Tirzepatid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Typ-2-Diabetes mellitus

Mounjaro ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung

• als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist,
• zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus.

Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, die untersuchten Populationen und kardiovaskuläre Ereignisse sind in den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu finden.

Gewichtsmanagement

Mounjaro ist angezeigt als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität zum Gewichtsmanagement, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei Erwachsenen mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von
- ≥ 30 kg/m2 (Adipositas) oder
- ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht) bei Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung (z. B. Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe, Herz-Kreislauf- Erkrankung, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes mellitus).

Studienergebnisse hinsichtlich obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) sind in Abschnitt 5.1 zu finden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Tirzepatid beträgt 2,5 mg einmal wöchentlich. Nach 4 Wochen sollte die Dosis auf 5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis in 2,5-mg-Schritten weiter erhöht werden, nachdem eine Behandlung mindestens 4 Wochen mit der jeweils aktuellen Dosis erfolgt ist.

Erwachsene

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 5 mg, 10 mg oder 15 mg.

Die Höchstdosis beträgt 15 mg einmal wöchentlich.

Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren (Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus)

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 5 mg oder 10 mg.

Die Höchstdosis beträgt 10 mg einmal wöchentlich.

Kombinationstherapie

Wenn Tirzepatid zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem Natrium-Glukose-Co- Transporter-2-Hemmer (SGLT2i) hinzugefügt wird, kann die aktuelle Dosis von Metformin und/oder SGLT2i beibehalten werden.

Wenn Tirzepatid zu einer bestehenden Therapie mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin hinzugefügt wird, kann eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Zur Anpassung der Sulfonylharnstoff- und Insulindosis ist eine Blutzuckerselbstkontrolle erforderlich. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu reduzieren. (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Versäumte Dosis

Falls eine Dosis versäumt wurde, sollte die Gabe so schnell wie möglich innerhalb von 4 Tagen nach der versäumten Dosis nachgeholt werden. Wenn mehr als 4 Tage vergangen sind, ist die vergessene Dosis zu überspringen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag zu verabreichen. In jedem Fall können die Patienten anschließend mit der regelmäßigen, einmal wöchentlichen Gabe fortfahren.

Änderung des Dosierungsplans

Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, solange der Zeitraum zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage beträgt

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht Es ist keine Dosisanpassung aufgrund von Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht notwendig (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Für Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Tirzepatid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Tirzepatid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrung mit der Anwendung von Tirzepatid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Tirzepatid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren, die wegen Typ-2-Diabetes mellitus behandelt werden, ist keine Dosisanpassung aufgrund von Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht erforderlich. Für Kinder und Jugendliche mit Typ-2-Diabetes mellitus mit einem Körpergewicht < 50 kg oder einem BMI unterhalb der 85. Perzentile zu Behandlungsbeginn liegen keine Daten vor. Bei Kindern mit einem Gewicht < 60 kg ist Vorsicht geboten, wenn auf die 10 mg Dosis erhöht wird, da die Sicherheitsdaten begrenzt sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid wurde bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren für die Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren für Gewichtsmanagement bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Mounjaro wird subkutan in Bauch, Oberschenkel oder von einer anderen Person in die Rückseite des Oberarms injiziert.

Die Dosis kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Die Injektionsstellen sollten bei jeder Dosis gewechselt werden. Wenn ein Patient auch Insulin injiziert, sollte er Mounjaro an einer anderen Injektionsstelle injizieren.

Die Patienten und ihre Betreuer sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage sorgfältig zu lesen, bevor sie sich das Arzneimittel verabreichen. Bei pädiatrischen Patienten kann der Betreuer die Injektion verabreichen oder der Patient kann sich selbst injizieren, wenn das medizinische Fachpersonal dies für angemessen hält.

Vor der Anwendung des Mounjaro KwikPens muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden.

Durchstechflasche

Patienten und ihre Betreuer sollten vor der Anwendung von Mounjaro zur subkutanen Injektionstechnik geschult werden.

Für weitere Informationen vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 14 abgeschlossenen Phase-3-Studien wurden 15 169 erwachsenen Patienten Tirzepatid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln ausgesetzt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen, die meist leicht oder mäßig waren.
Die Inzidenz von Übelkeit, Durchfall und Erbrechen war in der Phase der Dosiseskalation höher und nahm im Laufe der Zeit ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Systemorganklassen und in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100,

< 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

#Über Berichte nach Markteinführung.
##Über Berichte nach Markteinführung und aus SURPASS-CVOT.
*Hypoglykämie wird unten definiert.
†Fatigue umfasst die Begriffe Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie.
1 Nebenwirkung, die nur auf die Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) zutrifft.
2 Nebenwirkung, die hauptsächlich auf Patienten mit Übergewicht oder Adipositas mit oder ohne T2DM zutrifft.
3 Die Häufigkeit war in SURPASS-CVOT, in Studien zum Gewichtsmanagement, OSA- und HFpEF- Studien und pädiatrischen T2DM-Studien sehr häufig und in T2DM-Studien bei Erwachsenen häufig.
System- organklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Immunsystems

Über- empfindlichkeits- reaktionen

Anaphylaktische
Reaktion#,
Angioödem#
Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Hypoglykämie1* bei Anwendung mit Sulfonyl- harnstoffen oder
Insulin, verminderter
Appetit1,7
Hypoglykämie1* bei Anwendung mit
Metformin und
SGLT2-
Inhibitoren-
Hypoglykämie1* bei Anwendung mit Metformin6,
Gewichtsverlust1

Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindel2
Dysgeusie,
Dysästhesie##

Gefäß- erkrankungen

Hypotonie2

Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts
Übelkeit,
Diarrhoe,
Erbrechen3,
Abdominal- schmerz3,
Obstipation4

Dyspepsie,
Blähungen,
Aufstoßen,
Flatulenz, gastroösophageale
Refluxkrankheit
Cholelithiasis,
Cholezystitis, akute Pankreatitis, verzögerte
Magenentleerung

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes

Haarausfall2

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs- ort
Fatigue
†8
Reaktionen an der
Injektionsstelle
Schmerzen an der
Injektionsstelle

Untersuchungen

erhöhte
Herzfrequenz, erhöhte Lipase- und
Amylasewerte, erhöhter
Calcitoninwert5

4 Die Häufigkeit war in SURPASS-CVOT, in Studien zum Gewichtsmanagement sowie in OSA- und HFpEF-Studien sehr häufig und in T2DM-Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten häufig.
5 Die Häufigkeit war in SURPASS-CVOT, in Studien zum Gewichtsmanagement und in der HFpEF- Studie häufig, in T2DM- und OSA-Studien bei Erwachsenen gelegentlich und in der pädiatrischen T2DM-Studie sehr selten.
6 Die Häufigkeit war in der pädiatrischen T2DM-Studie häufig.
7 Die Häufigkeit war in SURPASS-CVOT sehr häufig und in T2DM-Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten häufig.
8 Die Häufigkeit war in SURPASS-CVOT sehr häufig und in Studien zum Gewichtsmanagement, OSA- und HFpEF-Studien sowie T2DM-Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten häufig.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Tirzepatid wurden in gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Studien bei Erwachsenen, in gepoolten Placebo-kontrollierten Studien zu Gewichtsmanagement, gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Studien und in der Placebo-kontrollierten HFpEF-Studie berichtet, manchmal schwerwiegend (z. B. Urtikaria, Ekzem, Ausschlag, Dermatitis).
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 3,2 %, 5,0 %, 3,0 % bzw. 4,7 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,7 %, 3,8 %, 2,1 % bzw. 3,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Über Fälle von anaphylaktischen Reaktionen und Angioödemen wurde bei der Anwendung des vermarkteten Tirzepatids selten berichtet.

Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Typ-2-Diabetes-Studien bei Erwachsenen
Klinisch signifikante Hypoglykämien (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) oder schwere Hypoglykämien (die die Hilfe einer anderen Person erfordern)) traten bei 10 bis 14 % (0,14 bis 0,16 Ereignisse/Patient und Jahr) der Patienten auf, wenn Tirzepatid mit Sulfonylharnstoffen kombiniert wurde, und bei 14 bis 19 % (0,43 bis 0,64 Ereignisse/Patient und Jahr) der Patienten, wenn Tirzepatid mit Basalinsulin kombiniert wurde.

Die Rate klinisch signifikanter Hypoglykämien bei Anwendung von Tirzepatid als Monotherapie oder als Zusatz zu anderen oralen Antidiabetika betrug bis zu 0,04 Ereignisse/Patient und Jahr (siehe Tabelle 1 und Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien der Phase 3 berichteten 10 (0,2 %) Patienten von 12 Episoden schwerer Hypoglykämie. Von diesen 10 Patienten waren 5 (0,1 %) mit Insulin Glargin oder Sulfonylharnstoff behandelt worden und berichteten jeweils von einer Episode.

Studie zum Gewichtsmanagement
In einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement bei Patienten mit T2DM wurde bei 4,2 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie berichtet (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)). In dieser Studie hatten Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit einem Wirkstoff anwendeten, der die Insulin-Sekretion anregt (z. B. Sulfonylharnstoff), eine höhere Inzidenz von Hypoglykämie (10,3 %) im Vergleich zu mit Tirzepatid behandelten Patienten, die keinen Sulfonylharnstoff einnahmen (2,1 %). Es wurden keine schweren Hypoglykämien berichtet.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen waren gastrointestinale Störungen unter Tirzepatid 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) und 15 mg (43,6 %) im Vergleich zu

Placebo (20,4 %) dosisabhängig erhöht. Übelkeit trat bei 12,2 %, 15,4 % und 18,3 % versus 4,3 % und Diarrhoe bei 11,8 %, 13,3 % und 16,2 % versus 8,9 % unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg versus Placebo auf. Der Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen war typischerweise leicht (74 %) oder mäßig (23,3 %). Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe war in der Phase der Dosiseskalation höher und nahm im Laufe der Zeit ab.

Im Vergleich zur Placebogruppe (0,4 %) brachen mehr Patienten die Behandlung in den Gruppen mit Tirzepatid 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) und 15 mg (6,6 %) aufgrund von gastrointestinalen Ereignissen dauerhaft ab.

In einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement mit Patienten ohne T2DM traten gastrointestinale Störungen unter Tirzepatid 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) und 15 mg (59,2 %) im Vergleich zu Placebo (30,3 %) häufiger auf. Übelkeit trat bei 24,6 %, 33,3 % und 31,0 % versus 9,5 % und Diarrhoe bei 18,7 %, 21,2 % und 23,0 % versus 7,3 % % unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw.
15 mg im Vergleich zu Placebo auf. Der Schweregrad gastrointestinaler Nebenwirkungen war überwiegend leicht (60,8 %) oder mäßig (34,6 %). Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe war in der Phase der Dosiseskalation höher und nahm im Laufe der Zeit ab.

Im Vergleich zur Placebogruppe (0,5 %) brachen mehr Patienten die Behandlung in den Gruppen mit Tirzepatid 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) und 15 mg (4,1 %) aufgrund von gastrointestinalen Ereignissen dauerhaft ab.

Gallenblasen-bezogene Ereignisse

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement lag die Gesamtinzidenz einer Cholezystitis und einer akuten Cholezystitis bei 0,6 % bzw. 0,2 % für die mit Tirzepatid bzw. Placebo behandelten Patienten.

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement, in gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Phase-3-Studien und in einer Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase 3- Studie wurde bei 2,0 %, 0,9 % bzw. 4,4 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten und bei 1,6 %, 0,9 % bzw. 2,7 % der mit Placebo behandelten Patienten eine akute Gallenblasenerkrankung berichtet.

In den Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement waren akute Gallenblasen-Ereignisse positiv mit einer Gewichtsreduktion assoziiert.

Immunogenität

In Phase-3-Studien wurden insgesamt 9 094 mit Tirzepatid behandelte Patienten auf Anti- Arzneimittel-Antikörper (anti drug antibodies, ADA) untersucht. In diesen Studien entwickelten 45,1 % - 65,1 % behandlungsbedingte ADA während des Behandlungszeitraums. Bei 29,8 % - 51,3 % der betrachteten Patienten waren die behandlungsbedingten ADA persistent (das heißt, dass behandlungsbedingte ADA über einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen nachweisbar sind). Bis zu 3 % bzw. 2,3 % hatten neutralisierende Antikörper gegen die Aktivität von Tirzepatid an den Rezeptoren für glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) bzw. Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1). Bis zu 1,2 % bzw. 0,4 % hatten neutralisierende Antikörper gegen natives GIP bzw. natives GLP-1.

Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder einen Einfluss auf die Wirksamkeit von Tirzepatid im Zusammenhang mit der Entwicklung von ADA oder neutralisierenden Antikörpern.

Herzfrequenz

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen führte die Behandlung mit Tirzepatid dosisübergreifend zu einem mittleren maximalen Anstieg der Herzfrequenz von 3 bis

5 Schlägen pro Minute. Der mittlere maximale Anstieg der Herzfrequenz bei mit Placebo behandelten Patienten betrug 1 Schlag pro Minute.

Der prozentuale Anteil von Patienten, die eine Änderung der Ausgangsherzfrequenz von > 20 bpm bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen aufwiesen, betrug 2,1 %, 3,8 % und 2,9 % für Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 2,1 % für Placebo.

Unter Tirzepatid wurden im Vergleich zu Placebo geringfügige mittlere Verlängerungen des PR- Intervalls beobachtet (mittlere Zunahme von 1,4 bis 3,2 ms bzw. mittlere Abnahme von 1,4 ms).
Zwischen Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg und Placebo (jeweils 3,8 %, 2,1 %, 3,7 % bzw. 3 %) wurde kein Unterschied in Bezug auf Arrhythmie und behandlungsbedingte Erregungsleitungsstörungen beobachtet.

In SURPASS-CVOT führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einem maximalen mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 6 bpm.

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement, gepoolten Placebo- kontrollierten OSA-Phase- 3-Studien und in einer Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase- 3-Studie, führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 3 , 2 bzw.
3 Schläge pro Minute. Es gab einen mittleren Anstieg der Herzfrequenz von < 1, < 1 bzw. 1 Schlag pro Minute bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement bei Patienten ohne T2DM betrug der prozentuale Anteil von Patienten, die eine Änderung der Ausgangsherzfrequenz von > 20 bpm bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen aufwiesen 2,4 %, 4,9 % bzw. 6,3 % für Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 1,2 % für Placebo. Unter Tirzepatid bzw. Placebo wurden geringfügige mittlere Verlängerungen des PR-Intervalls beobachtet (mittlere Verlängerung von 0,3 bis 1,4 ms bzw. von 0,5 ms). Zwischen Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg bzw. Placebo (3,7 %, 3,3 %, 3,3 % bzw. 3,6 %) wurde kein Unterschied in Bezug auf Arrhythmie und behandlungsbedingte Erregungsleitungsstörungen beobachtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen, in gepoolten Placebo- kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement, in gepoolten Placebo-kontrollierten OSA- Phase 3-Studien und in einer Placebo-kontrollierten Phase-3-HFpEF-Studie waren die Reaktionen an der Injektionsstelle bei Tirzepatid (3,2 %, 8,0 %, 8,2 % bzw. 6,0 %) im Vergleich zum Placebo (0,4 %, 1,8 %, 2,6 % bzw. 1,6 %) erhöht.

Insgesamt waren in Phase-3-Studien die häufigsten Anzeichen und Symptome von Reaktionen an der Injektionsstelle Erythem und Juckreiz. Der maximale Schweregrad der Reaktionen an der Injektionsstelle bei den Patienten war leicht (91 %) oder mäßig (9 %). Keine Reaktionen an der Injektionsstelle waren schwerwiegend.

Pankreasenzyme

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien führte die Behandlung mit Tirzepatid bei erwachsenen Patienten gegenüber dem Ausganswert zu einem mittleren Anstieg der Pankreasamylase von 33 % bis 38 % und der Lipase von 31 % bis 42 % über alle Dosen hinweg. Bei den mit Placebo behandelten Patienten stieg die Amylase im Vergleich zum Ausgangswert um 4 %, und bei der Lipase wurden keine Veränderungen beobachtet.

In SURPASS-CVOT führte die Behandlung mit Tirzepatid in Monat 36 zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase um 29 % und der Lipase um 28 % gegenüber dem Ausgangswert.

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement, in gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Phase-3-Studien und in einer Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase 3- Studie führte die Behandlung mit Tirzepatid gegenüber dem Ausgangswert zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase um 23 %, 25 % bzw. 28 % und der Lipase um 34 %, 39 % bzw. 32 %. Bei mit Placebo behandelten Patienten stieg die Amylase im Vergleich zum Ausgangswert um 2 %, 1 % bzw.
4 % und die Lipase um 6 %, 4 % bzw. 1 %.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheits- und Immunogenitätsprofile bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit T2DM, die mit Tirzepatid 5 mg und 10 mg einmal wöchentlich behandelt wurden, stimmten mit den oben beschriebenen Merkmalen bei erwachsenen Patienten mit T2DM überein, mit Ausnahme einer höheren Häufigkeit von Erbrechen, Bauchschmerzen und Hypoglykämie in alleiniger Kombination mit Metformin.

Während der pädiatrischen T2DM-Studie traten keine schweren hypoglykämischen Episoden auf.
Während der Placebo-kontrollierten Phase trat eine klinisch signifikante Hypoglykämie (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) bei 28,6 % (1,98 Ereignisse/Patient und Jahr) der mit Tirzepatid behandelten Patienten und bei 10,0 % (0,35 Ereignisse/Patient und Jahr) der mit Placebo behandelten Patienten auf, wenn sie zusätzlich Basalinsulin mit oder ohne Metformin erhielten. Die Rate lag bei 9,1 % (0,28 Ereignisse/Patient und Jahr) bei Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, und bei 4,2 % (0,07 Ereignisse/Patient und Jahr) bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, wenn ausschließlich Metformin zusätzlich verabreicht wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Akute Pankreatitis

Tirzepatid wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Bei mit Tirzepatid behandelten Patienten wurde von akuter Pankreatitis berichtet.

Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Wenn die Diagnose einer Pankreatitis bestätigt wird, darf die Behandlung mit Tirzepatid nicht wieder aufgenommen werden. Wenn keine anderen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, sind Erhöhungen der Pankreasenzyme allein kein Hinweis auf eine akute Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.8).

Hypoglykämie

Bei Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit einem Wirkstoff, der die Insulin-Sekretion anregt (z. B. einem Sulfonylharnstoff), oder in Kombination mit Insulin erhalten, besteht möglicherweise ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch eine Dosisreduktion des Wirkstoffes, der die Insulin-Sekretion anregt, oder des Insulins gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gastrointestinale Wirkungen

Tirzepatid wurde mit gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen können zu Dehydratation führen, was zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, führen kann. Patienten, die mit Tirzepatid behandelt werden, sollten auf das potenzielle Risiko einer Dehydratation aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen treffen, um einen Flüssigkeitsmangel und Elektrolytstörungen zu vermeiden. Dies sollte insbesondere bei älteren Patienten berücksichtigt werden, die anfälliger für solche Komplikationen sein können.

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Tirzepatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich schwerer Gastroparese, nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Diabetische Retinopathie

Eine schnelle Verbesserung der Blutzuckerkontrolle wurde mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie in Verbindung gebracht. Patienten mit diabetischer

Retinopathie sollten engmaschig überwacht und entsprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 5,4 mg Benzylalkohol in jeder Dosis von 0,6 ml Mounjaro KwikPen.

Tirzepatid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit potenziell Auswirkungen auf die Absorptionsrate von gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimitteln. Dieser Effekt, der zu einer reduzierten Cmax und einer verzögerten tmax führt, ist zu Beginn einer Tirzepatid-Behandlung am meisten ausgeprägt.

Gemäß den Ergebnissen einer Studie mit Paracetamol, welches als Modell-Arzneimittel für Evaluierung des Effektes von Tirzepatid auf die Magenentleerung verwendet wurde, ist zu erwarten, dass keine Dosisanpassungen für die meisten gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimittel notwendig sind. Es wird jedoch empfohlen, Patienten mit oralen Arzneimitteln, welche eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Warfarin, Digoxin), insbesondere bei Therapiebeginn oder Dosiserhöhung zu überwachen. Das Risiko einer verzögerten Wirkung sollte auch bei solchen Arzneimitteln berücksichtigt werden, bei denen ein schneller Wirkungseintritt wichtig ist.

Paracetamol

Nach einer Tirzepatid-Einzeldosis von 5 mg war die maximale Plasma-Konzentration (Cmax) von Paracetamol um 50 % reduziert und die mediane tmax um 1 Stunde verzögert. Die Wirkung von Tirzepatid auf die orale Resorption von Paracetamol ist dosis- und zeitabhängig. Bei niedrigen Dosen (0,5 und 1,5 mg) gab es nur eine geringfügige Veränderung der Paracetamol-Exposition. Nach vier aufeinanderfolgenden wöchentlichen Dosen von Tirzepatid (5/5/8/10 mg) wurde keine Wirkung auf die Cmax und tmax von Paracetamol beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) wurde nicht beeinflusst.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tirzepatid ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich.

Orale Kontrazeptiva

Die Verabreichung eines oralen Kombinationskontrazeptivums (0,035 mg Ethinylestradiol plus 0,25 mg Norgestimat, ein Prodrug von Norelgestromin) in Gegenwart einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) führte zu einer Verringerung der Cmax des oralen Kontrazeptivums und der Fläche unter der Kurve (AUC). Die Cmax von Ethinylestradiol wurde um 59 % und die AUC um 20 % verringert, mit einer Verzögerung von tmax um 4 Stunden. Die Cmax von Norelgestromin wurde um 55 % und die AUC um 23 % reduziert, mit einer Verzögerung von tmax um 4,5 Stunden. Die Cmax von Norgestimat wurde um 66 % und die AUC um 20 % reduziert, mit einer Verzögerung von tmax um 2,5 Stunden. Diese Verringerung der Exposition nach einer Einzeldosis von Tirzepatid wird nicht als klinisch relevant erachtet. Eine Dosisanpassung oraler Kontrazeptiva ist nicht erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter wird bei Behandlung mit Tirzepatid empfohlen zu verhüten.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tirzepatid bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Tirzepatid wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeptiva anwenden, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder es zu einer Schwangerschaft kommt, sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Tirzepatid sollte aufgrund der langen Halbwertszeit mindestens 1 Monat vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Stillzeit

Nach einmaliger Gabe einer 5 mg Dosis wurde festgestellt, dass die Konzentration von Tirzepatid in der Muttermilch nicht nachweisbar bis sehr niedrig war, verglichen mit den Plasmakonzentrationen.
Da Tirzepatid eine Aminosäuresequenz ist, wird erwartet, dass jede geringe in der Muttermilch vorkommende Menge abgebaut und nicht oral als wirksames Medikament vom gestillten Säugling aufgenommen wird. Es ist nicht bekannt, ob die durch Tirzepatid verursachte verringerte Nahrungsaufnahme der Mutter die Zusammensetzung oder den Nährstoffgehalt der Muttermilch beeinflusst. Zusammenfassend könnte Tirzepatid für die Anwendung während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Tirzepatid auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Tierstudien mit Tirzepatid zeigten keine direkten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.
(siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Tirzepatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Tirzepatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um eine Hypoglykämie beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Im Falle einer Überdosierung sollte eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden. Bei den Patienten können gastrointestinale Nebenwirkungen einschließlich Übelkeit auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Tirzepatid. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von Tirzepatid (etwa 5 Tage) kann eine längere Beobachtung und Behandlung dieser Symptome erforderlich sein.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline, ATC-Code: A10BX16

Wirkmechanismus

Tirzepatid ist ein lang wirkender GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist, der hochselektiv für humane GIP- und GLP-1-Rezeptoren ist. Tirzepatid hat eine hohe Affinität sowohl zu den GIP- als auch zu den GLP-1-Rezeptoren. Die Aktivität von Tirzepatid auf den GIP-Rezeptor ähnelt der des nativen GIP-Hormons. Die Aktivität von Tirzepatid am GLP-1-Rezeptor ist im Vergleich zum nativen GLP-1- Hormon geringer. Beide Rezeptoren sind auf den endokrinen α- und β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, sowie in Herz, Gefäßen, Immunzellen (Leukozyten), Darm und Niere vorhanden. GIP-Rezeptoren sind auch auf Adipozyten zu finden.

Darüber hinaus werden sowohl GIP- als auch GLP-1-Rezeptoren in den Bereichen des Gehirns exprimiert, die für die Appetitregulierung wichtig sind. Tierstudien zeigen, dass Tirzepatid sich in Neuronen in Gehirnregionen, die an der Regulierung des Appetits und der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, anreichert und diese aktiviert. Tierstudien zeigen, dass Tirzepatid den Fettstoffwechsel über den GIP-Rezeptor modulieren kann. In menschlichen Adipozyten, die in vitro kultiviert wurden, wirkt Tirzepatid an GIP-Rezeptoren, um die Glukoseaufnahme zu regulieren sowie die Lipidaufnahme und Lipolyse zu modulieren.

Kontrolle des Blutzuckerspiegels

Tirzepatid verbessert die glykämische Kontrolle durch Senkung der Nüchtern- und postprandialen Glukosekonzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über unterschiedliche Mechanismen.

Appetitregulierung und Energiestoffwechsel

Tirzepatid senkt das Körpergewicht und die Körperfettmasse. Die Reduktion des Körpergewichts ist hauptsächlich auf die reduzierte Fettmasse zurückzuführen. Die mit der Reduzierung des Körpergewichts und der Körperfettmasse verbundenen Mechanismen beinhalten eine verringerte Nahrungsaufnahme durch die Regulierung des Appetits. Klinische Studien zeigen, dass Tirzepatid die Energieaufnahme und den Appetit reduziert, indem es das Sättigungsgefühl steigert und das Hungergefühl verringert. Tirzepatid reduziert auch die Intensität von Heißhungerattacken und Vorlieben für zucker- und fettreiche Lebensmittel. Tirzepatid moduliert den Fettstoffwechsel.

Pharmakodynamische Wirkungen

Insulinausschüttung

Tirzepatid erhöht die Glukosesensitivität der β-Zellen des Pankreas. Es steigert die Insulinsekretion in der ersten und zweiten Phase in einer glukoseabhängigen Weise.

In einer hyperglykämischen Clamp-Studie bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde Tirzepatid hinsichtlich der Insulinsekretion mit Placebo und dem selektiven GLP-1-Rezeptor- Agonisten Semaglutid 1 mg verglichen. Tirzepatid 15 mg erhöhte die Insulinsekretionsrate in der ersten und zweiten Phase um 466 % bzw. 302 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei der Insulinsekretionsrate in der ersten und zweiten Phase gab es unter Placebo keine Veränderung.

Insulinempfindlichkeit

Tirzepatid verbessert die Insulinsensitivität.

Tirzepatid besteht aus 39 Aminosäuren und hat eine anhängende C20-Fettdisäureeinheit, welche die Albuminbindung ermöglicht und die Halbwertszeit verlängert.

Resorption

Die maximale Konzentration von Tirzepatid wird 8 bis 72 Stunden nach subkutaner Gabe erreicht. Die Steady-State-Exposition wird nach 4 Wochen bei einmal wöchentlicher Gabe erreicht. Die Tirzepatid- Exposition steigt proportional zur Dosis an.

Bei subkutaner Gabe von Tirzepatid in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm wurde jeweils eine ähnliche Exposition erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Tirzepatid betrug 80 %.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tirzepatid im Steady State nach subkutaner Gabe bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beträgt etwa 10,3 l und 9,7 l bei Patienten mit Adipositas.

Tirzepatid wird stark an Plasma-Albumin gebunden (99 %).

Biotransformation

Tirzepatid wird durch proteolytische Spaltung der Peptidkette, Beta-Oxidation der C20- Fettdisäureeinheit und Amid-Hydrolyse metabolisiert.

Elimination

Die scheinbare mittlere Clearance von Tirzepatid in der Population beträgt schätzungsweise 0,06 l/h mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Tagen, was eine einmal wöchentliche Verabreichung ermöglicht.

Tirzepatid wird durch Metabolisierung eliminiert. Die primären Ausscheidungswege von Tirzepatid- Metaboliten verlaufen über Urin und Fäzes. Intaktes Tirzepatid wurde im Urin oder Fäzes nicht gefunden.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Tirzepatid. Basierend auf einer Analyse der PK der Population nimmt die Exposition von Tirzepatid mit abnehmendem Körpergewicht zu; der Einfluss des Körpergewichts auf die PK von Tirzepatid scheint jedoch klinisch nicht relevant zu sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion