Tacrolimus: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

Advagraf

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Advagraf ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Advagraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Verschiedene orale Formulierungen von Tacrolimus sollten nicht ohne klinische Überwachung untereinander substituiert werden. Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscharakteristika ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten;
Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
Dosierung
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Advagraf wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung“). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war unter Advagraf die AUC0-24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (Prograf) bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Advagraf empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Advagraf-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden.
Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
Die Advagraf-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Die Dosis von Advagraf wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Advagraf als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Umstellung von Prograf-behandelten Patienten auf Advagraf
Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Prograf Kapseln auf eine einmal tägliche Einnahme von Advagraf umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Advagraf sollte am Morgen eingenommen werden.

Bei stabilen Patienten, die von Prograf Kapseln (zweimal täglich) auf Advagraf (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0-24) unter Advagraf annähernd 10% niedriger als unter Prograf. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC024) ist für Advagraf und Prograf vergleichbar. Nach Umstellung von Prograf Kapseln auf Advagraf sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Nach der Umstellung sollten die Tacrolimus-Talspiegel überwacht werden und wenn nötig Dosisanpassungen durchgeführt werden, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten.
Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 and 4.5). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Advagraf- Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin- Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimusbasierte Therapie 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Advagraf zu überwachen.

Behandlung der Transplantatabstoßung
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), muss die AdvagrafDosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation
Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Advagraf einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation
Bei erwachsenen Patienten, die auf Advagraf umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Advagraf bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten gibt, kam bei lungentransplantierten Patienten Prograf in einer oralen Initialdosis von 0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung
Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der
Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist bei den zwei Formulierungen Advagraf und Prograf vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Advagraf unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Prograf auf Advagraf, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Advagraf-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 - 15 ng/ml.

Spezielle Patientenpopulationen

Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe Abschnitt 5.2), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Advagraf bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfehlung kann noch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Advagraf ist eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die Tagesdosis von Advagraf einmal täglich am Morgen einzunehmen. Advagraf Hartkapseln, retardiert, sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind im Ganzen mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Advagraf im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt eingenommen werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.

Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlaflosigkeit.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV- Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Advagraf, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV- assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig:
Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte,
Leukozytose
Gelegentlich:
Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, thrombotische Mikroangiopathie Selten:
thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie
Nicht bekannt:
Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische
Anämie, febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen
Selten:
Hirsutismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie
Häufig:
metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie,
Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie,
Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie,
Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie
Gelegentlich:
Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie

Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:
Schlaflosigkeit
Häufig:
Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen,
Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive
Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume
Gelegentlich:
psychotische Störung

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Kopfschmerzen, Tremor
Häufig:
Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere
Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung
Gelegentlich:
Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma,
Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie
Selten:
erhöhter Tonus
Sehr selten:
Myasthenie
Nicht bekannt:
posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Augenerkrankungen
Häufig:
Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie
Gelegentlich:
Katarakt
Selten:
Blindheit
Nicht bekannt:
Neuropathie des Nervus opticus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:
Tinnitus
Gelegentlich:
Hörschwäche
Selten:
neurosensorische Taubheit
Sehr selten:
eingeschränktes Hörvermögen

Herzerkrankungen
Häufig:
ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie
Gelegentlich:
Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre
Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen
Selten:
Perikarderguss
Sehr selten:
Torsades de pointes

Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:
Hypertonie
Häufig:
thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive
Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen
Gelegentlich:
tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig:
Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten,
Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
Gelegentlich:
Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Selten:
Akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Durchfall, Übelkeit
Häufig:
Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im
Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand,
Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und
Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische
Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer
Stuhl
Gelegentlich:
akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung Selten:
Pankreaspseudozyste, Subileus

Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:
Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis,
Cholestase und Ikterus
Selten:
mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der
Leberarterie
Sehr selten:
Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:
Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen
Gelegentlich:
Dermatitis, Photosensibilität
Selten:
Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
Sehr selten:
Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:
Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe,
Schmerz in den Extremitäten
Gelegentlich:
Gelenkerkrankungen
Selten:
beeinträchtigte Beweglichkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig:
Nierenfunktionsstörung
Häufig:
Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie,
Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre Gelegentlich:
hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie
Sehr selten:
Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:
Dysmenorrhö und Uterusblutungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände,
Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
Gelegentlich:
grippeartige Erkrankung, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, multiples
Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit
Selten:
Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst
Sehr selten:
Zunahme des Fettgewebes

Untersuchungen
Sehr häufig:
anormale Leberfunktionstests
Häufig:
erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme
Gelegentlich:
erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz,
Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut

Sehr selten:
anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig:
primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Advagraf wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung Advagraf vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern liegen noch keine klinischen Daten für Advagraf vor.

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:
Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.

Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
Aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden, und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten. Die Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.
Dosisanpassungen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren. Es kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

Auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus- Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus- Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus- Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten. Auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert.

P-Glykoprotein
Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P- Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu

überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Präparate
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Advagraf zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Impfung
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Nephrotoxizität
Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Das Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden.
Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt.

Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus- Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Herzerkrankungen
In seltenen Fällen war unter Prograf eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Advagraf vorkommen kann. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B.

mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 – 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Advagraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus–Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)- assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Advagraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV- PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang. In einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet.

Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Advagraf, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen); wie z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges

Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)) Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden. Wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)- Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.

Spezielle Patientenpopulationen
Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörper [PRA]).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile
Da Advagraf Kapseln Lactose enthalten, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Drucktinte, die zur Markierung von Advagraf Kapseln verwendet wird, enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnuss und Soja hypersensitiv reagieren, sollte das Risiko und der Schweregrad einer Hypersensitivität gegen den Nutzen der Anwendung von Advagraf abgewogen werden. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Auch das Absetzen solcher Arzneimittel oder pflanzlicher Heilmittel kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus und damit die Tacrolimus- Blutspiegel beeinflussen.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Tacrolimus-Blutspiegel bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren, hauptsächlich auf eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung zurückzuführen ist. Die Wirkung auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprägt.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners engmaschig zu überwachen sowie die Funktion des Transplantats, die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen einschließlich Neurotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern können, zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Ebenso sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit mehreren Substanzen gegeben wird, die den CYP3A4-Stoffwechsel beeinträchtigen, da die Wirkungen auf die Tacrolimus-Exposition verstärkt werden oder einen entgegenwirkenden Effekt zeigen können.

Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die gegebenen Beispiele für Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht als inklusiv oder vollständig anzusehen. Konsultieren Sie die Fachinformation von jedem Arzneimittel, das gleichzeitig mit Tacrolimus angewendet wird, um Informationen bezüglich Verstoffwechselung, Wechselwirkungen, möglichen Risiken und besonderen Maßnahmen bei gleichzeitiger Gabe zu erhalten.

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Starke CYP3A4-Inhibitoren:
Antimykotika (z. B.
Ketoconazol, Itraconazol,
Posaconazol, Voriconazol), die
Makrolid-Antibiotika (z. B.
Telithromycin,
Troleandomycin,
Clarithromycin, Josamycin),
HIV-Proteaseinhibitoren (z. B.
Ritonavir, Nelfinavir,
Saquinavir), HCV-
Proteaseinhibitoren (z. B.
Telaprevir, Boceprevir und die
Kombination aus Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), Nefazodon, der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat und die Kinaseinhibitoren Idelalisib, Ceritinib.
Starke Wechselwirkungen wurden auch mit dem
Makrolid-Antibiotikum
Erythromycin beobachtet.
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Nephrotoxizität, Neurotoxizität,
QT-Verlängerung) steigern, was eine engmaschige Überwachung erfordert [siehe Abschnitt 4.4].
Rasche und steile Anstiege der
Tacrolimus-Spiegel können bereits innerhalb 1–3 Tage nach der gleichzeitigen Anwendung trotz einer sofortigen Reduktion der Tacrolimus-Dosis auftreten.
Die Tacrolimus-Gesamtexposition kann um das > 5-Fache ansteigen.
Wenn Ritonavir-Kombinationen gleichzeitig verabreicht werden, kann die Tacrolimus-Exposition um das > 50-Fache ansteigen. Bei fast allen Patienten kann eine Reduktion der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein, und eine vorübergehende Unterbrechung der Tacrolimus-Gabe kann ebenfalls notwendig werden.
Die Wirkung auf die
Blutkonzentrationen von
Tacrolimus kann mehrere Tage nach Beendigung der gleichzeitigen Gabe anhalten.
Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4- Inhibitors unvermeidbar ist, ziehen Sie in Erwägung, die Tacrolimus-Dosis an dem Tag auszulassen, an dem die Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors begonnen wird. Die Anwendung von Tacrolimus ist am darauffolgenden Tag mit einer reduzierten Dosis basierend auf den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut wieder aufzunehmen. Änderungen sowohl der Tacrolimus- Dosierung und/oder der Dosierungshäufigkeit sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Inhibitor- Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der Behandlung sollte die geeignete Dosierung und Dosierungshäufigkeit von Tacrolimus anhand der Konzentrationen von Tacrolimus im Blut bestimmt werden. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Moderate oder schwache
CYP3A4-Inhibitoren:
Antimykotika (z. B.
Fluconazol, Isavuconazol,
Clotrimazol, Miconazol), die
Makrolid-Antibiotika (z. B.
Azithromycin),
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4]. Es kann zu einem raschen Anstieg Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut häufig, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung überwachen. Tacrolimus-Dosis bei Bedarf reduzieren [siehe Abschnitt 4.2]. Die

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Calciumkanalblocker (z. B.
Nifedipin, Nicardipin,
Diltiazem, Verapamil),
Amiodaron, Danazol,
Ethinylestradiol, Lansoprazol,
Omeprazol, die gegen das
HCV eingesetzten antiviralen
Mittel Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, das gegen das CMV eingesetzte antivirale Mittel Letermovir, die Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib, Crizotinib und Imatinib sowie pflanzliche Heilmittel (der traditionellen chinesischen Medizin) mit Auszügen aus Schisandra sphenanthera des Tacrolimus-Spiegels kommen.
Nierenfunktion, QT-
Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Die folgenden Substanzen haben sich in vitro als potenzielle Inhibitoren des
Stoffwechsels von Tacrolimus erwiesen: Bromocriptin,
Cortison, Dapson, Ergotamin,
Gestoden, Lidocain,
Mephenytoin, Midazolam,
Nilvadipin, Norethisteron,
Chinidin, Tamoxifen
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren [siehe Abschnitt
4.2]. Die Nierenfunktion, QT-
Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Starke CYP3A4-Induktoren:
Rifampicin, Phenytoin,
Carbamazepin, Apalutamid,
Enzalutamid, Mitotan oder
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das
Abstoßungsrisiko steigern [siehe
Abschnitt 4.4].
Die maximale Wirkung auf die
Blutkonzentrationen von
Tacrolimus kann 1–2 Wochen nach der gleichzeitigen Gabe erfolgen. Die Wirkung kann 1– 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung anhalten.
Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, kann bei den Patienten eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein. Änderungen der Tacrolimus-Dosierung sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Induktor- Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der CYP3A4-Induktor-

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Behandlung muss die
Tacrolimus-Dosierung gegebenenfalls schrittweise angepasst werden. Die
Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Moderate CYP3A4-
Induktoren:
Metamizol, Phenobarbital,
Isoniazid, Rifabutin,
Efavirenz, Etravirin,
Nevirapin; schwache
CYP3A4-Induktoren:
Flucloxacillin
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das
Abstoßungsrisiko steigern [siehe
Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Caspofungin
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das
Abstoßungsrisiko steigern. Der
Wechselwirkungsmechanismus ist nicht bestätigt.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)
Es liegen Berichte über erhöhte
Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor. Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und
Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus- Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen [siehe Abschnitte 4.2 und 4.4].
Arzneimittel, die bekanntermaßen eine hohe
Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, z. B. NSARs, orale
Antikoagulanzien, orale
Antidiabetika
Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden.
Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, sollten berücksichtigt werden.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen [siehe Abschnitt 4.2].

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Kortikosteroid-
Erhaltungsdosen
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das
Abstoßungsrisiko steigern [siehe
Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon
Kann bei Anwendung zur
Behandlung akuter
Abstoßungsreaktionen die
Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen (erhöhen oder senken).
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
Direkt wirkende antivirale
Mittel (DAA)
Können aufgrund von
Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie im
Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-Virus die
Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen. Es kann zu einer
Senkung der Tacrolimus-
Blutspiegel kommen.
Das Potenzial mancher DAAs zur
Hemmung von CYP3A4 kann diesem Effekt jedoch entgegenwirken oder zu erhöhten
Tacrolimus-Blutspiegeln führen.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen, um die Wirksamkeit und Sicherheit weiterhin zu gewährleisten.

Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus und einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Da die Behandlung mit Tacrolimus mit einer Hyperkaliämie verbunden sein kann oder eine bereits bestehende Hyperkaliämie verstärken kann, sollten eine hohe Kaliumzufuhr oder kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), ist Vorsicht geboten, da Trimethoprim bekanntermaßen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Mycophenolsäure. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft
Die Ergebnisse von Untersuchungen an Frauen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Es besteht das Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen (z. B. Inzidenz bei Neugeborenen von 7,2 %, d. h. 8 von 111), die sich in der Regel spontan normalisiert. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren).

Ergebnisse aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung [EUPAS37025] In einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden 2 905 Schwangerschaften aus dem „Transplant Pregnancy Registry International“ (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter 247 Nieren- und 136 Lebertransplantationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere Immunsuppressiva erhielten, bewertet. Auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete Schwangerschaften mit Tacrolimus-Exposition im ersten Trimester) deuteten die Studienergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin. Bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine höhere Prävalenz von Spontanaborten beobachtet. Bei Nierentransplantationspatientinnen wurde auch eine höhere Präeklampsieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Insgesamt lag jedoch keine ausreichende Evidenz vor, um das Risiko dieser Ergebnisse zu beurteilen. Bei Nieren- und Lebertransplantationspatientinnen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, waren etwa 45–55 % der Lebendgeburten Frühgeburten, während 75–85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewicht aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva beobachtet, obwohl die Schlussfolgerungen durch die begrenzte Evidenzlage erschwert wurden.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Advagraf nicht stillen.

Fertilität
Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter Spermienanzahl und –motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Advagraf) auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist.
Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus- Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AD02 Wirkmechanismus Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und -Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus (Advagraf)

Lebertransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, bei 471 de novo Lebertransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe (N = 237) 32,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 234) 29,3%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf – Prograf) lag bei 3,3% (95% Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 89,2% für Advagraf und 90,8% für Prograf; im Advagraf-Arm traten 25 (14 Frauen, 11 Männer) und im Prograf-Arm 24 (5 Frauen, 19 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 85,3% für Advagraf und 85,6% für Prograf.

Nierentransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Advagraf und Prograf wurde, jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden, bei 667 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen in der Advagraf-Gruppe (N = 331) 18,6% und in der Prograf-Gruppe (N = 336) 14,9%. Die Behandlungsdifferenz (Advagraf - Prograf) lag bei 3,8% (95% Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 96,9% für Advagraf und 97,5% für Prograf; im Advagraf-Arm traten 10 (3 Frauen, 7 Männer) und im Prograf-Arm 8 (3 Frauen, 5 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 91,5% für Advagraf und 92,8% für Prograf.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Advagraf ist eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Durchschnitt nach ca. 2 Stunden (tmax) erreicht wird.
Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Formulierung) liegt im Bereich von 20 - 25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6 - 43%). Die orale Bioverfügbarkeit von Advagraf war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Advagraf waren bei Gabe mit Nahrungsmitteln beeinträchtigt.
Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Advagraf begonnen werden kann.
Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Advagraf im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
Verteilung
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus größtenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und -1-saures Glykoprotein.
Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.

Metabolisierung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: {Monat JJJJ} Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.euverfügbar.

Envarsus

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Envarsus ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Tacrolimus erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen
Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Infolge einer Umstellung auf eine alternative Formulierung muss eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.

Dosierung

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Tacrolimus wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime.

Die Dosierung von Envarsus sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung“). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.

Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden;
konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Die Dosis von Envarsus wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. Veränderungen des Zustands des Patienten nach Transplantation können die Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.

Vergessene Dosis
Eine vergessene Einnahme einer Dosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Es sollte keine doppelte Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
Die Envarsus-Therapie sollte mit 0,17 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
Die Envarsus-Therapie sollte mit 0,11-0,13 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen.
Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Umstellung von mit Prograf oder Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus - Allograft- Transplantatpatienten Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Tacrolimus-haltige Arzneimittel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der gleichen Dosierung ersetzt werden.
Allograft-Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus-Erhaltungsdosis sollte daher 30 % weniger als die Prograf- oder Advagraf-Dosis betragen.

Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus-Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (zweimal täglich) auf Envarsus (einmal täglich) im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die mittlere systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC0-24) ähnlich wie die der Tacrolimus-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung. Das Verhältnis zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) von Envarsus ist vergleichbar mit dem der Tacrolimus-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung.
Es wurden keine Studien zur Umstellung von mit Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus durchgeführt; die Daten von gesunden Probanden lassen darauf schließen, dass das gleiche Umstellungsverhältnis wie bei der Umstellung von Prograf auf Envarsus verwendet werden kann.

Nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (z. B. Prograf Kapseln) oder von Advagraf Retardkapseln auf Envarsus sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Es sollten Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass nach der Umstellung eine gleiche systemische Exposition aufrechterhalten wird. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe muss berücksichtigt werden, dass möglicherweise höhere Dosierungen erforderlich sind, um die Ziel-Talspiegel zu erreichen.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Besondere Achtsamkeit ist geboten, wenn Patienten von Ciclosporin-basierter auf Tacrolimus-basierte Therapie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) umgestellt werden. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacrolimus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem man die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und den klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt hat.
Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin initiiert. Die Überwachung von Ciclosporin Blutkonzentrationen sollte nach der Umstellung fortgesetzt werden, weil die Clearance von Ciclosporin verändert sein könnte.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation
Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Tacrolimus einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils in Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.

Therapeutische Arzneimittelüberwachung

Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der
Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können nach Anpassungen des Envarsus-Dosisregimes mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach einer Nierentransplantation gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie bei 5-15 ng/ml.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Aufrechterhaltung der Tacrolimus-Talblutspiegel im angestrebten Zielbereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe Abschnitt 5.2), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern könnten Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. In klinischen Studien wurden Patienten von zweimal täglich Prograf im Verhältnis von 1:0,85 (mg:mg) auf Envarsus umgestellt.

Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Envarsus ist eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Envarsus einmal täglich am Morgen einzunehmen.
Die Tabletten sind sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung vollständig mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Envarsus im Nüchternzustand einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Tacrolimus (aufgetreten bei > 10 % der Patienten) sind Tremor, Niereninsuffizienz, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie, Schlafstörungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, ist die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Tacrolimus, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

System- organklasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems

Anämie,
Thrombo- zytopenie,
Leukopenie, abnorme
Erythrozyten- werte,
Leukozytose
Blutgerin- nungs- störungen,
Panzytopenie,
Neutropenie, abnorme
Gerinnungs- und Blutungs- werte, thrombotische
Mikroangio- pathie
Thrombo- tisch-thrombo- zytopenische
Purpura,
Hypopro- thrombin-ämie

Pure Red
Cell Aplasia
(Erythro- blastopenie),
Agranulo- zytose, hämoly- tische
Anämie, febrile
Neutropenie
Endokrine
Erkrankungen

Hirsutismus

Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen
Diabetes mellitus, hyper- glykämische
Zustände,
Hyper- kaliämie
Anorexie, metabolische
Azidose, andere
Elektrolyt- störungen,
Hypo- natriämie,
Flüssigkeits- überlastung,
Hyper- urikämie,
Hypomag- nesiämie,
Hypo- kaliämie,
Hypo- kalziämie,
Appetitver- minderung,
Hyper- cholesterin- ämie, Hyper- lipidämie,
Hypertri- glyceridämie,
Hypo- phosphatämie
Dehydrata- tion, Hypogly- kämie, Hypo- proteinämie,
Hyper- phosphatämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaf- losigkeit
Verwirrtheit und Des- orientiertheit,
Depression,
Angst- zustände,
Halluzina- tionen,
Geistes- krankheiten, depressive
Verstimmung, depressive
Erkrankungen und Störungen,
Alpträume
Psychotische
Störung

System- organklasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt
Erkrankungen des Nerven- systems
Kopf- schmerzen,
Tremor
Störungen des
Nerven- systems,
Krampf- anfälle,
Bewusstseins- störungen, periphere
Neuropathien,
Schwindel- gefühl,
Parästhesien und Dysästhe- sien, Schreib- störung
Enzephalo- pathie,
Blutungen im
Zentral- nervensystem und Apoplexie,
Koma, Sprach- störungen,
Paralyse und
Parese,
Amnesie
Erhöhter
Tonus
Myas- thenie
Posteriores
Reversibles
Enzephalo- pathie-
Syndrom
(PRES)
Augen- erkrankungen

Augen- erkrankungen, verschwom- menes Sehen,
Photophobie
Katarakt
Blindheit

Neuropathie des Nervus opticus
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus
Hörschwäche
Neuro- sensorische
Taubheit
Ein- geschränk- tes Hör- vermögen

Herz- erkrankungen

Ischämische
Störungen der
Herzkranz- gefäße,
Tachykardie
Herz- insuffizienz, ventrikuläre
Arrhythmien und Herz- stillstand, supraventri- kuläre
Arrhythmien,
Kardiomyo- pathien, ventrikuläre
Hypertrophie,
Palpitationen
Perikard- erguss
Torsades de pointes

Gefäß- erkrankungen
Hypertonie
Thrombo- embolische und ischämische
Ereignisse, hypotensive
Gefäßerkran- kungen,
Hämorrhagie, periphere
Gefäßerkran- kungen
Venen- thrombose der tiefen
Extremitäten,
Schock, Infarkt

System- organklasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Erkrankungen des Lungen- parenchyms,
Dyspnoe,
Pleuraerguss,
Husten,
Pharyngitis,
Anschwellen und
Entzündung der Nasen- schleimhaut
Atem- insuffizienz,
Erkrankungen der Atemwege,
Asthma akutes
Atemnot- syndrom

Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts
Diarrhö,
Übelkeit
Gastro- intestinale
Zeichen und
Symptome,
Erbrechen,
Schmerzen im
Magen-Darm-
Bereich und
Abdomen, gastro- intestinaler
Entzündungs- zustand,
Blutungen aus dem Magen-
Darm-Trakt,
Magen-Darm-
Geschwür und
Perforation,
Aszites,
Stomatitis und
Ulzeration,
Obstipation, dyspeptische
Zeichen und
Symptome,
Flatulenz,
Blähungen und
Aufgebläht- heit, weicher
Stuhl
Akute und chronische
Pankreatitis,
Peritonitis,
Ileus paralyticus, gastro- ösophageale
Reflux- krankheit, beein- trächtigte
Magen- entleerung
Pankreas- pseudozyste,
Subileus

Leber- und
Gallen- erkrankungen

Erkrankungen der
Gallenwege, hepato- zelluläre
Schäden und
Hepatitis,
Cholestase und
Gelbsucht

Mit Venen- verschluss einher- gehende
Leber- erkrankung,
Thrombose der
Leberarterie
Leber- versagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Exanthem,
Pruritus,
Alopezie,
Akne, vermehrtes
Schwitzen
Dermatitis,
Photo- sensibilität
Toxische epidermale
Nekrolyse
(Lyell-
Syndrom)
Stevens-
Johnson-
Syndrom

System- organklasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt
Skelett- muskulatur-,
Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen

Gelenk- schmerzen,
Rücken- schmerzen,
Muskel- krämpfe,
Glieder- schmerzen
Gelenk- erkrankungen
Beeinträch- tigte
Beweglichkeit

Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Nieren- funktions- störung
Nieren- insuffizienz, akute Nieren- insuffizienz, toxische
Nephropathie,
Tubulus- nekrose,
Veränderun- gen des Harns,
Oligurie,
Störungen von
Harnblase und
Harnröhre
Hämolytisch- urämisches
Syndrom,
Anurie

Nephro- pathie, hämor- rhagische
Zystitis

Erkrankungen der Geschlechts- organe und der
Brustdrüse

Dysmenorrhö und
Gebärmutter- blutung

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am Verab- reichungsort

Fieberhafte
Erkrankun- gen,
Schmerzen und
Beschwerden, asthenische
Zustände,
Ödeme, gestörtes
Empfinden der
Körper- temperatur
Grippe- ähnliche
Erkrankun- gen,
Zittrigkeit,
Krankheits- gefühl, multiples
Organ- versagen,
Druckgefühl in der Brust,
Temperatur- unverträglich- keit
Sturz, Ulkus,
Beklemmung in der Brust,
Durst
Zunahme des Fett- gewebes

Untersuchungen Anormale
Ergebnisse bei Leber- funktions- tests
Erhöhte
Blutspiegel der alkalischen
Phosphatase,
Gewichts- zunahme
Erhöhte
Amylase- werte,
Auffälligkei- ten beim EKG, abnorme Herz- und
Pulsfrequenz,
Gewichts- abnahme, erhöhte Laktat- dehydroge- nasekon- zentrationen im Blut

Abnor- males
Echokar- diogramm

System- organklasse
Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt
Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplika- tionen

Primäre
Funktions- störung des
Transplantats

In klinischen Studien an Nierentransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2 % der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Harnwegsinfektionen, Bluthochdruck, BK-Virusinfektion, Nierenfunktionsstörungen, Durchfall, Toxizität verschiedener Mittel und toxische Nephropathie, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Alles in allem scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
In klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2 % der Patienten) Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nierentransplantatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind mit Tacrolimus beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen unerwünschten Wirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Studien für die retardierte Formulierung Envarsus vor.

Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Empfängern eines Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantats liegen noch keine klinischen Daten für Envarsus vor.

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:
Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.

Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial

Aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dosisanpassungen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren. Es kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Präparate

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, die bekannte neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Impfung

Nephrotoxizität

Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Das Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden.
Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der
Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS))

Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden. Wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)- Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom) erhöhen.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind eine bereits bestehende Herzerkrankung, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberlastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Tacrolimus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de Pointes verursacht. Bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long-QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)– assoziierte, lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten, lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral- Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang. In einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet.
Wie bei anderen immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen) wie z. B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen einschließlich Transplantatabstoßung führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krampfanfälle und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRT) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krampfanfälle und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.

Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus-B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder begleitende Arzneimittel, die mit einer PRCA assoziiert sind.

Spezielle Patientenpopulationen

Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis Panel-reaktiver Antikörper, PRA).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile

Envarsus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Präparaten, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Auch das Absetzen solcher Arzneimittel oder pflanzlicher Präparate kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus und damit die Tacrolimus- Blutspiegel beeinflussen.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Tacrolimus-Blutspiegel bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren hauptsächlich auf eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung zurückzuführen ist. Die Wirkung auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprägt.

Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners engmaschig zu überwachen sowie die Funktion des Transplantats, die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen, einschließlich Neurotoxizität, bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern können, zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Ebenso sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit mehreren Substanzen gegeben wird, die den CYP3A4-Stoffwechsel beeinträchtigen, da die Wirkungen auf die Tacrolimus-Exposition verstärkt werden oder einen entgegenwirkenden Effekt zeigen können.

Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die gegebenen Beispiele für Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht als inklusiv oder vollständig anzusehen. Konsultieren Sie die Fachinformation von jedem Arzneimittel, das gleichzeitig mit Tacrolimus angewendet wird, um Informationen bezüglich Verstoffwechselung, Wechselwirkungen, möglichen Risiken und besonderen Maßnahmen bei gleichzeitiger Gabe zu erhalten.

Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus

Arzneimittel-
/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung
Grapefruit oder Grapefruitsaft
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4].
Grapefruit oder Grapefruitsaft vermeiden.
Ciclosporin
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen.
Zusätzlich können synergistische/additive nephrotoxische Effekte auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und
Tacrolimus sollte vermieden werden [siehe Abschnitt 4.4].
Arzneimittel, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben:
Aminoglykoside,
Gyrasehemmer, Vancomycin,
Sulfamethoxazol +
Trimethoprim, NSARs,
Ganciclovir, Aciclovir,
Amphotericin B, Ibuprofen,
Cidofovir, Foscarnet
Können die nephrotoxischen oder neurotoxischen Effekte von
Tacrolimus verstärken.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und
Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen oder neurotoxischen Effekten sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf anpassen.
Starke CYP3A4-Inhibitoren:
Antimykotika (z. B.
Ketoconazol, Itraconazol,
Posaconazol, Voriconazol), die Makrolid-Antibiotika
(z. B. Telithromycin,
Troleandomycin,
Clarithromycin, Josamycin,),
HIV-Proteaseinhibitoren
(z. B. Ritonavir, Nelfinavir,
Saquinavir), HCV-
Proteaseinhibitoren (z. B.
Telaprevir, Boceprevir und die Kombination aus
Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), Nefazodon, der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat und die Kinaseinhibitoren Idelalisib, Ceritinib Starke Wechselwirkungen wurden auch mit dem Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B.
Nephrotoxizität, Neurotoxizität,
QT-Verlängerung) steigern, was eine engmaschige Überwachung erfordert [siehe Abschnitt 4.4].
Rasche und steile Anstiege der
Tacrolimus-Spiegel können bereits innerhalb 1–3 Tage nach der gleichzeitigen Anwendung trotz einer sofortigen Reduktion der Tacrolimus-Dosis auftreten. Die Tacrolimus-Gesamtexposition kann um das > 5-Fache ansteigen. Wenn Ritonavir-Kombinationen gleichzeitig verabreicht werden, kann die Tacrolimus-Exposition um das > 50-Fache ansteigen. Bei fast allen Patienten kann eine Reduktion der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein, und eine vorübergehende Unterbrechung der Tacrolimus- Gabe kann ebenfalls notwendig werden.
Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors unvermeidbar ist, ziehen Sie in Erwägung, die Tacrolimus- Dosis an dem Tag auszulassen, an dem die Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors begonnen wird. Die Anwendung von Tacrolimus ist am darauffolgenden Tag mit einer reduzierten Dosis basierend auf den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut wieder aufzunehmen. Änderungen sowohl der Tacrolimus- Dosierung und/oder der Dosierungshäufigkeit sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese

Arzneimittel-
/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung
Makrolid-Antibiotikum
Erythromycin beobachtet
Die Wirkung auf die
Blutkonzentrationen von
Tacrolimus kann mehrere Tage nach Beendigung der gleichzeitigen
Gabe anhalten.
Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Inhibitor-
Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der Behandlung sollte die geeignete Dosierung und Dosierungshäufigkeit von Tacrolimus anhand der Konzentrationen von Tacrolimus im Blut bestimmt werden. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Moderate oder schwache
CYP3A4-Inhibitoren:
Antimykotika (z. B.
Fluconazol, Isavuconazol,
Clotrimazol, Miconazol), die
Makrolid-Antibiotika (z. B.
Azithromycin),
Calciumkanalblocker (z. B.
Nifedipin, Nicardipin,
Diltiazem, Verapamil),
Amiodaron, Danazol,
Ethinylestradiol, Lansoprazol,
Omeprazol, die gegen das
HCV eingesetzten antiviralen
Mittel Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, das gegen das CMV eingesetzte antivirale Mittel Letermovir, die Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib, Crizotinib und Imatinib sowie pflanzliche Präparate (der traditionellen chinesischen Medizin) mit Auszügen aus Schisandra sphenanthera Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4]. Es kann zu einem raschen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut häufig, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, überwachen. Tacrolimus-Dosis bei Bedarf reduzieren [siehe Abschnitt 4.2]. Die Nierenfunktion, QT- Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.

Arzneimittel-
/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung
Die folgenden Substanzen haben sich in vitro als potenzielle Inhibitoren des
Stoffwechsels von Tacrolimus erwiesen: Bromocriptin,
Cortison, Dapson, Ergotamin,
Gestoden, Lidocain,
Mephenytoin, Midazolam,
Nilvadipin, Norethisteron,
Chinidin, Tamoxifen
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren [siehe Abschnitt
4.2]. Die Nierenfunktion, QT-
Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Starke CYP3A4-Induktoren:
Rifampicin, Phenytoin,
Carbamazepin, Apalutamid,
Enzalutamid, Mitotan oder
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern
[siehe Abschnitt 4.4].
Die maximale Wirkung auf die
Blutkonzentrationen von
Tacrolimus kann 1–2 Wochen nach der gleichzeitigen Gabe erfolgen.
Die Wirkung kann 1–2 Wochen nach Beendigung der Behandlung anhalten.
Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, kann bei den Patienten eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein. Änderungen der Tacrolimus-Dosierung sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Induktor- Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der CYP3A4- Induktor-Behandlung muss die Tacrolimus-Dosierung gegebenenfalls schrittweise angepasst werden. Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Moderate CYP3A4-
Induktoren:
Metamizol, Phenobarbital,
Isoniazid, Rifabutin,
Efavirenz, Etravirin,
Nevirapin

Schwache CYP3A4-
Induktoren: Flucloxacillin
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern
[siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.

Arzneimittel-
/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung
Caspofungin
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern.
Der Wechselwirkungsmechanismus ist nicht bestätigt.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Arzneimittel, die bekanntermaßen eine hohe
Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, z. B. NSARs, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden.
Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe
Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, sollten berücksichtigt werden.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen [siehe Abschnitt 4.2].

Prokinetika: Metoclopramid,
Cisaprid, Cimetidin und
Magnesium-Aluminium-
Hydroxid
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren [siehe Abschnitt
4.2]. Die Nierenfunktion, QT-
Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Kortikosteroid-
Erhaltungsdosen
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern
[siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon
Kann bei Anwendung zur
Behandlung akuter
Abstoßungsreaktionen die
Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen (erhöhen oder senken).
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
Direkt wirkende antivirale
Mittel (DAA)
Können aufgrund von
Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie im
Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-Virus die
Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen. Es kann zu einer
Senkung der Tacrolimus-
Blutspiegel kommen.
Das Potenzial mancher DAAs zur
Hemmung von CYP3A4 kann diesem Effekt jedoch entgegenwirken oder zu erhöhten
Tacrolimus-Blutspiegeln führen.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen, um die Wirksamkeit und Sicherheit weiterhin zu gewährleisten.

Arzneimittel-
/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung
Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)
Es liegen Berichte über erhöhte
Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von
Tacrolimus mit Cannabidiol vor.
Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und
Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus- Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen [siehe Abschnitte 4.2 und 4.4].

Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus und einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom) erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Mycophenolsäure
Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie von Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen an Frauen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Es besteht das Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen (z. B. Inzidenz bei Neugeborenen von 7,2 %, d. h. 8 von 111), die sich in der Regel spontan normalisiert. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren).

Ergebnisse aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung [EUPAS37025] In einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden 2 905 Schwangerschaften aus dem „Transplant Pregnancy Registry International“ (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter 247 Nieren- und 136 Lebertransplantationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere Immunsuppressiva erhielten, bewertet. Auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete Schwangerschaften mit Tacrolimus-Exposition im ersten Trimester) deuteten die Studienergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin. Bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine höhere Prävalenz von Spontanaborten beobachtet. Bei Nierentransplantationspatientinnen wurde auch eine höhere Präeklampsieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Tacrolimus behandelt wurden. Insgesamt lag jedoch keine ausreichende Evidenz vor, um das Risiko dieser Ergebnisse zu beurteilen. Bei Nieren- und Lebertransplantationspatientinnen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, waren etwa 45-55 % der Lebendgeburten Frühgeburten, während 75-85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewicht aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva beobachtet, obwohl die Schlussfolgerungen durch die begrenzte Evidenzlage erschwert wurden.

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Envarsus nicht gestillt werden.

Fertilität

In Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Envarsus kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Envarsus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Diafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass es keine direkten Erfahrungen mit Überdosierungen von Envarsus gibt.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD02

Wirkmechanismus

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Verbindung im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die
Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus

Nierentransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurden jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden und IL-2-Rezeptor-Antagonisten, dem Behandlungsstandard, in einer randomisierten doppelblinden, Doppel-Dummy-Studie bei 543 neuen Nierentransplantatempfängern verglichen.
Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstoßungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,8 % und 15,6 % in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstoßungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,1 % und 13,5 % in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3 % und der Prograf-Gruppe 19,6 %. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35 % (95 % Konfidenzintervall [-7,94 %, 5,27 %]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8 % der Envarsus-Patienten und bei 2,5 % der Prograf-Patienten auf.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus war verringert, wenn das Arzneimittel nach einer Mahlzeit verabreicht wurde; die Resorption war um 55 % verringert und die maximale Plasmakonzentration um 22 %, wenn es unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Daher sollte Envarsus generell auf leeren Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erzielen.

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine retardierte Tacrolimus-Formulierung. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Steady State im Durchschnitt nach ca.
6 Stunden tmax erreicht wird.

Die Resorption ist unterschiedlich und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus liegt im Bereich von 20 %-25 % (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6 %-43 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus ist bei nierentransplantierten Patienten im Vergleich zu der gleichen Dosis Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) ca. 40 % höher.

Im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) und einer einmal täglichen Tacrolimus-Formulierung (Advagraf) wurden für Envarsus höhere Cavg (~ 50 %), eine verringerte Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln (Cmax/Cmin) und eine längere Tmax gemessen. Die Mittelwerte für Cmax, die prozentuale Fluktuation und der prozentuale Swing waren bei Verabreichung von Envarsus-Tabletten deutlich niedriger.

Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Envarsus im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Modigraf

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen und pädiatrischen Nieren-, Leber- oder Herztransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von
Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen. Modigraf ist eine Granulat-Formulierung von Tacrolimus zur zweimal täglichen Anwendung. Die Behandlung mit Modigraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal.
Dosierung
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Modigraf wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Modigraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung“). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der

unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann es nach der Einstellung auf die Modigraf-Therapie einige Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung“ und Abschnitt 5.2).

Eine Umstellung zwischen Modigraf und den Kapseln mit retardierter Freisetzung (Advagraf) sollte nicht erfolgen, da klinisch relevante Unterschiede der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen nicht ausgeschlossen werden können. Im Allgemeinen ist eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe TacrolimusFormulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten;
Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.

Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
Erwachsene
Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B.
morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,05 - 0,10 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche
Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,075 - 0,100 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben werden.

Dosisanpassungen nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus- basierte Dualtherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
Erwachsene
Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B.
morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 - 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.

Kinder und Jugendliche
Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.

Dosisanpassungen nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus- basierte Monotherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Prophylaxe der Herztransplantatabstoßung
Erwachsene
Modigraf kann zusammen mit Antikörper-Induktion (erlaubt einen späteren Beginn der Tacrolimus- Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörper-Induktion eingesetzt werden.
Nach Antikörper-Induktion sollte die orale Modigraf-Behandlung mit einer Dosis von 0,075 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat, beginnen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 bis 0,02 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
In Veröffentlichungen wurde ein alternatives Verfahren, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde, beschrieben. Dieser Ansatz wurde Patienten ohne Organdysfunktion (z. B. Nierendysfunktion) vorbehalten. In diesem Falle wurde eine Initialdosis von oralem Tacrolimus von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolat- Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden genommen.

Kinder und Jugendliche
Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörper-Induktion nach pädiatrischer Herztransplantation eingesetzt.
Bei Patienten ohne Antikörper-Induktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis, falls die Tacrolimus- Therapie intravenös begonnen wird, 0,03 – 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), gegeben als 24 Stunden Dauerinfusion mit Tacrolimus- Vollblutzielspiegel von 15 – 25 Nanogramm/ml. Die Patienten sollten sobald klinisch möglich auf orale Gabe umgestellt werden. Die erste orale Dosis sollte 0,30 mg/kg/Tag betragen und 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Gabe beginnen.
Wenn eine orale Modigraf-Therapie begonnen wird, beträgt nach Antikörper-Induktion die empfohlene Anfangsdosis 0,10 – 0,30 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends).

Dosisanpassungen nach Transplantation bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen Normalerweise werden die Tacrolimusdosen nach einer Tansplantation reduziert. Eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und kann weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.

Umstellung zwischen Modigraf- und Prograf-Tacrolimus-Formulierungen
Bei Gesunden war nach Gabe einer Einzeldosis die systemische Tacrolimus-Exposition (AUC) für Modigraf nahezu 18% höher als für Prograf-Kapseln. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.

Stabile Transplantatempfänger unter einer Modigraf-Granulat-Therapie sollten, wenn eine Umstellung auf Prograf-Kapseln erforderlich ist, im Verhältnis 1:1 mg:mg bezogen auf die gesamte Tagesdosis umgestellt werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die gesamte Prograf-Tagesdosis auf die nächste mögliche Dosierung aufgerundet werden. Die höhere Dosis sollte am Morgen und die niedrigere Dosis am Abend gegeben werden.

Genauso sollte bei der Umstellung eines Patienten von Prograf-Kapseln auf Modigraf-Granulat die gesamte Tagesdosis von Modigraf vorzugsweise mit der gesamten Prograf-Tagesdosis

übereinstimmen. Wenn eine Umstellung auf der Basis gleicher Dosierungen nicht möglich ist, sollte die gesamte Tagesdosis von Modigraf abgerundet werden auf die nächste Tagesdosis, die mit 0,2 und 1 mg Beuteln möglich ist.
Die gesamte Tagesdosis von Modigraf-Granulat sollte in zwei gleichen Dosen gegeben werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die höhere Dosis am Morgen und die niedrigere am Abend gegeben werden. Der Inhalt der Modigraf-Beutel darf nicht geteilt eingenommen werden.

Beispiel: Gesamte Tagesdosis Prograf-Kapseln gegeben als 1 mg am Morgen und 0,5 mg am Abend.
Dann ist eine gesamte Tagesdosis Modigraf 1,4 mg aufgeteilt in 0,8 mg am Morgen und 0,6 mg am Abend zu geben.
Tacrolimus-Talspiegel sollten vor der Umstellung und innerhalb von 1 Woche nach Umstellung gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacrolimus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 – 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin- Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Modigraf zu überwachen.

Behandlung der Transplantatabstoßung
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler / polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), muss die Modigraf- Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation – Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Modigraf zweimal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die primäre Immunsuppression beginnen.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation - Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen Bei erwachsenen Patienten, die auf Modigraf umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) zu geben.
Bei Kindern und Jugendlichen, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollte eine orale Dosis von 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag aufgeteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) gegeben werden.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
Die Dosisempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen basieren auf limitierten Daten aus prospektiven klinischen Prüfungen mit der Prograf-Formulierung. Prograf kam bei lungentransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der
Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der

Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C12) und systemischer Exposition (AUC0-12) ist bei den zwei Formulierungen Modigraf-Granulat und Prograf-Kapseln vergleichbar.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 12 Stunden nach der Gabe von Modigraf-Granulat unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen häufige Kontrollen der Tacrolimus- Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel sollten mindestens zweimal wöchentlich in der frühen Phase nach Transplantation und während der Erhaltungstherapie periodisch gemessen werden. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch bei Vorliegen von klinischen Anzeichen von Toxizität oder akuter Abstoßung nach Umstellung von Modigraf-Granulat auf Prograf-Kapseln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Modigraf-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 Nanogramm/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 Nanogramm/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 Nanogramm/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 - 15 Nanogramm/ml.

Spezielle Patientenpopulationen
Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.

Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.

Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche
Normalerweise benötigen Kinder und Jugendliche 1 ½ bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.

Art der Anwendung
Die Tacrolimus-Therapie wird generell mit oraler Gabe initiiert. Falls erforderlich, kann die Tacrolimusgabe mit Modigraf-Granulat, suspendiert in Wasser, über eine Nasensonde eingeleitet werden.

Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Modigraf verteilt auf zwei getrennte Dosen (z. B. morgens und abends) einzunehmen.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Modigraf-Granulat auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die benötigte Dosis wird mittels Körpergewicht des Patienten unter Berücksichtigung der kleinst möglichen Anzahl von Beuteln berechnet. 2 ml Wasser (mit Raumtemperatur) sollten pro 1 mg Tacrolimus zur Herstellung der Suspension (bis maximal 50 ml, abhängig vom Körpergewicht) in einem Becher verwendet werden. Materialien, die Polyvinylchlorid (PVC) enthalten, dürfen nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Granulat zum Wasser geben und rühren. Es ist nicht empfohlen, Flüssigkeiten oder Gegenstände zu benutzen, um den Beutel zu leeren. Die Suspension kann mit einer Spritze aufgenommen oder vom Patienten direkt geschluckt werden. Danach wird der Becher einmal mit der gleichen Menge Wasser gespült und dieses Wasser vom Patienten eingenommen. Die Suspension sollte sofort nach Zubereitung verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen
Selten:
Hirsutismus

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Kopfschmerzen, Tremor
Häufig:
Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere
Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung
Gelegentlich:
Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma,
Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie
Selten:
erhöhter Tonus
Sehr selten:
Nicht bekannt:
Myasthenie posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Augenerkrankungen
Häufig:
Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie
Gelegentlich:
Katarakt
Selten:
Blindheit
Nicht bekannt:
Neuropathie des Nervus opticus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:
Tinnitus
Gelegentlich:
Hörschwäche
Selten:
neurosensorische Taubheit
Sehr selten:
eingeschränktes Hörvermögen

Gelegentlich:
akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer
Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung
Selten:
Pankreaspseudozyste, Subileus

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:
Dysmenorrhö und Uterusblutungen

Untersuchungen
Sehr häufig:
Häufig:
anormale Leberfunktionstests erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme Gelegentlich:
erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz,
Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
Sehr selten:
anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig:
primäre Funktionsstörung des Transplantats

Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.

Modigraf und Advagraf sollten nicht gegenseitig ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Dies hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Herzerkrankungen
In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven Immunsuppression, z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Modigraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt- Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus–Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Modigraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV- PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom, entwickelt haben einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang. In einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Modigraf, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen); wie z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können. Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt- Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.

Spezielle Populationen
Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).

Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.

Sonstige Bestandteile
Da Modigraf-Granulat Lactose enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen
Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Auch das Absetzen solcher Arzneimittel oder pflanzlicher Heilmittel kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus und damit die Tacrolimus- Blutspiegel beeinflussen.

Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus
Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Grapefruit oder Grapefruitsaft
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4].
Grapefruit oder Grapefruitsaft vermeiden
Ciclosporin
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen.
Zusätzlich können synergistische/additive nephrotoxische Effekte auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und
Tacrolimus sollte vermieden werden [siehe Abschnitt 4.4].
Arzneimittel, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben:
Aminoglykoside,
Gyrasehemmer, Vancomycin,
Sulfamethoxazol +
Trimethoprim, NSARs,
Ganciclovir, Aciclovir,
Amphotericin B, Ibuprofen,
Cidofovir, Foscarnet
Können die nephrotoxischen oder neurotoxischen Effekte von
Tacrolimus verstärken.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und
Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden.
Wenn eine gleichzeitige
Anwendung unvermeidbar ist, die Nierenfunktion und andere
Nebenwirkungen überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei
Bedarf anpassen.
Starke CYP3A4-Inhibitoren:
Antimykotika (z. B.
Ketoconazol, Itraconazol,
Posaconazol, Voriconazol), die Makrolid-Antibiotika
(z. B. Telithromycin,
Troleandomycin,
Clarithromycin, Josamycin),
HIV-Proteaseinhibitoren
(z. B. Ritonavir, Nelfinavir,
Saquinavir), HCV-
Proteaseinhibitoren (z. B.
Telaprevir, Boceprevir und die Kombination aus
Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), Nefazodon, der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat und die Kinaseinhibitoren Idelalisib, Ceritinib.
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Nephrotoxizität, Neurotoxizität,
QT-Verlängerung) steigern, was eine engmaschige Überwachung erfordert [siehe Abschnitt 4.4].
Rasche und steile Anstiege der
Tacrolimus-Spiegel können bereits innerhalb 1–3 Tage nach der gleichzeitigen Anwendung trotz einer sofortigen Reduktion der Tacrolimus-Dosis auftreten. Die Tacrolimus-Gesamtexposition kann um das > 5-Fache ansteigen. Wenn Ritonavir-Kombinationen gleichzeitig verabreicht werden, kann die Tacrolimus-Exposition um das > 50-Fache ansteigen. Bei fast allen Patienten kann eine Reduktion der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein, und eine vorübergehende Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors unvermeidbar ist, ziehen Sie in Erwägung, die Tacrolimus- Dosis an dem Tag auszulassen, an dem die Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors begonnen wird. Die Anwendung von Tacrolimus ist am darauffolgenden Tag mit einer reduzierten Dosis basierend auf den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut wieder aufzunehmen. Änderungen sowohl der Tacrolimus- Dosierung und/oder der Dosierungshäufigkeit sollten individuell bestimmt und nach

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Starke Wechselwirkungen wurden auch mit dem
Makrolid-Antibiotikum
Erythromycin beobachtet.
Unterbrechung der Tacrolimus-
Gabe kann ebenfalls notwendig werden.
Die Wirkung auf die
Blutkonzentrationen von
Tacrolimus kann mehrere Tage nach Beendigung der gleichzeitigen
Gabe anhalten.
Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese
Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Inhibitor-
Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der Behandlung sollte die geeignete Dosierung und Dosierungshäufigkeit von Tacrolimus anhand der Konzentrationen von Tacrolimus im Blut bestimmt werden. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Moderate oder schwache
CYP3A4-Inhibitoren:
Antimykotika (z. B.
Fluconazol, Isavuconazol,
Clotrimazol, Miconazol), die
Makrolid-Antibiotika (z. B.
Azithromycin),
Calciumkanalblocker (z. B.
Nifedipin, Nicardipin,
Diltiazem, Verapamil),
Amiodaron, Danazol,
Ethinylestradiol, Lansoprazol,
Omeprazol, die gegen das
HCV eingesetzten antiviralen
Mittel Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, das gegen das CMV eingesetzte antivirale Mittel Letermovir, die Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib, Crizotinib und Imatinib sowie pflanzliche Heilmittel (der traditionellen chinesischen Medizin) mit Auszügen aus Schisandra sphenanthera Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4]. Es kann zu einem raschen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut häufig, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung überwachen. Tacrolimus-Dosis bei Bedarf reduzieren [siehe Abschnitt 4.2]. Die Nierenfunktion, QT- Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Die folgenden Substanzen haben sich in vitro als potenzielle Inhibitoren des
Stoffwechsels von Tacrolimus erwiesen: Bromocriptin,
Cortison, Dapson, Ergotamin,
Gestoden, Lidocain,
Mephenytoin, Midazolam,
Nilvadipin, Norethisteron,
Chinidin, Tamoxifen
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern [siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren [siehe Abschnitt
4.2].
Die Nierenfunktion, QT-
Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Starke CYP3A4-Induktoren:
Rifampicin, Phenytoin,
Carbamazepin, Apalutamid,
Enzalutamid, Mitotan oder
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern
[siehe Abschnitt 4.4].
Die maximale Wirkung auf die
Blutkonzentrationen von
Tacrolimus kann 1–2 Wochen nach der gleichzeitigen Gabe erfolgen.
Die Wirkung kann 1–2 Wochen nach Beendigung der Behandlung anhalten.
Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, kann bei den Patienten eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein. Änderungen der Tacrolimus-Dosierung sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Induktor- Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der CYP3A4- Induktor-Behandlung muss die Tacrolimus-Dosierung gegebenenfalls schrittweise angepasst werden. Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Moderate CYP3A4-
Induktoren:
Metamizol, Phenobarbital,
Isoniazid, Rifabutin,
Efavirenz, Etravirin,
Nevirapin; schwache
CYP3A4-Induktoren:
Flucloxacillin
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern
[siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Caspofungin
Kann die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern.
Der Wechselwirkungsmechanismus ist nicht bestätigt.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)
Es liegen Berichte über erhöhte
Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von
Tacrolimus mit Cannabidiol vor.
Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und
Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus- Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen [siehe Abschnitte 4.2 und 4.4].
Arzneimittel, die bekanntermaßen eine hohe
Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, z. B. NSARs, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden.
Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe
Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, sollten berücksichtigt werden.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen [siehe Abschnitt 4.2].

Prokinetika: Metoclopramid,
Cimetidin und Magnesium-
Aluminium-Hydroxid
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender
Nebenwirkungen (z. B.
Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren [siehe Abschnitt
4.2].
Die Nierenfunktion, QT-
Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
Kortikosteroid-
Erhaltungsdosen
Können die Talspiegel von
Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern
[siehe Abschnitt 4.4].
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen [siehe Abschnitt 4.2].
Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon
Kann bei Anwendung zur
Behandlung akuter
Abstoßungsreaktionen die
Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen (erhöhen oder senken).
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
Direkt wirkende antivirale
Mittel (DAA)
Können aufgrund von
Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie im
Zusammenhang mit der Clearance des HCV-Virus die
Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen. Es kann zu einer
Senkung der Tacrolimus-
Blutspiegel kommen.
Tacrolimus-Talspiegel im
Vollblut überwachen und bei
Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen, um die Wirksamkeit und Sicherheit weiterhin zu gewährleisten.

Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name
Arzneimittelwechselwirkung
Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung
Das Potenzial mancher DAAs zur
Hemmung von CYP3A4 kann diesem Effekt jedoch entgegenwirken oder zu erhöhten
Tacrolimus-Blutspiegeln führen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam

erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen.
Fertilität
Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität, in Form reduzierter Spermienanzahl und –motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Modigraf) auf die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.9 Überdosierung

Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist.
Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus- Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AD02

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und -Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit einer zweimal täglichen Gabe von Tacrolimus bei primärem Einsatz nach anderen Organtransplantationen In publizierten prospektiven Studien wurde orales Tacrolimus (gegeben als Prograf-Kapseln) bei ca.
175 lungentransplantierten Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer Pankreastransplantation unterzogen hatten und in 630 Fällen nach einer Darmtransplantation als Basisimmunsuppressivum eingesetzt. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von oralem Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien den Beobachtungen in den großen Studien, in denen Tacrolimus bei Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern zur Basisimmunsuppression angewendet wurde. Über die Wirksamkeit dieser Behandlung in den größten Studien der einzelnen Indikationen wird im Folgenden berichtet.

Lungentransplantation
In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische Studie wurde über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,01 - 0,03 mg/kg/Tag als Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 - 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5% vs. 22,6%). Auch eine chronische Transplantatabstoßung, das Bronchiolitis- obliterans-Syndrom, war im ersten Jahr nach der Transplantation weniger häufig zu beobachten (2,86% vs. 8,57%). Die Überlebensrate nach 1 Jahr betrug 80,8% in der Tacrolimus- und 83% in der Ciclosporin-Gruppe.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption
Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.
Modigraf-Granulat ist eine schnellfreisetzende Tacrolimus-Formulierung zur zweimal täglichen Gabe.
Nach oraler Gabe von Modigraf-Granulat werden maximale Blutspiegelkonzentrationen (Cmax) von Tacrolimus durchschnittlich nach 2 bis 2,5 Stunden erreicht.
Die Resorption von Tacrolimus ist unterschiedlich. Ergebnisse einer Single-Dose-Bioäquivalenzstudie an gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigte, dass Modigraf-Granulat eine ungefähr 20% höhere Bioverfügbarkeit verglichen mit Prograf-Kapseln aufwies. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Kapsel-Formulierung) liegt im Bereich von 20 - 25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6 - 43%, bei Kindern nach Nierentransplantation 3 - 77%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert.
Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Modigraf-Granulat begonnen werden kann.
Bei einigen Patienten scheint Tacrolimus kontinuierlich über einen verlängerten Zeitraum resorbiert zu werden, woraus ein relativ flaches Resorptionsprofil resultiert.

Rate und Ausmaß der Resorption von Tacrolimus ist in nüchternem Zustand am größten. Die gleichzeitige Nahrungsmittelaufnahme senkt sowohl Rate als auch Ausmaß der Resorption von Tacrolimus; dieser Effekt ist besonders ausgeprägt nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt. Die Auswirkung eines kohlehydratreichen Essens ist weniger ausgeprägt.
Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei Gabe nach einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt (34% der Kalorien) reduziert. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (27%) und Cmax (50%) sowie ein Anstieg bei tmax (173%).

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: {Monat JJJJ} Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Protopic

4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe

Protopic 0,03% Salbe wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren.

Behandlung des Ekzemschubs
Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems bei Erwachsenen, die auf herkömmliche Therapien wie z. B. topische Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen oder diese nicht vertragen.

Kinder (ab 2 Jahren)
Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems bei Kindern, die nicht ausreichend auf eine herkömmliche Therapie wie z. B. topische Kortikosteroide angesprochen haben.

Erhaltungstherapie
Behandlung des mittelschweren bis schweren atopischen Ekzems zur Vorbeugung von Ekzemschüben und zur Verlängerung der schubfreien Intervalle bei Patienten mit häufigen Exazerbationen (d. h.
viermal oder öfter pro Jahr), die initial auf eine Behandlung mit zweimal täglicher Applikation von Tacrolimus-Salbe nach spätestens 6 Wochen ansprechen (Ekzeme abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen).

Gilt für: Protopic 0,1% Salbe

Protopic 0,1% Salbe wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 16 Jahren).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe

Die Protopic-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des atopischen Ekzems begonnen werden.

Protopic steht in zwei Stärken zur Verfügung, Protopic 0,03% und Protopic 0,1% Salbe.

Dosierung

Behandlung des Ekzemschubs
Protopic kann zur Kurzzeitbehandlung und intermittierenden Langzeitbehandlung angewendet werden.
Die Behandlung soll nicht langfristig kontinuierlich erfolgen.

Die Behandlung mit Protopic ist schon bei den ersten Zeichen und Symptomen zu beginnen. Alle betroffenen Hautbereiche sind mit Protopic zu behandeln, bis die Ekzeme abgeheilt oder fast abgeheilt sind oder bis nur noch leichte Läsionen vorhanden sind. Danach kann eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden (siehe unten). Bei ersten Anzeichen eines Wiederauftretens (Wiederaufflammens) der Krankheitssymptome sollte die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Die Behandlung sollte mit Protopic 0,1% bei zweimal täglicher Anwendung begonnen und bis zur Abheilung der betroffenen Hautbereiche fortgesetzt werden. Falls die Beschwerden wiederkehren, sollte erneut eine Behandlung mit Protopic 0,1% zweimal täglich begonnen werden. Wenn der klinische Zustand es erlaubt, sollte versucht werden, die Anwendungshäufigkeit zu reduzieren oder die niedrigere Stärke Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.

Gewöhnlich kommt es innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn zur Besserung. Ist nach zweiwöchiger Behandlung noch keine Besserung zu erkennen, sind andere Therapiemöglichkeiten in Betracht zu ziehen.

Ältere Patienten
Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt. Klinische Erfahrungen in dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die niedrigere Stärke Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.
Zu Behandlungsbeginn sollte die Anwendung der Salbe für eine Dauer von bis zu drei Wochen zweimal täglich erfolgen. Danach sollte die Anwendungshäufigkeit bis zur Abheilung der betroffenen Hautbereiche auf einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Protopic Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

Erhaltungstherapie
Patienten, die auf eine bis zu 6 Wochen dauernde Behandlung mit Tacrolimus-Salbe zweimal täglich ansprechen (Ekzeme abgeheilt, fast abgeheilt oder nur noch leichte Läsionen), kommen für eine Erhaltungstherapie in Betracht.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Bei erwachsenen Patienten ist Protopic 0,1% Salbe anzuwenden.
Protopic Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich auf üblicherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wiederaufflammen des Ekzems zu vermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalle einzuhalten.

Nach 12 Monaten sollte eine Nachuntersuchung durch den Arzt stattfinden und eine Entscheidung getroffen werden, ob die Erhaltungstherapie fortgesetzt werden soll, obwohl keine Sicherheitsdaten für eine mehr als 12 Monate dauernde Erhaltungstherapie vorliegen.

Bei Anzeichen eines Wiederaufflammens des Ekzems ist die Salbe erneut zweimal täglich anzuwenden (siehe oben unter „Behandlung des Ekzemschubs“).

Ältere Patienten
Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt (siehe oben unter „Behandlung des Ekzemschubs“).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (ab 2 Jahren) ist die niedrigere Stärke Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.
Protopic Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich auf üblicherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wiederaufflammen des Ekzems zu

vermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalle einzuhalten.
Bei Kindern sollte die Kontrolluntersuchung nach 12 Monaten das Aussetzen der Anwendung beinhalten, um die Notwendigkeit einer Fortführung dieser Therapie sowie den Verlauf der Erkrankung beurteilen zu können.

Protopic Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

Art der Anwendung
Protopic Salbe ist dünn auf die erkrankten oder üblicherweise betroffenen Hautbereiche aufzutragen.
Mit Ausnahme der Schleimhäute kann Protopic Salbe auf alle Körperbereiche aufgebracht werden, auch auf Gesicht, Hals und im Bereich von Beugeflächen. Protopic Salbe sollte nicht unter Okklusion verwendet werden, da diese Art der Anwendung bei Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Gilt für: Protopic 0,1% Salbe

Die Protopic-Behandlung darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des atopischen Ekzems begonnen werden.

Protopic steht in zwei Stärken zur Verfügung, Protopic 0,03% und Protopic 0,1% Salbe.

Dosierung

Behandlung des Ekzemschubs
Protopic kann zur Kurzzeitbehandlung und intermittierenden Langzeitbehandlung angewendet werden.
Die Behandlung soll nicht langfristig kontinuierlich erfolgen.
Die Behandlung mit Protopic ist schon bei den ersten Zeichen und Symptomen zu beginnen. Alle betroffenen Hautbereiche sind mit Protopic zu behandeln, bis die Ekzeme abgeheilt oder fast abgeheilt sind oder bis nur noch leichte Läsionen vorhanden sind. Danach kann eine Erhaltungstherapie

eingeleitet werden (siehe unten). Bei ersten Anzeichen eines Wiederauftretens (Wiederaufflammens) der Krankheitssymptome sollte die Behandlung wiederaufgenommen werden.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern von 2 bis 16 Jahren sollte nur Protopic 0,03% Salbe angewendet werden.
Protopic Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

Erwachsene und Jugendliche (ab 16 Jahren)
Bei erwachsenen Patienten (ab 16 Jahren) ist Protopic 0,1% Salbe anzuwenden.
Protopic Salbe ist zweimal pro Woche (z. B. am Montag und am Donnerstag) einmal täglich auf üblicherweise betroffene Bereiche aufzubringen, um ein Wiederaufflammen des Ekzems zu vermeiden. Zwischen den einzelnen Anwendungen sind 2- bis 3-tägige behandlungsfreie Intervalle einzuhalten.

Bei Anzeichen eines Wiederaufflammens des Ekzems ist die Salbe erneut zweimal täglich anzuwenden (siehe oben unter „Behandlung des Ekzemschubs“).

Ältere Patienten
Spezielle Untersuchungen bei älteren Personen wurden nicht durchgeführt (siehe oben unter „Behandlung des Ekzemschubs“).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern von 2 bis 16 Jahren ist ausschließlich Protopic 0,03% Salbe anzuwenden.
Protopic Salbe sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Makrolide im Allgemeinen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.8 Nebenwirkungen

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe

In klinischen Prüfungen traten bei etwa 50 % aller Patienten Nebenwirkungen in Form von Hautreizungen verschiedener Art im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark ausgeprägt und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Hautreizungserscheinung.
Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann erhöht sein.

Im Folgenden sind Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Protopic vermutet wird, nach Organsystem aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
 1/10
Häufig
 1/100,
< 1/10
Gelegentlich
 1/1.000,
< 1/100
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grund- lage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

lokale Hautinfektion, unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschließlich, aber nicht begrenzt auf:
Eczema herpeticum,
Follikulitis,
Herpes simplex,
Herpesvirus-Infektion,
Kaposis varicelliforme
Eruption*

Herpes- simplex-
Infektion am
Auge*
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen

Alkoholunverträglichkeit
(Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach
Genuss alkoholischer
Getränke)

Erkrankungen des
Nervensystems

Parästhesie und
Dysästhesie
(Hyperästhesie, Brennen)

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzell- gewebes

Pruritus

Akne*
Rosacea*,
Lentigo*
Allgemeine
Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungs- ort
Brennen an der
Applikationsstelle
,
Pruritus an der
Applikationsstelle
Wärmegefühl an der
Applikationsstelle,
Hautrötung an der
Applikationsstelle,
Schmerzen an der
Applikationsstelle,
Reizung an der
Applikationsstelle,
Parästhesie an der
Applikationsstelle,
Ausschlag an der
Applikationsstelle

Ödem an der
Applikations- stelle*
Untersuchungen

Wirkstoff- spiegel erhöht* (siehe
Abschnitt 4.4)
* Die Nebenwirkung wurde nach Markteinführung berichtet.

Erhaltungstherapie
In einer Erhaltungstherapie-Studie (zweimal wöchentliche Behandlung) bei Erwachsenen und Kindern mit mäßigem bis schwerem atopischen Ekzem wurden zusätzlich die folgenden Nebenwirkungen häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet: Impetigo an der Applikationsstelle (7,7 % bei Kindern) und Infektionen an der Applikationsstelle (6,4 % bei Kindern und 6,3 % bei Erwachsenen).

Kinder und Jugendliche

Die bei Kindern beobachteten Nebenwirkungen sind hinsichtlich Häufigkeit, Art und Intensität mit den bei Erwachsenen berichteten vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gilt für: Protopic 0,1% Salbe

lokale Hautinfektion, unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschließlich, aber nicht begrenzt auf:
Eczema herpeticum,
Follikulitis,
Herpes simplex,
Herpesvirus-Infektion,

Herpes- simplex-
Infektion am
Auge*

Kaposis varicelliforme
Eruption*
Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen

Alkoholunverträglich- keit (Rötung der
Gesichtshaut oder
Hautreizungen nach
Genuss alkoholischer
Getränke)

Erkrankungen des
Nervensystems

Parästhesie und
Dysästhesie
(Hyperästhesie,
Brennen)

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzell- gewebes

Pruritus

Akne*
Rosacea*,
Lentigo*
Allgemeine
Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungs- ort
Brennen an der
Applikationsstelle,
Pruritus an der
Applikationsstelle
Wärmegefühl an der
Applikationsstelle,
Hautrötung an der
Applikationsstelle,
Schmerzen an der
Applikationsstelle,
Reizung an der
Applikationsstelle,
Parästhesie an der
Applikationsstelle,
Ausschlag an der
Applikationsstelle

Ödem an der
Applikations- stelle*
Untersuchungen

Wirkstoff- spiegel erhöht* (siehe
Abschnitt 4.4)
*Die Nebenwirkung wurde nach Markteinführung berichtet.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe

Während der Behandlung mit Protopic Salbe sollte die Haut möglichst nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt werden. Die Anwendung von ultraviolettem (UV) Licht in Solarien sowie die Therapie mit UVB oder UVA in Kombination mit Psoralenen (PUVA) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.3). Der Arzt muss die Patienten über geeignete Lichtschutzmaßnahmen beraten (z. B. Vermeidung von Aufenthalt in der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdeckung der Haut mit entsprechender Kleidung). Protopic Salbe darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind. Jede neu aufgetretene Veränderung, die sich von einem vorhergehenden Ekzem innerhalb eines Behandlungsbereichs unterscheidet, sollte vom Arzt überprüft werden.

Die Anwendung von Tacrolimus-Salbe wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer Schädigung der Hautbarriere, z. B. Netherton-Syndrom, lamelläre Ichthyose, generalisierte Erythrodermie, Pyoderma gangraenosum oder kutane Graft-versus-Host-Reaktion. Bei diesen Hauterkrankungen kann die systemische Resorption von Tacrolimus erhöht sein. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet. Protopic soll nicht bei Patienten mit erblicher oder erworbener Immunschwäche sowie bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie angewendet werden.

Werden Patienten mit großflächiger Hautbeteiligung, insbesondere Kinder, über längere Zeit mit Protopic behandelt, ist Sorgfalt geboten (siehe Abschnitt 4.2). Während der Therapie mit Protopic sollten die Patienten, insbesondere Kinder, kontinuierlich hinsichtlich des Ansprechens der Therapie und der Notwendigkeit zur Weiterführung der Behandlung beurteilt werden. Nach 12 Monaten Behandlung mit Protopic sollte diese Bewertung bei pädiatrischen Patienten auch das Aussetzen der Therapie in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Die Auswirkungen einer Behandlung mit Protopic Salbe auf das sich entwickelnde Immunsystem von Kindern unter 2 Jahren sind nicht hinreichend bekannt (siehe Abschnitt 4.1).

Basierend auf Langzeitstudien und Erfahrungen wurde ein Zusammenhang zwischen Protopic Salbe und der Entwicklung maligner Veränderungen nicht bestätigt. Endgültige Schlussfolgerungen können jedoch nicht gezogen werden. Es wird empfohlen, Tacrolimus-Salbe in der niedrigsten Stärke und mit der niedrigsten Häufigkeit für die kürzeste erforderliche Dauer zu verwenden, die vom Arzt aufgrund seiner Beurteilung des klinischen Zustandes des Patienten festgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8 %) zu Lymphadenopathie. In der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen. Eine zu Beginn der Therapie bestehende Lymphadenopathie muss untersucht und weiter beobachtet werden. Bei einer hartnäckigen Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine infektiöse Mononukleose vor, so ist die Unterbrechung der Behandlung mit Protopic in Erwägung zu ziehen. Patienten, die unter der Behandlung eine Lymphadenopathie entwickeln, sind zu überwachen, um sicherzustellen, dass die Lymphadenopathie abklingt.

Patienten mit atopischem Ekzem neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Protopic Salbe ist nicht auf Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic Salbe sollten klinische Infektionen an den zu behandelnden Stellen abgeheilt sein. Bei einer Behandlung mit Protopic ist das Risiko einer Follikulitis und Infektion mit Herpesviren erhöht (Herpes labialis, Eczema herpeticatum, Kaposis varicelliforme Eruption) (siehe Abschnitt 4.8). Bei Vorliegen dieser Infektionen sind Risiken und Nutzen der Anwendung von Protopic gegeneinander abzuwägen.

Hautpflegemittel dürfen innerhalb von 2 Stunden vor bzw. nach Applikation von Protopic Salbe nicht im gleichen Hautbereich angewendet werden. Die gleichzeitige Verwendung anderer topischer Präparate wurde nicht untersucht. Über die gleichzeitige Verabreichung von systemischen Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Erfahrungen vor.

Es muss darauf geachtet werden, Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlicher Anwendung in diesen Bereichen ist die Salbe gründlich abzuwischen bzw. mit Wasser abzuwaschen.

Die Anwendung von Protopic Salbe unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht.
Okklusivverbände sind nicht zu empfehlen.

Wie bei allen topischen Arzneimitteln sollten die Patienten sich nach Applikation des Präparates die Hände waschen, sofern nicht die Hände selbst behandelt werden sollen.

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Trotz niedriger Blutspiegel nach topischer Anwendung muss die Salbe bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Warnhinweise zu sonstigen Bestandteilen
Protopic Salbe enthält Butylhydroxytoluol (E321) als sonstigen Bestandteil, welches örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann.

Gilt für: Protopic 0,1% Salbe

Werden Patienten mit großflächiger Hautbeteiligung, insbesondere Kinder, über längere Zeit mit Protopic behandelt, ist Sorgfalt geboten (siehe Abschnitt 4.2).
Während der Therapie mit Protopic sollten die Patienten, insbesondere Kinder, kontinuierlich hinsichtlich des Ansprechens der Therapie und der Notwendigkeit zur Weiterführung der Behandlung beurteilt werden. Nach 12 Monaten Behandlung mit Protopic sollte diese Bewertung bei pädiatrischen Patienten auch das Aussetzen der Therapie in Erwägung ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Protopic enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurin-Inhibitor. Längere systemische Gabe zur Steigerung der Immunsuppression bei transplantierten Patienten nach systemischer Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren war mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung von Lymphomen und malignen Hautveränderungen verbunden. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die mit Protopic behandelt wurden, wurden keine signifikanten systemischen Tacrolimus-Konzentrationen gefunden.
Die Rolle der lokalen Immunsuppression ist nicht bekannt.
Basierend auf Langzeitstudien und Erfahrungen wurde ein Zusammenhang zwischen Protopic Salbe und der Entwicklung maligner Veränderungen nicht bestätigt. Endgültige Schlussfolgerungen können jedoch nicht gezogen werden. Es wird empfohlen, Tacrolimus-Salbe in der niedrigsten Stärke und mit der niedrigsten Häufigkeit für die kürzeste erforderliche Dauer zu verwenden, die vom Arzt aufgrund seiner Beurteilung des klinischen Zustandes des Patienten festgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit atopischem Ekzem neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Protopic Salbe ist nicht auf Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung des klinisch infizierten atopischen Ekzems

untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Protopic Salbe sollten klinische Infektionen an den zu behandelnden Stellen abgeheilt sein. Bei einer Behandlung mit Protopic ist das Risiko einer Follikulitis und Infektion mit Herpesviren erhöht (Herpes labialis, Eczema herpeticatum, Kaposis varicelliforme Eruption) (siehe Abschnitt 4.8). Bei Vorliegen dieser Infektionen sind Risiken und Nutzen der Anwendung von Protopic gegeneinander abzuwägen.

Es muss darauf geachtet werden, Kontakt mit Augen und Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlicher Anwendung in diesen Bereichen ist die Salbe gründlich abzuwischen bzw. mit Wasser abzuwaschen.

Die Anwendung von Protopic Salbe unter Okklusion wurde an Patienten nicht untersucht.
Okklusivverbände sind nicht zu empfehlen.

Wie bei allen topischen Arzneimitteln sollten die Patienten sich nach Applikation des Präparates die Hände waschen, sofern nicht die Hände selbst behandelt werden sollen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Systematische Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Tacrolimus-Salbe mit anderen topischen Arzneimitteln wurden nicht vorgenommen.

Tacrolimus wird in der menschlichen Haut nicht metabolisiert. Dies lässt darauf schließen, dass perkutane Wechselwirkungen, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnten, nicht zu erwarten sind.

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das hepatische Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Die systemische Verfügbarkeit von Tacrolimus nach topischer Anwendung ist gering (< 1,0 ng/ml) und wird durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen mit bekannter hemmender Wirkung auf CYP3A4 wahrscheinlich nicht beeinflusst.
Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z. B.
Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren wurden im Rahmen einer Studie mögliche Wechselwirkungen mit einem Protein-Konjugat-Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C untersucht.
Auswirkungen auf die Sofortantwort auf die Impfung, die Ausbildung eines Immungedächtnisses oder die humorale und zellvermittelte Immunität wurden nicht beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tacrolimus-Salbe bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Protopic Salbe darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit
Untersuchungen am Menschen zeigen, dass systemisch verabreichtes Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Obwohl klinische Daten zeigen, dass die systemische Verfügbarkeit nach Anwendung von Tacrolimus-Salbe gering ist, wird das Stillen während der Behandlung mit Protopic Salbe nicht empfohlen.

Fertilität
Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Maschinen

Protopic Salbe hat keinen oder nur einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.9 Überdosierung

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Eine Überdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich.
Wird das Präparat versehentlich eingenommen, so können unterstützende Maßnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status. Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl. Corticosteroide, ATC- Code: D11AH01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Der Wirkungsmechanismus von Tacrolimus bei atopischem Ekzem ist nicht vollständig geklärt. Die im Folgenden beschriebenen Mechanismen wurden zwar beobachtet, jedoch ist ihre klinische Bedeutung für die Behandlung des atopischen Ekzems nicht bekannt.
Tacrolimus bindet an ein spezifisches Zellplasma-Immunophilin (FKBP12) und hemmt dadurch in den T-Zellen calciumabhängige Wege der Signaltransduktion, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderer Zytokine wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
In aus gesunder menschlicher Haut isolierten Langerhans-Zellen reduzierte Tacrolimus in vitro die stimulierende Aktivität gegenüber T-Zellen. Ferner wurde nachgewiesen, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen der Haut sowie aus basophilen und eosinophilen Granulozyten hemmt.
Im Tierversuch unterdrückte Tacrolimus-Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die eine Ähnlichkeit mit atopischem Ekzem beim Menschen aufweisen. Durch Tacrolimus-Salbe wurde beim Tier weder eine Verminderung der Hautdicke noch eine Atrophie der Haut hervorgerufen.
Bei Patienten mit atopischem Ekzem ging die Besserung der Hautschäden während der Behandlung mit Tacrolimus-Salbe mit einer Beeinträchtigung der Fc-Rezeptor-Expression auf den Langerhans- Zellen und einer Reduzierung ihrer übermäßig stimulierenden Wirkung auf T-Zellen einher.
Tacrolimus-Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Protopic wurden an mehr als 18.500 Patienten unter Therapie mit Tacrolimus-Salbe in Phase-I- bis Phase-III-Studien untersucht. Die Daten der sechs wichtigsten Studien werden hier vorgestellt.

In einer 6-monatigen randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie wurde 0,1%ige Tacrolimus- Salbe zweimal täglich bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem atopischen Ekzem angewendet und mit einer topischen Kortikosteroidbehandlung (0,1 % Hydrocortisonbutyrat auf Rumpf und Extremitäten, 1 % Hydrocortisonacetat auf Gesicht und Nacken) verglichen. Primärer Endpunkt war die Ansprechrate nach 3 Monaten Behandlung, definiert als Anteil der Patienten, die mindestens 60 % Verbesserung beim mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) nach 3 Monaten im Vergleich zum Anfangswert aufwiesen. Die Ansprechrate in der 0,1 %- Tacrolimusgruppe (71,6 %) war signifikant höher als in der Gruppe mit topischem Kortikosteroid

(50,8 %; p < 0,001; Tabelle 1). Die Ansprechrate nach 6 Monaten war der nach 3 Monaten vergleichbar.

Tabelle 1: Wirksamkeit nach 3 Monaten

Topisches Kortikosteroid§
(N = 485)
Tacrolimus 0,1 %
(N = 487)
Ansprechrate von ≥ 60 %
Verbesserung im mEASI (primärer
Endpunkt)§§
50,8 %
71,6 %
Verbesserung ≥ 90 % in Gesamt-
Arztbewertung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gilt für: Protopic 0,03% Salbe · Protopic 0,1% Salbe

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass nach topischer Anwendung von Tacrolimus nur geringe Tacrolimus-Konzentrationen im systemischen Kreislauf auftreten, die, sofern sie überhaupt messbar sind, nur vorübergehend vorliegen.

Resorption
Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass es nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimus-Salbe zu keiner oder nur zu einer geringfügigen systemischen Verfügbarkeit von Tacrolimus kommt.

Die Ziel-Talspiegel für die systemische Immunsuppression für oral verabreichtes Tacrolimus liegen bei transplantierten Patienten bei 5–20 ng/ml. Bei den meisten Patienten mit atopischem Ekzem (Erwachsene und Kinder), die einmal oder wiederholt mit Tacrolimus-Salbe (0,03–0,1 %) behandelt wurden, und bei Kleinkindern im Alter ab 5 Monaten, die mit Tacrolimus-Salbe (0,03 %) behandelt wurden, lagen die Blutspiegel unter 1,0 ng/ml. In den Fällen, in denen Konzentrationen über 1,0 ng/ml gemessen wurden, waren diese nur vorübergehend. Die systemische Verfügbarkeit nimmt zu, je größer die behandelten Bereiche sind. Ausmaß und Rate der topischen Resorption nehmen jedoch mit Fortschreiten des Heilungsprozesses ab. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, bei denen etwa 50 % der Körperoberfläche behandelt wurden, war die systemische Verfügbarkeit (d. h. AUC) von Tacrolimus aus Protopic Salbe ungefähr 30-mal geringer als bei oraler Behandlung nach Nieren- oder Lebertransplantation mit immunsuppressiv wirksamen Dosen. Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
Bei Patienten (Erwachsene und Kinder) unter Langzeittherapie mit Tacrolimus-Salbe (bis zu einem Jahr) waren keine Anzeichen für eine systemische Akkumulation von Tacrolimus zu erkennen.

Verteilung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Produktinformation. Keine Werbung, keine Therapieempfehlung. Bei Fragen zur eigenen Behandlung: Ärztin, Arzt oder Apotheke.