Tolvaptan: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Jinarc wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Tolvaptan muss unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von ADPKD und vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschließlich der Hepatotoxizität und Überwachungsanforderungen, eingeleitet und überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Jinarc wird mit einer auf zwei tägliche Gaben aufgeteilten Dosierung von entweder 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg angewendet. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Gemäß dieser aufgeteilten Dosierung beträgt die Tagesgesamtdosis entweder 60 mg, 90 mg oder 120 mg.

Dosistitration
Die Eingangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag, aufgeteilt in Dosen von 45 mg + 15 mg (45 mg werden nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg acht Stunden später eingenommen). Die Eingangsdosis wird auftitriert auf eine geteilte Dosierung von 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag und anschließend auf eine geteilte Zieldosierung von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag, sofern verträglich. Zwischen den Titrationen müssen mindestens wöchentliche Intervalle liegen. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um eine schlechte Verträglichkeit der hohen Dosen durch zu schnelle Aufdosierung zu verhindern. Je nach Verträglichkeit können die Patienten auf niedrigere Dosen abdosiert werden. Die Patienten müssen auf Dauer die höchste verträgliche Tolvaptan-Dosis erhalten.

Das Ziel dieser Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin am V2-Rezeptor in der Niere so vollständig und konstant wie möglich zu hemmen und gleichzeitig einen akzeptablen Flüssigkeitshaushalt aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Messungen der Urin-Osmolalität werden empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin- Hemmung zu überwachen. Eine regelmäßige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum- Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassung bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer einnehmen
Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen (siehe Abschnitt 4.5), müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:

Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung
Reduzierte Dosis (einmal täglich)
90 mg + 30 mg
30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
60 mg + 30 mg
30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
45 mg + 15 mg
15 mg

Dosisanpassung bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer einnehmen
Bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:

Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung
Reduzierte aufgeteilte Dosis
90 mg + 30 mg
45 mg + 15 mg
60 mg + 30 mg
30 mg + 15 mg
45 mg + 15 mg
15 mg + 15 mg

Weitere Reduzierungen sind zu erwägen, wenn die Patienten die reduzierten Tolvaptan-Dosen nicht vertragen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Über die Sicherheit und Effektivität von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten über 55 Jahren sind begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Hinweisen auf eine glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder an Dialysepatienten durchgeführt. Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im frühem CKD-Stadium 4 als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte Daten sind für Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Für Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Tolvaptan wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe Abschnitt 4.4).
- Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor der
Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen (siehe Abschnitt 4.4).
- Anurie
- Volumendepletion
- Hypernatriämie
- Patienten, die keinen Durst empfinden oder nicht auf Durstgefühl reagieren können.
- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie. Sie treten jeweils bei ca. 55 %, 38 %, 29 % und 23 % der Patienten auf. Darüber hinaus sind bei Einnahme von Tolvaptan idiosynkratische Erhöhungen der Alaninaminotransferase-Blutwerte (ALT; 4,4 %) und Aspartataminotransferase-Blutwerte (AST;
3,1 %) sowie seltene Fälle von gleichzeitigem Anstieg der Gesamtbilirubin-Werte (BT; 0,2 %) aufgetreten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgrund einer Tolvaptan- Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle UAW werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „nicht bekannt“ bezeichnet.

Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems

Anaphylaktische r Schock, generalisierter
Ausschlag
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörung en
Polydipsie
Dehydratation,
Hypernatriämie,
Appetit vermindert,
Hyperurikämie,
Hyperglykämie,
Gicht

Psychiatrische
Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerz,
Schwindelgefühl
Dysgeusie,
Synkope

Herzerkrankungen

Palpitationen

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe

Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltra kts
Diarrhoe,
Mundtrockenhei t
Abdominalschmerz,
Bauch aufgetrieben,
Obstipation,
Dyspepsie, gastro- ösophageale
Refluxkrankheit

Leber- und
Gallenerkrankunge n

Leberfunktion anomal

Akutes
Leberversagen1
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes

Trockene Haut,
Ausschlag,
Pruritus,
Urtikaria

Skelettmuskulatur-
, Bindegewebs- und
Knochenerkrankun gen

Arthralgie,
Muskelspasmen,
Myalgie

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
Nykturie,
Pollakisurie,
Polyurie

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung,
Durst
Asthenie

Untersuchungen

Alaninamino- transferase erhöht,
Aspartatamino- transferase erhöht,
Gewicht erniedrigt,
Gewicht erhöht
Bilirubin erhöht
Kreatinphospho kinase im Blut erhöht
1 nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet.
Lebertransplantation war notwendig.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Laborergebnisse
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit ADPKD-Patienten wurde eine Erhöhung (> 3 × Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) des ALT-Werts bei 4,4 % (42/958) der mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei 1,0 % (5/484) der Patienten in der Placebo- Gruppe beobachtet; eine Erhöhung (> 3 × ULN) des AST-Werts wurde bei 3,1 % (30/958) der Tolvaptan-Patienten und 0,8 % (4/484) der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Zwei (2/957, 0,2 %) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten sowie ein dritter Patient aus einer offenen Erweiterungsstudie wiesen erhöhte Leberenzymwerte (> 3 × ULN) mit gleichzeitigem Anstieg des BT (> 2 × ULN) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Idiosynkratische Hepatotoxizität

Bei Einnahme von Tolvaptan sind idiosynkratische Erhöhungen der Alanin- und
Aspartataminotransferase-Blutwerte (ALT und AST) sowie in seltenen Fällen ein gleichzeitiger Anstieg des Gesamtbilirubin-Werts (BT) aufgetreten.

Nach Markteinführung wurde bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte.

Bei einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an ADPKD-Patienten lag der Zeitraum des Einsetzens der hepatozellulären Schädigung (durch Anstieg des ALT-Werts auf > 3 × ULN) zwischen drei und 14 Monaten nach Einleitung der Behandlung. Diese Anstiege waren reversibel und der ALT- Wert ging innerhalb von einem bis vier Monaten auf < 3 × ULN zurück. Zwar waren diese gleichzeitigen Anstiege bei sofortigem Absetzen von Tolvaptan reversibel, doch haben sie das Potenzial für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen in Verbindung mit anderen Arzneimitteln stehen im Zusammenhang mit dem Potenzial, irreversible und potenziell lebensbedrohliche Leberschädigungen zu verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Die verschreibenden Ärzte müssen die nachstehenden Sicherheitsvorschriften vollständig einhalten.

Zur Minderung des Risikos signifikanter und/oder irreversibler Leberschädigungen sind Bluttests zur Bestimmung der hepatischen Transaminase- und Bilirubinwerte vor der Anwendung von Jinarc, anschließend 18 Monate lang monatlich und danach regelmäßig alle drei Monate erforderlich. Die

gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschädigungen hinweisen können (wie Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Ausschlag, Pruritus, dunkler Urin oder Ikterus), wird empfohlen.

Sollte ein Patient vor der Behandlungseinleitung anomale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte aufweisen, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei anomalen Ausgangswerten unter den Grenzen für ein dauerhaftes Absetzen kann die Behandlung nur dann eingeleitet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Gefahren überwiegt. Leberfunktionstests müssen in diesem Fall mit größerer Häufigkeit erfolgen. Es empfiehlt sich, den Rat eines Hepatologen einzuholen.

Während der ersten 18 Behandlungsmonate kann Jinarc nur an Patienten angewendet werden, deren Leberfunktion nach ärztlichem Befund eine Fortsetzung der Therapie erlaubt.

Beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, oder Feststellung klinisch signifikanter anomal erhöhter ALT- oder AST-Werte während der Behandlung muss die Anwendung von Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen so bald wie möglich Wiederholungstests, einschließlich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP), durchgeführt werden (idealerweise innerhalb von 48 Stunden bis 72 Stunden). Die Tests sind mit größerer Häufigkeit fortzuführen, bis die Symptome/Anzeichen/anomalen Laborwerte sich stabilisieren bzw. abklingen. Dann kann die Jinarc-Behandlung wieder aufgenommen werden.

Die derzeitige klinische Praxis legt nahe, dass die Jinarc-Therapie unterbrochen werden muss, wenn sich anhaltend erhöhte oder steigende Transaminasewerte bestätigen. Die dauerhafte Absetzung ist bei anhaltenden signifikanten Erhöhungen und/oder klinischen Symptomen einer Leberschädigung erforderlich.

Empfohlene Richtlinien für die dauerhafte Absetzung:
- ALT oder AST > 8 × ULN
- ALT oder AST > 5 × ULN für mehr als zwei Wochen
- ALT oder AST > 3 × ULN und (Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder INR [International
Normalised Ratio] > 1,5)
- ALT oder AST > 3 × ULN mit anhaltenden Symptomen einer Leberschädigung, siehe oben.

Falls die ALT- und AST-Konzentrationen unter dem Dreifachen der ULN bleiben, kann die Jinarc- Therapie vorsichtig mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, wobei häufige Überwachungen durchzuführen sind, da die Transaminasewerte sich bei manchen Patienten im weiteren Therapieverlauf zu stabilisieren scheinen.

Zugang zu Wasser

Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, z. B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wasserhaltigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen angewiesen werden, beim ersten Anzeichen für Durst Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten zu trinken, um übermäßigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden.

Zusätzlich müssen die Patienten unabhängig vom Durstgefühl vor dem Zubettgehen ein bis zwei Gläser Flüssigkeit zu sich nehmen und bei jeder Nykturie-Episode in der Nacht erneut Flüssigkeit trinken.

Dehydratation

Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation führen kann, welche einen Risikofaktor für

Nierenfunktionsstörungen darstellt. Eine genaue Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen.
Eine fortschreitende Verringerung des Körpergewichts könnte ein frühes Anzeichen für eine fortschreitende Dehydratation sein. Wenn Dehydratation festgestellt wird, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Aussetzen der Behandlung oder Reduzierung der Tolvaptan-Dosis und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen geboten, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr verhindern oder die ein erhöhtes Risiko von Flüssigkeitsverlust haben, z. B. bei Erbrechen oder Durchfall.

Harnabflussobstruktion

Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnabflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für akute Harnretention auf.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Gabe von Tolvaptan führt zu starker Wasserdiurese (Aquarese) und kann Dehydratation sowie einen erhöhten Serumnatriumspiegel verursachen (siehe Abschnitt 4.8) und ist bei Patienten mit Hypernatriämie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor und nach dem Behandlungsbeginn mit Tolvaptan müssen daher Serumkreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z. B.
Schwindelgefühl, Ohnmacht, Palpitationen, Verwirrtheit, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Koma) untersucht werden, um Anzeichen einer Dehydratation zu überwachen.

Während einer Langzeitbehandlung sind die Elektrolytwerte mindestens alle drei Monate zu überwachen.

Anomaler Serumnatriumspiegel

Vor der Behandlung bestehende Anomalien der Natriumwerte (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung der Tolvaptan-Therapie korrigiert werden.

Anaphylaxie

Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) berichtet.
Diese Art von Reaktion trat nach der ersten Anwendung von Tolvaptan auf. Während der Behandlung müssen Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist (siehe Abschnitt 4.3), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.

Diabetes mellitus

Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen.

Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.

Erhöhte Harnsäurewerte

Die Verringerung der Harnsäure-Clearance durch die Nieren ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit ADPKD wurden bei Tolvaptan-Patienten mehr Fälle (6,2 %) von klinisch signifikant erhöhten Harnsäurewerten (über 10 mg/dl) berichtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,7 %). Gicht wurde als Nebenwirkung häufiger bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483, 1,4 %), berichtet. Ferner wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie die vermehrte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln gegen Gicht festgestellt.
Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind den reversiblen hämodynamischen Veränderungen der Niere zuzuschreiben, die als Reaktion auf die Wirkung von Tolvaptan auf die Urin-Osmolalität auftreten, und können klinisch relevant sein. Jedoch waren die Fälle von erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen der Therapie in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie. Die Harnsäurekonzentration ist zu bestimmen, bevor die Jinarc-Therapie begonnen wird, und wenn dies auf der Grundlage von Symptomen während der Behandlung indiziert ist.

Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan- Behandlung beobachtet.

Chronische Nierenerkrankung

Es sind nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc bei Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Lactose

Jinarc enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan

CYP3A-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Tolvaptan-Konzentration.

Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Ketoconazol bewirkte einen 440 %igen Anstieg der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) und einen 248 %igen Anstieg der maximalen beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) von Tolvaptan.

Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Fluconazol, einem mittelstarken CYP3A-Hemmer, führte für Tolvaptan zu einem 200 %-igen Anstieg der AUC bzw. einem 80 %-igen Anstieg der Cmax.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (Cmax) von Tolvaptan.

Während der Einnahme mittelstarker bis starker CYP3A-Hemmer wird empfohlen, die Tolvaptan- Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A- Inhibitoren behandelt werden, ist äußerste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.

CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren sind (z. B.
Rifampicin), verringert die Tolvaptan-Konzentration und -Wirkung. Bei gleichzeitiger Gabe von Tolvaptan und Rifampicin gehen Cmax und AUC für Tolvaptan um ca. 85 % zurück. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Tolvaptan und hypertoner Natriumchloridlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, welche die Natriumkonzentration im Serum erhöhen, liegen keine Erkenntnisse vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Dyspepsie, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko für Hypernatriämie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4) und wird daher nicht empfohlen.

Diuretika
Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potenziell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen der Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen beurteilt und behandelt werden.

Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP3A-Substrate
Bei gesunden Probanden hatte Tolvaptan, ein CYP3A-Substrat, keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen einiger anderer CYP3A-Substrate (z. B. Warfarin oder Amiodaron). Tolvaptan erhöhte den Plasmaspiegel von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-fache. Obwohl dieser Anstieg keine klinische Relevanz hat, weist er darauf hin, dass Tolvaptan die Exposition gegenüber CYP3A4- Substraten potenziell erhöhen kann.

Transporter-Substrate
P-Glykoprotein Substrate: In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (P-gp). Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame P-gp-Substrate (z. B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.

OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1: In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnte, OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1- Transporter zu hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %.

Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid. Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z. B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im Nebenwirkungs- Profil beobachtet. Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.

Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva
In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt.
Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2- Rezeptoren unterdrücken, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. Von-Willebrand- Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, durch gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Gabe von Jinarc und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.

Tabak- und Alkoholkonsum
Die Daten zu Tabak- oder Alkoholkonsum in ADPKD-Studien sind zu beschränkt, um mögliche Wechselwirkungen von Tabak oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD- Behandlung mit Tolvaptan zu bestimmen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Jinarc bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Jinarc ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Maschinen

Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder bei der Bedienung von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindelgefühl, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.

Orale Einzeldosen bis zu 480 mg (vierfache empfohlene Tageshöchstdosis) und mehrfache Dosen bis zu 300 mg einmal täglich für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden,

dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermäßigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie.

Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2.000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2.000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, torkelnden Gang, Tremor und Hypothermie.

Bei Patienten, die vermutlich eine Tolvaptan-Überdosis genommen haben, wird eine Untersuchung der Vitalzeichen, Elektrolytkonzentrationen, des Flüssigkeitsstatus und ein EKG empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliches Plasmaprotein (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressinantagonisten, ATC-Code: C03XA01.

Wirkmechanismus

Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8-mal größer als die von nativem AVP.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD- Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD-Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen auf die freie Wasser-Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD-Stadien, wobei eine geringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahl vollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD-Stadien beobachtet, wobei die Spanne von −4,6 % bei CKD-Stadium 1 bis −1,9 % bei CKD-Stadium 4 reichte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Schwerpunkt des klinischen Programms für die Entwicklung von Tolvaptan-Tabletten zur Behandlung von ADPKD ist eine einzelne multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Phase- 3-Studie, bei der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit oraler aufgeteilter Tolvaptan- Dosierungen (Titration von 60 mg/Tag bis 120 mg/Tag) bei 1.445 erwachsenen ADPKD-Patienten mit Placebo verglichen wurde.

Insgesamt 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Unterstützung der ADPKD-Indikation wurden weltweit abgeschlossen, darunter acht Studien in den USA, eine in den Niederlanden, drei in Japan, eine in Korea und die multinationale Phase-3-Pivotstudie.

An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (als Prozentsatz normalisiert; %) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1.445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahre bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, TKV ≥ 750 ml,

geschätzte Creatinin-Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die
Spitzenplasmakonzentrationen ca. zwei Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2-fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrößern (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist. Tolvaptan bindet reversibel (98 %) an Plasmaproteine.

Biotransformation

Tolvaptan wird umfassend in der Leber fast ausschließlich von CYP3A verstoffwechselt. Tolvaptan ist ein schwaches CYP3A4-Substrat und scheint keine hemmende Wirkung zu haben. In-vitro-Studien gaben Hinweis darauf, dass Tolvaptan keine hemmende Wirkung auf CYP3A hat. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle außer einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Nur der Metabolit Oxobuttersäure ist mit einer Konzentration von über 10 % der Gesamtradioaktivität im Plasma vorhanden. Alle anderen sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan vorhanden. Die Metabolite von Tolvaptan tragen wenig bzw. gar nicht zur

pharmakologischen Wirkung von Tolvaptan bei. Alle Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man mit Tolvaptan vergleicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. acht Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht.

Elimination

Samsca wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Hyponatriämie als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).

Da eine Dosistitrationsphase mit engmaschiger Überwachung des Serumnatriumspiegels und des Volumenstatus notwendig ist (siehe Abschnitt 4.4), muss die Behandlung mit Samsca im Krankenhaus eingeleitet werden.

Dosierung

Die Behandlung mit Tolvaptan muss mit einer Dosis von 15 mg einmal täglich eingeleitet werden. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60 mg einmal täglich erhöht werden, um den gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.

Bei Patienten für die ein Risiko für eine zu rasche Korrektur des Natriumspiegels besteht, z. B.
Patienten, die an onkologischen Vorerkrankungen leiden, die sehr niedrige Ausgangs-Natriumspiegel aufweisen, Diuretika einnehmen oder ergänzende Natriumpräparate einnehmen, sollte eine Dosierung von 7,5 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In der Titrationsphase sind die Patienten auf Serumnatrium und Volumenstatus zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Falls sich der Serumnatriumspiegel nicht ausreichend bessert, sind andere Behandlungsoptionen statt Tolvaptan oder zusätzlich zu Tolvaptan in Erwägung zu ziehen. Die Anwendung von Tolvaptan in Kombination mit anderen Optionen kann eine Steigerung des Risikos einer zu raschen Korrektur des Serumnatriumspiegels bewirken (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5). Bei Patienten mit angemessenem Anstieg des Serumnatriumspiegels sind die Grunderkrankung und der Serumnatriumspiegel regelmäßig zu überwachen, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung mit Tolvaptan bewerten zu können. Bei Hyponatriämie hängt die Behandlungsdauer von der Grunderkrankung und ihrer Behandlung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit Tolvaptan andauert, bis die Grunderkrankung angemessen behandelt wurde oder bis die Hyponatriämie kein klinisches Problem mehr darstellt.
Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tolvaptan wurde noch nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population ist nicht ausreichend belegt.
Auf Basis der vorhandenen Daten ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Informationen über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) vor. Bei diesen Patienten ist die Dosierung vorsichtig zu handhaben und Elektrolythaushalt und Volumenstatus sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (Child-Pugh Klassen A und B).

Ältere
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Samsca wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Anwendung erfolgt vorzugsweise morgens, unabhängig von den Mahlzeiten. Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe Abschnitt 4.4).

• Anurie
• Volumendepletion
• Hypovolämische Hyponatriämie
• Hypernatriämie
• Patienten ohne Durstgefühl
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studien-Datenbank mit 3.294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakisurie. Sie treten bei ca. 18 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aus klinischen Studien entsprechen sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als "nicht bekannt" bezeichnet.

Systemorganklasse
Häufigkeit

Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems

Ana- phylaktischer
Schock,
Generalisierter
Hautausschlag
Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen

Polydipsie,
Dehydration,
Hyperkaliämie,
Hyperglykämie,
Hypoglykämie1,
Hypernatriämie1,
Hyperurikämie1, verminderter
Appetit

Erkrankungen des
Nervensystems

Synkope1,
Kopfschmerzen1,
Schwindelgefühl

Dysgeusie

Gefäßerkrankungen

Orthostatische
Hypotonie

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Übelkeit

Obstipation,
Diarrhoe1,
Mundtrockenheit

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhaut- zellgewebes

Ecchymosis,
Pruritus
Juckender
Ausschlag1

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Pollakisurie,
Polyurie
Nieren- funktions- störung

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Durst
Asthenie,
Pyrexie,
Unwohlsein1

Leber- und
Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Leber2,
Akutes
Leberversagen3
Untersuchungen

Blut im Urin nachweisbar1,
Alaninaminotran sferase erhöht
(siehe
Abschnitt 4.4)1,
Aspartataminotra nsferase erhöht
(siehe
Abschnitt 4.4)1,
Kreatinin im
Blut erhöht
Bilirubin erhöht
(siehe
Abschnitt 4.4)1
Transaminasen erhöht2

Systemorganklasse
Häufigkeit

Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Chirurgische und medizinische
Eingriffe
Rasche Hypo- natriämie-
Korrektur, die manchmal zu neurologischen
Symptomen führt

in klinischen Studien, in denen andere Indikationen untersucht wurden beobachtet.
aus einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH.
nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet.
Lebertransplantation war notwendig.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Rasche Korrektur der Hyponatriämie
Bei einer großen Zahl von Patienten mit Tumoren (insbesondere kleinzelligem Bronchialkarzinom), Patienten mit niedrigem Ausgangs-Serumnatriumspiegel sowie Patienten, die gleichzeitig Diuretika und/oder eine Natriumchloridlösung anwendeten, war die in einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH beobachtete Inzidenz einer raschen Korrektur der Hyponatriämie höher als in klinischen Studien.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dringende Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts

Tolvaptan wurde im Zusammenhang mit einer dringenden Notwendigkeit für eine akute Erhöhung des Serumnatriumwerts noch nicht untersucht. Bei diesen Patienten muss eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Zugang zu Wasser

Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z. B. Durst, Mundtrockenheit und Dehydration (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sein, Wasser in ausreichender Menge zu trinken. Wenn Patienten mit Flüssigkeitsrestriktion mit Tolvaptan behandelt werden, ist extra große Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass die Patienten nicht zu stark dehydrieren.

Dehydration

Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr.

Harnausflussobstruktion

Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten und besonders bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan kann zu rasche Anstiege der Serumnatriumspiegel verursachen (≥ 12 mmol/l pro 24 Stunden, siehe unten); deshalb muss die Überwachung des Serumnatriumspiegels bei allen Patienten spätestens 4 bis 6 Stunden nach Einleitung der Behandlung begonnen werden. In den ersten 1 bis 2 Tagen und bis zur Stabilisierung der Tolvaptan-Dosis müssen der Serumnatriumspiegel und der Volumenstatus mindestens alle 6 Stunden überwacht werden.

Zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels

Bei Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln kann ein erhöhtes Risiko für eine zu schnelle Korrektur des Serumnatriumspiegels bestehen.
Eine zu rasche Korrektur von Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu osmotischer Demyelinisierung und so zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).

Zur Minimierung des Risikos einer zu raschen Hyponatriämie-Korrektur soll der Serumnatriumspiegel weniger als 10 mmol/l/24 Stunden bis 12 mmol/l/24 Stunden bzw. weniger als 18 mmol/l/48 Stunden ansteigen. Deshalb gelten in der frühen Behandlungsphase strengere vorbeugende Grenzwerte.
Wenn die Natriumkorrektur 6 mmol/l in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung bzw. 8 mmol/l in den ersten 6 bis 12 Stunden übersteigt, ist die Möglichkeit einer zu raschen Natriumkorrektur in Erwägung zu ziehen. Der Serumnatriumspiegel dieser Patienten soll häufiger überwacht werden und die Verabreichung einer hypotonischen Flüssigkeit wird empfohlen. Wenn der Serumnatriumspiegel ≥ 12 mmol/l innerhalb von 24 Stunden oder ≥ 18 mmol/l innerhalb von 48 Stunden ansteigt, ist die Behandlung mit Tolvaptan zu unterbrechen oder zu beenden und anschließend ist eine hypotonische Flüssigkeit zu verabreichen.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Demyelinisierungssyndrome, z. B. Hypoxie, Alkoholismus oder Fehlernährung, kann die angemessene Natriumkorrekturrate geringer sein als bei Patienten ohne Risikofaktoren; diese Patienten sollen sehr sorgfältig behandelt werden.

Patienten, die vor Einleitung der Behandlung mit Samsca eine andere Hyponatriämie-Therapie oder Arzneimittel erhielten, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen (siehe Abschnitt 4.5), müssen sehr vorsichtig behandelt werden. Das Risiko für eine zu schnelle Korrektur der Serumnatriumspiegel in den ersten 1 bis 2 Behandlungstagen kann bei diesen Patienten aufgrund von potentiellen additiven Wirkungen erhöht sein.
Es wird nicht empfohlen, Samsca während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln gleichzeitig mit anderen Hyponatriämie- Behandlungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetiker mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) können Pseudohyponatriämie zeigen. Dieser Zustand ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen. Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.

Idiosynkratische Hepatotoxizität

Eine durch Tolvaptan induzierte Leberschädigung wurde in klinischen Studien beobachtet, in denen die Langzeitanwendung von Tolvaptan bei einer anderen Indikation (autosomale dominante polyzystische Nierenerkrankung [ADPKD]) in höheren Dosierungen als für die zugelassene Indikation untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte (siehe Abschnitt 4.8).

In diesen klinischen Studien wurden bei 3 mit Tolvaptan behandelten Patienten klinisch signifikante Anstiege (mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalbereichs, Upper Limit of Normal [ULN]) von Serum-Alaninaminotransferase (ALT) und klinisch signifikante Anstiege (mehr als 2 × ULN) von Serum-Gesamtbilirubin beobachtet. Darüber hinaus wurde bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine erhöhte Inzidenz von signifikanten Anstiegen von ALT [4,4 % (42/958)] im Vergleich zu Placebo [1,0 % (5/484)] beobachtet. Ein Anstieg (> 3× ULN) von Aspartataminotransferase (AST) im Serum wurde bei 3,1 % (30/958) Patienten unter Tolvaptan und bei 0,8 % (4/484) Patienten unter Placebo beobachtet. Die meisten auffälligen Leberenzymwerte wurden in den ersten 18 Behandlungsmonaten beobachtet. Die Anstiege gingen nach Absetzen von Tolvaptan allmählich zurück. Diese Befunde können ein Hinweis darauf sein, dass Tolvaptan das Potential zur Auslösung einer irreversiblen und potentiell tödlichen Leberschädigung hat.

In einer nach der Zulassung durchgeführten Studie zur Sicherheit von Tolvaptan bei Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurden mehrere Fälle von Lebererkrankungen und erhöhten Transaminasewerten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden und über Symptome klagen, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, wie beispielsweise Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Ikterus, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung muss Tolvaptan sofort abgesetzt werden, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden und Untersuchungen zur Bestimmung der wahrscheinlichen Ursache durchgeführt werden. Die Behandlung mit Tolvaptan darf bei den Patienten erst wieder eingeleitet werden, wenn definitiv feststeht, dass die Ursache für die beobachtete Leberschädigung nicht mit der Behandlung mit Tolvaptan in Zusammenhang steht.

Anaphylaxie

Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) berichtet.
Während der Behandlung müssen Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindikationen).

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist (siehe Abschnitt 4.3), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.

Lactose

Samsca enthält Lactose als einen sonstigen Bestandteil. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Hyponatriämie-Therapien und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen

Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Samsca und anderen Hyponatriämie- Therapien, wie z. B. hypertone Natriumchloridlösung, orale Natriumformulierungen und Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor.
Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Samsca mit anderen Hyponatriämie-Therapien oder anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko für eine zu rasche Korrektur des Serumnatriumspiegels erhöhen (siehe Abschnitt 4.4) und wird daher nicht empfohlen während der Einleitung der Behandlung oder bei anderen Patienten mit sehr niedrigen Serumnatrium-Ausgangsspiegeln, bei denen eine rasche Korrektur ein Risiko für osmotische Demyelinisierung darstellen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan

CYP3A4-Hemmer

Die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan stiegen nach Verabreichung von starken CYP3A4- Hemmern um das bis zu 5,4-fache der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) an. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Makrolid-Antibiotika, Diltiazem) und Tolvaptan ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Verabreichung von Grapefruitsaft

und Tolvaptan erhöhte die Exposition gegenüber Tolvaptan um das 1,8-fache. Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, sollten auf Grapefruitsaft verzichten.

CYP3A4-Induktoren

Die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan wurden nach Verabreichung von CYP3A4-Induktoren um bis zu 87 % (AUC) verringert. Eine gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z. B.
Rifampicin, Barbiturate und Johanniskraut) und Tolvaptan muss vorsichtig erfolgen.

Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Bei gesunden Probanden hatte Tolvaptan, ein CYP3A4-Substrat, keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen einiger anderer CYP3A4-Substrate (z. B. Warfarin oder Amiodaron).
Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel von Lovastatin um das 1,3-fache bis 1,5-fache. Obwohl dieser Anstieg keine klinische Relevanz hat, weist er darauf hin, dass Tolvaptan die Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten potentiell erhöhen kann.

Transporter-Substrate

P-Glykoprotein-Substrate
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P- Glykoprotein ist (P-gp). Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame P-gp-Substrate (z. B. Dabigatranetexilat) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.

BCRP und OCT1
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP- Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.

Diuretika

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung sind angemessene Maßnahmen zu ergreifen, wie z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga

Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2- Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. Von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga, wie Desmopressin, abgeschwächt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tolvaptan eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Tolvaptan in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Samsca ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Maschinen

Samsca hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Synkope auftreten können.

Einzeldosen bis zu 480 mg und mehrfache Dosen bis zu 300 mg pro Tag für 5 Tage wurden in klinischen Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermäßigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie (ausgeprägte und anhaltende Aquarese).

Bei Patienten, die vermutlich eine Tolvaptan-Überdosis genommen haben, wird eine Untersuchung der Vitalzeichen, Elektrolytkonzentrationen, des Flüssigkeitsstatus und ein EKG empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliches Plasmaprotein (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressinantagonisten, ATC-Code: C03XA01

Wirkmechanismus

Tolvaptan ist ein selektiver Vasopressinantagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den humanen V2-Rezeptor ist 1,8-mal größer als die von nativem AVP.

Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 7,5 mg bis 120 mg eine Zunahme der Harnausscheidung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 mg bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden- Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin- Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hyponatriämie
In 2 pivotalen, placebo-kontrollierten, klinischen Doppelblindstudien wurden insgesamt 424 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie (Serumnatrium < 135 mÄq/l) aufgrund verschiedener Grundursachen (Herzinsuffizienz [HI], Leberzirrhose, SIADH und andere) 30 Tage mit Tolvaptan (n = 216) oder Placebo (n = 208) in einer Anfangsdosis von 15 mg/Tag behandelt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Ansprechen unter Verwendung eines 3-Tage-Titrationsschemas auf 30 mg/Tag und 60 mg/Tag erhöht werden. Die mittlere Serumnatriumkonzentration bei Aufnahme in die Studie betrug 129 mÄq/l (Bereich 114 mÄq/l bis 136 mÄq/l).

Der primäre Endpunkt für diese Studien war die durchschnittliche tägliche AUC für die Veränderung der Serumnatriumkonzentration von der Ausgangswerterhebung bis Tag 4 und von der Ausgangswerterhebung bis Tag 30. Tolvaptan war Placebo in beiden Studien bei beiden Zeiträumen überlegen (p < 0,0001). Diese Wirkung zeigte sich bei allen Patienten, in den Untergruppen mit schwerer (Serumnatrium: < 130 mÄq/l) und leichter (Serumnatrium: 130 mÄq/l bis < 135 mÄq/l) Erkrankung und in den Untergruppen aller Krankheitsätiologien (z. B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, SIADH/andere). Sieben Tage nach Abbruch der Behandlung fielen die Natriumwerte auf die Spiegel der mit Placebo behandelten Patienten.

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die
Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %. Die gleichzeitige Verabreichung einer Dosis von 60 mg mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die Spitzenkonzentrationen auf das 1,4-fache, ohne dass es dabei zu Änderungen in der AUC oder der Urinausscheidung kommt. Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.

Verteilung

Tolvaptan bindet reversibel (98 %) an Plasmaproteine.

Biotransformation

Tolvaptan wird umfangreich von der Leber verstoffwechselt. Weniger als 1 % des intakten Wirkstoffs werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metabolit das Potenzial haben könnten, OATP1B1-, OAT3-, BCRP- und OCT1-Transporter zu hemmen. Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid.
Siehe Abschnitt 4.5.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 8 Stunden, und die Steady-State- Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht.

Versuche mit radioaktiv markiertem Tolvaptan zeigten, dass 40 % der Radioaktivität im Urin wiedergefunden wurde, während 59 % in den Fäzes gefunden wurden, wo unverändertes Tolvaptan 32 % der Radioaktivität ausmachte. Tolvaptan ist nur eine untergeordnete Komponente im Plasma (3 %).

Linearität

Tolvaptan weist lineare Pharmakokinetik für Dosen von 7,5 mg bis 60 mg auf.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Alter