
chromatographische Verfahren) sollte in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten für die Anwendung von Vortioxetin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die folgenden Symptome können nach Behandlung der Mutter mit serotonergen Arzneimitteln im fortgeschrittenen Schwangerschaftsverlauf bei dem Neugeborenen auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Instabilität der Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme,

Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Überspanntheit , Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome könnten entweder auf Absetzerscheinungen oder auf eine übermäßige serotonerge Aktivität zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle setzten derartige Komplikationen unmittelbar oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt ein.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann.
Obwohl bisher in keiner Studie der Zusammenhang zwischen PPHN und einer Behandlung mit Vortioxetin untersucht wurde, kann dieses potenzielle Risiko aufgrund des Wirkmechanismus (Anstieg der Serotoninkonzentration) nicht ausgeschlossen werden.

Brintellix sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Schwangere die potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Beobachtungsdaten zeigten ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber einem SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt. Obwohl in keinen Studien ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Vortioxetin und einer postpartalen Hämorrhagie untersucht wurde, besteht unter Berücksichtigung des Wirkmechanismus ein potenzielles Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Begrenzte veröffentlichte Daten zeigen, dass Vortioxetin in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird, die geschätzte relative Dosis für gestillte Kinder (Relative Infant Dose, RID) beträgt dabei unter 2 %. Es wurden keine schädlichen, durch das Arzneimittel bedingten Auswirkungen bei den Kindern beobachtet.

Die verfügbaren klinischen Daten sind jedoch begrenzt, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brintellix verzichtet werden soll / die Behandlung mit Brintellix zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten zeigten keine Wirkung von Vortioxetin auf die Fertilität, Spermaqualität oder das Paarungsverhalten (siehe Abschnitt 5.3).
Fallberichte beim Menschen mit Arzneimitteln der verwandten pharmakologischen Antidepressiva- Klasse (SSRI), zeigten eine reversible Wirkung auf die Spermaqualität. Eine Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten für die Anwendung von Vortioxetin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die folgenden Symptome können nach Behandlung der Mutter mit serotonergen Arzneimitteln im fortgeschrittenen Schwangerschaftsverlauf bei dem Neugeborenen auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Instabilität der Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, Überspanntheit, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome könnten entweder auf Absetzerscheinungen oder auf eine übermäßige serotonerge Aktivität zurückzuführen sein. In der Mehrzahl der Fälle setzten derartige Komplikationen unmittelbar oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt ein.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRI in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann.
Obwohl bisher in keiner Studie der Zusammenhang zwischen PPHN und einer Behandlung mit Vortioxetin untersucht wurde, kann dieses potenzielle Risiko aufgrund des Wirkmechanismus (Anstieg der Serotoninkonzentration) nicht ausgeschlossen werden.

Brintellix sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Schwangere die potenziellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Beobachtungsdaten zeigten ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber einem SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt. Obwohl in keinen Studien ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Vortioxetin und einer postpartalen Hämorrhagie untersucht wurde, besteht unter Berücksichtigung des Wirkmechanismus ein potenzielles Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Begrenzte veröffentlichte Daten zeigen, dass Vortioxetin in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird, die geschätzte relative Dosis für gestillte Kinder (Relative Infant Dose, RID) beträgt dabei unter 2 %. Es wurden keine schädlichen, durch das Arzneimittel bedingten Auswirkungen bei den Kindern beobachtet.

Die verfügbaren klinischen Daten sind jedoch begrenzt, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brintellix verzichtet werden soll / die Behandlung mit Brintellix zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten zeigten keine Wirkung von Vortioxetin auf die Fertilität, Spermaqualität oder das Paarungsverhalten (siehe Abschnitt 5.3).
Fallberichte beim Menschen mit Arzneimitteln der verwandten pharmakologischen Antidepressiva- Klasse (SSRI), zeigten eine reversible Wirkung auf die Spermaqualität. Eine Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen wurde bislang nicht beobachtet.

Maschinen

Brintellix hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da Nebenwirkungen wie Schwindel berichtet wurden, sollten Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder gefährliche Maschinen bedienen, besonders zu Beginn der Behandlung mit Vortioxetin oder bei einer Dosisänderung.

Die Einnahme von Vortioxetin in klinischen Studien im Dosisbereich von 40 mg bis 75 mg verursachte eine Verstärkung der folgenden Nebenwirkungen: Übelkeit, posturaler Schwindel, Diarrhö, abdominelle Beschwerden, generalisierter Pruritus, Somnolenz und Hitzegefühl.

Erfahrungen nach der Markteinführung beziehen sich hauptsächlich auf Vortioxetin-Überdosierungen bis zu 80 mg. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Symptome oder leichte Symptome berichtet.
Die am häufigsten berichteten Symptome waren Übelkeit und Erbrechen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Vortioxetin-Überdosierungen von über 80 mg vor. Nach Dosen, die um ein Vielfaches höher waren als der therapeutische Dosisbereich, wurde das Auftreten von Krampfanfällen und Serotonin-Syndrom berichtet.

Bei einer Überdosierung sollten die Behandlung der klinischen Symptome und eine entsprechende Überwachung erfolgen. Es wird eine medizinische Nachsorge in einem spezialisierten Umfeld empfohlen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; andere Antidepressiva,
ATC-Code: N06AX26

Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Vortioxetin mit dessen direkter Modulation der serotonergen Rezeptoraktivität und Hemmung des Serotonin-(5-HT)-Transporters zusammenhängt.
Präklinische Daten zeigen, dass Vortioxetin ein 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptorantagonist, ein partieller 5-HT1B-Rezeptoragonist und ein 5-HT1A-Rezeptoragonist ist und den 5-HT-Transporter hemmt, was zur Modulation der Neurotransmission in verschiedenen Systemen führt, die vorrangig das Serotonin-, wahrscheinlich aber auch das Norepinephrin-, Dopamin-, Histamin-, Acetycholin- sowie das GABAerge und Glutamaterge System umfassen. Es wird davon ausgegangen, dass diese multimodale Aktivität für die in Tierstudien beobachteten antidepressiven und Anxiolytika-ähnlichen Wirkungen und die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und Gedächtnisses verantwortlich ist. Der genaue Beitrag der individuellen Targets für das beobachtete pharmakodynamische Profil bleibt jedoch unklar, und es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Daten aus Tierstudien direkt auf Menschen extrapoliert werden.

Es wurden zwei Positronenemissionstomographie (PET)-Studien am Menschen unter Verwendung von 5-HT-Transporterliganden (11C-MADAM oder 11C-DASB) durchgeführt, um die 5-HT- Transporterbelegung im Gehirn über verschiedene Dosisstufen hinweg zu quantifizieren. Die mittlere 5-HT-Transporterbelegung in den Raphe-Kernen betrug ungefähr 50 % bei 5 mg/Tag, 65 % bei 10 mg/Tag und stieg auf über 80 % bei 20 mg/Tag.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vortioxetin wurde in einem klinischen Programm untersucht, das mehr als 6.700 Patienten umfasste, von denen mehr als 3.700 in Kurzzeitstudien (≤ 12 Wochen) zu Episoden einer Major Depression mit Vortioxetin behandelt wurden. Es wurden zwölf doppelblinde, placebokontrollierte 6-/8-wöchige Studien mit fixer Dosierung durchgeführt, um die Kurzzeitwirksamkeit von Vortioxetin bei Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten) zu untersuchen. Die Wirksamkeit von Vortioxetin wurde an mindestens einer Dosisgruppe in 9 der 12 Studien durch eine Differenz gegenüber Placebo von mindestens 2 Punkten des Summenscores der Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale

(MADRS) oder Hamilton Depression Rating Scale 24 Item (HAM-D24) nachgewiesen. Dies wurde durch klinische Relevanz belegt, gezeigt anhand des Verhältnisses von Respondern und Remittern sowie der Verbesserung des Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) Scores. Die Wirksamkeit von Vortioxetin erhöhte sich mit steigender Dosis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX26

Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Vortioxetin mit dessen direkter Modulation der serotonergen Rezeptoraktivität und Hemmung des Serotonin-(5-HT)-Transporters zusammenhängt.
Prä-klinische Daten zeigen, dass Vortioxetin ein 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptorantagonist, ein partieller 5-HT1B-Rezeptoragonist und ein 5-HT1A-Rezeptoragonist ist und den 5-HT-Transporter hemmt, was zur Modulation der Neurotransmission in verschiedenen Systemen führt, die vorrangig das Serotonin-, wahrscheinlich aber auch das Norepinephrin-, Dopamin-, Histamin-, Acetycholin- sowie das GABAerge und Glutamaterge System umfassen. Es wird davon ausgegangen, dass diese multimodale Aktivität für die in Tierstudien beobachteten antidepressiven und Anxiolytika-ähnlichen Wirkungen und die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und Gedächtnisses verantwortlich ist. Der genaue Beitrag der individuellen Targets für das beobachtete pharmakodynamische Profil bleibt jedoch unklar, und es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Daten aus Tierstudien direkt auf Menschen extrapoliert werden.

Es wurden zwei Positronenemissionstomographie (PET)-Studien am Menschen unter Verwendung von 5-HT-Transporterliganden (11C-MADAM oder 11C-DASB) durchgeführt, um die 5-HT- Transporterbelegung im Gehirn über verschiedene Dosisstufen hinweg zu quantifizieren. Die mittlere 5-HT-Transporterbelegung in den Raphe-Kernen betrug ungefähr 50 % bei 5 mg/Tag, 65 % bei 10 mg/Tag und stieg auf über 80 % bei 20 mg/Tag.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vortioxetin wurde in einem klinischen Programm untersucht, das mehr als 6.700 Patienten umfasste, von denen mehr als 3.700 in Kurzzeitstudien (≤ 12 Wochen) zu Episoden einer Major Depression mit Vortioxetin behandelt wurden. Es wurden zwölf doppelblinde, placebokontrollierte 6-/8-wöchige Studien mit fixer Dosierung durchgeführt, um die Kurzzeitwirksamkeit von Vortioxetin bei Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten) zu untersuchen. Die Wirksamkeit von Vortioxetin wurde an mindestens einer Dosisgruppe in 9 der 12 Studien durch eine Differenz gegenüber Placebo von mindestens 2 Punkten des Summenscores der Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) oder Hamilton Depression Rating Scale 24 Item (HAM-D24) nachgewiesen. Dies wurde durch klinische Relevanz belegt, gezeigt anhand des Verhältnisses von Respondern und Remittern sowie der Verbesserung des Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) Scores. Die Wirksamkeit von Vortioxetin erhöhte sich mit steigender Dosis.

Der Effekt aus den einzelnen Studien wurde durch eine Metaanalyse (MMRM) der durchschnittlichen Änderung des MADRS-Summenscore gegenüber Baseline in Woche 6/8 in placebokontrollierten

Resorption

Vortioxetin wird nach oraler Gabe langsam, aber gut resorbiert und erreicht innerhalb von 7 bis 11 Stunden die maximale Plasmakonzentration. Nach Mehrfachdosierung von 5, 10, oder 20 mg/Tag wurden durchschnittliche Cmax-Werte von 9 bis 33 ng/ml beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 75 %. Eine Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik wurde nicht beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 2.600 l, was auf eine umfassende extravaskuläre Verteilung hindeutet. Die Plasmaproteinbindung von Vortioxetin ist hoch (98 bis 99 %) und scheint unabhängig von der Vortioxetin-Plasmakonzentration zu sein.

Biotransformation

Vortioxetin wird extensiv über die Leber metabolisiert, primär durch Oxidation von CYP2D6 und in geringerem Ausmaß von CYP3A4/5 und CYP2C9 und nachfolgende Glucuronsäure-Konjugation katalysiert.

In Interaktionsstudien wurde kein hemmender oder induzierender Effekt von Vortioxetin für die CYP- Isozyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Vortioxetin ist ein schwaches P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor.

Der Hauptmetabolit von Vortioxetin ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit und orale Clearance beträgt 66 Stunden bzw. 33 l/h. Ungefähr 2/3 der inaktiven Vortioxetin-Metabolite werden in den Urin ausgeschieden und ca. 1/3 in den Stuhl.
Nur vernachlässigbare Mengen Vortioxetin werden in den Stuhl ausgeschieden. Steady-State- Plasmakonzentrationen werden in ungefähr 2 Wochen erreicht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik-Daten sind im untersuchten Dosisbereich (2,5 bis 60 mg/Tag) linear und zeitunabhängig.

In Übereinstimmung mit der Halbwertzeit beträgt der Akkumulationsindex 5 bis 6, basierend auf einer AUC0–24h im Anschluss an Mehrfachdosierungen von 5 bis 20 mg/Tag.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten