Trastuzumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

Herceptin

4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Brustkrebs

Metastasierter Brustkrebs

Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.

in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Brustkrebs im Frühstadium

Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Herceptin, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Metastasiertes Magenkarzinom

Herceptin ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer - MGC) anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und ein bestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür sollten genaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Brustkrebs

Metastasierter Brustkrebs

Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.

in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Brustkrebs im Frühstadium

Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit

zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Herceptin, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) gemäß Verschreibung verabreicht wird. Die intravenöse Darreichungsform von Herceptin ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen und sollte nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Die Umstellung der Behandlung zwischen der intravenösen und den subkutanen Darreichungsformen von Herceptin und umgekehrt, unter Verwendung eines dreiwöchigen Dosisregimes (q3w), wurde in der Studie MO22982 untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan), handelt.

Dosierung

Metastasierter Brustkrebs

3-wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.

Wöchentliche Anwendung
Die empfohlene Initialdosis Herceptin beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis Herceptin beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.

Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel
In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Herceptin und dann sofort nach den folgenden Dosen Herceptin verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Herceptin gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Summary of Product Characteristics – SmPC] von Paclitaxel oder Docetaxel).

Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer
In der Hauptstudie (BO16216) wurden Herceptin und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht. Es gab keine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der Terminierung von Herceptin und Anastrozol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern).

Brustkrebs im Frühstadium

3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Herceptin 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Herceptin bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.
Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede Woche.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Metastasiertes Magenkarzinom

Brustkrebs und Magenkarzinom

Dauer der Behandlung
Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden.
Patienten mit EBC sollten mit Herceptin 1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisreduktion
Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder eines Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Versäumte Dosen
Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sobald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3- wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Herceptin um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobald wie möglich eine weitere Initialdosis von Herceptin über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden Erhaltungsdosen von Herceptin (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung:
6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Spezielle Patientengruppen
Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hat keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die Initialdosis Herceptin sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Verabreichen Sie die Dosis nicht als intravenöse Bolusinjektion. Eine intravenöse Infusion von Herceptin sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten sollten zumindest während der ersten sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von Herceptin vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) gemäß Verschreibung verabreicht wird. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin ist nicht zur intravenösen Verabreichung vorgesehen und sollte nur als subkutane Injektion angewendet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für die subkutane Darreichungsform von Herceptin beträgt 600 mg, unabhängig vom Körpergewicht des Patienten. Es wird keine Initialdosis benötigt. Diese Dosis sollte alle drei Wochen subkutan über einen Zeitraum von 2 - 5 Minuten verabreicht werden.

In der Zulassungsstudie (BO22227) wurde die subkutane Darreichungsform von Herceptin im neoadjuvanten/adjuvanten Setting bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium angewendet. Das präoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU, Epirubicin und Cyclophosphamid) als Standarddosis.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Dauer der Behandlung
Patienten mit MBC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden.
Patienten mit EBC sollten 1 Jahr lang mit Herceptin behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisreduktion
Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Summary of Product Characteristics - SmPC) von Paclitaxel, Docetaxel oder eines Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder zu Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Versäumte Dosen
Wenn der Patient eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von Herceptin versäumt hat, wird empfohlen, die nächsten 600 mg (d. h. die versäumte Dosis) so schnell wie möglich zu verabreichen.
Das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Anwendungen von Dosen der subkutanen Darreichungsform von Herceptin sollte drei Wochen nicht unterschreiten.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Die 600-mg-Dosis sollte nur als subkutane Injektion über einen Zeitraum von 2 - 5 Minuten alle drei Wochen verabreicht werden. Als Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mit einem Mindestabstand von 2,5 cm neben einer alten Injektionsstelle gesetzt werden und niemals in Stellen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist. Während der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden. Patienten sollten für 30 Minuten nach der ersten Injektion und für 15 Minuten nach Folgeinjektionen in Bezug auf Anzeichen und Symptome anwendungsbedingter Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

4.8 Nebenwirkungen

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Herceptin (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendung von Herceptin allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Hauptstudien beobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden, Bestandteil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Herceptin intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie in den Hauptstudien (n = 8 386) und nach der Markteinführung berichtet wurden

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust
Sehr häufig
Anorexie
Sehr häufig
Tumorlyse-Syndrom
Nicht bekannt
Hyperkaliämie
Nicht bekannt
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Sehr häufig
Angst
Häufig
Depression
Häufig
Erkrankungen des
Nervensystems
1Tremor
Sehr häufig
Schwindelgefühl
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Parästhesie
Sehr häufig
Geschmacksstörung
Sehr häufig
Periphere Neuropathie
Häufig
Erhöhter Muskeltonus
Häufig
Somnolenz
Häufig
Augenerkrankungen
Konjunktivitis
Sehr häufig
Verstärkte Tränensekretion
Sehr häufig
Trockenes Auge
Häufig
Papillenödem
Nicht bekannt
Netzhautblutung
Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Taubheit
Gelegentlich
Herzerkrankungen

1Blutdruck erniedrigt
Sehr häufig
1Blutdruck erhöht

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
+Dyspnoe
Sehr häufig
Husten
Sehr häufig
Epistaxis
Sehr häufig
Rhinorrhoe
Sehr häufig
+Pneumonie
Häufig
Asthma
Häufig
Lungenerkrankung
Häufig
+Pleuraerguss
Häufig
+1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch)
Gelegentlich
Pneumonitis
Gelegentlich
+Lungenfibrose
Nicht bekannt
+Atemstörung
Nicht bekannt
+Respiratorische Insuffizienz
Nicht bekannt
+Lungeninfiltration
Nicht bekannt
+Akutes Lungenödem
Nicht bekannt
+Akutes Atemnotsyndrom
Nicht bekannt
+Bronchospasmus
Nicht bekannt
+Hypoxie
Nicht bekannt
+Sauerstoffsättigung erniedrigt
Nicht bekannt
Kehlkopfödem
Nicht bekannt
Orthopnoe
Nicht bekannt
Lungenödem
Nicht bekannt
Interstitielle Lungenerkrankung
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Sehr häufig
Erbrechen
Sehr häufig
Übelkeit
Sehr häufig
1Geschwollene Lippen
Sehr häufig
Abdominalschmerz
Sehr häufig
Dyspepsie
Sehr häufig
Obstipation
Sehr häufig
Stomatitis
Sehr häufig
Hämorrhoiden
Häufig
Mundtrockenheit
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Hepatozelluläre Verletzung
Häufig
Hepatitis
Häufig
Druckschmerz der Leber
Häufig
Ikterus
Selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Erythem
Sehr häufig
Ausschlag
Sehr häufig
1Geschwollenes Gesicht
Sehr häufig
Haarausfall
Sehr häufig
Nagelveränderungen
Sehr häufig
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
(Hand-Fuß-Syndrom)
Sehr häufig
Akne
Häufig
Trockene Haut
Häufig
Ekchymose
Häufig
Hyperhidrose
Häufig
Makulopapulöser Ausschlag
Häufig
Pruritus
Häufig
Onychoklasie
Häufig
Dermatitis
Häufig
Urtikaria
Gelegentlich
Angioödem
Nicht bekannt

Asthenie
Sehr häufig
Schmerzen im Brustkorb
Sehr häufig
Schüttelfrost
Sehr häufig
Abgeschlagenheit
Sehr häufig
Grippeähnliche Symptome
Sehr häufig
Infusionsbedingte Reaktion
Sehr häufig
Schmerzen
Sehr häufig
Fieber
Sehr häufig
Schleimhautentzündung
Sehr häufig
Peripheres Ödem
Sehr häufig
Unwohlsein
Häufig
Ödeme
Häufig
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Prellung
Häufig
+ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.
1 Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit infusionsbedingten Reaktionen berichtet wurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.
* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Dysfunktion

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II - IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin steht und mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopprhythmus oder verringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zur adjuvanten Gabe von Herceptin in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Herceptin erhielten), und bei Patienten, die Herceptin nach einem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen Herceptin gleichzeitig mit einem

Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sind die Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Ereignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin auf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin schwankte die Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 % und 12 %, im Vergleich zu 1 % - 4 % bei Paclitaxel-Monotherapie. Bei einer Monotherapie lag die Rate bei 6 % - 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die Herceptin zusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikant höher als bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 % - 10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mit prospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten, die Herceptin und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie der KHI zu einer Verbesserung.

Infusionsreaktionen, allergieähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit
Es wird geschätzt, dass bei metastasiertem Brustkrebs ungefähr 40 % der Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, eine infusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen mild bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Einstufungssystem) und tritt tendenziell früh in der Behandlung auf, d. h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion, und verringert sich in ihrer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumab gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

Schwere anaphylaktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern, treten normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Herceptin auf (siehe Abschnitt 4.4) und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Hämatotoxizität
Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf.
Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer Anthrazyklintherapie verabreicht wird.

Pulmonale Ereignisse
Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin auf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Plan übereinstimmen, sind (in Abschnitt 4.4) unter „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ dargestellt.

Immunogenität

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der Patienten, die intravenös mit Herceptin behandelt wurden, während einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit Herceptin intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 der Patienten neutralisierende Antikörper gegen Trastuzumab nachgewiesen.

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit (bestimmt auf der Basis der pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und des ereignisfreien Überlebens [event free survival – EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf der Basis des Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von Herceptin intravenös.

Zu Herceptin bei Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor.

Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt

Die Studie MO22982 untersuchte die Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin mit dem primären Ziel zu evaluieren, ob die Patienten eher die intravenöse oder die subkutane Art der Trastuzumab-Anwendung bevorzugen. In dieser klinischen Prüfung wurden 2 Kohorten (in einer wurde die subkutane Darreichungsform in einer Durchstechflasche und in der anderen die subkutane Darreichungsform in einem Applikationssystem verwendet) untersucht, wobei ein 2-armiges Cross-over-Design zum Einsatz kam, bei dem 488 Patienten in eine von zwei unterschiedlichen dreiwöchigen Herceptin Behandlungssequenzen randomisiert wurden (i.v. [Zyklen 1 - 4] → s.c. [Zyklen 5 - 8] oder s.c. [Zyklen 1 - 4] → i.v. [Zyklen 5 - 8]). Die Patienten hatten zuvor entweder noch keine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (20,3 %) oder hatten zuvor bereits eine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (79,7 %). Für die Sequenz i.v. → s.c. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c. Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung (Zyklen 1 - 4) und nach der Umstellung (Zyklen 5 – 8) mit 53,8 % gegenüber 56,4 % beschrieben, für die Sequenz s.c. → i.v. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c.
Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung bzw. nach der Umstellung mit 65,4 % gegenüber 48,7 % beschrieben.
Vor der Umstellung (Zyklen 1 – 4) waren die Raten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und Abbrüchen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen gering (< 5 %) und glichen den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5 – 8).
Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Herceptin (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, anwendungsbedingte Reaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

Basierend auf der Hauptstudie bei EBC war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von Herceptin (bewertet bei 298 und 297 Patienten, die mit der intravenösen bzw. der subkutanen

Darreichungsform behandelt wurden) insgesamt vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform.

Schwere unerwünschte Ereignisse (definiert nach National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE vom Grad ≥ 3] Version 3.0), waren gleichmäßig auf die beiden Darreichungsformen von Herceptin verteilt (52,3 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 53,5 % bei der subkutanen Darreichungsform).

Einige unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen wurden bei der subkutanen Darreichungsform häufiger berichtet:
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 21,5 % bei der subkutanen Darreichungsform. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4 % gegenüber 8,1 %) und kardiale Erkrankungen (0,7 % gegenüber 1,7 %) zurückzuführen;
- Postoperative Wundinfektionen (schwer und/oder schwerwiegend): 1,7 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 3,0 % bei der subkutanen Darreichungsform.
- Anwendungsbedingte Reaktionen: 37,2 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 47,8 % bei der subkutanen Darreichungsform während der Behandlungsphase.
- Hypertonie: 4,7 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 9,8 % bei der subkutanen Darreichungsform.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen mit der intravenösen Darreichungsform

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der Anwendung von Herceptin intravenös allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den klinischen Hauptstudien beobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden, Bestandteil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Herceptin intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie in den Hauptstudien (n = 8 386) und nach der Markteinführung berichtet wurden

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion
Sehr häufig
Nasopharyngitis
Sehr häufig
Neutropenische Sepsis
Häufig
Zystitis
Häufig
Influenza
Häufig
Sinusitis
Häufig
Hautinfektion
Häufig
Rhinitis
Häufig
Infektion der oberen Atemwege
Häufig
Harnwegsinfektion
Häufig
Pharyngitis
Häufig
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Progression der malignen Tumorerkrankung
Nicht bekannt
Progression der Tumorerkrankung
Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Febrile Neutropenie
Sehr häufig
Anämie
Sehr häufig
Neutropenie
Sehr häufig
Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie
Sehr häufig
Thrombozytopenie
Sehr häufig
Hypoprothrombinämie
Nicht bekannt
Immunthrombozytopenie
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit
Häufig
+Anaphylaktische Reaktion
Selten
+Anaphylaktischer Schock
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust
Sehr häufig
Anorexie
Sehr häufig
Tumorlyse-Syndrom
Nicht bekannt
Hyperkaliämie
Nicht bekannt
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Sehr häufig
Angst
Häufig
Depression
Häufig
Erkrankungen des
Nervensystems
1Tremor
Sehr häufig
Schwindelgefühl
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Parästhesie
Sehr häufig
Geschmacksstörung
Sehr häufig
Periphere Neuropathie
Häufig
Erhöhter Muskeltonus
Häufig
Somnolenz
Häufig
Augenerkrankungen
Konjunktivitis
Sehr häufig
Verstärkte Tränensekretion
Sehr häufig
Trockenes Auge
Häufig
Papillenödem
Nicht bekannt
Netzhautblutung
Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Taubheit
Gelegentlich

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Herzerkrankungen

1Blutdruck erniedrigt
Sehr häufig
1Blutdruck erhöht

Sehr häufig
1Herzschläge unregelmäßig
Sehr häufig
1Herzflattern
Sehr häufig
Auswurffraktion vermindert*
Sehr häufig
+Herzinsuffizienz (kongestiv)
Häufig
+1Supraventrikuläre Tachyarrhythmie
Häufig
Kardiomyopathie
Häufig
1Palpitation
Häufig
Perikarderguss
Gelegentlich
Kardiogener Schock
Nicht bekannt
Galopprhythmus vorhanden
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Hitzewallung
Sehr häufig
+1Hypotonie
Häufig
Vasodilatation
Häufig
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
+Dyspnoe
Sehr häufig
Husten
Sehr häufig
Epistaxis
Sehr häufig
Rhinorrhoe
Sehr häufig
+Pneumonie
Häufig
Asthma
Häufig
Lungenerkrankung
Häufig
+Pleuraerguss
Häufig
+1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch)
Gelegentlich
Pneumonitis
Gelegentlich
+Lungenfibrose
Nicht bekannt
+Atemstörung
Nicht bekannt
+Respiratorische Insuffizienz
Nicht bekannt
+Lungeninfiltration
Nicht bekannt
+Akutes Lungenödem
Nicht bekannt
+Akutes Atemnotssyndrom
Nicht bekannt
+Bronchospasmus
Nicht bekannt
+Hypoxie
Nicht bekannt
+Sauerstoffsättigung erniedrigt
Nicht bekannt
Kehlkopfödem
Nicht bekannt
Orthopnoe
Nicht bekannt
Lungenödem
Nicht bekannt
Interstitielle Lungenerkrankung
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Sehr häufig
Erbrechen
Sehr häufig
Übelkeit
Sehr häufig
1Geschwollene Lippen
Sehr häufig
Abdominalschmerz
Sehr häufig
Dyspepsie
Sehr häufig
Obstipation
Sehr häufig
Stomatitis
Sehr häufig
Hämorrhoiden
Häufig
Mundtrockenheit
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Hepatozelluläre Verletzung
Häufig
Hepatitis
Häufig
Druckschmerz der Leber
Häufig
Ikterus
Selten

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Erythem
Sehr häufig
Ausschlag
Sehr häufig
1Geschwollenes Gesicht
Sehr häufig
Haarausfall
Sehr häufig
Nagelveränderungen
Sehr häufig
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
(Hand-Fuß-Syndrom)
Sehr häufig
Akne
Häufig
Trockene Haut
Häufig
Ekchymose
Häufig
Hyperhidrose
Häufig
Makulopapulöser Ausschlag
Häufig
Pruritus
Häufig
Onychoklasie
Häufig
Dermatitis
Häufig
Urtikaria
Gelegentlich
Angioödem
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Sehr häufig
1Muskelspannung
Sehr häufig
Myalgie
Sehr häufig
Arthritis
Häufig
Rückenschmerzen
Häufig
Knochenschmerzen
Häufig
Muskelspasmen
Häufig
Nackenschmerzen
Häufig
Schmerzen in den Extremitäten
Häufig
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenerkrankung
Häufig
Membranöse Glomerulonephritis
Nicht bekannt
Glomerulonephropathie
Nicht bekannt
Nierenversagen
Nicht bekannt
Schwangerschaft,
Wochenbett und perinatale
Erkrankungen
Oligohydramnion
Nicht bekannt
Nierenhypoplasie
Nicht bekannt
Lungenhypoplasie
Nicht bekannt
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Brustentzündung/Mastitis
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Prellung
Häufig
+ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.
1 Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit anwendungsbedingten Reaktionen berichtet wurden.
Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.
* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Dysfunktion

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II - IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit Herceptin steht und mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurde.
Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopprhythmus oder verringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Herceptin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zu EBC zur adjuvanten Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Herceptin erhielten) und bei Patienten, die Herceptin nach einem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sind die Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Herceptin nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm NYHA Klasse III - IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer KHI (NYHA Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im Behandlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Herceptin bei 0,8 % und die symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.
Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinander folgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Ereignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin auf.

Anwendungsbedingte Reaktionen/Überempfindlichkeit

Anwendungsbedingte Reaktionen /Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Schüttelfrost und/oder Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen, wurden in allen klinischen Prüfungen mit Herceptin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeit anwendungsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit

von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumab gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Hämatotoxizität

Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf.
Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer Anthrazyklin- Therapie verabreicht wird.

Pulmonale Ereignisse

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin auf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform

Anwendungsbedingte Reaktionen

In der Zulassungsstudie lag die Rate aller anwendungsbedingter Reaktionen bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bei 37,2 % und bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptin bei 47,8 %. Schwere Ereignisse von Grad 3 wurden während der Behandlungsphase bei 2,0 % bzw.
1,7 % der Patienten berichtet. Schwere Ereignisse von Grad 4 oder 5 wurden nicht beobachtet. Alle schweren anwendungsbedingten Reaktionen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin traten bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Chemotherapie auf. Das häufigste schwere Ereignis war Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Die systemischen Reaktionen beinhalteten Überempfindlichkeit, Hypotonie, Tachykardie, Husten und Dyspnoe. Die lokalen Reaktionen beinhalteten Erytheme, Pruritus, Ödeme, Ausschlag und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Infektionen

Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) lag im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bei 5,0 % gegenüber 7,1 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin.

Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Arm mit der intravenösen Darreichungsform 4,4 % und 8,1 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Arm mit der subkutanen Darreichungsform innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus.

Hypertensive Ereignisse

In der Zulassungsstudie BO22227 berichteten mehr als doppelt so viele Patienten, die die subkutane Darreichungsform erhielten, über Hypertonie aller Grade (4,7 % im Arm mit der intravenösen Darreichungsform gegenüber 9,8 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform), mit einem größeren Anteil an Patienten mit schweren Ereignissen (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) < 1 % im Arm mit

der intravenösen Darreichungsform gegenüber 2,0 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform.
Mit einer Ausnahme hatten alle Patienten, die über schwere Hypertonie berichteten, vor Einschluss in die Studie Hypertonie in ihrer Anamnese. Einige der schweren Ereignisse traten am Tag der Injektion auf.

Immunogenität

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der Patienten, die intravenös mit Herceptin behandelt wurden und 15,9 % (47/295) der Patienten, die Herceptin subkutan in einer Durchstechflasche erhielten, während einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten, Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit Herceptin intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 Patienten und im Arm mit Herceptin subkutan bei 3 von 47 Patienten neutralisierende Antikörper gegen Trastuzumab nachgewiesen. 21,0 % der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen den sonstigen Bestandteil Hyaluronidase (rHuPH20).

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit (bestimmt auf der Basis der pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und des ereignisfreien Überlebens [event free survival – EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf Basis des Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von Herceptin intravenös und Herceptin subkutan.

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Plan übereinstimmen, sind in Abschnitt 4.4 dargestellt.

Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt

Die Studie MO22982 untersuchte die Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin mit dem primären Ziel zu evaluieren, ob die Patienten eher die intravenöse oder die subkutane Art der Trastuzumab-Anwendung bevorzugen. In dieser klinischen Prüfung wurden 2 Kohorten (in einer wurde die subkutane Darreichungsform in einer Durchstechflasche und in der anderen die subkutane Darreichungsform in einem Applikationssystem verwendet) untersucht, wobei ein 2-armiges Cross-over-Design zum Einsatz kam, bei dem 488 Patienten in eine von zwei unterschiedlichen dreiwöchigen Herceptin Behandlungssequenzen randomisiert wurden (i.v. [Zyklen 1 - 4] → s.c. [Zyklen 5 - 8] oder s.c. [Zyklen 1 - 4] → i.v. [Zyklen 5 - 8]). Die Patienten hatten zuvor entweder noch keine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (20,3 %) oder hatten zuvor bereits eine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (79,7 %). Für die Sequenz i.v. → s.c. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c. Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung (Zyklen 1 - 4) und nach der Umstellung (Zyklen 5 - 8) mit 53,8 % gegenüber 56,4 % beschrieben, für die Sequenz s.c. → i.v. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c.
Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung bzw. nach der Umstellung mit 65,4 % gegenüber 48,7 % beschrieben.
Vor der Umstellung (Zyklen 1 - 4) waren die Raten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und Abbrüchen der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen gering (< 5 %) und glichen den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5 - 8).
Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Herceptin Exposition im adjuvanten Setting vor.

Kardiale Dysfunktion

Allgemeine Hinweise

Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Herceptin allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bis schwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse, z. B.
Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten vor Therapie einer Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder einer Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten Verabreichung. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Herceptin vermeiden.
Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z. B. alle 6 – 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin festgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen eine kardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein Absetzen von Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem ACE- Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die Behandlung mit Herceptin setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.

Metastasierter Brustkrebs

Herceptin und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Herceptin auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei gleichzeitiger Behandlung mit Herceptin und Anthrazyklinen.

Brustkrebs im Frühstadium

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der
Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Herceptin wiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von Herceptin oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholt werden.

Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II - IV), LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Hauptstudien mit Herceptin zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden.

Adjuvante Behandlung

Herceptin und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig in Kombination verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse beobachtet, wenn Herceptin nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Herceptin gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Herceptin gleichzeitig zu Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (auf bis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan, und Taxan, Carboplatin und Herceptin).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 – 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Herceptin erhielten, stand das Risiko einer kardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit Herceptin gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

Herceptin sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignet sind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von 180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter Anthrazykline in Kombination mit Herceptin behandelt wurden, sollten nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktoren getroffen.

Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht.

Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Herceptin Arm bei 1,7 %.

Die Hauptstudie BO22227 wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin gegenüber der intravenösen Darreichungsform von Herceptin auf der Basis von ko-primären Pharmakokinetik- (PK-) und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab Ctrough vor Verabreichung der Dosis in Zyklus 8 beziehungsweise pCR-Rate zum Zeitpunkt der maßgeblichen Operation) zu belegen (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation der subkutanen Darreichungsform von Herceptin). In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis 300 mg/m2) enthielt, verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz einer Herzinsuffizienz/kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Herceptin bei 0,3 %.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Überempfindlichkeit

Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Herceptin einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie, reduzierter Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation angewendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oder innerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion auftreten, sollte die Herceptin Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden, und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden.
Bei der Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere Herceptin Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine letale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Todesfälle wurden innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kam es bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Herceptin Infusion zum Auftreten infusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit eines derartigen späten Auftretens hingewiesen und angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten.

Pulmonale Ereignisse

Über schwerwiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Herceptin ist nach der Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich letal.
Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkankung, einschließlich Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gemcitabin-, Vinorelbin- und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Herceptin enthält 0,6 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche zu 150 mg, entsprechend 0,083 mg/ml (nach Rekonstitution mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Herceptin Exposition im adjuvanten Setting vor.

Kardiale Dysfunktion

Allgemeine Hinweise

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid, sollten vor Therapie einer Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder einer Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten Verabreichung. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte vor der Entscheidung für eine Therapie mit Herceptin durchgeführt werden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen).
Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einer häufigeren Überwachung (z. B. alle 6 - 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen

Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptin festgestellt wurde.

Metastasierter Brustkrebs

Herceptin und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Herceptin auch dem Risiko einer kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei gleichzeitiger Behandlung mit Herceptin und Anthrazyklinen.

Brustkrebs im Frühstadium

Adjuvante Behandlung

Herceptin und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse beobachtet, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn

dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Herceptin gleichzeitig mit Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (auf bis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca.
1 % in den beiden Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan und Taxan, Carboplatin und Herceptin).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 - 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Herceptin erhielten, stand das Risiko einer kardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit Herceptin gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

Herceptin sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignet sind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. mit maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von 180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 and BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht. Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Herceptin Arm bei 1,7 %.

In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m2), verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz einer Herzinsuffizienz/kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Herceptin bei 0,3 % und im subkutanen Arm von Herceptin bei 0,7 %. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht (< 59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im subkutanen Arm von Herceptin verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einem signifikanten Rückgang der LVEF in Verbindung gebracht.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Anwendungsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass anwendungsbedingte Reaktionen mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin auftreten. Um das Risiko für das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation angewendet werden.

Obwohl von schwerwiegenden anwendungsbedingten Reaktionen, einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierter Sauerstoffsättigung und Atemnot, nicht in der klinischen Studie mit der subkutanen Darreichungsform

von Herceptin berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da derartige Reaktionen in Verbindung mit der intravenösen Darreichungsform auftraten. Die Patienten sollten in Bezug auf das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen nach der ersten Injektion für 30 Minuten und nach darauffolgenden Injektionen für 15 Minuten überwacht werden. Anwendungsbedingte Reaktionen, deren Schweregrad als leicht eingestuft wird, können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen auf intravenöses Herceptin wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden, behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine letale anwendungsbedingte Reaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pulmonale Ereignisse

Bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin ist Vorsicht geboten, da bei der Anwendung der intravenösen Darreichungsform nach der Markteinführung über schwere pulmonale Ereignisse berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich tödlich und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit Verzögerung auftreten. Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Patienten mit Ruhedyspnoe können aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden, ist bei Pneumonitis Vorsicht geboten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natrium

Herceptin enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

Polysorbat 20

Herceptin enthält 2,0 mg Polysorbat 20 in jeder Durchstechflasche zu 600 mg/5 ml, entsprechend 0,4 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den in klinischen Studien gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimitteln

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Doxorubicin (und deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandensein von Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg i.v. als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich i.v.).
Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Herceptin (4 mg/kg i.v. Initialdosis und 2 mg/kg i.v. wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 i.v.) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Herceptin zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin (z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Herceptin höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von Capecitabin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumab keinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit Herceptin (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich i.v.) und von Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Herceptin und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Herceptin als Monotherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Herceptin, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien, in denen Herceptin als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lassen vermuten, dass Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab zu haben.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimitteln

Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische

Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab zu haben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Herceptin und für 7 Monate nach dem Ende der Behandlung, eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120.
bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder eine Patientin, während sie Herceptin erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Stillzeit

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25-Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milch übertritt. Die intrauterine Exposition gegenüber Trastuzumab und der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit Herceptin und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptin während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder eine Patientin während sie Herceptin erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Maschinen

Herceptin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Maschinen

Herceptin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.9 Überdosierung

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.
Einzelgaben von Herceptin als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg q3w nach einer Initialdosis von 8 mg/kg wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Einzeldosen von bis zu 960 mg der subkutanen Darreichungsform von Herceptin wurden verabreicht, ohne dass unerwünschte Wirkungen berichtet wurden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
L01FD01

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % bis 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten, dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34 % für IHC und von 7,1 % bis 42,6 % für FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.

Wirkmechanismus

Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine
Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltung dieser extrazellulären Domäne, einen Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab- vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs
Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2- Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.
Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2- Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
L01FD01

Die subkutane Darreichungsform von Herceptin enthält rekombinante menschliche Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, das bei subkutaner Anwendung zur Erhöhung der Dispersion und Resorption von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verwendet wird.

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 ist bei 20 % - 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2- überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.

Wirkmechanismus

Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine
Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltung dieser extrazellulären Domäne, ein Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab- vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs

Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2- Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.
Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2- Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2 dargestellt:

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gilt für: Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1 582 Individuen, einschließlich Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC – advanced gastric cancer) oder anderen Tumorarten, sowie gesunder Probanden, aus 18 Phase-I-, -II- und -III- Studien mit Herceptin i.v., bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit parallel linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Daher kann für die Halbwertszeit von Trastuzumab kein konstanter Wert abgeleitet werden. Die t1/2 ist mit abnehmender Konzentration innerhalb des Dosierungsintervalls rückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBC hatten ähnliche PK-Parameter (z. B. Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments [Vc]) und populationsprognostizierte Steady- State-Expositionen (Cmin, Cmax und AUC). Die lineare Clearance lag für MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei 0,176 l/Tag. Die Werte der nichtlinearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder AGC lagen für die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (Vmax) bei 8,81 mg/Tag und für die Michaelis-Menten-Konstante (Km) bei 8,92 Mikrogramm (µg)/ml. Das Volumen des zentralen Kompartiments betrug bei Patienten mit MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l. Im finalen populationspharmakokinetischen Modell wurden außer der primären Tumorart auch das Körpergewicht, die Serum-Aspartat-Aminotransferase und Albumin als statistisch signifikante Kovariaten identifiziert, die die Exposition gegenüber Trastuzumab beeinflussen. Das Ausmaß der Wirkung dieser Kovariaten auf die Trastuzumab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese Kovariaten kaum einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Trastuzumab-Konzentrationen haben.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

In der Phase-III-Studie BO22227 wurde die Pharmakokinetik von Trastuzumab, das subkutan in einer Dosierung von 600 mg alle drei Wochen verabreicht wurde, mit der intravenösen Verabreichung (8 mg/kg Initialdosis, 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle drei Wochen) verglichen. Die auf der Basis des Körpergewichts angepassten pharmakokinetischen Ergebnisse für den ko-primären Endpunkt, Ctrough vor Verabreichung der Dosis in Zyklus 8, zeigten die Nichtunterlegenheit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin im Vergleich zu der intravenösen Darreichungsform von Herceptin.

In der Studie war die mittlere Ctrough während der neoadjuvanten Behandlungsphase vor Verabreichung der Dosis in Zyklus 8 im Arm mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin höher (78,7 Mikrogramm/ml) als im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin (57,8 Mikrogramm/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor der Verabreichung in Zyklus 13 betrugen die mittleren, beobachteten Ctrough-Werte 90,4 Mikrogramm/ml bzw. 62,1 Mikrogramm/ml. Auf der Basis der beobachteten Daten wurden in der Studie BO22227 bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform die Steady-State-Konzentrationen in Zyklus 8 erreicht. Mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin erreichten die Konzentrationen ungefähr nach der Dosis in Zyklus 7 (vor der Dosis in Zyklus 8) Steady-State, mit einem geringfügigen weiteren Anstieg der Konzentration (< 15 %) bis Zyklus 13. Die mittleren Werte der Ctrough zum Zeitpunkt vor der subkutanen Dosis in Zyklus 18 lagen bei 90,7 Mikrogramm(µg)/ml und waren vergleichbar mit den Werten in Zyklus 13, was darauf schließen lässt, dass kein weiterer Anstieg nach Zyklus 13 erfolgt.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Tuznue

4.1 Anwendungsgebiete

Brustkrebs

Metastasierter Brustkrebs

Tuznue ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer – MBC) indiziert:

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss

mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet.

in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Brustkrebs im Frühstadium

Tuznue ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer – EBC) indiziert:

nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.

in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Tuznue, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tuznue ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Metastasiertes Magenkarzinom

Tuznue ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Tuznue ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer - MGC) anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und ein bestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür sollten genaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Therapie mit Tuznue soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die intravenöse Darreichungsform von Tuznue ist nicht zur subkutanen Verabreichung vorgesehen und sollte nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Tuznue (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan) handelt.

Dosierung

Metastasierter Brustkrebs

3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei 3- wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.

Wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis Tuznue beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis Tuznue beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.

Anwendung in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel

In den Hauptstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der Initialdosis von Trastuzumab und dann sofort nach den folgenden Dosen Trastuzumab verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Trastuzumab gut vertragen wurde (zur Dosierung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Summary of Product Characteristics – SmPC] von Paclitaxel oder Docetaxel).

Anwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer

In der Hauptstudie (BO16216) wurden Trastuzumab und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht. Es gab keine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der Terminierung von Trastuzumab und Anastrozol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern).

Brustkrebs im Frühstadium

3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Tuznue 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Tuznue bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede Woche.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Metastasiertes Magenkarzinom

3-wöchentliche Anwendung

Brustkrebs und Magenkarzinom

Dauer der Behandlung

Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Tuznue behandelt werden.

Patienten mit EBC sollten mit Tuznue 1 Jahr lang behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisreduktion

Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Trastuzumab vorgenommen.
In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlung fortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die SmPC von Paclitaxel, Docetaxel oder eines Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF- Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Tuznue ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Versäumte Dosen

Wenn der Patient eine Dosis von Tuznue um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg) sobald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Behandlungszyklus.
Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Tuznue um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobald wie möglich eine weitere Initialdosis von Tuznue über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden (wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden Erhaltungsdosen von Tuznue (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung:
6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Spezielle Patientengruppen

Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hat keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tuznue bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Tuznue ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Initialdosis sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Verabreichen Sie die Dosis nicht als

intravenöse Bolusinjektion. Eine intravenöse Infusion von Tuznue sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein Notfallkoffer sollte verfügbar sein. Die Patienten sollten zumindest während der ersten sechs Stunden nach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrolle zu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von Tuznue vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendung von Trastuzumab bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, Infusionsreaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen Anwendung von Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Trastuzumab intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie in den Hauptstudien (n = 8 386) und nach der Markteinführung berichtet wurden

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Hypoprothrombinämie
Nicht bekannt
Immunthrombozytopenie
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit
Häufig
+Anaphylaktische Reaktion
Selten
+Anaphylaktischer Schock
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust
Sehr häufig
Anorexie
Sehr häufig
Tumorlyse-Syndrom
Nicht bekannt
Hyperkaliämie
Nicht bekannt
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Sehr häufig
Angst
Häufig
Depression
Häufig
Erkrankungen des
Nervensystems
1Tremor
Sehr häufig
Schwindelgefühl
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Parästhesie
Sehr häufig
Geschmacksstörung
Sehr häufig
Periphere Neuropathie
Häufig
Erhöhter Muskeltonus
Häufig
Somnolenz
Häufig
Augenerkrankungen
Konjunktivitis
Sehr häufig
Verstärkte Tränensekretion
Sehr häufig
Trockenes Auge
Häufig
Papillenödem
Nicht bekannt
Netzhautblutung
Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Taubheit
Gelegentlich
Herzerkrankungen
1Blutdruck erniedrigt
Sehr häufig
1Blutdruck erhöht
Sehr häufig
1Herzschläge unregelmäßig
Sehr häufig
1Herzflattern
Sehr häufig
Auswurffraktion vermindert*
Sehr häufig
+Herzinsuffizienz (kongestiv)
Häufig
+1Supraventrikuläre Tachyarrhythmie
Häufig
Kardiomyopathie
Häufig
1Palpitation
Häufig
Perikarderguss
Gelegentlich
Kardiogener Schock
Nicht bekannt
Galopprhythmus vorhanden
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Hitzewallung
Sehr häufig
+1Hypotonie
Häufig
Vasodilatation
Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
+Dyspnoe
Sehr häufig
Husten
Sehr häufig
Epistaxis
Sehr häufig
Rhinorrhoe
Sehr häufig
+Pneumonie
Häufig
Asthma
Häufig

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Lungenerkrankung
Häufig
+Pleuraerguss
Häufig
+1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch)
Gelegentlich
Pneumonitis
Gelegentlich
+Lungenfibrose
Nicht bekannt
+Atemstörung
Nicht bekannt
+Respiratorische Insuffizienz
Nicht bekannt
+Lungeninfiltration
Nicht bekannt
+Akutes Lungenödem
Nicht bekannt
+Akutes Atemnotsyndrom
Nicht bekannt
+Bronchospasmus
Nicht bekannt
+Hypoxie
Nicht bekannt
+Sauerstoffsättigung erniedrigt
Nicht bekannt
Kehlkopfödem
Nicht bekannt
Orthopnoe
Nicht bekannt
Lungenödem
Nicht bekannt
Interstitielle Lungenerkrankung
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Sehr häufig
Erbrechen
Sehr häufig
Übelkeit
Sehr häufig
1Geschwollene Lippen
Sehr häufig
Abdominalschmerz
Sehr häufig
Dyspepsie
Sehr häufig
Obstipation
Sehr häufig
Stomatitis
Sehr häufig
Hämorrhoiden
Häufig
Mundtrockenheit
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Hepatozelluläre Verletzung
Häufig
Hepatitis
Häufig
Druckschmerz der Leber
Häufig
Ikterus
Selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Erythem
Sehr häufig
Ausschlag
Sehr häufig
1Geschwollenes Gesicht
Sehr häufig
Haarausfall
Sehr häufig
Nagelveränderungen
Sehr häufig
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-
Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom)
Sehr häufig
Akne
Häufig
Trockene Haut
Häufig
Ekchymose
Häufig
Hyperhidrose
Häufig
Makulopapulöser Ausschlag
Häufig
Pruritus
Häufig
Onychoklasie
Häufig
Dermatitis
Häufig
Urtikaria
Gelegentlich
Angioödem
Nicht bekannt

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Sehr häufig
1Muskelspannung
Sehr häufig
Myalgie
Sehr häufig
Arthritis
Häufig
Rückenschmerzen
Häufig
Knochenschmerzen
Häufig
Muskelspasmen
Häufig
Nackenschmerzen
Häufig
Schmerzen in den Extremitäten
Häufig
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Nierenerkrankung
Häufig
Membranöse Glomerulonephritis
Nicht bekannt
Glomerulonephropathie
Nicht bekannt
Nierenversagen
Nicht bekannt
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Oligohydramnion
Nicht bekannt
Nierenhypoplasie
Nicht bekannt
Lungenhypoplasie
Nicht bekannt
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Brustentzündung/Mastitis
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Sehr häufig
Schmerzen im Brustkorb
Sehr häufig
Schüttelfrost
Sehr häufig
Abgeschlagenheit
Sehr häufig
Grippe-ähnliche Symptome
Sehr häufig
Infusionsbedingte Reaktion
Sehr häufig
Schmerzen
Sehr häufig
Fieber
Sehr häufig
Schleimhautentzündung
Sehr häufig
Peripheres Ödem
Sehr häufig
Unwohlsein
Häufig
Ödeme
Häufig
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Prellung
Häufig
+
Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.
Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit infusionsbedingten Reaktionen berichtet wurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.
*
Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiale Dysfunktion

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II – IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumab steht und mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopprhythmus oder verringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Trastuzumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zur adjuvanten Gabe von Trastuzumab in Kombination mit

Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Trastuzumab erhielten), und bei Patienten, die Trastuzumab nach einem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten, denen Trastuzumab gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Setting sind die Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab mit einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Trastuzumab nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm NYHA Klasse III - IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer KHI (NYHA Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im Behandlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Trastuzumab bei 0,8 % und die milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.

Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinander folgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Trastuzumab behandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Ereignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab auf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab schwankte die Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 % und 12 %, im Vergleich zu 1 % - 4 % bei Paclitaxel-Monotherapie. Bei einer Monotherapie lag die Rate bei 6 % - 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die Trastuzumab zusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikant höher als bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 % - 10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mit prospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie der KHI zu einer Verbesserung.

Infusionsreaktionen, allergieähnliche Reaktionen und Überempfindlichkeit

Es wird geschätzt, dass ungefähr 40 % der Patienten, die mit Trastuzumab behandelt werden, eine infusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen mild bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Einstufungssystem) und tritt tendenziell früh in der Behandlung auf, d. h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion, und verringert sich in ihrer Häufigkeit bei nachfolgenden Infusionen. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Häufigkeit infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit von der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumab gleichzeitig mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

Schwere anaphylaktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern, treten normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab auf (siehe Abschnitt 4.4) und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Hämatotoxizität

Anthrazyklintherapie verabreicht wird.

Pulmonale Ereignisse

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumab auf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der Patienten, die intravenös mit Trastuzumab behandelt wurden, während einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit Trastuzumab intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 der Patienten neutralisierende Antikörper gegen Trastuzumab nachgewiesen.

Zu Trastuzumab bei Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener Trastuzumab Exposition im adjuvanten Setting vor.

Kardiale Dysfunktion

Allgemeine Hinweise

Patienten, die mit Tuznue behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Trastuzumab allein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bis schwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse, z.
B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Tuznue vorgesehen sind, jedoch insbesondere solche mit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC), sollten vor Therapie einer Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder einer Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten

Verabreichung von Tuznue. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Tuznue durchgeführt werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung mit Tuznue noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Tuznue Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Tuznue vermeiden. Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen eine kardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein Absetzen von Tuznue ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Falls während der Therapie mit Tuznue eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die Behandlung mit Trastuzumab setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.

Metastasierter Brustkrebs

Tuznue und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Tuznue auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als bei gleichzeitiger Behandlung mit Tuznue und Anthrazyklinen.

Brustkrebs im Frühstadium

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der
Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle 6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Tuznue wiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von Tuznue oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholt werden.

Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II - IV),

LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Hauptstudien mit Trastuzumab zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden.

Adjuvante Behandlung

Tuznue und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig in Kombination verabreicht werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischer kardialer Ereignisse beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht anthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Trastuzumab gleichzeitig zu Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (auf bis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan, und Taxan, Carboplatin und Trastuzumab).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziert wurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), vor oder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 – 15 Prozentpunkte und vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, die nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Trastuzumab erhielten, stand das Risiko einer kardialen Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit Trastuzumab gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

Tuznue sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignet sind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von 180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter Anthrazykline in Kombination mit Tuznue behandelt wurden, sollten nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktoren getroffen.

Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 und BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht.

Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Trastuzumab-Arm bei 1,7 %.

In der Hauptstudie BO22227 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis 300 mg/m2) enthielt, verabreicht. Bei

einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Trastuzumab bei 0,3 %.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Überempfindlichkeit

Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Trastuzumab einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie, reduzierter Sauerstoffsättigung, Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zu reduzieren, kann eine Prämedikation angewendet werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oder innerhalb der ersten 2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion auftreten, sollte die Trastuzumab-Infusion unterbrochen oder die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden, und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Symptome können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, oder einem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden.
Bei der Mehrzahl der Patienten klangen die Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere Trastuzumab-Infusionen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine letale Infusionsreaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Tuznue behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Todesfälle wurden innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kam es bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Trastuzumab-Infusion zum Auftreten infusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit eines derartigen späten Auftretens hingewiesenund angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten.

Pulmonale Ereignisse

Über schwerwiegende pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Trastuzumab ist nach der Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich letal.
Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkankung, einschließlich Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Therapien mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan-, Gemcitabin-, Vinorelbin- und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Diese Ereignisse können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko von pulmonalen Ereignissen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Tuznue behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Tuznue enthält 0,6 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche zu 150 mg, entsprechend 0,083 mg/ml (nach Rekonstitution mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke). Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Tuznue enthält 1,7 mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche zu 420 mg, entsprechend 0,085 mg/ml (nach Rekonstitution mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke). Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studien gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Wirkung von Trastuzumab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimitteln

Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7- Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Trastuzumab (4 mg/kg i.v. Initialdosis und 2 mg/kg i.v. wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 i.v.) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Trastuzumab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin (z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird.

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich i.v.) und von Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Trastuzumab und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab- PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Trastuzumab, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lassen vermuten, dass

Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab zu haben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Tuznue und für 7 Monate nach dem Ende der Behandlung, eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Trastuzumab die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Trastuzumab während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüber informiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere Frau mit Tuznue behandelt wird oder eine Patientin, während sie Tuznue erhält, oder in den 7 Monaten nach der letzten Dosis von Tuznue schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Stillzeit

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die das 25-Fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von Trastuzumab von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milch übertritt. Die Exposition gegenüber Trastuzumab in utero und der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit Tuznue und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Tuznue hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Tuznue können Schwindelgefühl und Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor.
Einzelgaben von Trastuzumab als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in den klinischen Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg q3w nach einer Initialdosis von 8 mg/kg wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:
L01FD01

Tuznue ist ein biologisch / biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation

Nachweis der HER2-Überexpression oder der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs

Trastuzumab sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2- Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Produktinformation. Keine Werbung, keine Therapieempfehlung. Bei Fragen zur eigenen Behandlung: Ärztin, Arzt oder Apotheke.