Vareniclin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

CHAMPIX ist zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angezeigt.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 1 mg Vareniclin, im Anschluss an eine 1-wöchige Titrationsphase wie in folgender Tabelle dargestellt:
Tag 1 bis 3:
0,5 mg einmal täglich
Tag 4 bis 7:
0,5 mg zweimal täglich
Tag 8 bis Behandlungsende:
1 mg zweimal täglich
Der Patient sollte für sich ein Datum festlegen, ab dem er nicht mehr raucht. Die Behandlung mit CHAMPIX sollte üblicherweise 1 bis 2 Wochen vor diesem Datum begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten sollten über 12 Wochen mit CHAMPIX behandelt werden.
Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen das Rauchen erfolgreich aufgegeben haben, kann eine weitere Behandlung über 12 Wochen mit zweimal täglich 1 mg CHAMPIX zur Aufrechterhaltung der Abstinenz in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten, die das Rauchen nicht abrupt aufgeben können oder wollen, kann ein schrittweises Vorgehen bei der Raucherentwöhnung mit CHAMPIX in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollten das Rauchen während der ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und nach dem Ende dieser Behandlungsdauer ganz aufgeben. Die Patienten sollten danach weitere 12 Wochen CHAMPIX einnehmen, sodass insgesamt 24 Behandlungswochen erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Patienten, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben und die während einer vorausgegangenen CHAMPIX-Behandlung das Rauchen nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen begonnen haben, können von einem weiteren Versuch profitieren, mit CHAMPIX das Rauchen aufzugeben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, bei denen die Nebenwirkungen von CHAMPIX nicht tolerierbar sind, kann die CHAMPIX-Dosis vorübergehend oder dauerhaft auf zweimal täglich 0,5 mg verringert werden.
Bei Therapien zur Raucherentwöhnung ist die Gefahr eines Rückfalls unmittelbar nach Therapieende erhöht. Für Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko kann ein Ausschleichen der Dosierung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da bei älteren Patienten eine reduzierte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte der verschreibende Arzt bei diesen Patienten den Nierenfunktionsstatus berücksichtigen.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 ml/min und ≤80 ml/min) bis mäßiger Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min und ≤50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz, bei denen nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosierung auf 1 mg einmal täglich verringert werden.
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von CHAMPIX einmal täglich 1 mg. Die Behandlung sollte mit einmal täglich 0,5 mg über die ersten 3 Tage begonnen und dann auf einmal täglich 1 mg gesteigert werden. Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit CHAMPIX bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
CHAMPIX wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Art der Anwendung
CHAMPIX muss eingenommen werden, und die Tabletten sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. CHAMPIX kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit unterschiedlichen Symptomen verbunden. So wurden etwa dysphorische und depressive Verstimmungen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Zorn, Angst, Konzentrationsstörungen, Unruhe, verringerte Herzfrequenz, gesteigerter Appetit bzw. Gewichtszunahme von Patienten berichtet, die sich das Rauchen abgewöhnen wollten. Es wurde weder beim Studiendesign noch bei der Analyse der Studien mit CHAMPIX versucht, zwischen Nebenwirkungen zu unterscheiden, die mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen, und solchen, die möglicherweise auf den Nikotinentzug zurückzuführen waren. Nebenwirkungen basieren auf der Auswertung der Daten aus den Phase-II- und Phase-III- Studien vor der Markteinführung. Sie wurden basierend auf den zusammengefassten Daten aus 18 placebokontrollierten Studien vor und nach der Markteinführung aktualisiert, in denen ca.
5.000 Patienten mit Vareniclin behandelt wurden.
Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 1 mg nach einer initialen Titrationsphase erhielten, war das häufigste unerwünschte Ereignis Übelkeit (28,6 %). In der Mehrzahl der Fälle trat die Übelkeit in der Anfangsphase der Behandlung auf, war leicht bis mäßig und führte selten zum Abbruch der Behandlung.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In folgender Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo auftraten, nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (Sehr häufig [≥1/10]; Häufig [≥1/100, < 1/10]; Gelegentlich [≥1/1.000, < 1/100]; Selten [≥1/10.000, < 1/1.000]). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Organsystem
Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Organsystem
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Nasopharyngitis
Häufig
Bronchitis, Sinusitis
Gelegentlich
Pilzinfektionen, Virusinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten erniedrigte Thrombozytenzahl
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig
Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit
Gelegentlich
Hyperglykämie
Selten
Diabetes mellitus, Polydipsie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig abnorme Träume, Schlaflosigkeit
Gelegentlich suizidales Verhalten, Aggressivität, Panikreaktion, Denkstörungen, Unruhe, Stimmungsschwankungen, Depressionen*, Angstzustände*, Halluzinationen*, gesteigerte Libido, verminderte Libido Selten Psychosen, Somnambulismus, Verhaltensstörungen, Dysphorie, Bradyphrenie Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Häufig Somnolenz, Schwindelgefühl, Dysgeusie Gelegentlich Krampfanfälle, Tremor, Lethargie, Hypästhesie Selten Schlaganfall, Hypertonie, Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Hypogeusie, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus Nicht bekannt Vorübergehender Bewusstseinsverlust Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivitis, Augenschmerzen Selten Skotom, Skleraverfärbungen, Mydriasis, Photophobie, Myopie, verstärkte Tränensekretion Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Tinnitus Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz Selten Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG, erniedrigte T-Wellen- Amplitude im EKG Gefäßerkrankungen Gelegentlich erhöhter Blutdruck, Hitzewallung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe, Husten Gelegentlich Entzündung der oberen Luftwege, Atemwegkongestion, Dysphonie, allergische Rhinitis, Rachenreizungen, Kongestion der Nasennebenhöhlen, Hustensyndrom der oberen Atemwege, Rhinorrhoe Selten Kehlkopfschmerz, Schnarchen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit Häufig gastroösophageale Refluxerkrankung, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, geblähtes Abdomen, Abdominalschmerz, Zahnschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit Gelegentlich Hämatochezie, Gastritis, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten, Aufstoßen, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen Selten Hämatemesis, Stuhlveränderung, belegte Zunge Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag, Pruritus Gelegentlich Erythem, Akne, Hyperhidrose, nächtliche Schweißausbrüche

Organsystem
Nebenwirkungen
Selten schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, Angioödeme Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen Gelegentlich Muskelspasmen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend Selten Gelenksteife, Kostochondritis Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Pollakisurie, Nykturie Selten Glykosurie, Polyurie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Menorrhagie Selten vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Brustkorbschmerzen, Müdigkeit Gelegentlich Brustkorbbeschwerden, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Asthenie, Unwohlsein Selten Kältegefühl, Zyste Untersuchungen Häufig abnormer Leberfunktionstest Selten abnorme Samenanalyse, erhöhtes C-reaktives Protein, erniedrigtes Calcium im Blut * geschätzte Häufigkeiten aus einer Kohortenbeobachtungsstudie nach Markteinführung Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit unterschiedlichen Symptomen verbunden. So wurden etwa dysphorische und depressive Verstimmungen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Zorn, Angst, Konzentrationsstörungen, Unruhe, verringerte Herzfrequenz, gesteigerter Appetit bzw. Gewichtszunahme von Patienten berichtet, die sich das Rauchen abgewöhnen wollten. Es wurde weder beim Studiendesign noch bei der Analyse der Studien mit CHAMPIX versucht, zwischen Nebenwirkungen zu unterscheiden, die mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen, und solchen, die möglicherweise auf den Nikotinentzug zurückzuführen waren. Nebenwirkungen basieren auf der Auswertung der Daten aus den Phase-II- und Phase-III- Studien vor der Markteinführung. Sie wurden basierend auf den zusammengefassten Daten aus 18 placebokontrollierten Studien vor und nach der Markteinführung aktualisiert, in denen ca.
5.000 Patienten mit Vareniclin behandelt wurden.
Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 1 mg nach einer initialen Titrationsphase erhielten, war das häufigste unerwünschte Ereignis Übelkeit (28,6 %). In der Mehrzahl der Fälle trat die Übelkeit in der Anfangsphase der Behandlung auf, war leicht bis mäßig und führte selten zum Abbruch der Behandlung.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In folgender Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo auftraten, nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (Sehr häufig [≥1/10]; Häufig [≥1/100, < 1/10]; Gelegentlich [≥1/1.000, < 1/100]; Selten [≥1/10.000, < 1/1.000]). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Organsystem
Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Organsystem
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Nasopharyngitis
Häufig
Bronchitis, Sinusitis
Gelegentlich
Pilzinfektionen, Virusinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten erniedrigte Thrombozytenzahl
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig
Gewichtszunahme, verminderter Appetit, gesteigerter Appetit
Gelegentlich
Hyperglykämie
Selten
Diabetes mellitus, Polydipsie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig abnorme Träume, Schlaflosigkeit
Gelegentlich suizidales Verhalten, Aggressivität, Panikreaktion, Denkstörungen, Unruhe, Stimmungsschwankungen, Depressionen*, Angstzustände*, Halluzinationen*, gesteigerte Libido, verminderte Libido Selten Psychosen, Somnambulismus, Verhaltensstörungen, Dysphorie, Bradyphrenie Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Häufig Somnolenz, Schwindelgefühl, Dysgeusie Gelegentlich Krampfanfälle, Tremor, Lethargie, Hypästhesie Selten Schlaganfall, Hypertonie, Dysarthrie, Koordinationsstörungen, Hypogeusie, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus Nicht bekannt Vorübergehender Bewusstseinsverlust Augenerkrankungen Gelegentlich Konjunktivitis, Augenschmerzen Selten Skotom, Skleraverfärbungen, Mydriasis, Photophobie, Myopie, verstärkte Tränensekretion Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Tinnitus Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Herzfrequenz Selten Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG, erniedrigte T-Wellen- Amplitude im EKG Gefäßerkrankungen Gelegentlich erhöhter Blutdruck, Hitzewallung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe, Husten Gelegentlich Entzündung der oberen Luftwege, Atemwegkongestion, Dysphonie, allergische Rhinitis, Rachenreizungen, Kongestion der Nasennebenhöhlen, Hustensyndrom der oberen Atemwege, Rhinorrhoe Selten Kehlkopfschmerz, Schnarchen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit Häufig gastroösophageale Refluxerkrankung, Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe, geblähtes Abdomen, Abdominalschmerz, Zahnschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit Gelegentlich Hämatochezie, Gastritis, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten, Aufstoßen, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerzen Selten Hämatemesis, Stuhlveränderung, belegte Zunge

Organsystem
Nebenwirkungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig
Ausschlag, Pruritus
Gelegentlich
Erythem, Akne, Hyperhidrose, nächtliche Schweißausbrüche
Selten schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, Angioödeme Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen Gelegentlich Muskelspasmen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend Selten Gelenksteife, Kostochondritis Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Pollakisurie, Nykturie Selten Glykosurie, Polyurie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich Menorrhagie Selten vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Brustkorbschmerzen, Müdigkeit Gelegentlich Brustkorbbeschwerden, grippeähnliche Erkrankung, Fieber, Asthenie, Unwohlsein Selten Kältegefühl, Zyste Untersuchungen Häufig abnormer Leberfunktionstest Selten abnorme Samenanalyse, erhöhtes C-reaktives Protein, erniedrigtes Calcium im Blut * geschätzte Häufigkeiten aus einer Kohortenbeobachtungsstudie nach Markteinführung Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Auswirkungen der Raucherentwöhnung
Physiologische Veränderungen als Folge einer Raucherentwöhnung, mit oder ohne Behandlung mit CHAMPIX, können die Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel verändern.
Daher können für diese Arzneimittel Dosisanpassungen erforderlich sein (Beispiele hierfür sind u. a.
Theophyllin, Warfarin und Insulin). Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die
Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.

Neuropsychiatrische Symptome
Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von CHAMPIX das Rauchen aufgeben wollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und -versuche berichtet.
In einer groß angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und placebokontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion, Nikotinersatztherapie (NET) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.
Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten sowohl mit als auch ohne psychiatrische Vorerkrankungen war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem Endpunkt verbunden (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften – Studie zur neuropsychiatrischen Sicherheit an Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen).
Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.
Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können.
Falls unter der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der eine erneute Abwägung der Behandlungsmöglichkeiten vornehmen muss.
Psychiatrische Vorerkrankungen
Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung von psychiatrischen Grunderkrankungen (z. B. Depressionen) in Verbindung gebracht.
Aus Raucherentwöhnungsstudien mit CHAMPIX liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese vor (siehe Abschnitt 5.1).
In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlung unerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe Abschnitt 5.1).
Daher ist bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung Vorsicht geboten, und die Patienten sollten entsprechend beraten werden.
Krampfanfälle
Aus klinischen Studien sowie aus Erfahrungen nach der Markteinführung liegen zu Patienten mit und ohne Krampfanfälle in der Anamnese, die mit CHAMPIX behandelt wurden, Berichte über das Auftreten von Krampfanfällen vor. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Beschwerden ist bei der Gabe von CHAMPIX Vorsicht geboten.
Therapieabbruch
Am Ende der Behandlung war das Absetzen von CHAMPIX bei bis zu 3 % der Patienten verbunden mit einer Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen zu rauchen, Depression und/ oder Schlaflosigkeit. Der

Arzt sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit für ein Ausschleichen der Dosierung diskutieren oder in Erwägung ziehen.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Patienten sollten unter der CHAMPIX-Therapie angewiesen werden, ihren Arzt über neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu informieren und bei Zeichen und Symptomen eines Herzinfarkts oder eines Schlaganfalls umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen (siehe Abschnitt 5.1).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen Berichte über
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, bei mit Vareniclin behandelten Patienten vor. Klinische Symptome hierbei waren u. a. Schwellungen in Gesicht, Mundbereich (Zunge, Lippen und Zahnfleisch), Hals (Kehle und Luftröhre) und den Extremitäten. In seltenen Fällen wurde von lebensbedrohlichen Angioödemen berichtet, die aufgrund respiratorischer Beeinträchtigung eine sofortige medizinische Versorgung notwendig machten. Patienten mit derartigen Symptomen sollten die Behandlung mit Vareniclin abbrechen und umgehend medizinische Beratung in Anspruch nehmen.
Hautreaktionen
Aus den Erfahrungen nach der Markteinführung liegen weiterhin Berichte über seltene, jedoch schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, bei mit Vareniclin behandelten Patienten vor. Da diese Hautreaktionen lebensbedrohlich sein können, sollten Patienten bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder einer Hautreaktion die Behandlung mit Vareniclin abbrechen und umgehend medizinische Beratung in Anspruch nehmen.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Aufgrund der Eigenschaften von Vareniclin und der bisherigen klinischen Erfahrung zeigt CHAMPIX keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Es wird keine Dosisanpassung für CHAMPIX und die unten aufgeführten Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Vareniclin die Pharmakokinetik von Substanzen verändert, die hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
Darüber hinaus verändern Wirkstoffe, die das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die Pharmakokinetik von Vareniclin wahrscheinlich nicht, da Vareniclin zu weniger als 10 % seiner Clearance metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist eine Dosisanpassung von CHAMPIX nicht erforderlich.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin in therapeutischen Konzentrationen humane renale Transportproteine nicht hemmt. Daher besteht wahrscheinlich kein Einfluss von Vareniclin auf Wirkstoffe, die über die Niere ausgeschieden werden (z. B. Metformin – siehe unten).
Metformin

Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin. Auch Metformin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin.
Cimetidin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin mit Vareniclin erhöhte sich die systemische Exposition von Vareniclin um 29 % aufgrund der Reduktion der renalen Clearance von Vareniclin. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Vareniclin unterbleiben.
Digoxin
Vareniclin bewirkte keine Veränderung der Steady-State-Pharmakokinetik von Digoxin.
Warfarin
Vareniclin bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin. Die Thromboplastinzeit (INR) wurde durch Vareniclin nicht beeinflusst. Die Raucherentwöhnung an sich kann zu Veränderungen der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe Abschnitt 4.4).
Alkohol
Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Fälle von verstärkter berauschender Wirkung des Alkohols bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, wurden nach der Markteinführung berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Vareniclin wurde jedoch nicht festgestellt.
Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung
Bupropion
Vareniclin hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Bupropion.
Nikotinersatztherapie (NET)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Vareniclin und NET (transdermal) bei Rauchern über 12 Tage zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme des mittleren systolischen Blutdrucks (Durchschnitt:
2,6 mmHg), gemessen am letzten Tag der Studie. In dieser Studie traten Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit unter der Kombination häufiger auf als unter NET allein.
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von CHAMPIX in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft
Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe Abschnitt 5.1).
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vareniclin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien weisen darauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, weiterzustillen oder das Stillen abzubrechen bzw. die Therapie mit CHAMPIX fortzuführen oder abzubrechen, muss unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind bzw. des Nutzens der Therapie mit CHAMPIX für die Frau getroffen werden.
Fertilität
Es gibt keine klinischen Daten zum Einfluss von Vareniclin auf die Fertilität.
Ausgehend von den Standard-Fertilitätsstudien an männlichen und weiblichen Ratten ergaben die nicht klinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
CHAMPIX hat einen zu vernachlässigenden oder moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
CHAMPIX kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Bewusstseinsverlust verursachen und somit die Fähigkeit beeinflussen, Maschinen zu steuern und zu benutzen. Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben, bis bekannt ist, ob dieses Arzneimittel ihre Fähigkeit beeinträchtigt, diese Tätigkeiten auszuführen.

In den klinischen Studien vor der Markteinführung wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Bei Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden.
Vareniclin war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt jedoch keine Erfahrungen mit der Dialysierbarkeit nach einer Überdosierung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Zentralnervensystem; Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen; Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit; ATC-Code: N07BA03 Wirkmechanismus Vareniclin bindet mit einer hohen Affinität und Selektivität an die neuronalen α4β2-nikotinergen Acetylcholinrezeptoren, wo es als partieller Agonist wirkt – d. h. als Substanz, die sowohl agonistische (mit geringerer intrinsischer Wirkung als Nikotin) als auch in Gegenwart von Nikotin antagonistische Wirkungen zeigt.

Elektrophysiologische In-vitro-Studien und neurochemische In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin an neuronale α4β2-nikotinerge Acetylcholinrezeptoren bindet und die rezeptorvermittelte Aktivität stimuliert, jedoch auf einem wesentlich niedrigeren Niveau als Nikotin. Nikotin konkurriert mit Vareniclin um die gleiche humane α4β2-nAChR-Bindungsstelle. Allerdings besitzt Vareniclin eine höhere Affinität. Daher kann Vareniclin die Fähigkeit von Nikotin, die α4β2-Rezeptoren voll zu aktivieren und damit das mesolimbische Dopaminsystem zu stimulieren, wirksam blockieren, also den neuronalen Mechanismus, der dem beim Rauchen verspürten Verstärkungs- und Belohnungseffekt zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Rezeptorsubtyp (Ki = 0,15 nM) als an andere Nikotinrezeptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3 400 nM) bzw. an nicht nikotinerge Rezeptoren und Transporter (Ki > 1 M, außer an 5-HT3-Rezeptoren: Ki = 350 nM).
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Wirksamkeit von CHAMPIX bei der Raucherentwöhnung beruht auf der Wirkung von Vareniclin als partieller Agonist am α4β2-Nikotinrezeptor, wo die Bindung einen ausreichenden Effekt hat, um die Symptome des Rauchverlangens und des Entzugs zu lindern (agonistische Wirkung), während gleichzeitig eine Reduktion des Belohnungs- und Verstärkungseffekts beim Rauchen bewirkt wird, und zwar durch eine Blockade der Bindung von Nikotin an α4β2-Rezeptoren (antagonistische Wirkung).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind besser bei Patienten, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben, und die zusätzlich Beratung und Unterstützung erhalten.
Die Wirksamkeit von CHAMPIX bei der Raucherentwöhnung wurde in 3 klinischen Studien mit chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten am Tag) nachgewiesen.
Zweitausendsechshundertneunzehn (2.619) Patienten erhielten zweimal täglich 1 mg CHAMPIX (titriert in der 1. Woche), 669 Patienten erhielten zweimal täglich 150 mg Bupropion (auch titriert), und 684 Patienten erhielten Placebo.
Klinische Vergleichsstudien

Resorption
Maximale Plasmakonzentrationen von Vareniclin werden typischerweise innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach Einnahme mehrerer Dosen durch gesunde Probanden wurde innerhalb von 4 Tagen ein Steady State erreicht. Die Resorption nach Einnahme erfolgt praktisch vollständig, und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclin wird durch Nahrungsaufnahme oder Tageszeit der Einnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Vareniclin penetriert in die Gewebe einschließlich dem Gehirn. Das offensichtliche Verteilungsvolumen betrug im Durchschnitt 415 l (% CV = 50) im Steady State. Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (≤20 %) und von Alter und Nierenfunktion unabhängig. Bei Nagern überwindet Vareniclin die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Biotransformation
Vareniclin wird nur in geringem Maße metabolisiert und zu 92 % unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Weniger als 10 % werden als Metaboliten ausgeschieden. Nebenmetaboliten im Urin sind unter anderem Vareniclin-N-Carbamoylglukuronid und Hydroxyvareniclin. Im Kreislauf liegt die Substanz zu 91 % als Vareniclin vor. Zirkulierende Nebenmetaboliten sind unter anderem Vareniclin- N-Carbamoylglukuronid und N-Glukosylvareniclin.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Vareniclin Cytochrom-P450-Enyzme (IC50 > 6 400 ng/ml) nicht hemmt. Die untersuchten P-450-Enzyme waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Auch bei humanen Hepatozyten hat Vareniclin in vitro die Aktivität der Cytochrom-P450- Enzyme 1A2 und 3A4 nicht induziert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin die Pharmakokinetik von Substanzen verändert, die hauptsächlich über die Cytochrom-P450-Enyzme metabolisiert werden.
Elimination