Trastuzumab deruxtecan: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Brustkrebs

HER2-positiver Brustkrebs
Enhertu in Kombination mit Pertuzumab wird angewendet zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs (zur biomarkerbasierten Patientenselektion siehe Abschnitt 4.2).

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben.

HER2-low und HER2-ultralow Brustkrebs
Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem oder metastasiertem
- Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs, die mindestens eine endokrine Therapie in der metastasierten Situation erhalten haben und die für eine endokrine Therapie als nächste Therapielinie nicht in Frage kommen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
- HER2-low Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren eine aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutation aufweisen und die nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie eine systemische Therapie benötigen.

Magenkrebs

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), die bereits ein vorhergehendes Trastuzumab-basiertes Therapieschema erhalten haben.

Andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren, die eine vorherige Behandlung erhalten haben und für die es keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen gibt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1; zur biomarkerbasierten Patientenselektion siehe Abschnitt 4.2).

Enhertu muss von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Krebsmedikamenten hat. Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel tatsächlich Enhertu (Trastuzumab deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin ersetzt werden.

Auswahl der Patienten

HER2-positiver Brustkrebs
Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan oder Trastuzumab deruxtecan in Kombination mit Pertuzumab gegen Brustkrebs behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2-positiven Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch (IHC) durch einen Wert von 3+ oder durch ein Verhältnis von ≥ 2,0 durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung (FISH), ermittelt mit einem In-vitro-Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE- Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden.

HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs
Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2- low Tumorstatus aufweisen, definiert durch einen Wert von IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-. oder einen HER2-ultralow Tumorstatus, definiert als IHC 0 mit Membranfärbung (IHC > 0 < 1+), ermittelt mit

einem In-vitro-Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung. Wenn kein IVD- Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

NSCLC
Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan gegen ein fortgeschrittenes NSCLC behandelt werden, müssen eine aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutation aufweisen, die durch ein In-vitro- Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung nachgewiesen wird. Wenn kein IVD- Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden.

Magenkrebs
Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan gegen ein Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2-positiven Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch (IHC) durch einen Wert von 3+ oder durch ein Verhältnis von ≥ 2 durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung (FISH), ermittelt mit einem In-vitro-Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE- Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden.

Andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren
Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan gegen solide Tumoren behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2-positiven (IHC 3+) Tumorstatus aufweisen, ermittelt mit einem In-vitro- Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE- Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden.

Dosierung

Brustkrebs, NSCLC und andere inoperable oder metastasierte solide Tumoren
Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5,4 mg/kg Körpergewicht und wird als intravenöse Infusion einmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Enhertu in Kombination mit Pertuzumab (HER2-positiver Brustkrebs)
Die empfohlene Dosis Enhertu in Kombination mit Pertuzumab beträgt 5,4 mg/kg Körpergewicht und wird als intravenöse Infusion einmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) mit etwa 30 Minuten Abstand zwischen den Infusionen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
- Zyklus 1, Tag 1: Verabreichung von 5,4 mg/kg Enhertu, gefolgt von einer separaten intravenösen Infusion von 840 mg Pertuzumab.
- Nachfolgende Zyklen, Tag 1: Verabreichung von 5,4 mg/kg Enhertu, gefolgt von einer separaten intravenösen Infusion von 420 mg Pertuzumab.

Magenkrebs
Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 6,4 mg/kg Körpergewicht und wird als intravenöse Infusion einmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Die Initialdosis ist als 90-minütige intravenöse Infusion zu geben. Wenn die vorausgegangene Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige Infusionen gegeben werden.

Wenn der Patient infusionsbedingte Symptome zeigt, muss die Infusionsgeschwindigkeit von Enhertu gesenkt oder die Infusion unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren Reaktionen auf die Infusion ist Enhertu dauerhaft abzusetzen.

Prämedikation

Enhertu ist emetogen (siehe Abschnitt 4.8); dies schließt auch verzögerte Übelkeit und/oder verzögertes Erbrechen ein. Vor jeder Dosis Enhertu sollten die Patienten daher als Prämedikation ein Kombinationsschema mit zwei oder drei Arzneimitteln (z. B. Dexamethason mit entweder einem 5- HT3-Rezeptorantagonist und/oder einem NK1-Rezeptorantagonist sowie andere Arzneimittel je nach Indikation) erhalten, um Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen.

Dosisanpassungen

Gemäß den in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Leitlinien kann die Behandlung von Nebenwirkungen eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Enhertu erfordern.

Die Dosis von Enhertu darf nach einer Dosisreduktion nicht wieder erhöht werden.

Enhertu in Kombination mit Pertuzumab
Bezüglich Unterbrechung, Anpassung oder Abbrechen der Enhertu-Behandlung siehe Tabelle 2.
Anpassungen der Pertuzumab-Dosis sollten gemäß der Fachinformation für Pertuzumab vorgenommen werden. Pertuzumab darf nicht als Monotherapie verabreicht werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema
Dosisreduktionsschema
Brustkrebs, NSCLC und andere solide Tumoren
Magenkrebs
Empfohlene Initialdosis
5,4 mg/kg
6,4 mg/kg
Erste Dosisreduktion
4,4 mg/kg
5,4 mg/kg
Zweite Dosisreduktion
3,2 mg/kg
4,4 mg/kg
Bedarf für eine weitere
Dosisreduktion
Behandlungsabbruch
Behandlungsabbruch

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Nebenwirkung
Schweregrad
Anpassung der Behandlung
Interstitielle
Lungenerkrankung (ILD, interstitial lung disease)/
Pneumonitis
Asymptomatische
ILD/Pneumonitis (Grad 1)
Unterbrechung der Enhertu-
Behandlung bis zur Rückbildung zu
Grad 0, dann:
- bei Rückbildung innerhalb von 28 Tagen oder weniger nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis beibehalten.
- bei Rückbildung innerhalb von mehr als 28 Tagen nach dem Datum des erstmaligen Auftretens, Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
- sobald Verdacht auf eine
ILD/Pneumonitis besteht,
Corticosteroidbehandlung in
Erwägung ziehen (siehe
Abschnitt 4.4).

Nebenwirkung
Schweregrad
Anpassung der Behandlung
Symptomatische
ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher)
- Enhertu dauerhaft absetzen.
- Bei Verdacht auf eine
ILD/Pneumonitis, umgehend eine
Corticosteroidbehandlung einleiten (siehe
Abschnitt 4.4).
Neutropenie
Grad 3 (weniger als 1,0-
0,5 × 109/l)
- Enhertu bis zur Rückbildung zu Grad 2 oder niedriger unterbrechen, dann Dosis beibehalten.
Grad 4 (weniger als
0,5 × 109/l)
- Enhertu bis zur Rückbildung zu Grad 2 oder niedriger unterbrechen.
- Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
Febrile Neutropenie
Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1,0 × 109/l und
Körpertemperatur über 38,3 °C oder mehr als eine Stunde andauernder Anstieg der
Körpertemperatur auf 38 °C oder höher
- Enhertu bis zur Rückbildung unterbrechen.
- Dosis um eine Stufe reduzieren (siehe Tabelle 1).
Funktionsstörung des linken Ventrikels (LVD)
Auswurffraktion des linken
Ventrikels (LVEF) über 45 % und absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von 10 % bis 20 %
- Fortsetzung der Enhertu-
Behandlung.
LVEF
40 % bis 45 %
Und die absolute
Abnahme gegenüber dem
Ausgangswert beträgt weniger als
10 %
- Fortsetzung der Enhertu-
Behandlung.
- Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.
Und die absolute
Abnahme gegenüber dem
Ausgangswert beträgt 10 % bis 20 %
- Enhertu-Behandlung unterbrechen.
- Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.
- Wenn sich die Abnahme der
LVEF nicht auf einen Wert erholt, der höchstens 10 % vom
Ausgangswert abweicht,
Enhertu dauerhaft absetzen.
- Wenn sich die Abnahme der
LVEF auf einen Wert erholt, der höchstens 10 % vom
Ausgangswert abweicht,
Enhertu-Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.

Nebenwirkung
Schweregrad
Anpassung der Behandlung
LVEF weniger als 40 % oder die absolute Abnahme gegenüber dem Ausgangswert ist größer als 20 %
- Enhertu-Behandlung unterbrechen.
- Erneute Beurteilung der LVEF innerhalb von 3 Wochen.
- Bei Bestätigung einer LVEF von weniger als 40 % oder einer absoluten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 20 %, Enhertu dauerhaft absetzen.
Symptomatische kongestive
Herzinsuffizienz (CHF, congestive heart failure)
- Enhertu dauerhaft absetzen.
Toxizitätsgrade gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National Cancer Institute Version 5.0, NCI- CTCAE V.5.0).

Verspätet angewendete oder versäumte Dosen

Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglich gegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplan muss entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrecht zu erhalten. Die Infusion muss mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, die der Patient bei der letzten Infusion vertragen hat.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von Enhertu erforderlich. Für Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥ 60 und < 90 ml/min) oder mäßig (ClCr ≥ 30 und < 60 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz kann nicht bestimmt werden, da eine stark eingeschränkte Nierenfunktion ein Ausschlusskriterium bei klinischen Studien war. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von ILD/Pneumonitis von Grad 1 und 2 festgestellt, was zu einem Anstieg von Therapieabbrüchen führte.
Bei Patienten mit zu Beginn mäßig eingeschränkter Nierenfunktion, die Enhertu 6,4 mg/kg erhielten, wurden häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet als bei solchen mit normaler Nierenfunktion. Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig auf Nebenwirkungen, einschließlich ILD/Pneumonitis, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normwert [ULN, upper limit of normal], unabhängig vom Aspartat-Transaminase [AST]-Wert, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, kann aufgrund begrenzter Daten nicht bestimmt werden.
Diese Patienten sind daher sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Enhertu ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss von einem Arzt oder medizinischem Fachpersonal rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. Enhertu darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Enhertu als Monotherapie

Enhertu 5,4 mg/kg
Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde im Hinblick auf Patienten ausgewertet, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu von 5,4 mg/kg (n = 3 057) bei verschiedenen Tumorarten erhielten. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gepoolten Gruppe betrug 9,9 Monate (Bereich:
0,2 bis 76,0 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (70,3 %), Ermüdung/Fatigue (56,9 %), Erbrechen (36,5 %), Neutropenie (35,9 %), Anämie (35,4 %), Alopezie (34,4 %), Obstipation (33,0 %), Diarrhö (30,3 %), verminderter Appetit (29,3 %), Transaminasen erhöht (27,2 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (24,0 %), Thrombozytopenie (23,4 %) und Leukopenie (20,8 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, V 5.0) waren Neutropenie (18,5 %), Anämie (9,9 %), Ermüdung/Fatigue (8,2 %), Leukopenie (5,8 %), Thrombozytopenie (5,2 %), Übelkeit (4,8 %), Lymphopenie (4,2 %), Transaminasen erhöht (3,7 %), Hypokaliämie (3,6 %), Diarrhö (2,5 %), Erbrechen (2,4 %), verminderter Appetit (1,6 %), Pneumonie (1,4 %) und verminderte Ejektionsfraktion (1,0 %). Nebenwirkungen von Grad 5 traten bei 1,1 % der Patienten auf, darunter auch ILD/Pneumonitis (1,0 %).

Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 34,3 % der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten mit einer Behandlungsunterbrechung verbundenen Nebenwirkungen waren Neutropenie (12,7 %), Ermüdung/Fatigue (4,4 %), Anämie (4,3 %), Infektionen der oberen Atemwege (3,8 %), Leukopenie (3,1 %) und ILD/Pneumonitis (3,0 %), Thrombozytopenie (2,8 %) und Pneumonie (2,5 %). Zu Dosisreduktionen kam es bei 21,1 % der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten mit einer Dosisreduktion verbundenen Nebenwirkungen waren Ermüdung/Fatigue (5,9 %), Übelkeit (4,9 %), Neutropenie (3,3 %) und Thrombozytopenie (2,2 %). Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 10,8 % der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste mit einem dauerhaften Absetzen der Behandlung verbundene Nebenwirkung war eine ILD/Pneumonitis (8,7 %).

Enhertu 6,4 mg/kg
Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde im Hinblick auf Patienten ausgewertet, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis Enhertu von 6,4 mg/kg (n = 1 133) bei verschiedenen Tumorarten erhielten. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gepoolten Gruppe betrug 5,1 Monate (Bereich:
0,4 bis 41,0 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (64,3 %), Ermüdung/Fatigue (57,3 %), Anämie (47,9 %), verminderter Appetit (46,8 %), Neutropenie (45,9 %), Erbrechen (34,7 %), Diarrhö (33,0 %), Thrombozytopenie (32,9 %), Leukopenie (31,2 %), Alopezie (29,0 %), Obstipation (28,2 %) und erhöhte Transaminasen (26,4 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National Cancer Institute waren Neutropenie (28,4 %), Anämie (22,8 %), Leukopenie (12,3 %), Thrombozytopenie (10,8 %), Ermüdung/Fatigue (8,6 %), Hypokaliämie (5,8 %), Panzytopenie (5,6 %), Übelkeit (5,6 %), Lymphopenie (5,5 %), verminderter Appetit (5,3 %), erhöhte Transaminasen (3,6 %), Pneumonie (3,0 %), febrile Neutropenie (2,6 %), Erbrechen (2,6 %), Diarrhö (1,9 %), Gewichtsverlust (1,7 %), Abdominalschmerzen (1,5 %), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (1,2 %), Bilirubin im Blut erhöht (1,2 %) interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 1,1 %) und verminderte Ejektionsfraktion (1,1 %). Nebenwirkungen von Grad 5 traten bei 2,2 % der Patienten auf, darunter auch ILD (1,6 %).

Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 40,7 % der mit Enhertu behandelten Patienten auf. Die häufigsten mit einer Behandlungsunterbrechung verbundenen Nebenwirkungen waren Neutropenie (14,7 %), Anämie (8,5 %), Ermüdung/Fatigue (6,0 %), ILD (4,7 %), Leukopenie (3,9 %), Pneumonie (3,3 %), Thrombozytopenie (3,2 %), verminderter Appetit (2,7 %) und Infektionen der oberen Atemwege (2,6 %). Zu Dosisreduktionen kam es bei 29,1 % der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten mit einer Dosisreduktion verbundenen Nebenwirkungen waren Ermüdung/Fatigue (8,4 %), Neutropenie (6,4 %), Übelkeit (5,6 %), verminderter Appetit (4,1 %) und Thrombozytopenie (3,8 %). Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 13,8 % der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste mit einem dauerhaften Absetzen der Behandlung verbundene Nebenwirkung war eine ILD (10,1 %).

19,2 % der Patienten mit Magenkrebs, die mit Enhertu 6,4 mg/kg behandelt wurden (n = 546), erhielten innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Anämie oder Thrombozytopenie eine Transfusion.
Die Transfusion erfolgte meist aufgrund von Anämie.

Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab

Die beschriebene gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die mindestens eine Dosis Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab erhielten. Die Auswertung erfolgte im Rahmen einer gepoolten Analyse von 431 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs aus den Studien DESTINY-Breast07 (n = 50) und DESTINY-Breast09 (n = 381). Die mediane Behandlungsdauer betrug 22 Monate (Bereich: 0,3 bis 44,5 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (74,2 %), Diarrhö (64,0 %), Ermüdung/Fatigue (53,4 %), Neutropenie (49,0 %), Alopezie (47,8 %), Erbrechen (45,7 %), Anämie (40,4 %), Transaminasen erhöht (38,7 %), Infektionen der oberen Atemwege (32,0 %), Obstipation (31,3 %), verminderter Appetit (31,3 %), Leukopenie (29,7 %), Gewichtsverlust (28,1 %), Hypokaliämie (26,7 %), Thrombozytopenie (25,8 %), verminderte Ejektionsfraktion (25,3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (23,0 %) und Abdominalschmerzen (22,3 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National Cancer Institute (NCI-CTCAE, V 5.0) waren Neutropenie (24,8 %), Hypokaliämie (13,2 %), Anämie (10,7 %), Diarrhö (7,4 %), Ermüdung/Fatigue (7,2 %), Thrombozytopenie (7,0 %), Transaminasen erhöht (5,3 %), Leukopenie (5,1 %), Übelkeit (4,9 %), Lymphopenie (3,9 %), verminderte Ejektionsfraktion (3,2 %), Gewichtsverlust (2,8 %), febrile Neutropenie (2,3 %), verminderter Appetit (2,1 %), Erbrechen (2,1 %), Infektionen der oberen Atemwege (1,6 %), Pneumonie (1,2 %) und Stomatitis (1,2 %). Nebenwirkungen vom Grad 5 traten bei 1,6 % der Patienten auf, darunter auch Pneumonie (0,9 %), ILD/Pneumonitis (0,5 %), Dyspnoe (0,2 %) und febrile Neutropenie (0,2 %).

Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 54,1 % der mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelten Patienten auf. Die häufigsten mit einer Behandlungsunterbrechung verbundenen Nebenwirkungen (> 2 %) waren Neutropenie (15,5 %), Infektionen der oberen Atemwege (12,3 %), Anämie (7,2 %), Ermüdung/Fatigue (7,2 %), ILD (7,0 %), Hypokaliämie (6,3 %), Diarrhö (5,8 %), Thrombozytopenie (5,3 %), Pneumonie (4,6 %),

Leukopenie (3,9 %), Transaminasen erhöht (3,7 %), Husten (2,6 %), Bilirubin im Blut erhöht (2,3 %), verminderter Appetit (2,1 %), Fieber (2,1 %) und Erbrechen (2,1 %). Zu Dosisreduktionen kam es bei 38,5 % der mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelten Patienten. Die häufigsten mit einer Dosisreduktion verbundenen Nebenwirkungen (> 2 %) waren Ermüdung/Fatigue (11,6 %), Neutropenie (7,4 %), Übelkeit (6,5 %), Diarrhö (6,0 %), ILD (3,2 %), Thrombozytopenie (3,2 %), Erbrechen (3,0 %), Transaminasen erhöht (2,8 %), Gewichtsverlust (2,3 %) und febrile Neutropenie (2,1 %). Zu einem dauerhaften Absetzen eines Arzneimittels aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 15,5 % der mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelten Patienten. Die häufigste mit einem dauerhaften Absetzen der Behandlung verbundene Nebenwirkung (> 2 %) war eine ILD (6,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosis von Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab erhielten. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC, system organ class) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; <1/10);
gelegentlich (≥1/1 000; <1/100); selten (≥1/10 000; <1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan behandelt wurden Systemorganklasse Häufigkeitskategorie 5,4 mg/kg Monotherapie Nebenwirkung 6,4 mg/kg Monotherapie Nebenwirkung 5,4 mg/kg + Pertuzumab Nebenwirkung Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegea Infektion der oberen Atemwegea Infektion der oberen Atemwegea Häufig Pneumonie Pneumonie Pneumonie Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämieb, Thrombozytopenied, Neutropeniec, Leukopeniee Anämieb, Neutropeniec, Thrombozytopenied, Leukopeniee, Lymphopenief Neutropeniec, Thrombozytopenied, Anämieb, Leukopeniee, Lymphopenief Häufig Lymphopenief, Panzytopenieg Febrile Neutropenie, Panzytopenieg Febrile Neutropenie, Panzytopenieg Gelegentlich Febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hypokaliämieh, verminderter Appetit
Hypokaliämieh, verminderter Appetit
Hypokaliämieh, verminderter Appetit
Häufig
Dehydratation
Dehydratation
Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzi,

Kopfschmerzi,
Schwindelgefühl,
Dysgeusie
Häufig
Schwindelgefühl,
Dysgeusie
Schwindelgefühl,
Kopfschmerzi, Dysgeusie

Systemorganklasse
Häufigkeitskategorie
5,4 mg/kg Monotherapie
Nebenwirkung
6,4 mg/kg Monotherapie
Nebenwirkung
5,4 mg/kg + Pertuzumab
Nebenwirkung
Augenerkrankungen
Sehr häufig

Trockenes Auge
Häufig
Trockenes Auge, verschwommenes Sehenj
Trockenes Auge, verschwommenes Sehenj
Verschwommenes Sehenj
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Interstitielle
Lungenerkrankungk, Husten
Interstitielle
Lungenerkrankungk,
Husten
Interstitielle
Lungenerkrankungk,
Husten
Häufig
Dyspnoe, Epistaxis
Dyspnoe, Epistaxis
Dyspnoe, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Erbrechen, Übelkeit,
Diarrhö,
Abdominalschmerzl,
Obstipation, Stomatitism,
Dyspepsie
Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhö, Obstipation,
Abdominalschmerzl,
Stomatitism
Diarrhö, Erbrechen,
Übelkeit, Stomatitism,
Abdominalschmerzl,
Obstipation, Dyspepsie
Häufig
Gastritis, abdominale
Distension, Flatulenz
Dyspepsie, abdominale
Distension, Gastritis,
Flatulenz
Gastritis, abdominale
Distension, Flatulenz
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Transaminasen erhöhtn
Transaminasen erhöhtn
Transaminasen erhöhtn
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Alopezie
Alopezie
Ausschlago, Pruritus,
Alopezie
Häufig
Ausschlago,
Hauthyperpigmentierungp,
Pruritus
Ausschlago, Pruritus,
Hauthyperpigmentierungp
Trockene Haut,
Hauthyperpigmentierungp
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsq
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsq
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsq
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung/Fatiguer, Fieber
Ermüdung/Fatiguer,
Fieber, peripheres Ödem
Ermüdung/Fatiguer,
Fieber
Häufig
Peripheres Ödem

Schleimhautentzündung
Untersuchungen
Sehr häufig
Ejektionsfraktion verminderts, Gewicht vermindert
Ejektionsfraktion verminderts, Gewicht vermindert
Ejektionsfraktion verminderts, Gewicht vermindert, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht
Häufig
Bilirubin im Blut erhöhtt,
Kreatinin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im
Blut erhöht
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöhtt, Kreatinin im Blut erhöht Bilirubin im Blut erhöhtt, Kreatinin im Blut erhöht

Systemorganklasse
Häufigkeitskategorie
5,4 mg/kg Monotherapie
Nebenwirkung
6,4 mg/kg Monotherapie
Nebenwirkung
5,4 mg/kg + Pertuzumab
Nebenwirkung
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusionu

Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusionu
Gelegentlich

Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusionu

a Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Influenza, grippeartige Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Laryngitis und Infektion der oberen Atemwege.
Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Influenza, grippeartige Erkrankung, Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis und Infektion der oberen Atemwege.
b Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt und Hämatokrit erniedrigt. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt.
c Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
d Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Thrombozytenzahl erniedrigt und Thrombozytopenie.
e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
f Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Lymphozytenzahl erniedrigt und Lymphopenie.
g Panzytopenie wurde definiert als Erfüllung aller 3 der folgenden Kriterien bei einem Patienten:
Hämoglobinwert < 100 g/l, Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl < 100 x 109/l basierend auf dem gleichen Entnahmedatum der Laborprobe und/oder dem bevorzugten Begriff Panzytopenie.
h Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Kalium im Blut vermindert und Hypokaliämie.
i Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg und 5,4 mg/kg + Pertuzumab Kopfschmerz und Migräne.
j Umfasst verschwommenes Sehen und Visusbeeinträchtigung.
k Für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg umfasst „interstitielle Lungenerkrankung“ Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: akutes Atemversagen (n = 2), Alveolitis (n = 2), atypische Pneumonie (n = 1), Bronchiektasie (n = 1), Bronchitis (n = 1), Krankheitsprogression (n = 1), Pneumonitis durch Überempfindlichkeit (n = 1), idiopathische interstitielle Pneumonie (n = 1), interstitielle Lungenerkrankung (n = 121), Infektion der unteren Atemwege (n = 1), Lungenerkrankung (n = 1), Lungeninfiltration (n = 1), Opazität der Lunge (n = 4), Lymphangitis (n = 1), organisierende Pneumonie (n = 13), Pneumonie (n = 9), bakterielle Pneumonie (n = 2), fungale Pneumonie (n = 1), Pneumonitis (n = 160), Lungenfibrose (n = 2), pulmonale Masse (n = 1), Lungentoxizität (n = 4), strahlenbedingte Pneumonitis (n = 6) und Atemversagen (n = 5). Für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg umfasst „interstitielle Lungenerkrankung“ Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Alveolitis (n = 1), interstitielle Lungenerkrankung (n = 68), Opazität der Lunge (n = 2), organisierende Pneumonie (n = 4), Pneumonie (n = 1), Pneumonitis (n = 98), Lungentoxizität (n = 1), strahlenbedingte Pneumonitis (n = 1) und Atemversagen (n = 5). Bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab umfasst „interstitielle Lungenerkrankung“ Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (n = 1), interstitielle Lungenerkrankung (n = 25), organisierende Pneumonie (n = 1), Pneumonie (n = 4), Pneumonitis (n = 27) und strahlenbedingte Pneumonitis (n = 2).
l Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen.
Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Schmerzen im Gastrointestinaltrakt.
m Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Erosion der Mundschleimhaut und Mundschleimhauteffloreszenz. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Stomatitis, aphthöses Ulkus und Mundulzeration. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Mundschleimhauteffloreszenz und Stomatitis.
n Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Transaminasen erhöht, Alanin- Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht und Hypertransaminasämie.

Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktion anomal, Hypertransaminasämie, Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.
o Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag und pustulösen Ausschlag.
p Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Hauthyperpigmentierung, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Hauthyperpigmentierung und Pigmentierungsstörung. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Pigmentierungsstörung, Hautverfärbung und Hauthyperpigmentierung.
q Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Rückenschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen und Gliederbeschwerden. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen und Extremitätenschmerzen.
r Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg und alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Asthenie, Ermüdung/Fatigue, Unwohlsein und Lethargie. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Asthenie, Ermüdung/Fatigue, Lethargie und Unwohlsein.
s Für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg umfasst „Ejektionsfraktion vermindert“ Laborparameter mit Abnahme der LVEF (n = 434) und/oder die bevorzugten Begriffe Ejektionsfraktion vermindert (n = 170), Herzinsuffizienz (n = 5), akute Herzinsuffizienz (n = 1), chronische Herzinsuffizienz (n = 2), kongestive Herzinsuffizienz (n = 1) und Funktionsstörung des linken Ventrikels (n = 4). Für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg umfasst „Ejektionsfraktion vermindert“ Laborparameter mit Abnahme der LVEF (n = 125) und/oder die bevorzugten Begriffe Ejektionsfraktion vermindert (n = 20), Funktionsstörung des linken Ventrikels (n = 1), Herzinsuffizienz (n = 2), akute Herzinsuffizienz (n = 1) und kongestive Herzinsuffizienz (n = 1). Bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab umfasst „Ejektionsfraktion vermindert“ Laborparameter mit Abnahme der LVEF (n = 104) und/oder die bevorzugten Begriffe Ejektionsfraktion vermindert (n = 36), Herzinsuffizienz (n = 5), chronische Herzinsuffizienz (n = 1) und Funktionsstörung des linken Ventrikels (n = 5).
t Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie und konjugiertes Bilirubin erhöht. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
u Für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg umfassen Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (n = 28) und Überempfindlichkeit (n = 3). Für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg umfassen Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (n = 6) und Überempfindlichkeit (n = 1). Die Mehrzahl der Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion war von Grad 1 und Grad 2. Umfasst bei 5,4 mg/kg + Pertuzumab Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (n = 10).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Enhertu als Monotherapie
Von den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 2 553), berichtete der Prüfarzt bei 13,8 % der Patienten über ILD, Pneumonitis, organisierende Pneumonie und akute interstitielle Pneumonitis. Eine ILD/Pneumonitis wurde bei 12,9 % der Patienten durch eine Beurteilung bestätigt und führte bei 8,7 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 3,0 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung. Die meisten Fälle von ILD/Pneumonitis waren Grad 1 (3,0 %) und Grad 2 (8,1 %). Fälle von Grad 3 traten bei 0,7 % auf und es gab einen Fall von Grad 4. Ereignisse des Grades 5 (tödlich) traten bei 1,0 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 5,5 Monate (Bereich: -0,3 bis 40,2), einschließlich zwei Patienten, bei denen die ILD bereits als bestehend eingestuft wurden. Bei 27,4 % der Patienten mit bestätigter ILD/Pneumonitis wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 286 Tagen keine Genesung gemeldet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), meldete der Prüfarzt bei 16,9 % der Patienten eine ILD, Pneumonitis, organisierende Pneumonie und eine akute interstitielle Pneumonitis. Die ILD/Pneumonitis wurde bei 15,4 % der Patienten durch eine Beurteilung bestätigt und führte bei 10,1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 4,7 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung. Die meisten Fälle von ILD/Pneumonitis waren Grad 1 (4,1 %) und Grad 2 (8,6 %). Fälle von Grad 3 traten bei 1,1 % der Patienten auf und es gab einen Fall von Grad 4.
Ereignisse von Grad 5 (tödlich) traten bei 1,6 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 4,1 Monate (Bereich: -0,5 bis 21,0), einschließlich zwei Patienten, bei denen die ILD bereits als bestehend eingestuft wurden. Bei 37,4 % der Patienten mit bestätigter ILD/Pneumonitis wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 251 Tagen keine Genesung gemeldet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab
Von den Patienten, die mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431), berichtete der Prüfarzt bei 16,7 % der Patienten über ILD, Pneumonitis, organisierende Pneumonie und akute interstitielle Pneumonitis. Eine ILD wurde bei 13,0 % der Patienten durch eine Beurteilung bestätigt und führte bei 6,3 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 7,0 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung. Die meisten ILD-Fälle waren Grad 1 (3,9 %) und Grad 2 (8,4 %). Fälle von Grad 3 traten bei 0,2 % der Patienten auf. Es kam kein Fall von Grad 4 vor. Ereignisse des Grades 5 (tödlich) traten bei 0,5 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 8,1 Monate (Bereich: 0,6 bis 33,8). Bei 26,8 % der Patienten mit bestätigter ILD/Pneumonitis wurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 336 Tagen keine Genesung gemeldet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Neutropenie

Enhertu als Monotherapie
Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 3 057), wurde bei 35,9 % der Patienten über eine Neutropenie berichtet und 18,5 % hatten Ereignisse von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 0 Tage bis 51,5 Monate) und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 21 Tage (Bereich: 1 Tag bis 30,8 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 0,9 % der Patienten berichtet und ein Ereignis (< 0,1 %) war Grad 5 (siehe Abschnitt 4.2).

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), wurde bei 45,9 % der Patienten über eine Neutropenie berichtet und 28,4 % hatten Ereignisse von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 16 Tage (Bereich 1 Tag bis 24,8 Monate) und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 9 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17,2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2,6 % der Patienten berichtet und 0,1 % waren Grad 5 (siehe Abschnitt 4.2).

Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab
Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431), wurde bei 49 % der Patienten über eine Neutropenie berichtet und 24,8 % hatten Ereignisse von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 42 Tage (Bereich: 1 Tag bis 36,8 Monate) und die mediane Dauer des ersten Ereignisses betrug 20 Tage (Bereich: 1 Tag bis 27,6 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei 2,6 % der Patienten berichtet und ein Ereignis (0,2 %) war Grad 5 (siehe Abschnitt 4.2).

Funktionsstörung des linken Ventrikels

Enhertu als Monotherapie
Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 3 057), wurde bei 181 Patienten (5,9 %) über eine Funktionsstörung des linken Ventrikels berichtet, darunter 17 (0,6 %) mit Grad 1, 147 (4,8 %) mit Grad 2 und 16 (0,5 %) mit Grad 3 und 1 (< 0,1 %) mit Grad 4. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-

Abnahme auf der Grundlage von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA-Scan) betrug 411/2 740 (15,0 %) bei Grad 2 und 22/2 740 (0,8 %) bei Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50 % vor Beginn der Behandlung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Funktionsstörung des linken Ventrikels führte bei 31/3 057 Patienten (1,0 %) zur Behandlungsunterbrechung. Die mediane Zeit bis zu einer LVEF schwerster Ausprägung betrug 6,9 Monate und die mediane Zeit bis zur Erholung (≥ 90 % Baseline) von der schwersten LVEF betrug 2,8 Monate.

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), wurde bei 23 Patienten (2,0 %) über eine Abnahme der LVEF berichtet, darunter 1 (0,1 %) mit Grad 1, 16 (1,4 %) mit Grad 2 und 6 (0,5 %) mit Grad 3.
Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf der Grundlage von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA-Scan) betrug 114/953 (12,0 %) bei Grad 2 und 11/953 (1,2 %) bei Grad 3.

Die Funktionsstörung des linken Ventrikels führte bei 6/1 133 Patienten (0,5 %) zu einer Unterbrechung der Behandlung. Die mediane Zeit bis zu einer LVEF schwerster Ausprägung betrug 5,5 Monate und die mediane Zeit bis zur Erholung (≥ 90 % Baseline) von der schwersten LVEF betrug 2,8 Monate.

Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab
Unter den Patienten, die mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431), wurde bei 46 Patienten (10,7 %) über eine Funktionsstörung des linken Ventrikels berichtet, darunter 4 (0,9 %) mit Grad 1, 33 (7,7 %) mit Grad 2, 8 (1,9 %) mit Grad 3 und 1 (0,2 %) mit Grad 4.
Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf der Grundlage von Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA-Scan) betrug 90/407 (22,1 %) bei Grad 2 und 14/407 (3,4 %) bei Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF von weniger als 50 % vor Beginn der Behandlung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Funktionsstörung des linken Ventrikels führte bei 8/431 Patienten (1,9 %) zu einem Behandlungsabbruch und bei 6/431 Patienten (1,4 %) zu einer Unterbrechung der Behandlung. Die mediane Zeit bis zu einer LVEF schwerster Ausprägung betrug 11,6 Monate und die mediane Zeit bis zur Erholung (≥ 90 % Baseline) von der schwersten LVEF betrug 3,0 Monate.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Enhertu als Monotherapie
Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 3 057), wurde bei 31 Patienten (1,0 %) über Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion berichtet, die größtenteils Schweregrad 1 oder 2 erreichten. Sechs der Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (0,2 %) führten zu einer Unterbrechung der Behandlung und ein Ereignis (< 0,1 %) zum endgültigen Absetzen der Behandlung.

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), wurde bei 7 Patienten (0,6 %) über Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion berichtet, alle mit Schweregrad 1 oder 2. Es wurden keine Ereignisse von Schweregrad 3 gemeldet. Eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (0,1 %) führte zu einer Unterbrechung der Behandlung, aber kein Ereignis zum endgültigen Absetzen der Behandlung.

Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab
Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431), wurde bei 10 Patienten (2,3 %) über Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion berichtet, die größtenteils Schweregrad 1 oder 2 erreichten. Sieben der Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion (1,6 %) führten zu einer Unterbrechung der Behandlung, aber kein Ereignis zum endgültigen Absetzen der Behandlung.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Über die in klinischen Studien untersuchten 5,4 mg/kg- und 6,4 mg/kg-Dosen hinweg entwickelten 2,2 % (70/3 124) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen Trastuzumab deruxtecan. Die Inzidenz von während der Behandlung auftretenden neutralisierenden Antikörpern gegen Trastuzumab deruxtecan betrug 0,1 % (3/3 124). Die Entwicklung von Antikörpern hatte keinen offenkundigen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Enhertu.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit bei dieser Patientengruppe wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Enhertu als Monotherapie
Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 3 057), waren 27,1 % 65 Jahre oder älter und 5,8 % 75 Jahre oder älter. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wurde eine höhere Inzidenz (48,2 %) von Nebenwirkungen des Grades 3-4 im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (44,3 %) beobachtet, was zu mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen führte. Die Inzidenz von tödlichen Nebenwirkungen lag bei Patienten ab 65 Jahren bei 2,2 % und bei Patienten unter 65 Jahren bei 0,8 %.

Von den 1 133 Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden und verschiedene Tumorarten aufwiesen, waren 39,6 % 65 Jahre oder älter und 7,9 % 75 Jahre oder älter.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3-4, die bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter beobachtet wurden, betrug 60,8 %, und 61,1 % bei jüngeren Patienten. Bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter wurde eine höhere Inzidenz (64,4 %) von Nebenwirkungen des Grades 3-4 im Vergleich zu Patienten unter 75 Jahren (60,7 %) beobachtet. Bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter war die Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen (34,4 %) und tödlichen Ereignissen (4,4 %) höher als bei Patienten unter 75 Jahren (21,2 % bzw. 1,6 %). Es liegen begrenzte Daten zur Ermittlung der Sicherheit bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter vor.

Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab
Unter den Patienten, die mit Enhertu 5,4 mg/kg in Kombination mit Pertuzumab behandelt wurden (n = 431), waren 17,4 % 65 Jahre oder älter und 3 % 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3-4, die bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter beobachtet wurden, betrug 52 % und 55,1 % bei jüngeren Patienten. Die Inzidenz von tödlichen Nebenwirkungen lag bei Patienten ab 65 Jahren bei 4,0 % und bei Patienten unter 65 Jahren bei 1,1 %. Die Inzidenz von bestätigter ILD/Pneumonitis betrug bei Patienten ab 65 Jahren 20,0 % und bei Patienten unter 65 Jahren 11,5 %.

Ethnische Unterschiede

In klinischen Studien wurden zwischen Patienten unterschiedlicher ethnischer Gruppen keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Exposition oder Wirksamkeit beobachtet. Bei asiatischen Patienten, die 6,4 mg/kg Enhertu erhielten, war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von Neutropenie (58,3 % vs. 29,4 %), Anämie (55,2 % vs. 38,3 %), Leukopenie (46,7 % vs. 10,5 %) und Thrombozytopenie (43,1 % vs. 19,3 %) höher als bei nicht asiatischen Patienten. Von den asiatischen Patienten erlitten 3,4 % innerhalb von 14 Tagen nach dem Beginn der Thrombozytopenie eine Blutung, verglichen mit 0,8 % der nicht asiatischen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel tatsächlich Enhertu (Trastuzumab deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten, Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglich zu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen. Anzeichen von ILD/Pneumonitis müssen umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ILD/Pneumonitis ist eine Röntgenuntersuchung, vorzugsweise eine Computertomographie (CT), durchzuführen. Die Konsultation eines Pneumologen sollte in Betracht gezogen werden. Bei asymptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 1) sollte eine Corticosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden (z. B. ≥ 0,5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertu muss bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschließend gemäß den Anweisungen in Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei symptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine Corticosteroidbehandlung zu beginnen (z. B. ≥ 1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Diese Behandlung ist für mindestens 14 Tage fortzusetzen. Anschließend ist die Corticosteroidbehandlung über mindestens 4 Wochen allmählich auszuschleichen. Enhertu muss bei Patienten, bei denen eine symptomatische (Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ILD/Pneumonitis haben und sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wurden Fälle von Pneumonie mit tödlichem Ausgang beobachtet, darunter zwei Fälle, die der ILD zugeordnet wurden.

Neutropenie

Fälle von Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie mit tödlichem Ausgang, wurden in klinischen Studien mit Enhertu oder Enhertu in Kombination mit Pertuzumab berichtet. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und vor jeder Dosis, sowie wenn klinisch angezeigt, muss ein großes Blutbild erstellt werden. Je nach Schweregrad der Neutropenie kann Enhertu eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Funktionsstörung des linken Ventrikels

Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Funktionsstörung des linken Ventrikels (LVD) beobachtet.
Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu oder mit Enhertu in Kombination mit Pertuzumab und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten je nach klinischer Indikation Standarduntersuchungen der Herzfunktion (Echokardiogramm oder ein MUGA [multigated acquisition] Scan) zur Beurteilung der LVEF durchgeführt werden. Eine LVD soll durch eine Behandlungsunterbrechung unter Kontrolle gebracht werden. Bei Bestätigung einer LVEF von weniger als 40 % oder einer absoluten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 20 % ist Enhertu dauerhaft abzusetzen. Enhertu muss bei Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Embryofetale Toxizität

Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird.
Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem HER2-Rezeptor Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnions führte, die sich als lebensbedrohliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus kann DXd, die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, auch zu einer Schädigung des Embryos/Fetus führen, wenn es einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Enhertu-Behandlung der
Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion vor und keine Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Da die Metabolisierung in der Leber und die Ausscheidung über die Galle die Haupteliminationswege des Topoisomerase-I-Inhibitors DXd sind, muss Enhertu bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirksamkeit bei anderen inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren

Die Wirksamkeit von Enhertu bei anderen inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren wurde in Studien mit erwachsenen Patienten (N = 192) ermittelt. Die positive Wirkung von Enhertu bei dieser Indikation wurde basierend auf der objektiven Ansprechrate und der Dauer des Ansprechens bei verschiedenen Tumorarten nachgewiesen. Der Grad der Wirksamkeit kann abhängig von der Tumorart quantitativ unterschiedlich sein (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb sollte Enhertu nur dann angewendet werden, wenn es keine Behandlungsmöglichkeiten mit erwiesenem klinischem Nutzen gibt oder wenn diese Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft sind (d. h. keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten bestehen).

Die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem Inhibitor von OATP1B, CYP3A und P-gp, oder mit Itraconazol, einem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor, führte zu keinem klinisch bedeutsamen (ungefähr 10-20 %) Anstieg der Expositionen gegenüber Trastuzumab deruxtecan oder des freigesetzten Topoisomerase-I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Trastuzumab

deruxtecan mit Arzneimitteln, die CYP3A- oder OATP1B-Inhibitoren oder P-gp-Transporter sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Enhertu-Behandlung der
Schwangerschaftsstatus überprüft werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Enhertu-Behandlung und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Enhertu-Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Enhertu bei Schwangeren vor. Als HER2- Rezeptor-Antagonist kann Trastuzumab jedoch Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnions führte, die sich manchmal als lebensbedrohliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismus ist zu erwarten, dass DXd, die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, auch zu einer Schädigung des Embryos/Fetus führen kann, wenn es einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Enhertu bei Schwangeren wird nicht empfohlen, und Patientinnen müssen über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden, bevor sie schwanger werden. Frauen, die schwanger werden, müssen sofort ihren Arzt kontaktieren. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Enhertu oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Enhertu schwanger wird, wird eine strenge Überwachung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab deruxtecan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Humanes IgG geht in die Muttermilch über und das Potenzial für eine Resorption und schwerwiegende Nebenwirkungen beim Kind ist nicht bekannt. Daher dürfen Frauen während der Enhertu-Behandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Behandlung mit Enhertu für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität mit Trastuzumab deruxtecan durchgeführt. Aus Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass Enhertu die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab deruxtecan oder seine Metabolite in der Samenflüssigkeit auftreten. Vor Beginn der Behandlung sind männliche Patienten darauf hinzuweisen, sich bezüglich der Spermakonservierung beraten zu lassen.
Männliche Patienten dürfen während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu kein Sperma spenden oder konservieren lassen.

Maschinen

Enhertu hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten müssen angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen, wenn sie während der Behandlung mit Enhertu an Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerz oder Schwindelgefühl leiden (siehe Abschnitt 4.8).

Die maximal verträgliche Dosis von Trastuzumab deruxtecan ist noch nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden keine Einzeldosen über 8,0 mg/kg getestet. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, HER2 (Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FD04

Wirkmechanismus

Enhertu, Trastuzumab deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat.
Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der an Deruxtecan gebunden ist, das aus einem abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis und dem Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd) besteht. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist im Plasma stabil. Die Funktion des Antikörperanteils besteht darin, an HER2 zu binden, das auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen exprimiert wird.
Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab deruxtecan-Komplexes und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als der aktive Metabolit von Irinotecan SN-38.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Antikörperanteil von Trastuzumab deruxtecan, der die gleiche Aminosäuresequenz wie Trastuzumab aufweist, auch an FcγRIIIa und das Komplement C1q bindet. Der Antikörper vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren. Darüber hinaus hemmt der Antikörper die Signalübertragung über den Phosphatidylinositol-3-Kinase-Weg (PI3-K) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren.

Klinische Wirksamkeit

HER2-positiver Brustkrebs

DESTINY-Breast09 (NCT04784715)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu in Kombination mit Pertuzumab wurde in der Studie DESTINY-Breast09 untersucht, einer randomisierten, dreiarmigen, multizentrischen, globalen Phase- 3-Studie, an der 1 157 erwachsene Patientinnen mit HER2-positivem (IHC 3+ oder ISH+), fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs gemäß Beurteilung in einem Zentrallabor unter Verwendung von dem PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) und dem VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail teilnahmen.

In die Studie wurden erwachsene Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs aufgenommen, die keine vorherige Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie für fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhalten hatten. Die Patientinnen waren geeignet,

Bei der empfohlenen Dosis von Enhertu für Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, NSCLC und HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren (5,4 mg/kg) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [CV] %) der Cmax von Trastuzumab deruxtecan und des Topoisomerase-I- Inhibitors DXd im Steady State 131 μg/ml (22 %) bzw. 5,1 ng/ml (47 %) und die AUC von Trastuzumab deruxtecan und DXd im Steady State betrug 739 μg Tag/ml (34 %) bzw. 30,7 ng Tag/ml (49 %).

Bei der empfohlenen Dosis von Enhertu für Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs (6,4 mg/kg) betrug das geometrische Mittel der Cmax von Trastuzumab deruxtecan und DXd im Steady State 131 μg/ml (21 %) bzw. 5,2 ng/ml (42,0 %) und die AUC von Trastuzumab deruxtecan und DXd im Steady State betrug 762 μg Tag/ml (29 %) bzw. 32,1 ng Tag/ml (44,1 %).

Resorption

Trastuzumab deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen Anwendungsarten durchgeführt.

Verteilung

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab deruxtecan und DXd auf 2,8 l bzw. 28,0 l geschätzt.
Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments (Vp) von Trastuzumab deruxtecan wurde auf 6,0 l geschätzt.

In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma bei etwa 97 %.

In vitro betrug das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd etwa 0,6.

Biotransformation

Trastuzumab deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.

Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.