Voriconazol: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei)

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT)

Dosierung
Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

VFEND ist auch als 200-mg-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 40-mg/ml-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Behandlung
Erwachsene
Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös
Oral
Patienten ab 40 kg
KG*
Patienten unter 40 kg
KG*
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten
24 Stunden)
6 mg/kg KG alle
12 Stunden
400 mg alle
12 Stunden
200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis
(nach den ersten
24 Stunden)
4 mg/kg KG zweimal täglich
200 mg zweimal täglich
100 mg zweimal täglich
* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die
Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)
Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg) Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Intravenös
Oral
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten
24 Stunden)
9 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlen
Erhaltungsdosis
(nach den ersten 24 Stunden)
8 mg/kg KG zweimal täglich
9 mg/kg KG zweimal täglich
(Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)
Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol- Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt man die angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis < 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht) Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg]) Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.
Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage
(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung
Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation
Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich erhöht werden (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung
VFEND Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Dosierung
Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von VFEND beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden

VFEND ist auch als 50-mg- und 200-mg-Filmtabletten und 40-mg/ml-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Behandlung
Erwachsene
Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös
Oral
Patienten ab 40 kg
KG*
Patienten unter 40 kg
KG*
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten
24 Stunden)
6 mg/kg KG alle
12 Stunden
400 mg alle
12 Stunden
200 mg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis
(nach den ersten
24 Stunden)
4 mg/kg KG zweimal täglich
200 mg zweimal täglich
100 mg zweimal täglich
* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die
Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)
Sollte der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, muss die Dosis auf 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg) Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Intravenös
Oral
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten
24 Stunden)
9 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlen
Erhaltungsdosis
(nach den ersten 24 Stunden)
8 mg/kg KG zweimal täglich
9 mg/kg KG zweimal täglich
(Maximaldosis: 350 mg zweimal täglich)

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol- Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht) Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg]) Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die i.v.-Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden.

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.
Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage
(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung
Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation
Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko- Bewertung bei einem derartigen Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml / min hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung
VFEND muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.

Dosierung
Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

VFEND ist auch als 50-mg- und 200-mg-Filmtabletten und 200-mg-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich.

Behandlung
Erwachsene
Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFEND begonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös
Suspension zum Einnehmen
Patienten ab 40 kg
KG*
Patienten unter 40 kg
KG*
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten
24 Stunden)
6 mg/kg KG alle
12 Stunden
10 ml (400 mg) alle
12 Stunden
5 ml (200 mg) alle
12 Stunden
Erhaltungsdosis
(nach den ersten
24 Stunden)
4 mg/kg KG zweimal täglich
5 ml (200 mg) zweimal täglich
2,5 ml (100 mg) zweimal täglich
* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die
Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko- Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)
Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 7,5 ml (300 mg) zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 3,75 ml (150 mg) zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Erhaltungsdosis in Schritten von 1,25 ml (50 mg) auf 5 ml (200 mg) zweimal täglich (bzw. 2,5 ml [100 mg] zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg) Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Intravenös
Suspension zum Einnehmen
Anfangsdosis
(innerhalb der ersten
24 Stunden)
9 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlen
Erhaltungsdosis
(nach den ersten 24 Stunden)
8 mg/kg KG zweimal täglich
0,225 ml/kg (9 mg/kg) KG zweimal täglich (Maximaldosis:
8,75 ml [350 mg] zweimal täglich)
Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol- Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt man die angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis < 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht) Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg]) Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von 0,025 ml/kg (1 mg/kg) erhöht werden (oder in Schritten von 1,25 ml [50 mg], wenn initial die orale Maximaldosis von 8,75 ml [350 mg] gegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von 0,025 ml/kg (1 mg/kg) reduziert werden (oder in Schritten von 1,25 ml [50 mg], wenn initial die orale Maximaldosis von 8,75 ml [350 mg] gegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.
Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage
(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Dosisanpassung
Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen sollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation
Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 5 ml (200 mg) auf 10 ml (400 mg) oral zweimal täglich erhöht wird (2,5 ml [100 mg]

auf 5 ml [200 mg] oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 5 ml (200 mg) auf 8,75 ml (350 mg) oral zweimal täglich erhöht werden (2,5 ml [100 mg] auf 5 ml [200 mg] oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 10 ml (400 mg) alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h.
auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Art der Anwendung
VFEND Suspension zum Einnehmen soll im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die in diesem Abschnitt und in Abschnitt 4.5 aufgeführten in Wechselwirkung tretenden Arzneimittel dienen als Orientierungshilfe und stellen keine vollständige Liste aller möglichen Arzneimittel dar, die kontraindiziert sein könnten.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol ist kontraindiziert bei Arzneimitteln, deren Metabolismus stark von CYP3A4 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe Abschnitt 4.5):

• Terfenadin
• Astemizol
• Cisaprid
• Pimozid
• Lurasidon
• Quinidin
• Ivabradin
• Ergot-Alkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin)
• Sirolimus
• Naloxegol
• Tolvaptan
• Finerenon
• Eplerenon
• Voclosporin
• Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax-Dosis.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol ist kontraindiziert mit Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren und die Voriconazol-Plasmakonzentrationen signifikant senken:

• Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten wie Phenobarbital und Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

- Efavirenz:
Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und niedrigeren Dosen von Efavirenz.

- Ritonavir:
Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und niedrigeren Dosen von Ritonavir.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle
Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000, < 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Sinusitis pseudomembranöse
Kolitis

Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschl.
Zysten und
Polypen)

Plattenepithelka rzinom
(einschließlich
SCC der Haut in situ oder
Morbus
Bowen)*,**

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystem s

Agranulozytose1
, Panzytopenie,
Thrombozytope nie2,
Leukopenie,
Anämie
Knochenmarksvers agen,
Lymphadenopathie,
Eosinophilie
Disseminierte intravaskuläre
Gerinnung

Erkrankungen des
Immunsystem s

Überempfindlichke it anaphylaktoid e Reaktion

Endokrine
Erkrankungen

Nebenniereninsuffi zienz,
Hypothyreose
Hyperthyreose

Stoffwechsel- und
Ernährungsstö rungen periphere
Ödeme
Hypoglykämie,
Hypokaliämie,
Hyponatriämie

Psychiatrische
Erkrankungen

Depression,
Halluzination,
Angst,
Schlaflosigkeit,

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000, < 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Agitiertheit,
Verwirrtheitszus tand
Erkrankungen des
Nervensystem s
Kopfschmerz
Konvulsion,
Synkope,
Tremor, erhöhter
Muskeltonus3,
Parästhesie,
Somnolenz,
Schwindelgefüh l
Hirnödem,
Enzephalopathie4, extrapyramidale
Störung5, periphere
Neuropathie,
Ataxie,
Hypästhesie,
Geschmacksstörun g hepatische
Enzephalopath ie, Guillain-
Barré-
Syndrom,
Nystagmus

Augenerkrank ungen
Sehverschlec hterung6
Netzhautblutung
Erkrankung des
Nervus opticus7,
Papillenödem8,
Blickkrampf,
Doppeltsehen,
Skleritis,
Blepharitis
Optikusatrophi e,
Kornealopazit ät

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Hypakusis, Vertigo,
Tinnitus

Herzerkranku ngen

supraventrikulär e Arrhythmie,
Tachykardie,
Bradykardie
Kammerflimmern, ventrikuläre
Extrasystolen, ventrikuläre
Tachykardie,
Elektrokardiogram m QT verlängert, supraventrikuläre
Tachykardie
Torsade de pointes, atrioventrikulä rer Block komplett,
Schenkelblock
,
Knotenrhythm us

Gefäßerkrank ungen

Hypotonie,
Phlebitis
Thrombophlebitis,
Lymphangitis

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Atemnot9 akutes respiratorisches
Distress-
Syndrom,
Lungenödem

Erkrankungen des
Gastrointestin altrakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Abdominalsc hmerz,
Übelkeit
Cheilitis,
Dyspepsie,
Obstipation,
Gingivitis
Peritonitis,
Pankreatitis, geschwollene
Zunge, Duodenitis,
Gastroenteritis,
Glossitis

Leber- und
Gallenerkrank ungen
Leberfunktio nstest anomal
Gelbsucht,
Gelbsucht cholestatisch,
Hepatitis10
Leberversagen,
Hepatomegalie,
Cholezystitis,
Cholelithiasis

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000, < 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellg ewebes
Ausschlag
Dermatitis exfoliativa,
Alopezie,
Ausschlag makulo-papulös,
Pruritus,
Erythem,
Phototoxizität**
Stevens-Johnson-
Syndrom8, Purpura,
Urtikaria,
Dermatitis allergisch,
Ausschlag papulös,
Ausschlag makulös, Ekzem toxische epidermale
Nekrolyse8,
Arzneimittelex anthem mit
Eosinophilie und systemischen
Symptomen
(DRESS-
Syndrom)8,
Angioödem,
Keratosis actinica*,
Pseudoporphyr ie, Erythema multiforme,
Psoriasis,
Medikamenten ausschlag
Lupus erythematodes integumentalis*,
Ephelides*,
Lentigo*
Skelettmuskul atur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkra nkungen

Rückenschmerz en
Arthritis,
Periostitis*,**

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen akut, Hämaturie
Nierentubulusnekro se, Proteinurie,
Nephritis

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichung sort
Fieber
Brustkorbschme rz,
Gesichtsödem11,
Asthenie,
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle, grippeähnliche
Erkrankung

Untersuchung en

Kreatinin im
Blut erhöht
Blutharnstoff erhöht, Cholesterin im Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären Datenquellen in Schweden.

1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.
2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.
3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.
4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.
5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.
6 Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.
7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.
8 Siehe Abschnitt 4.4.
9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.
11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.
Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).
Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen
Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson- Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme (selten), unter der Behandlung mit VFEND (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.
Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).
Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle
Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankunge n

Sinusitis pseudomembranö se Kolitis

Gutartige, bösartige und unspezifisch e
Neubildunge n (einschl.
Zysten und
Polypen)

Plattenepithel karzinom
(einschließlich
SCC der Haut in situ oder
Morbus
Bowen)*,**

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Erkrankunge n des Blutes und des
Lymphsyste ms

Agranulozytos e1,
Panzytopenie,
Thrombozytop enie2,
Leukopenie,
Anämie
Knochenmarksve rsagen,
Lymphadenopath ie, Eosinophilie
Disseminiert e intravaskulär e Gerinnung

Erkrankunge n des
Immunsyste ms

Überempfindlich keit anaphylaktoi de Reaktion

Endokrine
Erkrankunge n

Nebenniereninsuf fizienz,
Hypothyreose
Hyperthyreo se

Stoffwechsel
- und
Ernährungss törungen periphere
Ödeme
Hypoglykämie
,
Hypokaliämie,
Hyponatriämi e

Psychiatrisc he
Erkrankunge n

Depression,
Halluzination,
Angst,
Schlaflosigkei t, Agitiertheit,
Verwirrtheitsz ustand

Erkrankunge n des
Nervensyste ms
Kopfschme rz
Konvulsion,
Synkope,
Tremor, erhöhter
Muskeltonus3,
Parästhesie,
Somnolenz,
Schwindelgef ühl
Hirnödem,
Enzephalopathie4
, extrapyramidale
Störung5, periphere
Neuropathie,
Ataxie,
Hypästhesie,
Geschmacksstöru ng hepatische
Enzephalopa thie,
Guillain-
Barré-
Syndrom,
Nystagmus

Augenerkran kungen
Sehverschle chterung6
Netzhautblutu ng
Erkrankung des
Nervus opticus7,
Papillenödem8,
Blickkrampf,
Doppeltsehen,
Skleritis,
Blepharitis
Optikusatrop hie,
Kornealopazi tät

Erkrankunge n des Ohrs und des
Labyrinths

Hypakusis,
Vertigo, Tinnitus

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Herzerkrank ungen

supraventrikul äre
Arrhythmie,
Tachykardie,
Bradykardie
Kammerflimmer n, ventrikuläre
Extrasystolen, ventrikuläre
Tachykardie,
Elektrokardiogra mm QT verlängert, supraventrikuläre
Tachykardie
Torsade de pointes, atrioventriku lärer Block komplett,
Schenkelblo ck,
Knotenrhyth mus

Gefäßerkran kungen

Hypotonie,
Phlebitis
Thrombophlebiti s, Lymphangitis

Erkrankunge n der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinu ms
Atemnot9 akutes respiratorische s Distress-
Syndrom,
Lungenödem

Erkrankunge n des
Gastrointesti naltrakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Abdominals chmerz,
Übelkeit
Cheilitis,
Dyspepsie,
Obstipation,
Gingivitis
Peritonitis,
Pankreatitis, geschwollene
Zunge,
Duodenitis,
Gastroenteritis,
Glossitis

Leber- und
Gallenerkran kungen
Leberfunkti onstest anomal
Gelbsucht,
Gelbsucht cholestatisch,
Hepatitis10
Leberversagen,
Hepatomegalie,
Cholezystitis,
Cholelithiasis

Erkrankunge n der Haut und des
Unterhautzel lgewebes
Ausschlag
Dermatitis exfoliativa,
Alopezie,
Ausschlag makulo- papulös,
Pruritus,
Erythem,
Phototoxizität
**
Stevens-Johnson-
Syndrom8,
Purpura,
Urtikaria,
Dermatitis allergisch,
Ausschlag papulös,
Ausschlag makulös, Ekzem toxische epidermale
Nekrolyse8,
Arzneimittel exanthem mit
Eosinophilie und systemischen
Symptomen
(DRESS-
Syndrom)8,
Angioödem,
Keratosis actinica*,
Pseudoporph yrie,
Erythema multiforme,
Psoriasis,
Lupus erythematodes integumentalis*
, Ephelides*,
Lentigo*

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Medikament enausschlag
Skelettmusk ulatur-,
Bindegeweb s- und
Knochenerkr ankungen

Rückenschmer zen
Arthritis,
Periostitis*,**

Erkrankunge n der Nieren und
Harnwege

Nierenversage n akut,
Hämaturie
Nierentubulusnek rose, Proteinurie,
Nephritis

Allgemeine
Erkrankunge n und
Beschwerde n am
Verabreichu ngsort
Fieber
Brustkorbsch merz,
Gesichtsödem
11, Asthenie,
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle, grippeähnliche
Erkrankung

Untersuchun gen

Kreatinin im
Blut erhöht
Blutharnstoff erhöht,
Cholesterin im
Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären Datenquellen in Schweden.

1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.
2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.
3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.
4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.
5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.
6 Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.
7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.
8 Siehe Abschnitt 4.4.
9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.
11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.
Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).
Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen
Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson- Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme (selten), unter der Behandlung mit VFEND (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot,

Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.
Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).
Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle
Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankunge n

Sinusitis pseudomembranö se Kolitis

Gutartige, bösartige und unspezifisch e
Neubildunge n (einschl.
Zysten und
Polypen)

Plattenepithel karzinom
(einschließlich
SCC der Haut in situ oder
Morbus
Bowen)*,**

Erkrankunge n des Blutes und des
Lymphsyste ms

Agranulozytos e1,
Panzytopenie,
Thrombozytop enie2,
Leukopenie,
Anämie
Knochenmarksve rsagen,
Lymphadenopath ie, Eosinophilie
Disseminiert e intravaskulär e Gerinnung

Erkrankunge n des
Immunsyste ms

Überempfindlich keit anaphylaktoi de Reaktion

Endokrine
Erkrankunge n

Nebenniereninsuf fizienz,
Hypothyreose
Hyperthyreo se

Stoffwechsel
- und periphere
Ödeme
Hypoglykämie
,
Hypokaliämie,

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Ernährungss törungen
Hyponatriämi e
Psychiatrisc he
Erkrankunge n

Depression,
Halluzination,
Angst,
Schlaflosigkei t, Agitiertheit,
Verwirrtheitsz ustand

Erkrankunge n des
Nervensyste ms
Kopfschme rz
Konvulsion,
Synkope,
Tremor, erhöhter
Muskeltonus3,
Parästhesie,
Somnolenz,
Schwindelgef ühl
Hirnödem,
Enzephalopathie4
, extrapyramidale
Störung5, periphere
Neuropathie,
Ataxie,
Hypästhesie,
Geschmacksstöru ng hepatische
Enzephalopa thie,
Guillain-
Barré-
Syndrom,
Nystagmus

Augenerkran kungen
Sehverschle chterung6
Netzhautblutu ng
Erkrankung des
Nervus opticus7,
Papillenödem8,
Blickkrampf,
Doppeltsehen,
Skleritis,
Blepharitis
Optikusatrop hie,
Kornealopazi tät

Erkrankunge n des Ohrs und des
Labyrinths

Hypakusis,
Vertigo, Tinnitus

Herzerkrank ungen

supraventrikul äre
Arrhythmie,
Tachykardie,
Bradykardie
Kammerflimmer n, ventrikuläre
Extrasystolen, ventrikuläre
Tachykardie,
Elektrokardiogra mm QT verlängert, supraventrikuläre
Tachykardie
Torsade de pointes, atrioventriku lärer Block komplett,
Schenkelblo ck,
Knotenrhyth mus

Gefäßerkran kungen

Hypotonie,
Phlebitis
Thrombophlebiti s, Lymphangitis

Erkrankunge n der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinu ms
Atemnot9 akutes respiratorische s Distress-
Syndrom,
Lungenödem

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Erkrankunge n des
Gastrointesti naltrakts
Diarrhö,
Erbrechen,
Abdominals chmerz,
Übelkeit
Cheilitis,
Dyspepsie,
Obstipation,
Gingivitis
Peritonitis,
Pankreatitis, geschwollene
Zunge,
Duodenitis,
Gastroenteritis,
Glossitis

Leber- und
Gallenerkran kungen
Leberfunkti onstest anomal
Gelbsucht,
Gelbsucht cholestatisch,
Hepatitis10
Leberversagen,
Hepatomegalie,
Cholezystitis,
Cholelithiasis

Erkrankunge n der Haut und des
Unterhautzel lgewebes
Ausschlag
Dermatitis exfoliativa,
Alopezie,
Ausschlag makulo- papulös,
Pruritus,
Erythem,
Phototoxizität
**
Stevens-Johnson-
Syndrom8,
Purpura,
Urtikaria,
Dermatitis allergisch,
Ausschlag papulös,
Ausschlag makulös, Ekzem toxische epidermale
Nekrolyse8,
Arzneimittel exanthem mit
Eosinophilie und systemischen
Symptomen
(DRESS-
Syndrom)8,
Angioödem,
Keratosis actinica*,
Pseudoporph yrie,
Erythema multiforme,
Psoriasis,
Medikament enausschlag
Lupus erythematodes integumentalis*
, Ephelides*,
Lentigo*
Skelettmusk ulatur-,
Bindegeweb s- und
Knochenerkr ankungen

Rückenschmer zen
Arthritis,
Periostitis*,**

Erkrankunge n der Nieren und
Harnwege

Nierenversage n akut,
Hämaturie
Nierentubulusnek rose, Proteinurie,
Nephritis

Allgemeine
Erkrankunge n und
Beschwerde n am
Verabreichu ngsort
Fieber
Brustkorbsch merz,
Gesichtsödem
11, Asthenie,
Schüttelfrost
Reaktion an der
Infusionsstelle, grippeähnliche
Erkrankung

Systemorga nklasse
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
≥ 1/1.000,
< 1/100
Selten
≥ 1/10.000,
< 1/1.000
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Untersuchun gen

Kreatinin im
Blut erhöht
Blutharnstoff erhöht,
Cholesterin im
Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären Datenquellen in Schweden.

1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.
2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.
3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.
4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.
5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.
6 Siehe Absatz „Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.
7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.
8 Siehe Abschnitt 4.4.
9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und Hepatotoxizität.
11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Geschmacksveränderungen
In den zusammengefassten Daten von 3 Bioäquivalenzstudien mit der Pulver-Form kam es in 12 Fällen (14 %) zu therapiebedingten Geschmacksveränderungen.

Sehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.
Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).
Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen
Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten

entwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson- Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme (selten), unter der Behandlung mit VFEND (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 % der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.
Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).
Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte, berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überempfindlichkeit
VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

- kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung
- Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz
- Sinusbradykardie
- bestehenden symptomatischen Arrhythmien
- Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B.
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Lebertoxizität
In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).
Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter
Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden.
Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

- Phototoxizität
Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Lichtempfindlichkeit erhöhen (z.B. Methotrexat, usw.). Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND

Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

- Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

- Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS- Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren
Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroiden erhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese durch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschuss und einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohne nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazol gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing- Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren
Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.
Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion
Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während einer Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

- Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)
Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe
Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentration von Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG- Überwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose und sollte von Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette. Patienten unter einer natriumarmen Diät, sollten informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

Überempfindlichkeit
VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Behandlungsdauer
Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

• kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung
• Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz
• Sinusbradykardie
• bestehenden symptomatischen Arrhythmien

- Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B.
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen - vor allem Flush und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Lebertoxizität
In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).
Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter
Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden.
Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

- Phototoxizität
Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Lichtempfindlichkeit erhöhen (z.B. Methotrexat, usw.). Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

- Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen

zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

- Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS- Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren
Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroiden erhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese durch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschuss und einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohne nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazol gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing- Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren
Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.
Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während einer Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

- Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)
Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe
Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG- Überwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 221 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Cyclodextrine
Das Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Cyclodextrine (3.200 mg Cyclodextrine pro Durchstechflasche, entsprechend 160 mg/ml nach Rekonstitution in 20 ml, siehe Abschnitte 2 und 6.1), welche die Eigenschaften des Wirkstoffs und anderer Arzneimittel beeinflussen können (z. B.
Toxizität). Sicherheitsaspekte der Cyclodextrine wurden während der Entwicklung und der Sicherheitsbeurteilung des Arzneimittels geprüft.

Cyclodextrine werden renal ausgeschieden, daher kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kommen.

Überempfindlichkeit
VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

• kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

- Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz
- Sinusbradykardie
- bestehenden symptomatischen Arrhythmien
- Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B.
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Lebertoxizität
In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).
Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter
Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden.
Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

- Phototoxizität
Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Lichtempfindlichkeit erhöhen (z.B. Methotrexat, usw.). Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

- Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter „Langzeittherapie“).

- Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS- Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren
Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroiden erhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenese durch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschuss und einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohne nachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazol gleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer Kortikosteroide, z. B. Budesonid, und intranasaler Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden, umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing- Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren
Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.
Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion
Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen während

einer Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

- Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)
Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe
Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG- Überwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einer unabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Sucrose
Dieses Arzneimittel enthält 0,54 g Sucrose pro ml. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose- Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.. Kann schädlich für die Zähne sein.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Suspension. Patienten unter einer natriumarmen Diät, sollten informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme könnten die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle
In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln nach therapeutischen Klassen geordnet aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90 %ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC, AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die in der Tabelle aufgeführten Arzneimittel dienen als Orientierungshilfe und stellen keine vollständige Liste aller möglichen Arzneimittel dar, die kontraindiziert sind oder Wechselwirkungen mit Voriconazol haben können.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Antazida
Cimetidin (400 mg zweimal täglich)
[unspezifischer CYP450-
Hemmer und erhöht den pH-
Wert im Magen]
Voriconazol Cmax  18 %
Voriconazol AUC  23 %
Keine Dosisanpassung

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Omeprazol (40 mg einmal täglich)*
[CYP2C19-Hemmer;
CYP2C19- und CYP3A4-
Substrat]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Voriconazol Cmax  15 %
Voriconazol AUC  41 %

Andere
Protonenpumpenhemmer, die
CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch
Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten
Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen könnte.
Es wird keine Dosisanpassung von Voriconazol empfohlen.

Wenn eine Voriconazol-Therapie bei Patienten begonnen wird, die bereits 40 mg Omeprazol oder mehr erhalten, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Ranitidin (150 mg zweimal täglich)
[erhöht den pH-Wert im
Magen]
Voriconazol Cmax und AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Antiarrhythmika
Digoxin (0,25 mg einmal täglich)
[P-gp-Substrat]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Chinidin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration von Chinidin zu QTc- Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Antibiotika
Flucloxacillin
[CYP450-Induktor]
Es gab Berichte über signifikant verringerte Plasmakonzentrationen von Voriconazol.
Wenn die gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und
Flucloxacillin nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol-Wirksamkeit zu überwachen (z. B. durch therapeutisches Drug Monitoring); eine Erhöhung der Voriconazol-Dosis kann erforderlich sein.
Makrolid-Antibiotika

Azithromycin (500 mg einmal täglich)

Erythromycin (1 g zweimal täglich)
[CYP3A4-Inhibitor]

Voriconazol Cmax und AUC ↔

Voriconazol Cmax und AUC ↔

Der Einfluss von Voriconazol auf
Erythromycin oder Azithromycin ist unbekannt.
Keine Dosisanpassung

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Rifabutin
[starker CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
350 mg zweimal täglich)*

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  69 %
Voriconazol AUC  78 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  4 %
Voriconazol AUC  32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  104 %
Voriconazol AUC  87 %
Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
Die Erhaltungsdosis von
Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von
200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn Rifabutin zusammen mit
Voriconazol gegeben wird, werden eine engmaschige
Kontrolle des großen Blutbilds und eine Überwachung der
Nebenwirkungen von Rifabutin
(z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich)
[starker CYP450-Induktor]
Voriconazol Cmax  93 %
Voriconazol AUC  96 %
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Anti-Krebs-Arzneimittel
Glasdegib
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Glasdegib und des Risikos einer
Verlängerung des QTc-Intervalls.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Tretinoin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tretinoin und das Risiko für
Nebenwirkungen (Pseudotumor cerebri, Hyperkalzämie) erhöhen.
Eine Dosisanpassung von
Tretinoin wird während der
Behandlung mit Voriconazol und nach dessen Absetzen empfohlen.
Tyrosinkinasehemmer
(einschließlich unter anderem:
Axitinib, Bosutinib,
Cabozantinib, Ceritinib,
Cobimetinib, Dabrafenib,
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib,
Ibrutinib, Ribociclib)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tyrosinkinasehemmern, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine
Dosisreduktion des
Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische
Überwachung empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Venetoclax
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Venetoclax.
Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol zu Beginn und während der Dosistitrationsphase von Venetoclax ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Venetoclax- Dosis ist gemäß den Anweisungen in der Fachinformation von Venetoclax während der Phase mit gleichbleibender täglicher Dosis zu reduzieren. Es wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität empfohlen.
Vinca-Alkaloide
(einschließlich unter anderem:
Vincristin und Vinblastin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von Vinca-
Alkaloiden und zu Neurotoxizität.
Eine Dosisreduktion der Vinca-
Alkaloide sollte erwogen werden.
Antikoagulanzien
Warfarin (30 mg als
Einzeldosis zusammen mit
300 mg Voriconazol zweimal täglich)
[CYP2C9-Substrat]

Andere orale
Coumarinpräparate
(einschließlich unter anderem:
Phenprocoumon,
Acenocoumarol)
[CYP2C9- und CYP3A4
Substrate]
Die Prothrombinzeit war maximal um etwa das 2-Fache verlängert.

Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Coumarinen erhöhen, was die
Prothrombinzeit verlängern kann.
Es werden eine engmaschige
Überwachung der
Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungstests empfohlen, und die Dosis der Antikoagulanzien sollte entsprechend angepasst werden.
Antikonvulsiva
Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate
(einschließlich unter anderem:
Phenobarbital, Mephobarbital)
[starke CYP450‑Induktoren]
Obwohl nicht untersucht, führen
Carbamazepin und lang wirksame
Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Phenytoin
[CYP2C9-Substrat und starker
CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  49 %
Voriconazol AUC  69 %

Phenytoin Cmax  67 %
Phenytoin AUC  81 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  34 %
Voriconazol AUC  39 %
Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen.

Phenytoin kann zusammen mit
Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.
zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antidiabetika
Sulfonylharnstoffpräparate
(einschließlich unter anderem:
Tolbutamid, Glipizid,
Glyburid)
[CYP2C9-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Sulfonylharnstoffen und zu einer
Hypoglykämie.
Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glucosewerte im Blut empfohlen. Eine Dosisreduktion der Sulfonylharnstoffe sollte erwogen werden.
Antimykotika

Fluconazol (200 mg einmal täglich)
[CYP2C9-, CYP2C19- und
CYP3A4-Hemmer]
Voriconazol Cmax  57 %
Voriconazol AUC  79 %
Fluconazol Cmax nicht bestimmt
Fluconazol AUC nicht bestimmt
Die zur Verhinderung dieses
Effekts notwendige
Dosisreduktion und/oder
Verminderung der
Applikationshäufigkeit von
Voriconazol und Fluconazol wurden nicht bestimmt. Wenn
Voriconazol sequenziell nach
Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung auf durch Voriconazol ausgelöste Nebenwirkungen empfohlen.
Antihistaminika
Astemizol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration von Astemizol zu QTc- Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Terfenadin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration von Terfenadin zu QTc- Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Anti-HIV-Arzneimittel

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Indinavir (800 mg dreimal täglich)
[CYP3A4-Hemmer und -
Substrat]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Ritonavir (Protease-Inhibitor)
[starker CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]

Hoch dosiert (400 mg zweimal täglich)

Niedrig dosiert (100 mg zweimal täglich)*

Ritonavir Cmax und AUC ↔
Voriconazol Cmax  66 %
Voriconazol AUC  82 %

Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Voriconazol Cmax  24 %
Voriconazol AUC  39 %

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und hoch dosiertem
Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen- Risiko-Abschätzung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Andere HIV-Protease-Hemmer
(einschließlich unter anderem:
Saquinavir, Amprenavir und
Nelfinavir)*
[CYP3A4-Substrate und -Hemmer]
Nicht klinisch untersucht. In vitro-
Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-
Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-Protease-Hemmer genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können.
Eine sorgfältige Kontrolle im
Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit sowie eine Dosisanpassung können notwendig sein.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Efavirenz (ein nicht- nukleosidischer Reverse-
Transkriptase-Hemmer,
NNRTI) [CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]

Efavirenz 400 mg einmal täglich zusammen mit
Voriconazol 200 mg zweimal täglich*

Efavirenz 300 mg einmal täglich zusammen mit
Voriconazol 400 mg zweimal täglich*

Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Voriconazol Cmax  61 %
Voriconazol AUC  77 %

Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal täglich,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC  17 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  23 %
Voriconazol AUC  7 %

Die Verwendung von
Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Efavirenz-Dosen von 400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Voriconazol kann zusammen mit
Efavirenz gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Dosis von
Efavirenz auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Bei
Beendigung der Voriconazol-
Behandlung sollte die ursprüngliche Dosis von
Efavirenz wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4).
Andere nicht-nukleosidische
Reverse-Transkriptase-
Hemmer (NNRTI)
(einschließlich unter anderem:
Delavirdin, Nevirapin)*
[CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren]
Nicht klinisch untersucht. In-vitro-
Studien zeigen, dass NNRTI den
Metabolismus von Voriconazol hemmen können und Voriconazol den Metabolismus von NNRTI hemmen kann.
Die Erkenntnisse über den
Einfluss von Efavirenz auf
Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von
Voriconazol durch einen NNRTI induziert werden kann.
Eine sorgfältige Kontrolle im
Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit sowie eine Dosisanpassung können notwendig sein.
Antipsychotika
Luradison
[CYP3A4-Substrat]

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Lurasidon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Pimozid
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration von Pimozid zu QTc- Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Antivirale Wirkstoffe

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Letermovir
[CYP2C9- und CYP2C19-
Induktor]
Voriconazol Cmax ↓ 39 %
Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 %
Voriconazol C12 ↓ 51 %
Wenn die gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und
Letermovir nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol-Wirksamkeit zu überwachen.
Benzodiazepine
[CYP3A4-Substrate]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. als
Einzeldosis)

Midazolam (7,5 mg peroral als
Einzeldosis)

Andere Benzodiazepine
(einschließlich unter anderem:
Triazolam, Alprazolam)

In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Midazolam AUC0-  3,7-fach

In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Midazolam Cmax  3,8-fach
Midazolam AUC0-  10,3-fach

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration anderer
Benzodiazepine, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, und zu einem verlängerten sedativen Effekt.
Es sollte eine Dosisreduktion der
Benzodiazepine erwogen werden.
Herzmittel
Ivabradin
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration von Ivabradin zu QTc- Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Mavacamten
[CYP2C19-, CYP3A4- und
CYP2C9-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Mavacamten, mit einem erhöhten
Risiko für Herzinsuffizienz.
Weitere Informationen sind in der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von
Mavacamten zu finden.
Potentiatoren des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR)
Ivacaftor
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ivacaftor, mit einem erhöhten
Risiko für Nebenwirkungen.
Eine Dosisreduktion von
Ivacaftor wird empfohlen.
Ergotaminderivate
Ergot-Alkaloide
(einschließlich unter anderem:
Ergotamin und
Dihydroergotamin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von Ergot-
Alkaloiden und zu Ergotismus.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Cisaprid
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration von Cisaprid zu QTc- Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskraut
[CYP450-Induktor; P-gp-
Induktor]
300 mg dreimal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg als Einzeldosis)
In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Voriconazol AUC0-  59 %
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Immunsuppressiva
[CYP3A4-Substrate]

Ciclosporin (bei stabilen
Patienten mit
Nierentransplantation unter
Dauertherapie mit Ciclosporin)

Everolimus
[auch ein P-gp-Substrat]

Sirolimus (2 mg als
Einzeldosis)

Tacrolimus (0,1 mg/kg als
Einzeldosis)

Ciclosporin Cmax  13 %
Ciclosporin AUC  70 %

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Everolimus.

In einer unabhängigen publizierten
Studie: Sirolimus Cmax  6,6-fach
Sirolimus AUC0-  11-fach

Tacrolimus Cmax  117 %
Tacrolimus AUCt  221 %

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin- Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Ciclosporin-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Everolimus-Konzentration signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe

Voclosporin

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Voclosporin.
Voriconazol müssen die
Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei
Bedarf erhöht werden.

Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Mycophenolsäure (1 g als
Einzeldosis)
[UDP-Glucuronyltransferase-
Substrat]
Mycophenolsäure Cmax ↔
Mycophenolsäure AUCt ↔
Keine Dosisanpassung
Lipidsenkende Arzneimittel/HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Statine (z. B. Lovastatin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, und könnte zu einer Rhabdomyolyse führen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol mit
Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosisreduktion des Statins erwogen werden.
Nichtsteroidale selektive Antagonisten des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR)
Finerenon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Finerenon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Eplerenon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Eplerenon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR)
[CYP2C9-Substrate]

Ibuprofen (400 mg als
Einzeldosis)

Diclofenac (50 mg als
Einzeldosis)

S-Ibuprofen Cmax  20 %
S-Ibuprofen AUC0-  100 %

Diclofenac Cmax  114 %
Diclofenac AUC0-  78 %
Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität der NSAR empfohlen.
Eine Dosisreduktion der NSAR kann notwendig werden.
Opioide
Lang wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Oxycodon (10 mg als
Einzeldosis)
In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Oxycodon Cmax  1,7-fach
Oxycodon AUC0-  3,6-fach
Bei Oxycodon und anderen lang wirksamen Opiaten, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden
(z. B. Hydrocodon), sollte eine
Dosisreduktion erwogen werden.
Es können häufige Kontrollen auf
Opiat-assoziierte
Nebenwirkungen notwendig werden.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Methadon (32 mg bis 100 mg einmal täglich)
[CYP3A4-Substrat]
R-Methadon (aktiv) Cmax  31 %
R-Methadon (aktiv) AUC  47 %
S-Methadon Cmax  65 %
S-Methadon AUC  103 %
Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität von Methadon, einschließlich QTc-
Verlängerung, empfohlen. Eine
Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden.
Kurz wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Alfentanil (20 μg/kg als
Einzeldosis, zusammen mit
Naloxon)

Fentanyl (5 g/kg als
Einzeldosis)

In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Alfentanil AUC0-  6-fach

In einer unabhängigen publizierten
Studie:
Fentanyl AUC0-  1,34-fach
Eine Dosisreduktion von
Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirksamen Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanil haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte erwogen werden. Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer Opiat-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Opioid-Rezeptorantagonisten
Naloxegol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Naloxegol.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Orale Kontrazeptiva
Orale Kontrazeptiva*
[CYP3A4-Substrate,
CYP2C19-Hemmer]
Norethisteron/Ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg einmal täglich)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Voriconazol Cmax  14 %
Voriconazol AUC  46 %
Es wird empfohlen, zusätzlich zur Kontrolle möglicher
Nebenwirkungen von
Voriconazol, auf
Nebenwirkungen der oralen
Kontrazeptiva zu achten.
Steroide
Kortikosteroide

Prednisolon (60 mg als
Einzeldosis)
[CYP3A4-Substrat]

Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC0-  34 %

Keine Dosisanpassung

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und
Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer Kortikosteroide, z. B.
Budesonid, und intranasaler
Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Tolvaptan
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Tolvaptan.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme könnten die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle
In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln nach therapeutischen Klassen geordnet aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC, AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die in der Tabelle aufgeführten Arzneimittel dienen als Orientierungshilfe und stellen keine vollständige Liste aller möglichen Arzneimittel dar, die kontraindiziert sind oder Wechselwirkungen mit Voriconazol haben können.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Antazida
Cimetidin (400 mg zweimal täglich)
[unspezifischer CYP450-Hemmer und erhöht den pH-Wert im
Magen]
Voriconazol Cmax  18 %
Voriconazol AUC  23 %
Keine Dosisanpassung

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Omeprazol (40 mg einmal täglich)*
[CYP2C19-Hemmer; CYP2C19- und CYP3A4-Substrat]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Voriconazol Cmax  15 %
Voriconazol AUC  41 %

Andere
Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen könnte.
Es wird keine Dosisanpassung von
Voriconazol empfohlen.

Wenn eine Voriconazol-Therapie bei Patienten begonnen wird, die bereits 40 mg Omeprazol oder mehr erhalten, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Ranitidin (150 mg zweimal täglich)
[erhöht den pH-Wert im Magen]
Voriconazol Cmax und AUC ↔ Keine Dosisanpassung
Antiarrhythmika
Digoxin (0,25 mg einmal täglich)
[P-gp-Substrat]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Chinidin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Chinidin zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Antibiotika
Flucloxacillin
[CYP450-Induktor]
Es gab Berichte über signifikant verringerte
Plasmakonzentrationen von
Voriconazol.
Wenn die gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und
Flucloxacillin nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol-Wirksamkeit zu überwachen (z. B. durch therapeutisches Drug Monitoring);
eine Erhöhung der Voriconazol-
Dosis kann erforderlich sein.
Makrolid-Antibiotika

Azithromycin (500 mg einmal täglich)

Erythromycin (1 g zweimal täglich)
[CYP3A4-Inhibitor]

Voriconazol Cmax und AUC ↔

Voriconazol Cmax und AUC ↔

Der Einfluss von Voriconazol auf Erythromycin oder
Azithromycin ist unbekannt.
Keine Dosisanpassung

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Rifabutin
[starker CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
350 mg zweimal täglich)*

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  69 %
Voriconazol AUC  78 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  4 %
Voriconazol AUC  32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  104 %
Voriconazol AUC  87 %
Eine gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der
Nutzen überwiegt das Risiko.
Die Erhaltungsdosis von
Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v.
zweimal täglich oder von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn Rifabutin zusammen mit
Voriconazol gegeben wird, werden eine engmaschige Kontrolle des großen Blutbilds und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich)
[starker CYP450-Induktor]
Voriconazol Cmax  93 %
Voriconazol AUC  96 %
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Anti-Krebs-Arzneimittel
Glasdegib
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Glasdegib und des Risikos einer Verlängerung des QTc-
Intervalls.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Tretinoin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, könnte Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tretinoin und das Risiko für
Nebenwirkungen
(Pseudotumor cerebri,
Hyperkalzämie) erhöhen.
Eine Dosisanpassung von
Tretinoin wird während der
Behandlung mit Voriconazol und nach dessen Absetzen empfohlen.
Tyrosinkinasehemmer
(einschließlich unter anderem:
Axitinib, Bosutinib,
Cabozantinib, Ceritinib,
Cobimetinib, Dabrafenib,
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib,
Ibrutinib, Ribociclib)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, könnte Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tyrosinkinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine
Dosisreduktion des
Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische
Überwachung empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Venetoclax
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Venetoclax.
Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol zu Beginn und während der Dosistitrationsphase von Venetoclax ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Venetoclax- Dosis ist gemäß den Anweisungen in der Fachinformation von Venetoclax während der Phase mit gleichbleibender täglicher Dosis zu reduzieren. Es wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität empfohlen.
Vinca-Alkaloide (einschließlich unter anderem: Vincristin und
Vinblastin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Vinca-Alkaloiden und zu
Neurotoxizität.
Eine Dosisreduktion der Vinca-
Alkaloide sollte erwogen werden.
Antikoagulanzien
Warfarin (30 mg als Einzeldosis zusammen mit 300 mg
Voriconazol zweimal täglich)
[CYP2C9-Substrat]

Andere orale Coumarinpräparate
(einschließlich unter anderem:
Phenprocoumon,
Acenocoumarol)
[CYP2C9- und CYP3A4
Substrate]
Die Prothrombinzeit war maximal um etwa das 2-Fache verlängert.

Obwohl nicht untersucht, könnte Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Coumarinen erhöhen, was die
Prothrombinzeit verlängern kann.
Es werden eine engmaschige
Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete
Blutgerinnungstests empfohlen, und die Dosis der
Antikoagulanzien sollte entsprechend angepasst werden.
Antikonvulsiva
Carbamazepin und lang wirksame
Barbiturate (einschließlich unter anderem: Phenobarbital,
Mephobarbital)
[starke CYP450‑Induktoren]
Obwohl nicht untersucht, führen Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Phenytoin
[CYP2C9-Substrat und starker
CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  49 %
Voriconazol AUC  69 %

Phenytoin Cmax  67 %
Phenytoin AUC  81 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  34 %
Voriconazol AUC  39 %
Eine gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der
Nutzen überwiegt das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des
Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen.

Phenytoin kann zusammen mit
Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.
zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antidiabetika
Sulfonylharnstoffpräparate
(einschließlich unter anderem:
Tolbutamid, Glipizid, Glyburid)
[CYP2C9-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Sulfonylharnstoffen und zu einer Hypoglykämie.
Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glucosewerte im Blut empfohlen. Eine Dosisreduktion der Sulfonylharnstoffe sollte erwogen werden.
Antimykotika

Fluconazol (200 mg einmal täglich)
[CYP2C9-, CYP2C19- und
CYP3A4-Hemmer]
Voriconazol Cmax  57 %
Voriconazol AUC  79 %
Fluconazol Cmax nicht bestimmt
Fluconazol AUC nicht bestimmt
Die zur Verhinderung dieses
Effekts notwendige Dosisreduktion und/oder Verminderung der
Applikationshäufigkeit von
Voriconazol und Fluconazol wurden nicht bestimmt. Wenn
Voriconazol sequenziell nach
Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung auf durch
Voriconazol ausgelöste
Nebenwirkungen empfohlen.
Antihistaminika
Astemizol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Astemizol zu QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Terfenadin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Terfenadin zu QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Anti-HIV-Arzneimittel

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Indinavir (800 mg dreimal täglich)
[CYP3A4-Hemmer und -Substrat]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Ritonavir (Protease-Inhibitor)
[starker CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]

Hoch dosiert (400 mg zweimal täglich)

Niedrig dosiert (100 mg zweimal täglich)*

Ritonavir Cmax und AUC ↔
Voriconazol Cmax  66 %
Voriconazol AUC  82 %

Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Voriconazol Cmax  24 %
Voriconazol AUC  39 %

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und hoch dosiertem
Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und niedrig dosiertem
Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko- Abschätzung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Andere HIV-Protease-Hemmer
(einschließlich unter anderem:
Saquinavir, Amprenavir und
Nelfinavir)*
[CYP3A4-Substrate und -
Hemmer]
Nicht klinisch untersucht. In vitro-Studien zeigen, dass
Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-
Protease-Hemmer genauso den
Metabolismus von Voriconazol hemmen können.
Eine sorgfältige Kontrolle im
Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit sowie eine Dosisanpassung können notwendig sein.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Efavirenz (ein nicht- nukleosidischer Reverse-
Transkriptase-Hemmer, NNRTI)
[CYP450-Induktor; CYP3A4-
Hemmer und -Substrat]

Efavirenz 400 mg einmal täglich zusammen mit Voriconazol
200 mg zweimal täglich*

Efavirenz 300 mg einmal täglich zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich*

Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Voriconazol Cmax  61 %
Voriconazol AUC  77 %

Im Vergleich zu Efavirenz
600 mg einmal täglich,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC  17 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  23 %
Voriconazol AUC  7 %

Die Verwendung von
Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Efavirenz-Dosen von 400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Voriconazol kann zusammen mit
Efavirenz gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Dosis von
Efavirenz auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Bei
Beendigung der Voriconazol-
Behandlung sollte die ursprüngliche Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Andere nicht-nukleosidische
Reverse-Transkriptase-Hemmer
(NNRTI) (einschließlich unter anderem: Delavirdin, Nevirapin)*
[CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren]
Nicht klinisch untersucht. In- vitro-Studien zeigen, dass
NNRTI den Metabolismus von
Voriconazol hemmen können und Voriconazol den
Metabolismus von NNRTI hemmen kann.
Die Erkenntnisse über den
Einfluss von Efavirenz auf
Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von
Voriconazol durch einen
NNRTI induziert werden kann.
Eine sorgfältige Kontrolle im
Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit sowie eine Dosisanpassung können notwendig sein.
Antipsychotika
Luradison
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Lurasidon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Pimozid
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Pimozid zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Antivirale Wirkstoffe

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Letermovir
[CYP2C9- und CYP2C19-
Induktor]
Voriconazol Cmax ↓ 39 %
Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 %
Voriconazol C12 ↓ 51 %
Wenn die gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und
Letermovir nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol-Wirksamkeit zu überwachen.
Benzodiazepine
[CYP3A4-Substrate]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. als
Einzeldosis)

Midazolam (7,5 mg peroral als
Einzeldosis)

Andere Benzodiazepine
(einschließlich unter anderem:
Triazolam, Alprazolam)

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Midazolam AUC0-  3,7-fach

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Midazolam Cmax  3,8-fach
Midazolam AUC0-  10,3- fach

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration anderer
Benzodiazepine, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, und zu einem verlängerten sedativen Effekt.
Es sollte eine Dosisreduktion der
Benzodiazepine erwogen werden.
Herzmittel
Ivabradin
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Ivabradin zu QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zu Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Mavacamten
[CYP2C19-, CYP3A4- und
CYP2C9-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Mavacamten, mit einem erhöhten Risiko für
Herzinsuffizienz.
Weitere Informationen sind in der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von
Mavacamten zu finden.
Potentiatoren des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR)
Ivacaftor
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ivacaftor, mit einem erhöhten
Risiko für Nebenwirkungen.
Eine Dosisreduktion von Ivacaftor wird empfohlen.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Ergotaminderivate
Ergot-Alkaloide (einschließlich unter anderem: Ergotamin und
Dihydroergotamin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ergot-Alkaloiden und zu
Ergotismus.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka
Cisaprid
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Cisaprid zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskraut
[CYP450-Induktor; P-gp-
Induktor]
300 mg dreimal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg als Einzeldosis)
In einer unabhängigen publizierten Studie:
Voriconazol AUC0-  59 %
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Immunsuppressiva
[CYP3A4-Substrate]

Ciclosporin (bei stabilen
Patienten mit
Nierentransplantation unter
Dauertherapie mit Ciclosporin)

Everolimus
[auch ein P-gp-Substrat]

Sirolimus (2 mg als Einzeldosis)

Tacrolimus (0,1 mg/kg als
Einzeldosis)

Ciclosporin Cmax  13 %
Ciclosporin AUC  70 %

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Everolimus.

In einer unabhängigen publizierten Studie: Sirolimus
Cmax  6,6-fach
Sirolimus AUC0-  11-fach

Tacrolimus Cmax  117 %
Tacrolimus AUCt  221 %

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits
Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin- Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Ciclosporin-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Everolimus- Konzentration signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits
Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe

Voclosporin

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Voclosporin.

auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-
Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Tacrolimus-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Mycophenolsäure (1 g als
Einzeldosis)
[UDP-Glucuronyltransferase-
Substrat]
Mycophenolsäure Cmax ↔
Mycophenolsäure AUCt ↔
Keine Dosisanpassung
Lipidsenkende Arzneimittel/HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Statine (z. B. Lovastatin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, und könnte zu einer
Rhabdomyolyse führen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol mit
Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosisreduktion des Statins erwogen werden.
Nichtsteroidale selektive Antagonisten des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR)
Finerenon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Finerenon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Eplerenon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Eplerenon.

Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR)
[CYP2C9-Substrate]

Ibuprofen (400 mg als
Einzeldosis)

Diclofenac (50 mg als
Einzeldosis)

S-Ibuprofen Cmax  20 %
S-Ibuprofen AUC0-  100 %

Diclofenac Cmax  114 %
Diclofenac AUC0-  78 %
Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität der NSAR empfohlen.
Eine Dosisreduktion der NSAR kann notwendig werden.
Opioide

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Lang wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Oxycodon (10 mg als
Einzeldosis)
In einer unabhängigen publizierten Studie:
Oxycodon Cmax  1,7-fach
Oxycodon AUC0-  3,6-fach
Bei Oxycodon und anderen lang wirksamen Opiaten, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden
(z. B. Hydrocodon), sollte eine
Dosisreduktion erwogen werden.
Es können häufige Kontrollen auf
Opiat-assoziierte Nebenwirkungen notwendig werden.
Methadon (32 mg bis 100 mg einmal täglich)
[CYP3A4-Substrat]
R-Methadon (aktiv) Cmax 
31 %
R-Methadon (aktiv) AUC 
47 %
S-Methadon Cmax  65 %
S-Methadon AUC  103 %
Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität von Methadon, einschließlich QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden.
Kurz wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Alfentanil (20 μg/kg als
Einzeldosis, zusammen mit
Naloxon)

Fentanyl (5 g/kg als Einzeldosis)

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Alfentanil AUC0-  6-fach

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Fentanyl AUC0-  1,34-fach
Eine Dosisreduktion von
Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirksamen Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanil haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte erwogen werden. Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer Opiat-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Opioid-Rezeptorantagonisten
Naloxegol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Naloxegol.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Orale Kontrazeptiva
Orale Kontrazeptiva*
[CYP3A4-Substrate, CYP2C19-
Hemmer]
Norethisteron/Ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg einmal täglich)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Voriconazol Cmax  14 %
Voriconazol AUC  46 %
Es wird empfohlen, zusätzlich zur
Kontrolle möglicher
Nebenwirkungen von Voriconazol, auf Nebenwirkungen der oralen
Kontrazeptiva zu achten.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Steroide
Kortikosteroide

Prednisolon (60 mg als
Einzeldosis)
[CYP3A4-Substrat]

Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC0-  34 %

Keine Dosisanpassung

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und
Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer Kortikosteroide, z. B.
Budesonid, und intranasaler
Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten
Tolvaptan
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme könnten die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und

Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungstabelle
In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln nach therapeutischen Klassen geordnet aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC, AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die in der Tabelle aufgeführten Arzneimittel dienen als Orientierungshilfe und stellen keine vollständige Liste aller möglichen Arzneimittel dar, die kontraindiziert sind oder Wechselwirkungen mit Voriconazol haben können.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Antazida
Cimetidin (400 mg zweimal täglich)
[unspezifischer CYP450-
Hemmer und erhöht den pH-
Wert im Magen]
Voriconazol Cmax  18 %
Voriconazol AUC  23 %
Keine Dosisanpassung
Omeprazol (40 mg einmal täglich)*
[CYP2C19-Hemmer;
CYP2C19- und CYP3A4-
Substrat]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Voriconazol Cmax  15 %
Voriconazol AUC  41 %

Andere
Protonenpumpenhemmer, die
CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch
Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten
Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen könnte.
Es wird keine Dosisanpassung von
Voriconazol empfohlen.

Wenn eine Voriconazol-Therapie bei Patienten begonnen wird, die bereits 40 mg Omeprazol oder mehr erhalten, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
Ranitidin (150 mg zweimal täglich)
[erhöht den pH-Wert im
Magen]
Voriconazol Cmax und AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Antiarrhythmika

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Digoxin (0,25 mg einmal täglich)
[P-gp-Substrat]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Chinidin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Chinidin zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Antibiotika
Flucloxacillin
[CYP450-Induktor]
Es gab Berichte über signifikant verringerte
Plasmakonzentrationen von
Voriconazol.
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Flucloxacillin nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol- Wirksamkeit zu überwachen (z. B.
durch therapeutisches Drug
Monitoring); eine Erhöhung der
Voriconazol-Dosis kann erforderlich sein.
Makrolid-Antibiotika

Azithromycin (500 mg einmal täglich)

Erythromycin (1 g zweimal täglich)
[CYP3A4-Inhibitor]

Voriconazol Cmax und AUC ↔

Voriconazol Cmax und AUC ↔

Der Einfluss von Voriconazol auf Erythromycin oder
Azithromycin ist unbekannt.
Keine Dosisanpassung

Rifabutin
[starker CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
350 mg zweimal täglich)*

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  69 %
Voriconazol AUC  78 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  4 %
Voriconazol AUC  32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUC  331 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  104 %
Voriconazol AUC  87 %

Eine gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der
Nutzen überwiegt das Risiko.
Die Erhaltungsdosis von
Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v.
zweimal täglich oder von 200 mg auf 350 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn Rifabutin zusammen mit
Voriconazol gegeben wird, werden eine engmaschige Kontrolle des großen Blutbilds und eine Überwachung der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich)
[starker CYP450-Induktor]
Voriconazol Cmax  93 %
Voriconazol AUC  96 %
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Anti-Krebs-Arzneimittel

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Glasdegib
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Glasdegib und des Risikos einer
Verlängerung des QTc-Intervalls.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Tretinoin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tretinoin und das Risiko für
Nebenwirkungen (Pseudotumor cerebri, Hyperkalzämie) erhöhen.
Eine Dosisanpassung von Tretinoin wird während der Behandlung mit
Voriconazol und nach dessen
Absetzen empfohlen.
Tyrosinkinasehemmer
(einschließlich unter anderem:
Axitinib, Bosutinib,
Cabozantinib, Ceritinib,
Cobimetinib, Dabrafenib,
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib,
Ibrutinib, Ribociclib)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Tyrosinkinasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung nicht vermieden werden kann, werden eine
Dosisreduktion des
Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische
Überwachung empfohlen (siehe
Abschnitt 4.4).
Venetoclax
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Venetoclax.
Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol zu Beginn und während der Dosistitrationsphase von Venetoclax ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Venetoclax-Dosis ist gemäß den Anweisungen in der Fachinformation von Venetoclax während der Phase mit gleichbleibender täglicher Dosis zu reduzieren. Es wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität empfohlen.
Vinca-Alkaloide
(einschließlich unter anderem:
Vincristin und Vinblastin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von Vinca-
Alkaloiden und zu
Neurotoxizität.
Eine Dosisreduktion der Vinca-
Alkaloide sollte erwogen werden.
Antikoagulanzien
Warfarin (30 mg als
Einzeldosis zusammen mit
300 mg Voriconazol zweimal täglich)
[CYP2C9-Substrat]

Andere orale
Coumarinpräparate
(einschließlich unter anderem:
Phenprocoumon,
Acenocoumarol)
[CYP2C9- und CYP3A4
Substrate]
Die Prothrombinzeit war maximal um etwa das 2-Fache verlängert.

Obwohl nicht untersucht, könnte
Voriconazol die
Plasmakonzentration von
Coumarinen erhöhen, was die
Prothrombinzeit verlängern kann.
Es werden eine engmaschige
Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete
Blutgerinnungstests empfohlen, und die Dosis der Antikoagulanzien sollte entsprechend angepasst werden.
Antikonvulsiva

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate
(einschließlich unter anderem:
Phenobarbital, Mephobarbital)
[starke CYP450‑Induktoren]
Obwohl nicht untersucht, führen
Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Phenytoin
[CYP2C9-Substrat und starker
CYP450-Induktor]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  49 %
Voriconazol AUC  69 %

Phenytoin Cmax  67 %
Phenytoin AUC  81 %
Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  34 %
Voriconazol AUC  39 %
Eine gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der
Nutzen überwiegt das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des
Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen.

Phenytoin kann zusammen mit
Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.
zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich
(von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antidiabetika
Sulfonylharnstoffpräparate
(einschließlich unter anderem:
Tolbutamid, Glipizid,
Glyburid)
[CYP2C9-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Sulfonylharnstoffen und zu einer
Hypoglykämie.
Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glucosewerte im Blut empfohlen. Eine Dosisreduktion der Sulfonylharnstoffe sollte erwogen werden.
Antimykotika

Fluconazol (200 mg einmal täglich)
[CYP2C9-, CYP2C19- und
CYP3A4-Hemmer]
Voriconazol Cmax  57 %
Voriconazol AUC  79 %
Fluconazol Cmax nicht bestimmt
Fluconazol AUC nicht bestimmt
Die zur Verhinderung dieses Effekts notwendige Dosisreduktion und/oder Verminderung der Applikationshäufigkeit von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht bestimmt. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung auf durch Voriconazol ausgelöste Nebenwirkungen empfohlen.
Antihistaminika
Astemizol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Astemizol zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Terfenadin
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Terfenadin zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Anti-HIV-Arzneimittel
Indinavir (800 mg dreimal täglich)
[CYP3A4-Hemmer und -
Substrat]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol AUC ↔
Keine Dosisanpassung
Ritonavir (Protease-Inhibitor)
[starker CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]

Hoch dosiert (400 mg zweimal täglich)

Niedrig dosiert (100 mg zweimal täglich)*

Ritonavir Cmax und AUC ↔
Voriconazol Cmax  66 %
Voriconazol AUC  82 %

Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC 13 %
Voriconazol Cmax  24 %
Voriconazol AUC  39 %

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und hoch dosiertem
Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Gabe von
Voriconazol und niedrig dosiertem
Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko- Abschätzung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Andere HIV-Protease-
Hemmer (einschließlich unter anderem: Saquinavir,
Amprenavir und Nelfinavir)*
[CYP3A4-Substrate und -
Hemmer]
Nicht klinisch untersucht. In vitro-Studien zeigen, dass
Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-Protease- Hemmer genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können.
Eine sorgfältige Kontrolle im
Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit sowie eine Dosisanpassung können notwendig sein.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Efavirenz (ein nicht- nukleosidischer Reverse-
Transkriptase-Hemmer,
NNRTI) [CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]

Efavirenz 400 mg einmal täglich zusammen mit
Voriconazol 200 mg zweimal täglich*

Efavirenz 300 mg einmal täglich zusammen mit
Voriconazol 400 mg zweimal täglich*

Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUC  44 %
Voriconazol Cmax  61 %
Voriconazol AUC  77 %

Im Vergleich zu Efavirenz
600 mg einmal täglich,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUC  17 %

Im Vergleich zu Voriconazol
200 mg zweimal täglich,
Voriconazol Cmax  23 %
Voriconazol AUC  7 %

Die Verwendung von
Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Efavirenz-Dosen von
400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Voriconazol kann zusammen mit
Efavirenz gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Dosis von
Efavirenz auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Bei Beendigung der
Voriconazol-Behandlung sollte die ursprüngliche Dosis von Efavirenz wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Andere nicht-nukleosidische
Reverse-Transkriptase-
Hemmer (NNRTI)
(einschließlich unter anderem:
Delavirdin, Nevirapin)*
[CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren]
Nicht klinisch untersucht. In- vitro-Studien zeigen, dass
NNRTI den Metabolismus von
Voriconazol hemmen können und Voriconazol den
Metabolismus von NNRTI hemmen kann.
Die Erkenntnisse über den
Einfluss von Efavirenz auf
Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von
Voriconazol durch einen NNRTI induziert werden kann.
Eine sorgfältige Kontrolle im
Hinblick auf Arzneimitteltoxizität und/oder mangelnde Wirksamkeit sowie eine Dosisanpassung können notwendig sein.
Antipsychotika
Luradison
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Lurasidon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Pimozid
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Pimozid zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Antivirale Wirkstoffe

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Letermovir
[CYP2C9- und CYP2C19-
Induktor]
Voriconazol Cmax ↓ 39 %
Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 %
Voriconazol C12 ↓ 51 %
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Letermovir nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen potenziellen Verlust der Voriconazol- Wirksamkeit zu überwachen.
Benzodiazepine
[CYP3A4-Substrate]
Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
als Einzeldosis)

Midazolam (7,5 mg peroral als
Einzeldosis)

Andere Benzodiazepine
(einschließlich unter anderem:
Triazolam, Alprazolam)

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Midazolam AUC0-  3,7-fach

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Midazolam Cmax  3,8-fach
Midazolam AUC0-  10,3-fach

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration anderer
Benzodiazepine, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, und zu einem verlängerten sedativen Effekt.
Es sollte eine Dosisreduktion der
Benzodiazepine erwogen werden.
Herzmittel
Ivabradin
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Ivabradin zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Mavacamten
[CYP2C19-, CYP3A4- und
CYP2C9-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Mavacamten, mit einem erhöhten
Risiko für Herzinsuffizienz.
Weitere Informationen sind in der
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Mavacamten zu finden.
Potentiatoren des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR)
Ivacaftor
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ivacaftor, mit einem erhöhten
Risiko für Nebenwirkungen.
Eine Dosisreduktion von Ivacaftor wird empfohlen.
Ergotaminderivate
Ergot-Alkaloide
(einschließlich unter anderem:
Ergotamin und
Dihydroergotamin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von Ergot-
Alkaloiden und zu Ergotismus.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Cisaprid
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte
Plasmakonzentration von
Cisaprid zu QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskraut
[CYP450-Induktor; P-gp-
Induktor]
300 mg dreimal täglich
(zusammen mit Voriconazol
400 mg als Einzeldosis)
In einer unabhängigen publizierten Studie:
Voriconazol AUC0-  59 %
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Immunsuppressiva
[CYP3A4-Substrate]

Ciclosporin (bei stabilen
Patienten mit
Nierentransplantation unter
Dauertherapie mit
Ciclosporin)

Everolimus
[auch ein P-gp-Substrat]

Sirolimus (2 mg als
Einzeldosis)

Tacrolimus (0,1 mg/kg als
Einzeldosis)

Ciclosporin Cmax  13 %
Ciclosporin AUC  70 %

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Everolimus.

In einer unabhängigen publizierten Studie: Sirolimus
Cmax  6,6-fach
Sirolimus AUC0-  11-fach

Tacrolimus Cmax  117 %
Tacrolimus AUCt  221 %

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits
Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin- Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Ciclosporin-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Everolimus- Konzentration signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Bei Beginn einer Voriconazol-
Therapie bei Patienten, die bereits
Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus- Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Tacrolimus-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe

Voclosporin

Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Voclosporin.

überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.

Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Mycophenolsäure (1 g als
Einzeldosis)
[UDP-Glucuronyltransferase-
Substrat]
Mycophenolsäure Cmax ↔
Mycophenolsäure AUCt ↔
Keine Dosisanpassung
Lipidsenkende Arzneimittel/HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Statine (z. B. Lovastatin)
[CYP3A4-Substrate]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, und könnte zu einer Rhabdomyolyse führen.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol mit
Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosisreduktion des Statins erwogen werden.
Nichtsteroidale selektive Antagonisten des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR)
Finerenon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Finerenon.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Eplerenon
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Eplerenon.

Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR)
[CYP2C9-Substrate]

Ibuprofen (400 mg als
Einzeldosis)

Diclofenac (50 mg als
Einzeldosis)

S-Ibuprofen Cmax  20 %
S-Ibuprofen AUC0-  100 %

Diclofenac Cmax  114 %
Diclofenac AUC0-  78 %
Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität der NSAR empfohlen.
Eine Dosisreduktion der NSAR kann notwendig werden.
Opioide
Lang wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Oxycodon (10 mg als
Einzeldosis)
In einer unabhängigen publizierten Studie:
Oxycodon Cmax  1,7-fach
Oxycodon AUC0-  3,6-fach
Bei Oxycodon und anderen lang wirksamen Opiaten, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden
(z. B. Hydrocodon), sollte eine
Dosisreduktion erwogen werden. Es können häufige Kontrollen auf
Opiat-assoziierte Nebenwirkungen notwendig werden.

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Methadon (32 mg bis 100 mg einmal täglich)
[CYP3A4-Substrat]
R-Methadon (aktiv) Cmax  31 %
R-Methadon (aktiv) AUC 
47 %
S-Methadon Cmax  65 %
S-Methadon AUC  103 %
Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und
Toxizität von Methadon, einschließlich QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden.
Kurz wirksame Opiate
[CYP3A4-Substrate]

Alfentanil (20 μg/kg als
Einzeldosis, zusammen mit
Naloxon)

Fentanyl (5 g/kg als
Einzeldosis)

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Alfentanil AUC0-  6-fach

In einer unabhängigen publizierten Studie:
Fentanyl AUC0-  1,34-fach
Eine Dosisreduktion von Alfentanil,
Fentanyl und anderen kurz wirksamen Opiaten, die eine vergleichbare Struktur wie Alfentanil haben und durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sufentanil), sollte erwogen werden. Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer Opiat-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Opioid-Rezeptorantagonisten
Naloxegol
[CYP3A4-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Naloxegol.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)
Orale Kontrazeptiva
Orale Kontrazeptiva*
[CYP3A4-Substrate,
CYP2C19-Hemmer]
Norethisteron/Ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg einmal täglich)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Voriconazol Cmax  14 %
Voriconazol AUC  46 %
Es wird empfohlen, zusätzlich zur
Kontrolle möglicher
Nebenwirkungen von Voriconazol, auf Nebenwirkungen der oralen
Kontrazeptiva zu achten.
Steroide
Kortikosteroide

Prednisolon (60 mg als
Einzeldosis)
[CYP3A4-Substrat]

Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC0-  34 %

Keine Dosisanpassung

Patienten unter Langzeittherapie mit
Voriconazol und Kortikosteroiden
(einschließlich inhalativer
Kortikosteroide, z. B. Budesonid, und intranasaler Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten

Arzneimittel
Wechselwirkung
Geometrisches Mittel der
Veränderung (%)
Empfehlungen zur gleichzeitigen Gabe
Tolvaptan
[CYP3A-Substrat]
Obwohl nicht untersucht, führt
Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Tolvaptan.
Kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3)

Schwangerschaft
Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter
Während der Behandlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit
Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit VFEND muss abgestillt werden.

Fertilität
In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise
Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen

Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450- Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus- Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält

man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption
Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Resorption