Venetoclax: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Venclyxto wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL):
• in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab
• in Kombination mit Obinutuzumab (siehe Abschnitt 5.1)
• in Kombination mit Ibrutinib

Venclyxto in Kombination mit Rituximab wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL, • die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten, oder • die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und bei denen sowohl unter einer Chemoimmuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat.

Venclyxto in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind.

Die Behandlung mit Venetoclax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden. Bei mit Venetoclax behandelten Patienten kann es zu einem Tumorlysesyndrom (TLS) kommen. Die in diesem Abschnitt beschriebenen Informationen, einschließlich Risikobewertung, prophylaktische Maßnahmen, Aufdosierungsplan, Überwachung der Laborparameter und Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, um einem TLS vorzubeugen und das TLS- Risiko zu reduzieren.

Dosierung

Chronische lymphatische Leukämie

Aufdosierungsschema

Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.

Tabelle 1: Aufdosierungsschema bei Patienten mit CLL

Woche
Tagesdosis von Venetoclax
20 mg
50 mg
100 mg
200 mg
400 mg

Der 5-wöchige Aufdosierungsplan ist so konzipiert, dass eine schrittweise Verringerung der Tumorlast (Debulking) und eine Minderung des Risikos eines TLS erreicht wird.

Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab

Die Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab sollte bis zu einer Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zum Abschluss von 14 Zyklen (jeder Zyklus dauert 28 Tage) fortgesetzt werden.

Verabreichen Sie Acalabrutinib 100 mg oral an Tag 1 des Zyklus 1 etwa alle 12 Stunden über insgesamt 14 Zyklen. Jeder Zyklus dauert 28 Tage.

Beginnen Sie das 5-wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax (siehe Tabelle 1) im Zyklus 3 am Tag 1. Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas beträgt die empfohlene Dosis von Venetoclax 400 mg einmal täglich bis zum letzten Tag des Zyklus 14

Wenn Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab verabreicht wird, verabreichen Sie Obinutuzumab 100 mg an Tag 1 des Zyklus 2, gefolgt von 900 mg, die an Tag 1 oder Tag 2 verabreicht werden können. Wenden Sie 1 000 mg an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 2 und am Tag 1 der Zyklen 3 bis 7 an. Obinutuzumab wird insgesamt über 6 Zyklen angewendet.

Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab

Venetoclax wird über insgesamt 12 Zyklen angewendet, wobei jeder Zyklus 28 Tage umfasst:
6 Zyklen in Kombination mit Obinutuzumab, gefolgt von 6 Zyklen mit Venetoclax als Monotherapie.

Wenden Sie im Zyklus 1 am Tag 1 zunächst 100 mg Obinutuzumab an, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 angewendet werden. Wenden Sie 1 000 mg an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedes nachfolgenden 28-Tage-Zyklus an. Insgesamt erfolgt die Anwendung über 6 Zyklen.

Beginnen Sie das 5-wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax (siehe Tabelle 1) im Zyklus 1 am Tag 22 und setzen Sie es bis zum Zyklus 2, Tag 28 fort.

Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas beträgt die empfohlene Dosis von Venetoclax 400 mg einmal täglich ab Tag 1 des Zyklus 3 von Obinutuzumab bis zum letzten Tag des Zyklus 12.

Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib

Beginnen Sie die Behandlung mit Ibrutinib (420 mg einmal täglich) als Monotherapie über 3 Zyklen (1 Zyklus umfasst 28 Tage), gefolgt von 12 Zyklen Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib. Wenden Sie Venetoclax ab Tag 1 des Zyklus 4 gemäß dem Aufdosierungsschema (siehe Tabelle 1) an. Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas sollten die Patienten die Anwendung von Venetoclax mit 400 mg einmal täglich in Kombination mit Ibrutinib 420 mg oral einmal täglich bis zum letzten Tag des Zyklus 15 fortsetzen.

Weitere Informationen sind der Fachinformation zu Ibrutinib zu entnehmen.

Venetoclax-Dosis nach Aufdosierung bei Kombination mit Rituximab

Die empfohlene Dosis von Venetoclax in Kombination mit Rituximab beträgt 400 mg einmal täglich (Einzelheiten zur Kombinationstherapie siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Rituximab erfolgt, nachdem der Patient das Aufdosierungsschema abgeschlossen und die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venetoclax über 7 Tage erhalten hat.

Venetoclax wird ab Tag 1 Zyklus 1 der Rituximab-Gabe über 24 Monate eingenommen (siehe Abschnitt 5.1).

Venetoclax-Dosis nach Aufdosierung bei Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Venetoclax beträgt 400 mg einmal täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.

Akute myeloische Leukämie

Der empfohlene Dosierungsplan für Venetoclax (einschließlich Aufdosierung) ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Aufdosierungsschema bei Patienten mit AML

Tag
Tagesdosis von Venetoclax
100 mg
200 mg
3 und danach
400 mg

Azacitidin wird in einer Dosis von 75 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area, BSA) an Tag 1–7 eines jeden 28-Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 entweder intravenös oder subkutan gegeben.

Decitabin wird in einer Dosis von 20 mg/m2 BSA an Tag 1–5 eines jeden 28-Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 intravenös gegeben.

Die Venetoclax-Gabe kann bei Bedarf zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten und zur Normalisierung der Blutwerte unterbrochen werden (siehe Tabelle 6).

Venetoclax wird in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität weiter angewendet.

Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)

Bei mit Venetoclax behandelten Patienten kann es zu einem TLS kommen. Spezifische Einzelheiten zur Behandlung je nach Krankheitsindikation sind dem entsprechenden Abschnitt unten zu entnehmen.

Chronische lymphatische Leukämie

Venetoclax kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5-wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher unabhängig von der Tumorlast und anderen Patientenmerkmalen bei allen Patienten mit CLL ein TLS-Risiko. Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten. Vor der ersten Dosis von Venetoclax sollten die patientenspezifischen Faktoren im Hinblick auf das Ausmaß des TLS-Risikos beurteilt werden und die Patienten sollten eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr und harnsäuresenkende Arzneimittel erhalten, um das TLS-Risiko zu senken.

Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen, insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 80 ml/min) und die Tumorlast. Eine Splenomegalie kann zum TLS-Gesamtrisiko beitragen. Das Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Behandlung mit Venetoclax muss bei allen Patienten eine Beurteilung der Tumorlast einschließlich einer radiologischen Untersuchung (z. B. mittels CT) erfolgen.
Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten durchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden.

Tabelle 3 unten beschreibt die empfohlene TLS-Prophylaxe und Überwachung während der Behandlung mit Venetoclax auf Grundlage der Bestimmung der Tumorlast aus klinischen Studiendaten (siehe Abschnitt 4.4). Darüber hinaus sollten alle Begleiterkrankungen des Patienten für eine risikobezogene Prophylaxe und Überwachung, entweder ambulant oder im Krankenhaus, in Betracht gezogen werden.

Tabelle 3: Empfohlene TLS-Prophylaxe auf Grundlage der Tumorlast bei Patienten mit CLL

Tumorlast
Prophylaxe
Überwachung laborchemischer
Blutwertec,d

Flüssigkeitszufuhra Harnsäuresenkende
Arzneimittelb
Ort und Häufigkeit der
Beurteilungen
Niedrig
Alle LK < 5 cm
UND
ALC < 25 x 109/l
Oral (1,5 –2 l)
Allopurinol
Ambulant
• Bei erster Dosisgabe von 20 mg und
50 mg: Vor
Dosisgabe sowie 6 – 8 und 24 Stunden danach
• Bei nachfolgenden
Dosiserhöhungen:
Vor Dosisgabe
Mittel
Irgendein LK 5 cm bis < 10 cm
ODER
ALC ≥ 25 x 109/l
Oral
(1,5 –2 l) und ggf. zusätzlich i.v.
Allopurinol
Ambulant
• Bei erster Dosisgabe von 20 mg und
50 mg: Vor
Dosisgabe sowie 6 – 8 und 24 Stunden danach
• Bei nachfolgenden
Dosiserhöhungen:
Vor Dosisgabe
• Bei erster Dosisgabe von 20 mg und
50 mg: Bei Patienten mit CrCl < 80 ml/min sollte eine
Hospitalisierung in
Betracht gezogen werden;
Überwachung im
Krankenhaus siehe unten.
Hoch
Irgendein LK
≥ 10 cm
ODER
ALC ≥ 25 x 109/l
UND irgendein LK
≥ 5 cm
Oral (1,5–2 l) und i.v.
(150–200 ml/h nach
Verträglichkeit)
Allopurinol; bei erhöhten
Harnsäurewerten zu
Baseline
Rasburicase in
Betracht ziehen
Im Krankenhaus
• Bei erster Dosisgabe von 20 mg und
50 mg: Vor
Dosisgabe sowie 4, 8,
12 und 24 Stunden danach
Ambulant
• Bei nachfolgenden
Dosiserhöhungen:
Vor Dosisgabe sowie
6–8 und 24 Stunden danach

ALC = absolute Lymphozytenzahl; (absolute lymphocyte count); CrCl = Kreatinin-Clearance (creatinine clearance); LK = Lymphknoten.
aDie Patienten sind anzuweisen, an den 2 Tagen vor und während der Aufdosierungsphase – insbesondere am Tag der ersten Dosisgabe und bei jeder nachfolgenden Dosiserhöhung sowie jeweils einen Tag zuvor – täglich Wasser zu trinken. Intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei Patienten, die eine orale Flüssigkeitsaufnahme nicht tolerieren.
bBeginn der Anwendung von Allopurinol bzw. Xanthinoxidaseinhibitoren 2 – 3 Tage vor Therapiebeginn von Venetoclax.
cLaborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) in Echtzeit.
dBei Patienten mit fortdauerndem TLS-Risiko sind bei nachfolgenden Dosiserhöhungen die laborchemischen Blutwerte 6 – 8 Stunden und 24 Stunden nach Dosisgabe zu überwachen.

Dosisanpassungen bei einem Tumorlysesyndrom und anderen Toxizitäten

Chronische lymphatische Leukämie

Es kann eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Reduktion der Dosis aufgrund von Toxizitäten erforderlich sein. Die empfohlenen Dosisanpassungen bei Toxizitäten im Zusammenhang mit Venetoclax sind Tabelle 4 und Tabelle 5 zu entnehmen.

Weitere Informationen zum Management von Toxizitäten sind den Fachinformationen zu den Arzneimitteln, die in Kombination mit Venetoclax angewendet werden, zu entnehmen.

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen von Venetoclax bei Toxizitätena bei CLL

Ereignis
Auftreten
Maßnahme
Tumorlysesyndrom
Veränderte Werte bei laborchemischen
Blutuntersuchungen oder
Symptome, die auf ein
TLS hindeuten
Jegliches Auftreten
Mit der Dosis des nächsten Tags warten. Bilden sich die Symptome innerhalb von 24 - 48 Stunden nach der letzten Dosis zurück, Behandlung mit derselben Dosierung wieder aufnehmen.
Bei jeder Veränderung der laborchemischen
Blutwerte, bei denen die Normalisierung länger als 48 Stunden dauert, Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder aufnehmen (siehe Tabelle 5).
Bei allen klinischen TLS-Fällenb die Behandlung nach Normalisierung mit einer geringeren Dosierung wieder aufnehmen (siehe Tabelle 5).
Nicht hämatologische Toxizitäten
Nicht hämatologische
Toxizitäten vom Grad 3 oder 4
Erstmaliges Auftreten
Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.
Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder den
Basiswert gesenkt wurde, kann die Behandlung mit Venetoclax mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Zweites Auftreten und nachfolgende Fälle
Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit
Venetoclax nach Normalisierung sind die
Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 5 zu befolgen. Nach Ermessen des Arztes kann auch eine stärkere Dosissenkung erfolgen.
Hämatologische Toxizitäten
Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber oder hämatologische
Toxizitäten vom Grad 4
(mit Ausnahme von
Lymphopenie)
Erstmaliges Auftreten
Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.
Um das Infektionsrisiko in Zusammenhang mit
Neutropenie zu senken, kann ein
Granulozytenkolonie stimulierender Faktor
(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) zusammen mit Venetoclax verabreicht werden, wenn dies klinisch angezeigt ist. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder den Basiswert gesenkt wurde, kann die Behandlung mit Venetoclax mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden.
Zweites Auftreten und nachfolgende Fälle
Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.
Die Anwendung eines G-CSF in Betracht ziehen, wenn dies klinisch angezeigt ist.
Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit
Venetoclax nach Normalisierung sind die
Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 5 zu befolgen. Nach Ermessen des Arztes kann auch eine stärkere Dosissenkung erfolgen.

Bei Patienten, bei denen eine Dosissenkung auf unter 100 mg über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen erforderlich ist, ist ein Abbruch der Behandlung mit Venetoclax in Betracht zu ziehen.
aNebenwirkungen wurden anhand von NCI CTCAE Version 4.0 eingestuft.
bEin klinisches TLS wurde definiert als Labor-TLS mit klinischen Folgen wie akutem Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder Krampfanfällen und/oder plötzlichem Tod (siehe Abschnitt 4.8).

Tabelle 5: Dosisanpassung aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten bei Patienten mit CLL

Dosis bei
Behandlungsunterbrechung
(mg)

Dosis bei
Behandlungswiederaufnahme
(mga) aDie angepasste Dosis sollte 1 Woche beibehalten werden, bevor sie erhöht wird.

Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase länger als 1 Woche bzw. nach Abschluss der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginn mit einer reduzierten Dosis notwendig ist (z. B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 5).

Akute myeloische Leukämie

Die tägliche Aufdosierung von Venetoclax mit Azacitidin oder Decitabin erfolgt über 3 Tage (siehe Tabelle 2).

Zur Prophylaxe sind die nachstehenden Maßnahmen durchzuführen:
Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax eine Leukozytenzahl von < 25 × 109/l aufweisen und vor der Behandlung kann eine Zytoreduktion erforderlich sein.

Vor der ersten Dosis Venetoclax und während der Aufdosierungsphase müssen alle Patienten eine angemessene Flüssigkeitszufuhr sowie antihyperurikämisch wirkende Substanzen erhalten.

Vor Einleitung der Behandlung mit Venetoclax sind die Blutwerte (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) zu bestimmen und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend zu beheben.

Die blutchemischen Parameter sind vor der Dosisgabe, 6 bis 8 Stunden nach jeder neuen Dosis während der Aufdosierung sowie 24 Stunden nach Erreichen der Enddosis auf ein TLS hin zu überwachen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein TLS (z. B. zirkulierende Blasten, hohe Leukämielast im Knochenmark, erhöhte Laktatdehydrogenase[LDH]-Werte vor der Behandlung oder eingeschränkte Nierenfunktion) sollten zusätzliche Maßnahmen in Betracht gezogen werden, einschließlich einer verstärkten Laborüberwachung und einer Verringerung der Venetoclax-Anfangsdosis.

Das Blutbild ist engmaschig zu überwachen, bis Zytopenien abgeklungen sind. Dosisanpassungen und Behandlungsunterbrechungen bei Zytopenien richten sich nach dem Remissionsstatus.
Dosisanpassungen von Venetoclax bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen bei AML

Nebenwirkung
Auftreten
Dosisanpassung
Hämatologische Nebenwirkungen
Neutropenie Grad 4
(ANC < 500/μl) mit oder ohne Fieber oder
Infektion; oder
Thrombozytopenie
Grad 4
(Thrombozytenzahl
< 25 × 103/μl)
Auftreten vor Erreichen einer
Remissiona
In den meisten Fällen kein Absetzen von
Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin vor Erreichen einer Remission aufgrund von Zytopenien Erstes Auftreten nach Erreichen einer Remission und mit einer Dauer von mindestens 7 Tagen Verzögerung des folgenden Zyklus von Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin und Überwachung der Blutwerte. Bei Neutropenie Anwendung von Granulozytenkolonie stimulierendem Faktor (G-CSF), wenn dies klinisch angezeigt ist.
Nach Abklingen auf Grad 1 oder 2 Fortsetzen der Behandlung mit Venetoclax in derselben Dosis in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin.
Erneutes Auftreten in Zyklen nach Erreichen einer
Remission und mit einer
Dauer von 7 Tagen oder länger
Verzögerung des folgenden Zyklus von
Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin und Überwachung der
Blutwerte. Bei Neutropenie Anwendung von
G-CSF, wenn dies klinisch angezeigt ist.
Nach Abklingen auf Grad 1 oder 2 Fortsetzen der Behandlung mit Venetoclax in derselben Dosis in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin und Verkürzung der Dauer der Venetoclax-Gabe in jedem darauffolgenden Zyklus um 7 Tage, d. h. auf 21 statt 28 Tage.
Weitere Informationen sind der
Fachinformation zu Azacitidin zu entnehmen.
Nicht hämatologische Nebenwirkungen
Nicht hämatologische
Toxizitäten vom Grad 3 oder 4
Jegliches Auftreten

Unterbrechung der Behandlung mit
Venetoclax, wenn die Toxizitäten nicht durch unterstützende Maßnahmen abklingen.
Nach Abklingen auf Grad 1 oder den
Basiswert Wiederaufnahme der Behandlung mit Venetoclax in derselben Dosis.
aUntersuchung des Knochenmarks in Betracht ziehen.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition (d. h. Cmax und AUC) und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe Abschnitt 4.5) erhöhen.

Bei CLL-Patienten ist die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Muss ein CYP3A-Inhibitor angewendet werden, sind bei allen Patienten die in Tabelle 7 aufgeführten Empfehlungen zur Handhabung von Arzneimittelwechselwirkungen zu befolgen. Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden, und es kann sein, dass die Dosis weiter angepasst werden muss. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Tabelle 7: Management möglicher Venetoclax-Wechselwirkungen mit CYP3A-Inhibitoren

Inhibitor
Phase
CLL
AML
Starker CYP3A-
Inhibitor
Behandlungsbeginn und
Aufdosierungsphase kontraindiziert
Tag 1 – 10 mg
Tag 2 – 20 mg
Tag 3 – 50 mg
Tag 4 – 100 mg oder weniger
Stabile Tagesdosis
(nach der
Aufdosierungsphase)
Reduzierung der Venetoclax-Dosis auf
≤ 100 mg (oder um mindestens 75 %, wenn sie bereits aus anderen Gründen angepasst wurde) Mittelstarker CYP3A-Inhibitora Alle Reduktion der Venetoclax-Dosis um mindestens 50 % aVermeiden Sie bei Patienten mit CLL während des Behandlungsbeginns und der Aufdosierungsphase die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren. Erwägen Sie alternative medikamentöse Behandlungen oder reduzieren Sie die Venetoclax-Dosis wie in dieser Tabelle beschrieben.

Versäumte Einnahme

Versäumt ein Patient die Einnahme einer Dosis von Venetoclax und sind nicht mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich am selben Tag nachholen. Sind mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen und am folgenden Tag wieder mit der Einnahme gemäß Dosierungsplan fortfahren.

Falls sich ein Patient nach der Einnahme erbricht, sollte an diesem Tag keine weitere Dosis eingenommen werden. Am folgenden Tag sollte mit der nächsten verordneten Dosis zum üblichen Zeitpunkt fortgefahren werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase zu senken (siehe „Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)“ oben).
Venetoclax ist nur dann an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) oder einem Nierenversagen im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD), das dialysepflichtig ist (CrCl < 15 ml/min), zu verabreichen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, und die Patienten sind aufgrund eines erhöhten TLS-Risikos engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 ml/min und < 90 ml/min) oder einem Nierenversagen im Endstadium, das dialysepflichtig ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind zu Beginn und während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wird während der gesamten Therapie eine Dosisreduktion von mindestens 50 % empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber es kann keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Venclyxto-Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen mit Wasser jeden Tag jeweils ungefähr zur gleichen Zeit zu schlucken. Um das Risiko eines Wirksamkeitsverlusts zu vermeiden, sollten die Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden.

Während der Aufdosierungsphase sollte Venetoclax morgens eingenommen werden, um die laborchemische Überwachung zu erleichtern.

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Behandlung mit Venetoclax vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei CLL-Patienten: gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und während der Aufdosierungsphase (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei allen Patienten: gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Chronische lymphatische Leukämie

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Venclyxto basiert auf den Daten von 1 187 CLL-Patienten, die in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab, Ibrutinib oder Rituximab oder als Monotherapie behandelt wurden. Die Sicherheitsauswertung umfasste Patienten aus drei Phase-III-Studien (CLL14, GLOW und MURANO), drei Phase-II-Studien (CAPTIVATE, M13-982 und M14-032) sowie einer Phase-I-Studie (M12-175). CLL14 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in der 212 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Komorbiditäten Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab erhielten. GLOW war eine offene, randomisierte Studie, in der 106 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib erhielten.
MURANO war eine randomisierte kontrollierte Studie, in der 194 Patienten mit vorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. CAPTIVATE war eine multizentrische Studie mit zwei Kohorten, in der 323 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib erhielten. In den Studien M13-982, M14-032 und M12-175 wurden 352 Patienten mit vorbehandelter CLL, darunter 212 Patienten mit 17p-Deletion und 146 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte, mit Venetoclax als Monotherapie behandelt (siehe Abschnitt 5.1).
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %, alle Grade) bei Patienten, die in den Kombinationsstudien mit Obinutuzumab, Ibrutinib oder Rituximab Venetoclax erhielten, waren Durchfall, Neutropenie, Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue und Erbrechen. In den Monotherapiestudien waren die häufigsten Nebenwirkungen Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl, Durchfall, Übelkeit, Anämie, Fatigue und Infektionen der oberen Atemwege.

Die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab, Ibrutinib oder Rituximab waren Pneumonie, febrile Neutropenie, Sepsis, Neutropenie, Anämie, Durchfall und TLS. In den Studien zur Monotherapie waren die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) Pneumonie und febrile Neutropenie.

Die Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab wurde in AMPLIFY beurteilt, einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 575 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Bei den 291 Patienten, die Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib erhielten, waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade Infektionen, Neutropenie, Kopfschmerzen, blaue Flecken, Durchfall sowie Muskel- und Knochenschmerzen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung vom Grad ≥ 3 (≥ 5 %) war Neutropenie. Bei den 284 Patienten, die Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab erhielten, waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade Infektionen, Neutropenie, Kopfschmerzen, Blutergüsse, Durchfall, Übelkeit sowie Muskel- und Knochenschmerzen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (≥ 5 %) waren Neutropenie und Thrombozytopenie.

Akute myeloische Leukämie

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Venclyxto basiert auf Daten von 314 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die in klinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz (Azacitidin oder Decitabin) behandelt wurden (randomisierte Phase-III-Studie VIALE-A und nicht randomisierte Phase-I-Studie M14-358).

In der Studie VIALE-A waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Azacitidin Thrombozytopenie,

Neutropenie, febrile Neutropenie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Anämie, Fatigue, Pneumonie, Hypokaliämie und verminderter Appetit.

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Azacitidin waren febrile Neutropenie, Pneumonie, Sepsis und Blutungen.
In der Studie M14-358 waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller Schweregrade bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Decitabin Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Übelkeit, Blutungen, Pneumonie, Durchfall, Fatigue, Schwindel/Synkope, Erbrechen, Neutropenie, Hypotonie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Anämie. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) waren febrile Neutropenie, Pneumonie, Bakteriämie und Sepsis.

Die 30-Tage-Mortalitätsrate in der Studie VIALE-A betrug 7,4 % (21/283) unter Venetoclax in Kombination mit Azacitidin und 6,3 % (9/144) im Behandlungsarm mit Placebo und Azacitidin.

Die 30-Tage-Mortalitätsrate in der Studie M14-358 mit Venetoclax in Kombination mit Decitabin betrug 6,5 % (2/31).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Chronische lymphatische Leukämie

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Venclyxto, in Kombination mit Obinutuzumab, Ibrutinib oder Rituximab oder als Monotherapie, bei CLL-Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Nebenwirkungen, die bei mit Venetoclax behandelten Patienten mit CLL berichtet wurden

Systemorganklasse
Häufigkeit
Alle Gradea

Grad ≥ 3a
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Pneumonie
Infektion der oberen
Atemwege
Harnwegsinfektion

Häufig
Sepsis
Sepsis
Pneumonie
Harnwegsinfektion
Infektion der oberen
Atemwege
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie
Anämie
Lymphopenie
Neutropenie
Anämie
Häufig
Febrile Neutropenie

Febrile Neutropenie
Lymphopenie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hyperkaliämie
Hyperphosphatämie
Hypokalzämie

Häufig
Tumorlysesyndrom
Hyperurikämie

Tumorlysesyndrom
Hyperkaliämie
Hyperphosphatämie
Hypokalzämie
Hyperurikämie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Durchfall
Erbrechen
Übelkeit
Verstopfung
Durchfall
Häufig

Erbrechen
Übelkeit
Gelegentlich

Verstopfung
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue

Häufig

Fatigue
Untersuchungen
Häufig
Erhöhte
Kreatininkonzentration im
Blut

Gelegentlich

Erhöhte
Kreatininkonzentrati on im Blut aEs wird nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit angegeben (auf Basis der Studien CLL14, GLOW, CAPTIVATE, MURANO, M13-982, M14-032 und M12-175).

AMPLIFY
Bei Anwendung von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab ist vor Beginn der Behandlung die Fachinformation zu Acalabrutinib für eine Beschreibung der Nebenwirkungen zu konsultieren.

Akute myeloische Leukämie

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die unter Venclyxto in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz bei AML-Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Nebenwirkungen, die bei mit Venetoclax behandelten Patienten mit AML berichtet wurden

Systemorganklasse
Häufigkeit
Alle Gradea
Grad ≥ 3a
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Pneumonieb
Sepsisb
Harnwegsinfektion
Pneumonieb
Sepsisb

Häufig

Harnwegsinfektion
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenieb
Febrile Neutropenie
Anämieb
Thrombozytopenieb
Neutropenieb
Febrile Neutropenie
Anämieb
Thrombozytopenieb
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Sehr häufig
Hypokaliämie
Appetit vermindert
Hypokaliämie
Häufig
Tumorlysesyndrom
Verminderter Appetit
Gelegentlich

Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Schwindel/Synkopeb
Kopfschmerzen

Häufig

Schwindel/Synkopeb
Gelegentlich

Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Hypotonie
Blutungb
Blutungb
Häufig

Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe

Häufig

Dyspnoe
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit
Diarrhoe
Erbrechen
Stomatitis
Bauchschmerzen

Häufig

Übelkeit
Diarrhoe
Erbrechen
Gelegentlich

Stomatitis
Hepatobiliäre
Erkrankungen
Häufig
Cholecystitis/Cholelithiasis b
Cholecystitis/Choleli thiasisb
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochen- erkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie

Gelegentlich

Arthralgie
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Sehr häufig
Fatigue
Asthenie

Häufig

Fatigue
Asthenie

Untersuchungen

Sehr häufig
Vermindertes Gewicht
Erhöhte
Bilirubinkonzentration im
Blut

Häufig

Vermindertes
Gewicht
Erhöhte
Bilirubinkonzentratio n im Blut aEs wird nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit angegeben (auf Basis der Studien VIALE-A und M14-358).
bBeinhaltet mehrere Nebenwirkungsbegriffe.

Behandlungsabbruch und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Chronische lymphatische Leukämie

Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten in der Studie AMPLIFY bei 8 % der Patienten auf, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, und bei 20 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab behandelt wurden.

Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 16 % der Patienten auf, die mit Venetoclax in Kombination entweder mit Obinutuzumab oder mit Rituximab in den Studien CLL14 bzw. MURANO behandelt wurden, sowie bei 21 % und 7 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib in den Studien GLOW bzw. CAPTIVATE behandelt wurden. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 11 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde in der AMPLIFY-Studie bei 14 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, und bei 21 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab behandelt wurden, vorgenommen.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 21 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab in der CLL14-Studie behandelt wurden, bei 26 % und 20 % der Patienten, die in der GLOW- bzw. CAPTIVATE-Studie mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib behandelt wurden, bei 15 % der Patienten, die in der MURANO-Studie die Kombination von Venetoclax mit Rituximab erhielten, und bei 14 % der Patienten, die in den Monotherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden, vorgenommen.

Eine Unterbrechung der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte in der Studie AMPLIFY bei 50 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, und bei 65 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die in der AMPLIFY-Studie zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Venetoclax führte, war Neutropenie (33 % und 26 % mit bzw. ohne Obinutuzumab).

Eine Unterbrechung der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 74 % der Patienten, die mit der Kombination von Venetoclax mit Obinutuzumab in der Studie CLL14 behandelt wurden, bei 67 % der Patienten, die in der Studie GLOW mit der Kombination von Venetoclax und Ibrutinib behandelt wurden, und bei 71 % der Patienten, die mit der Kombination von Venetoclax mit Rituximab in der MURANO-Studie behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Venetoclax führte, war Neutropenie (41 % in der CLL14-Studie, 19 % in der GLOW- und 43 % in der MURANO-Studie). In den Monotherapiestudien mit Venetoclax

kam es bei 40 % der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen zu einer Unterbrechung der Behandlung; die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führte, war Neutropenie (5 %).

Akute myeloische Leukämie

24 % der Patienten, die in der Studie VIALE-A mit der Kombination aus Venetoclax und Azacitidin behandelt wurden, brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Dosisreduktion von Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 2 % der Patienten vorgenommen. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 72 % der Patienten vorgenommen. Bei 53 % der Patienten, die eine Leukämie-Clearance im Knochenmark erreichten, wurde die Behandlung aufgrund einer ANC < 500/μl unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Anwendung von Venetoclax führten (> 10 %), waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.

26 % der Patienten, die in der Studie M14-358 mit der Kombination aus Venetoclax und Decitabin behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 6 % der Patienten vorgenommen. Bei 65 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Anwendung von Venetoclax führten (≥ 5 %), waren febrile Neutropenie, Neutropenie/Neutrophilenzahl erniedrigt, Pneumonie, Thrombozytenzahl erniedrigt und Leukozytenzahl erniedrigt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit Venetoclax identifiziert.

Chronische lymphatische Leukämie

In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase I, die eine kürzere (2- bis 3-wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13 % (10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.

Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und
Überwachungsmaßnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥ 10 cm oder solche mit sowohl ALC ≥ 25 x 109/l und messbarem Lymphknoten ≥ 5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der Aufdosierungsphase sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate 2 % (Studien M13-982 und M14-032). Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥ 2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium > 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phosphat > 1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥ 5 cm oder ALC ≥ 25 x 109/l auftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder plötzlicher Tod und/oder Krampfanfälle beobachtet.
Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥ 50 ml/min auf.

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie (MURANO) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, 3 % (6/194). Nach

Aufnahme von 77/389 Patienten in die Studie wurde der Prüfplan geändert und die unter „Dosierung“ (siehe Abschnitt 4.2) beschriebenen aktuellen Maßnahmen zur TLS-Prophylaxe und Überwachung aufgenommen. Alle TLS-Ereignisse traten während der Aufdosierungsphase von Venetoclax auf und gingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierung ab und erreichten die empfohlene Venetoclax-Tagesdosis von 400 mg. Bei den Patienten, die sich an den 5-wöchigen Aufdosierungsplan und die TLS-Prophylaxe- und Überwachungsmaßnahmen hielten, wurde kein klinisches TLS beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). Die Rate der für TLS relevanten auffälligen Laborwerte vom Grad ≥ 3 betrug für Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hyperurikämie jeweils 1 %.

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie (CLL14) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, 1,4 % (3/212). Alle 3 TLS- Ereignisse bildeten sich zurück und führten nicht zum Studienabbruch. Die Anwendung von Obinutuzumab wurde aufgrund der TLS-Ereignisse in zwei Fällen verschoben.

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie (AMPLIFY) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib behandelt wurden, 0,3 % (1/291) und bei Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab behandelt wurden, 0,4 % (1/284). Die Anwendung von Obinutuzumab wurde aufgrund des TLS-Ereignisses verschoben. Bei beiden Fällen handelte es sich um laborwertbezogene TLS, die sich zurückbildeten und nicht zu einem Studienabbruch führten.

In der randomisierten Phase-III-Studie GLOW wurde kein unerwünschtes Ereignis eines TLS beobachtet.

Die Inzidenz laborwertbezogener TLS betrug in der einarmigen Phase-II-Studie CAPTIVATE 0,3 % (1/323) und wurde bei einem Patienten in der MRD-gesteuerten Kohorte berichtet.

Nach Markteinführung wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Venetoclax TLS, einschließlich Todesfällen, berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Akute myeloische Leukämie

In der randomisierten Phase-III-Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidin betrug die TLS-Inzidenz 1,1 % (3/283, 1 klinisches TLS). In der Studie war vor Einleitung der Behandlung mit Venetoclax eine Reduzierung der Leukozytenzahl auf < 25 × 109/l erforderlich, ebenso ein Aufdosierungsschema zusätzlich zur Standardprophylaxe und Überwachungsmaßnahmen (siehe Abschnitt 4.2). Alle TLS-Fälle traten während der Aufdosierung auf.

In der Studie M14-358 wurde unter Venetoclax in Kombination mit Decitabin kein Labor-TLS und kein klinisches TLS berichtet.

Neutropenie und Infektionen

Bei der Behandlung mit Venclyxto wurde Neutropenie als Risiko identifiziert.

Chronische lymphatische Leukämie

In der AMPLIFY-Studie wurde bei 37 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib eine Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl/febrile Neutropenie (alle Grade) berichtet. Bei 26 % der Patienten kam es zu einer Unterbrechung der Behandlung und 0,7 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer Neutropenie/reduzierten Neutrophilenzahl/febrilen Neutropenie ab. Eine Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl/febrile Neutropenie vom Grad ≥ 3 wurde bei 32 % der Patienten berichtet. Infektionen vom Grad ≥ 3 wurden bei 12 % und schwerwiegende Infektionen bei 12 % der Patienten berichtet. Tödlich verlaufende

Infektionen traten bei 3,1 % der Patienten auf (am häufigsten wurde COVID-19 oder eine COVID-19-Pneumonie berichtet).

In der AMPLIFY-Studie wurde bei 50 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab eine Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl/febrile Neutropenie (alle Grade) berichtet. Bei 33 % der Patienten kam es zu einer Unterbrechung der Behandlung und 1 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer Neutropenie/reduzierten Neutrophilenzahl/febrilen Neutropenie ab. Eine Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl/febrile Neutropenie vom Grad ≥ 3 wurde bei 46 % der Patienten berichtet. Infektionen vom Grad ≥ 3 wurden bei 24 % und schwerwiegende Infektionen bei 24 % der Patienten berichtet. Tödlich verlaufende Infektionen traten bei 5,6 % der Patienten auf (am häufigsten wurde COVID-19 oder eine COVID-19-Pneumonie berichtet).

In der CLL14-Studie wurde bei 58 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab eine Neutropenie (alle Grade) berichtet. Bei 41 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, kam es zu einer Unterbrechung der Behandlung und 2 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer Neutropenie ab. Bei 25 % der Patienten wurde eine Neutropenie vom Grad 3 und bei 28 % der Patienten vom Grad 4 berichtet. Die Dauer einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 betrug im Median 22 Tage (Spannweite: 2 bis 363 Tage). Eine febrile Neutropenie wurde bei 6 % der Patienten, Infektionen vom Grad ≥ 3 bei 19 % und schwerwiegende Infektionen bei 19 % der Patienten berichtet.
Todesfälle aufgrund einer Infektion traten bei 1,9 % der Patienten während und bei 1,9 % nach der Beendigung der Therapie auf.

In der GLOW-Studie wurde bei 42 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib eine Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl (alle Grade) berichtet, einschließlich Ereignissen vom Grad 3 oder 4 bei 35 % der Patienten. Bei 19 % kam es zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 8 % wurde die Dosis von Venetoclax aufgrund von Neutropenie/reduzierter Neutrophilenzahl reduziert. Im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib im Vergleich zum Behandlungsarm mit Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil wurden jeweils folgende Ergebnisse berichtet: febrile Neutropenie 2 % vs. 3 %, Infektionen vom Grad ≥ 3 17 % vs. 11 % und schwerwiegende Infektionen 12 % vs. 9 %.

In der CAPTIVATE-Studie wurde bei 47 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib eine Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl (alle Grade) berichtet, einschließlich Ereignissen vom Grad 3 oder 4 bei 37 % der Patienten. Bei 14 % kam es aufgrund von Neutropenie/reduzierter Neutrophilenzahl zu einer Unterbrechung der Behandlung, bei 4 % wurde die Dosis reduziert und 1 Patient (0,3 %) brach die Behandlung mit Venetoclax ab. Eine febrile Neutropenie wurde bei 1 % der Patienten, Infektionen vom Grad ≥ 3 bei 8 % und schwerwiegende Infektionen bei 8 % der Patienten berichtet.

In der MURANO-Studie wurde bei 61 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab eine Neutropenie (alle Grade) berichtet. Bei 43 % der Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, kam es zu einer Unterbrechung der Behandlung und 3 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer Neutropenie ab. Bei 32 % der Patienten wurde eine Neutropenie vom Grad 3 und bei 26 % der Patienten vom Grad 4 berichtet. Die Dauer einer Neutropenie vom Grad 3 bzw. 4 betrug im Median 8 Tage (Spannweite: 1 bis 712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde bei 4 % der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18 % Infektionen vom Grad ≥ 3 und bei 21 % schwerwiegende Infektionen berichtet.

Akute myeloische Leukämie

In der Studie VIALE-A wurde bei 45 % der Patienten eine Neutropenie vom Grad ≥ 3 berichtet. Im Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidin wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit

Placebo + Azacitidin zudem Folgendes berichtet: febrile Neutropenie 42 % bzw. 19 %, Infektionen Grad ≥ 3 64 % bzw. 51 % und schwerwiegende Infektionen 57 % bzw. 44 %.

In der Studie M14-358 trat eine Neutropenie im Behandlungsarm mit Venetoclax + Decitabin bei 35 % der Patienten (jeglicher Schweregrad) und bei 35 % der Patienten (Grad 3 oder 4) auf.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Venetoclax bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Daten einer offenen Phase-I-Studie (M13-833) mit 140 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären malignen Erkrankungen (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie wurden keine neuen Risiken oder Sicherheitsbedenken identifiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Tumorlysesyndrom

Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venetoclax ein Tumorlysesyndrom, einschließlich Todesfällen und dialysepflichtigem Nierenversagen, auf (siehe Abschnitt 4.8).

Venetoclax kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS). Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits

6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten. Nach Markteinführung wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Venetoclax TLS, einschließlich Todesfällen, berichtet. Die in Abschnitt 4.2 beschriebenen Informationen, einschließlich Risikobewertung, prophylaktische Maßnahmen, Aufdosierungs- und Dosisanpassungsplan, Überwachung der Laborparameter und Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, um einem TLS vorzubeugen und das TLS-Risiko zu reduzieren.

Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert bei einer CLL auf mehreren Faktoren, darunter auch Begleiterkrankungen (insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion), Tumorlast und Splenomegalie.

Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS- Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Maßnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Behandlung sollte bei Bedarf unterbrochen werden; bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Venetoclax sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung zu befolgen (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5). Die Anweisungen zur „Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)“ sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der Aufdosierungsphase erhöhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Auch Inhibitoren von P-gp oder BCRP können die Venetoclax-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie und Infektionen

Bei Patienten mit CLL, die in Kombinationsstudien mit Venetoclax und in Monotherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Neutropenien vom Grad 3 oder 4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit AML bestehen vor Behandlungsbeginn häufig Neutropenien vom Grad 3 oder 4. Die Neutrophilenzahl kann sich unter Venetoclax in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz verschlechtern. Bei nachfolgenden Therapiezyklen kann erneut eine Neutropenie auftreten.

Das große Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -reduzierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen, einschließlich Sepsis mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung hinsichtlich jeglicher Anzeichen und Symptome einer Infektion ist erforderlich. Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Behandlung erfolgen, einschließlich antimikrobieller Substanzen, Dosisunterbrechung oder -reduzierung und ggf.
Anwendung von Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) (siehe Abschnitt 4.2).

Impfung

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit Venetoclax wurden nicht untersucht. Während und nach der Behandlung sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B-Zellen eingetreten ist.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax- Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Venetoclax wird in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.

Substanzen, die zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Venetoclax führen können

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP- Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen führte bei 11 Patienten zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax auf das 2,3-Fache und der AUC auf das 6,4-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von einmal täglich 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor, über einen Zeitraum von 14 Tagen führte bei 6 gesunden Probanden zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax auf das 2,4-Fache und der AUC auf das 7,9-Fache. Im Vergleich zu einer Monotherapie mit 400 mg Venetoclax führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor, mit 50 mg bzw. 100 mg Venetoclax über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 12 Patienten zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax auf das 1,6-Fache bzw. 1,9-Fache und der AUC auf das 1,9-Fache bzw. 2,4-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax-AUC um das 5,8- bis 7,8-Fache.

Wenn bei Patienten die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir) oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) erforderlich ist, ist Venetoclax gemäß Tabelle 7 zu dosieren. Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden, und es kann notwendig sein, die Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während der Behandlung mit Venetoclax vermieden werden, da sie CYP3A-Inhibitoren enthalten.

P-gp- und BCRP-Inhibitoren

Venetoclax ist ein Substrat für P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einmaldosis von 600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax um 106 % und der AUC um 78 %. Die gleichzeitige Verwendung von Venetoclax in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und während der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ibrutinib

In Studien mit Ibrutinib (420 mg) in Kombination mit Venetoclax (400 mg) wurde bei CLL-Patienten eine erhöhte Venetoclax-Exposition (etwa 1,8-fach auf Basis der AUC) im Vergleich zur Monotherapie mit Venetoclax beobachtet.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, einmal täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der Cmax von Venetoclax um 42 % und der AUC um 71 %. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A- Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden.
Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit Venetoclax kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe Abschnitt 4.3).

Azithromycin

In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit 12 gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azithromycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azithromycin einmal täglich über 4 Tage, die Cmax von Venetoclax um 25 % und die AUC um 35 %. Während kurzzeitiger gemeinsamer Anwendung von Azithromycin mit Venetoclax ist keine Dosisanpassung notwendig.

Magensäurereduzierende Substanzen

Auf Basis von populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass magensäurereduzierende Substanzen (z. B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) die Bioverfügbarkeit von Venetoclax nicht beeinflussen.

Gallensäure-Komplexbildner

Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern mit Venetoclax wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallensäure- Komplexbildner gleichzeitig mit Venetoclax angewendet werden muss, sollte die Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des Gallensäure-Komplexbildners beachtet werden, um das Risiko für eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venetoclax sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem Komplexbildner angewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentration durch Venetoclax verändert werden kann

Warfarin

In einer mit drei gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von
Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Venetoclax zusammen mit 5 mg Warfarin zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von R-Warfarin und S-Warfarin um 18 % bis 28 %. Da Venetoclax nicht bis zum Steady State gegeben wurde, wird empfohlen, das internationale normalisierte Verhältnis (international normalized ratio, INR) bei Patienten, die Warfarin erhalten, engmaschig zu überwachen.

Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B1

Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP- und OATP1B1-Inhibitor. In einer
Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax mit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp-Substrat, zu einem Anstieg der Digoxin-Cmax um 35 % und der Digoxin-AUC um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer

therapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venetoclax sollte vermieden werden.

Wenn ein P-gp- oder BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist, sollte es vorsichtig angewendet werden. Bei einem oral anzuwendenden P-gp- oder BCRP-Substrat, das gegenüber einer Hemmung im Gastrointestinaltrakt empfindlich ist (z. B. Dabigatranetexilat), sollte die Anwendung zeitlich so lang wie möglich getrennt von der Anwendung von Venetoclax erfolgen, um eine mögliche Wechselwirkung zu minimieren.

Wenn ein Statin (OATP-Substrat) gleichzeitig mit Venetoclax angewendet wird, wird eine engmaschige Überwachung der mit dem Statin verbundenen Toxizität empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen sollten während der Anwendung von Venclyxto und mindestens bis zu 30 Tage nach Behandlungsende nicht schwanger werden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Anwendung von Venetoclax und bis zu 30 Tage nach der Behandlung hoch zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Venetoclax die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Aus diesem Grund sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode einsetzen.

Schwangerschaft

Auf Basis von Untersuchungen zur embryonalen/fötalen Toxizität bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3) kann Venetoclax bei Verabreichung an Schwangere zur Schädigung des Fötus führen.

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten über die Anwendung von Venetoclax bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Venetoclax während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hocheffektive Verhütung verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Venetoclax oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Venetoclax auf die Fertilität beim Menschen vor. Auf Basis der testikulären Toxizität bei Hunden, bei klinisch relevanter Exposition, kann die männliche Fertilität durch die Behandlung mit Venetoclax beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Vor Therapiebeginn kann bei einigen männlichen Patienten eine Beratung zur Spermakonservierung in Erwägung gezogen werden.

Maschinen

Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei manchen Patienten, die Venetoclax anwendeten, wurden Fatigue und Schwindel beobachtet; dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden.

Ein spezielles Antidot für Venetoclax existiert nicht. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlung erhalten. Während der Aufdosierungsphase sollte die Therapie unterbrochen werden und die Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines TLS (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, unregelmäßiger Herzschlag, dunkler oder trüber Urin, ungewohnte Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen und Blähungen) sowie anderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dialyse führt nicht zu einer Entfernung von Venetoclax.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC- Code: L01XX52

Wirkmechanismus

Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-
Lymphom(BCL)-2-Proteins. Bei CLL- und AML-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie
Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1 200 mg Venetoclax einmal täglich auf das QTc- Intervall wurde in einer offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venetoclax hatte

keine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der Venetoclax-Exposition und einer Veränderung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische lymphatische Leukämie

Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter CLL – Studie ACE-CL-311 (AMPLIFY)

In einer randomisierten (1:1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 867 Patienten wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib im Vergleich zu Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib und Obinutuzumab sowie der vom Prüfarzt gewählten Chemoimmuntherapie, entweder FCR (Fludarabin plus Cyclophosphamid plus Rituximab) oder BR (Bendamustin plus Rituximab) bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL beurteilt. AMPLIFY schloss Patienten mit nicht vorbehandelter CLL ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation ein, die 18 Jahre oder älter waren. In der Studie war den Patienten die Einnahme von antithrombotischen Wirkstoffen, außer Warfarin und anderen Vitamin-K-Antagonisten, erlaubt.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in drei Behandlungsarme randomisiert:

- Venetoclax in Kombination mit Acalabrutinib: Acalabrutinib 100 mg wurde ab Tag 1 des Zyklus 1 zweimal täglich über insgesamt 14 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die Patienten begannen an Tag 1 des Zyklus 3 mit dem 5-wöchigen Aufdosierungsschema für Venetoclax und erhielten eine Anfangsdosis von 20 mg, die dann wöchentlich auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Venetoclax wurde über insgesamt 12 Zyklen verabreicht. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.

Resorption

Nach der Verabreichung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakonzentration von Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady State stieg über den Dosisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmal täglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) Cmax von Venetoclax im Steady State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC24 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit zu einer etwa 3,4-fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3-Fache erhöhte. Es wird empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei < 0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 256 und 321 l.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkung gegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58-mal geringer als die von Venetoclax ist.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten