Sunitinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer und/ oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinib wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.
Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Behandlung fortgeschrittener/ metastasierter Nierenzellkarzinome (mRCC) eingesetzt.
Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter pankreatischer neuroendokriner Tumoren (pNET) mit Krankheitsprogression eingesetzt.

Die Behandlung mit Sutent muss von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Bei GIST und mRCC beträgt die empfohlene Dosierung von Sutent 50 mg einmal täglich als orale Gabe für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema) und umfasst damit einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen.
Bei pNET beträgt die empfohlene Dosierung von Sutent 37,5 mg einmal täglich als orale Gabe ohne geplante Therapiepause.
Dosisanpassung
Sicherheit und Verträglichkeit
Bei GIST und mRCC kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 75 mg überschreiten noch 25 mg unterschreiten.
Bei pNET kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die in der Phase-III-pNET-Studie verabreichte Höchstdosis betrug 50 mg täglich.
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosierungsunterbrechungen notwendig sein.
CYP3A4-Hemmer/-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin, muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg- Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol, muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg pro Tag bei pNET zu verringern.

Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4- induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.
Besondere Populationen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Ältere Personen
Etwa ein Drittel der Patienten, die in klinischen Studien Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter.
Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion
Wenn Sunitinib bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) eingesetzt wird, wird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Sunitinib nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leicht bis schwer) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Dialyse erhalten, ist eine Anpassung der Initialdosis nicht notwendig. Die nachfolgenden Dosisanpassungen sollten auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit basieren (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Sutent wird oral angewendet. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Er muss die übliche verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwersten Nebenwirkungen, einige davon tödlich, in Verbindung mit Sunitinib sind Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lungenembolie, gastrointestinale Perforation und Hämorrhagie (z. B. Atemwegs-, Gastrointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen). Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades (bei Patienten in mRCC-, GIST und pNET-Zulassungsstudien) schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung, gastrointestinale Störungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Verfärbung der Haut und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom ein. Diese Symptome können bei fortgesetzter Behandlung abnehmen. Während der Behandlung kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Hämatologische Störungen (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen.
Ereignisse mit tödlichem Ausgang, die über die in Abschnitt 4.4 oder in Abschnitt 4.8 genannten hinausgehen und möglicherweise auf Sunitinib zurückzuführen waren, umfassten u. a.
Multiorganversagen, disseminierte intravasale Koagulopathie, peritoneale Blutungen, Nebenniereninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlichen Tod.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bei Patienten mit GIST, mRCC und mit pNET, in einem Datenset von 7.115 Patienten zusammengefasst, berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nach Markteinführung identifiziert wurden, sind ebenfalls eingeschlossen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1.
Nebenwirkungen in klinischen Studien
Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Virusinfektionena
Atemwegsinfektionenb,*
Abszessc,*
Pilzinfektionend
Harnwegsinfektion
Hautinfektione
Sepsisf,*
Nekrotisierende
Fasziitis*
Bakterielle
Infektioneng
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
Thrombozytopenie
Anämie
Leukopenie
Lymphopenie
Panzytopenie
Thrombotische
Mikroangiopath ieh,*
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlich- keit
Angioödem
Endokrine
Erkrankungen
Hypothyreose
Hyperthyreose
Thyreoiditis
Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Appetit verminderti
Dehydratation
Hypoglykämie
Tumorlyse-
Syndrom*
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Depression

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindelgefühl
Kopfschmerz
Beeinträchtigung des
Geschmackssinns j
Periphere Neuropathie
Parästhesie
Hypästhesie
Hyperästhesie
Hirnblutung*
Schlaganfall*
Transitorische ischämische
Attacke
Posteriores reversibles
Enzephalopathi eSyndrom*
Hyperammonä- mische
Enzephalopathi e
Augen- erkrankungen
Periorbitalödem
Lidödem
Verstärkte
Tränensekretion
Herz- erkrankungen
Myokardiale Ischämiek,*
Ejektionsfraktion verringertl
Kongestive
Herzinsuffizienz
Myokardinfarktm,*
Herzinsuffizienz*
Kardiomyopathie*
Perikarderguss
Verlängerung des
QT-Intervalls im
EKG
Linksherz- insuffizienz*
Torsade de pointes
Gefäß- erkrankungen
Hypertonie
Tiefe Venenthrombose
Hitzewallung
Hitzegefühl
Tumorblutung*
Aneurysmen und Arterien- dissektionen*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe
Nasenbluten
Husten
Lungenembolie*
Pleuraerguss*
Hämoptyse
Belastungsdyspnoe
Schmerzen im
Oropharynxn
Nasenverstopfung
Trockene
Nasenschleimhaut
Lungenblutung*
Respiratorische
Insuffizienz*
Erkrankungen des
Gastrointestinaltr akts
Stomatitiso
Abdominalschmerzp
Erbrechen
Diarrhö
Dyspepsie
Übelkeit
Obstipation
Gastroösophageale
Refluxerkrankung
Dysphagie
Gastrointestinalblutung*
Ösophagitis*
Aufgeblähter Bauch
Abdominale
Beschwerden
Rektalblutung
Zahnfleischbluten
Mundulzeration
Proktalgie
Cheilitis
Hämorrhoiden
Glossodynie
Mundschmerzen
Mundtrockenheit
Flatulenz
Orale Beschwerden
Aufstoßen
Gastrointestinale
Perforationq,*
Pankreatitis
Analfistel
Colitisr
Leber-und
Gallen- erkrankungen
Leberversagen*
Cholezystitiss,*
Leberfunktion abnormal
Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhaut- zellgewebes
Hautverfärbungt
Palmar-plantares
Erythrodysästhesie-
Syndrom
Ausschlagu
Änderungen der
Haarfarbe
Trockene Haut
Exfoliation der Haut
Hautreaktionv
Ekzem
Blase
Erythem
Alopezie
Akne
Juckreiz
Hauthyperpigmentierung
Hautläsion
Hyperkeratose
Dermatitis
Nagelerkrankungw
Erythema multiforme*
Stevens-
Johnson-
Syndrom*
Pyoderma gangraenosum
Toxisch- epidermale
Nekrolyse*

Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Skelettmusku- latur-,
Bindegewebs- und
Knochen- erkrankungen
Schmerz in einer
Extremität
Arthralgie
Rückenschmerzen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Muskelspasmen
Myalgie
Muskelschwäche
Osteonekrose des
Kiefers
Fistel*
Rhabdomyolys e*
Myopathie
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Nierenversagen*
Nierenversagen akut*
Chromurie
Proteinurie
Harnwegsblutung
Nephrotisches
Syndrom
Allgemeine
Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungs- ort
Schleimhaut- entzündung
Erschöpfungx
Ödemy
Fieber
Schmerzen im Brustkorb
Schmerzen
Grippeähnliche
Erkrankung
Schüttelfrost
Verzögerte
Wundheilung
Untersuchungen
Vermindertes
Körpergewicht
Leukozytenzahl erniedrigt
Lipaseerhöhung
Verminderte
Thrombozytenzahl
Hämoglobin erniedrigt
Amylase erhöhtz
Aspartat-
Aminotransferase erhöht
Alanin-Aminotransferase erhöht
Kreatinin im Blut erhöht
Blutdruck erhöht
Harnsäure im Blut erhöht
Kreatinkinase im
Blut erhöht
Thyreotropin im
Blut erhöht
*
Ereignis kann letal verlaufen.
Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst:
a
Nasopharyngitis und oraler Herpes b
Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie und Atemwegsinfektion c
Abszess, Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess, perinealer Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess und Zahnabszess d Candidose des Ösophagus und orale Candidose e Cellulitis und Hautinfektion f Sepsis und septischer Schock g Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis und Osteomyelitis h Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom i Verminderter Appetit und Appetitlosigkeit j Dysgeusie, Ageusie und Geschmacksstörung k Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Koronararterienverschluss, myokardiale Ischämie l Ejektionsfraktion verringert/ abnormal m Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt n Schmerzen im Oropharynx und Pharyngolaryngealschmerz o Stomatitis und aphthöse Stomatitis p Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch q Gastrointestinale Perforation und Darmperforation r Colitis und ischämische Colitis s Cholezystitis und Cholezystitis ohne Gallensteine t Gelbe Hautfarbe, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung u Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz v Hautreaktionen und Hauterkrankung w Veränderung der Nägel und Verfärbung der Nägel x Erschöpfung und Kraftlosigkeit y Gesichtsödeme, Ödeme und peripheres Ödem z Amylase und erhöhte Amylase

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) einschließlich Fälle mit letalem Verlauf berichtet. Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis berichtet, die auch das Perineum einschloss und manchmal einen letalen Verlauf nahm (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Eine Verminderung der absoluten Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 10 % bzw.
1,7 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 16 % bzw. 1,6 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei mRCC und bei 13 % bzw. 2,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. Eine Verminderung der Thrombozytenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wurde bei 3,7 % bzw. 0,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 8,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei mRCC und bei 3,7 % bzw. 1,2 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 18 % der Sunitinib-Patienten und bei 17 % der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Von den Patienten, die Sunitinib wegen nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, wiesen 39 % Blutungen auf im Vergleich zu 11 % bei den Patienten unter Interferon alfa (IFN-). Im Vergleich zu 5 (1,7 %) der Patienten unter IFN-kam es unter Sunitinib bei 17 Patienten (4,5 %) zu Blutungen des Grads 3 oder stärker. Bei den Patienten, die Sunitinib wegen zytokinrefraktärer mRCC erhielten, kam es bei 26 % zu Blutungen. Blutungen (Nasenbluten nicht eingeschlossen) wurden bei 21,7 % der Patienten berichtet, die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei pNET erhielten, im Vergleich zu 9,85 % der Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Tumorhämorrhagie trat in klinischen Studien bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf.
Erkrankungen des Immunsystems
Es wurden Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Endokrine Erkrankungen
Bei 7 Sunitinib-Patienten (4 %) in den zwei mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurde Hypothyreose als Nebenwirkung berichtet; in der mRCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten bei 61 Sunitinib-Patienten (16 %) und bei 3 Patienten (< 1 %) im IFN--Arm.
Bei weiteren 4 Patienten (2 %) mit zytokinrefraktärem mRCC wurde eine Erhöhung des thyroidstimulierenden Hormons (TSH) berichtet. Insgesamt hatten 7 % der mRCC-Patienten entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine therapiebedingte Hypothyreose. Eine erworbene Hypothyreose wurde bei 6,2 % der GIST-Patienten unter Sunitinib gegenüber 1 % der Patienten unter Placebo beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde Hypothyreose bei 6 Patienten (7,2 %) berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1,2 %) unter Placebo.
Die Schilddrüsenfunktion wurde prospektiv in 2 Studien mit Brustkrebspatienten überwacht; Sutent ist für die Therapie bei Brustkrebs nicht zugelassen. In einer Studie wurde bei 15 Patienten (13,6 %), die Sunitinib erhielten, und bei 3 Patienten (2,9 %), die mit einer Standardtherapie behandelt wurden, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,9 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. Hyperthyreose wurde bei keinem Patienten, der Sunitinib erhielt, und bei 1 Patienten (1,0 %), der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. In der anderen Studie wurde bei insgesamt 31 Patienten (13 %), die Sunitinib erhielten, und bei 2 Patienten (0,8 %), die Capecitabin erhielten, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 12 Patienten (5,0 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Hyperthyreose wurde bei 4 Patienten (1,7 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine Blut-TSH- Erniedrigung wurde bei 3 Patienten (1,3 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T4-Erhöhung wurde bei 2 Patienten (0,8 %), die Sunitinib

erhielten, und 1 Patienten (0,4 %), der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T3-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,8 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berichtet.
Sämtliche Ereignisse, die in Zusammenhang mit der Schilddrüse berichtet wurden, waren Grad 1 bis 2 (siehe Abschnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämischen Ereignissen wurde bei Patienten mit pNET im Vergleich zu mRCC- und GIST-Patienten berichtet. Gleichwohl, viele dieser in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen wurden nicht auf die Studienbehandlung zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems
In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib gab es wenige Berichte (< 1 %), in einigen Fällen mit letalem Verlauf, über Patienten mit epileptischen Anfällen und radiologisch nachgewiesenem PRES. Epileptische Anfälle wurden bei Patienten mit oder ohne radiologisch nachgewiesenen Gehirnmetastasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Herzerkrankungen
Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥20 % und unter den unteren Normalwert wurde in klinischen Studien bei ca. 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der zytokinrefraktären mRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten GIST-Patienten berichtet. Diese LVEF-Verringerungen scheinen nicht progredient verlaufen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie. In der Studie zum nicht vorbehandelten mRCC hatten 27 % der Sunitinib-Patienten und 15 % der Patienten unter IFN-einen LVEF-Wert unterhalb des unteren Normalwerts. Bei 2 (< 1 %) der Patienten, die Sunitinib erhielten, wurde eine dekompensierte Herzinsuffizienz diagnostiziert.
Bei den GIST-Patienten wurden eine „Herzinsuffizienz“, „dekompensierte Herzinsuffizienz“ oder „Linksherzinsuffizienz“ bei 1,2 % der mit Sunitinib behandelten Patienten und 1 % der Placebo-Patienten berichtet. In der pivotalen Phase-III-Studie bei GIST (n = 312) wurden behandlungsbedingte kardiale Reaktionen mit tödlichem Ausgang in jedem Behandlungsarm (sowohl bei Sunitinib als auch unter Placebo) bei 1 % der Patienten berichtet. In einer Phase-II-Studie bei Patienten mit zytokinrefraktärem mRCC kam es bei 0,9 % der Patienten zu einem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt. In der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit mRCC kam es bei 0,6 % der Patienten im IFN--Arm und bei keinem Patienten unter Sunitinib zu kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang. In der Phase-III-Studie bei pNET kam es bei einem (1 %) Patienten, der Sunitinib erhielt, zu einem therapiebedingten tödlichen Herzinfarkt.
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
In klinischen Studien war Hypertonie eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung. Bei etwa 2,7 % der Patienten mit Hypertonie wurde die Sunitinib-Dosis verringert oder die Gabe vorübergehend ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Sunitinib. Eine schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde bei 4,7 % der Patienten mit soliden Tumoren berichtet. Im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter IFN- kam es unter Sunitinib bei ca. 33,9 % der Patienten, die Sunitinib bei nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, zu einer Hypertonie. Unter Sunitinib kam es bei 12 % der nicht vorbehandelten Patienten zu einer schweren Hypertonie, unter IFN-betrug dieser Anteil < 1 %. Hypertonie wurde bei 26,5 % der Patienten berichtet, die in einer Phase-III-Studie bei pNET Sunitinib erhielten, verglichen mit 4,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Hypertonie trat bei 10 % der Patienten mit pNET auf, die Sunitinib erhielten, und bei 3 % der Patienten unter Placebo.
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei rund 1,0 % der Patienten mit soliden Tumoren, die Sunitinib u. a. bei GIST und RCC in klinischen Studien erhielten, wurde über behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse berichtet.
In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 7 Sunitinib-Patienten (3 %) und bei keinem der Patienten unter Placebo zu venösen thromboembolischen Ereignissen. Bei 5 dieser 7 handelte es sich

um tiefe Venenthrombosen Grad 3 und bei 2 um Grad 1 oder 2. 4 der 7 GIST-Patienten brachen die Behandlung nach dem ersten Auftreten der tiefen Venenthrombosen ab.
Bei 13 Patienten (3 %), die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, und bei 4 Patienten (2 %) in den 2 mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Patienten wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. 9 dieser Patienten hatten dabei eine Lungenembolie, 1 Patient Grad 2 und 8 Patienten Grad 4. 8 dieser Patienten hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 Patient Grad 1, 2 Patienten Grad 2, 4 Patienten Grad 3 und 1 Patient Grad 4. Bei 1 dieser Patienten mit Lungenembolie aus der mRCC-Studie erfolgte eine Dosierungsunterbrechung.
Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die IFN-erhielten, traten 6 venöse thromboembolische Ereignisse (2 %) auf. Bei 1 Patienten (< 1 %) kam es zu einer tiefen Venenthrombose Grad 3, und 5 Patienten (1 %) erlitten eine Lungenembolie, alle mit Grad 4.
Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib-Arm und bei 5 (6,1 %) der Patienten im Placebo-Arm der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. 2 dieser Patienten unter Placebo hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.
In den GIST-, mRCC- und pNET-Studien zur Marktzulassung wurde über keinen Fall mit tödlichem Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden im Zuge der Marktüberwachung beobachtet.
In den Phase-III-Studien mit Sunitinib wurde eine Lungenembolie bei etwa 3,1 % der Patienten mit GIST und bei etwa 1,2 % der Patienten mit mRCC beobachtet. In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit pNET, die Sunitinib erhielten, keine Lungenembolie berichtet. Im Zuge der Marktüberwachung wurden seltene Fälle mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Patienten mit Lungenembolie in den letzten 12 Monaten wurden von klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen.
Bei etwa 17,8 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit GIST, bei etwa 26,7 % der Patienten mit mRCC und bei 12 % der Patienten mit pNET kam es in den Phase-III-Studien zur Marktzulassung zu pulmonalen Ereignissen (z. B. Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenembolie oder Lungenödem).
Bei etwa 22,2 % der mit Sunitinib in klinischen Studien behandelten Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich der GIST- und mRCC-Patienten, wurde über das Auftreten von pulmonalen Ereignissen berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Eine Pankreatitis wurde gelegentlich (< 1 %) bei Patienten, die Sunitinib wegen GIST oder mRCC erhielten, beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde keine therapiebedingte Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
In der Phase-III-Studie bei GIST traten unter Placebo gastrointestinale Blutungen mit tödlichem Verlauf bei 0,98 % der Patienten auf.
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatische Dysfunktion wurde berichtet und kann Anomalien der Leberfunktionstests, Hepatitis oder Leberversagen einschließen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, wurden berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Es wurden Fälle von Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit akutem Nierenversagen. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden Fälle von Fistelbildung – manchmal mit Tumornekrose und -regression assoziiert – berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt wurden. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die identifizierte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers hatten, insbesondere die Exposition mit intravenösen Bisphosphonaten und/ oder Dentalerkrankungen in der Vorgeschichte, die einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Untersuchungen
Daten aus präklinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis weisen darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, den kardialen Repolarisierungsprozess des Aktionspotenzials zu verlangsamen (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls).
Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0,5 % zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1,1 % zu Veränderungen von mehr als 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Es hat sich gezeigt, dass Sunitinib bei etwa dem Doppelten der therapeutischen Konzentration das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-Korrektur des QT-Intervalls).
In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20–87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium wurde die Verlängerung des QTc-Intervalls untersucht. Unter Zuhilfenahme der tagesbezogenen Korrekturmethode für den Ausgangswert ergaben die Studien, dass Sunitinib in therapeutischen Konzentrationen (Tag 3) das QTc beeinflusst (definiert als mittlere placeboadjustierte Veränderung > 10 msec mit einer 90%-Konfidenzintervall [KI]-Obergrenze > 15 msec) und unter Zuhilfenahme beider Korrekturmethoden für den Ausgangswert bei höheren als den therapeutischen Konzentrationen (Tag 9). Kein Patient hatte einen QTc-Wert > 500 msec. Obwohl 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 3 (d. h. bei der therapeutischen Plasmakonzentration, die man bei der empfohlenen Initialdosis von 50 mg erwarten kann) mit der tagesbezogenen Korrekturmethode für den Ausgangswert eine Wirkung auf das QTcF-Intervall festgestellt wurde, ist die klinische Signifikanz dieses Befunds unklar.
Ausgehend von Serienanalysen von EKG-Aufzeichnungen entwickelte sich weder bei therapeutischer noch bei einer höheren als der therapeutischen Exposition bei den Patienten in der auswertbaren oder intent-to-treat (ITT)-Population eine „schwere“ (d. h. ≥Grad 3 entsprechend Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0) Verlängerung des QTc-Intervalls.
Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen betrug die maximale mittlere Änderung des QTcF-Intervalls (Fridericia Korrektur) vom Ausgangswert 9,6 msec (90%-KI: 15,1 msec). Bei etwa den doppelten therapeutischen Konzentrationen betrug die maximale Änderung des QTcF-Intervalls vom Ausgangswert 15,4 msec (90%-KI: 22,4 msec). Bei 400 mg Moxifloxacin, das als Positivkontrolle eingesetzt wurde, zeigte sich eine maximale mittlere Änderung des QTcF-Intervalls vom Ausgangswert von 5,6 msec. Eine Auswirkung auf das QTc-Intervall größer als Grad 2 (CTCAE Version 3.0) trat bei keinem Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Langzeitsicherheit bei Patienten mit mRCC
Die Langzeitsicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mRCC wurde in 9 abgeschlossenen klinischen Studien analysiert, in denen es als Erstlinientherapie bei Bevacizumab-refraktärem und zytokinrefraktärem mRCC in 5.739 Patienten eingesetzt wurde, von denen 807 (14 %) ≥2 bis zu 6 Jahre lang behandelt wurden. Bei den 807 Patienten mit Langzeitbehandlung mit Sunitinib traten die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung in den ersten 6 Monaten bis zu 1 Jahr auf und stabilisierten sich dann bzw. nahmen in ihrer Häufigkeit im Laufe der Zeit ab,

mit der Ausnahme der Hypothyreose, deren Häufigkeit im Zeitverlauf allmählich zunahm, mit neuen Fällen im Zeitraum von 6 Jahren. Eine Langzeitbehandlung mit Sunitinib wurde nicht mit neuartigen behandlungsbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Sunitinib wurde wie folgt aus einer Dosiseskalationsstudie der Phase I, einer offenen Phase-II-Studie, einer einarmigen Phase-I/II-Studie und aus Publikationen abgeleitet.
Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, bestehend aus 30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchgeführt, wobei die Mehrheit die Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Bei allen Studienteilnehmern traten Nebenwirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Toxizitätsgrad ≥3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI-)Toxizität, Neutropenie, Fatigue und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale Nebenwirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung. Bei diesen pädiatrischen Patienten ohne vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen oder kardialer Strahlentherapie wurde die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).
Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3–16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18–19 Jahren) mit rezidivierendem/progressivem/refraktärem hochmalignem Gliom (high grade glioma, HGG) oder Ependymom durchgeführt. Nebenwirkungen des Grads 5 traten in keiner Gruppe auf. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥10 %) waren eine verringerte Neutrophilenzahl (6 [20,7 %] Patienten) und intrakranielle Blutungen (3 [10,3 %] Patienten).
Eine einarmige Phase-I/II-Studie wurde bei 6 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13–16 Jahren) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem GIST durchgeführt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie und Kopfschmerzen bei je 3 Patienten (50 %). Der Schweregrad betrug überwiegend 1 oder 2. Vier von 6 Patienten (66,7 %) hatten behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3–4 (Hypophosphatämie, Neutropenie und Thrombozytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In der Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Grades 5 gemeldet. Sowohl in der klinischen Studie, als auch in Veröffentlichungen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sich die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte vermieden werden, da sich die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit Sunitinib eine Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.
Die oben genannten Nebenwirkungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Es wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum,

generell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, berichtet. Es wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschließlich Fälle von Erythema multiforme (EM) sowie Fälle, die auf Stevens-Johnson- Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z. B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis.
Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika (siehe Abschnitt 4.8).
Hämorrhagie und Blutungen von Tumoren
Hämorrhagische Ereignisse, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden in klinischen Studien zu Sunitinib und im Zuge der Marktüberwachung berichtet. Diese schlossen Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein (siehe Abschnitt 4.8).
Die routinemäßige Abklärung von Blutungsereignissen sollte auch ein Differenzialblutbild sowie eine körperliche Untersuchung umfassen.
Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische Nebenwirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Einige dieser Ereignisse von Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, sie nahmen jedoch nur sehr selten einen tödlichen Verlauf.
Ereignisse von Tumorhämorrhagie, einige Male verbunden mit Tumornekrose, wurden berichtet;
einige dieser hämorrhagischen Ereignisse waren tödlich.
Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auftreten und sich im Falle von Lungentumoren als schwere, lebensbedrohliche Hämoptyse oder pulmonale Hämorrhagie manifestieren. In klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle von pulmonaler Hämorrhagie, einige mit tödlichem Ausgang, bei Patienten berichtet, die mit Sunitinib bei mRCC, GIST und Lungenkrebs behandelt wurden. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungenkrebs ist Sutent nicht zugelassen.
Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten (z. B. Warfarin, Acenocoumarol), sollten regelmäßig Differenzialblutbild (Thrombozyten) und Gerinnungsfaktoren (PT/ INR) bestimmt werden sowie eine körperliche Untersuchung erfolgen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/ Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis/ Schmerzen im Mundbereich; Fälle von Ösophagitis wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Unterstützende Maßnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können auch die Gabe eines Antiemetikums, eines Antidiarrhoikums oder eines Antazidums einschließen.
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointestinaler Perforationen, berichtet, manchmal auch mit tödlichem Verlauf.
Hypertonie
Hypertonie, einschließlich schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch), wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet. Die Patienten müssen bezüglich des Auftretens einer Hypertonie überwacht und adäquat geführt werden. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der Behandlung empfohlen.
Sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hämatologische Erkrankungen
Eine Verminderung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Thrombozytenzahl wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führten im Allgemeinen nicht zum Therapieabbruch. Keines dieser Ereignisse in den Phase-III-Studien nahm einen tödlichen Verlauf. Im Zuge der Marktüberwachung wurde jedoch in seltenen Fällen von hämatologischen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet, einschließlich mit Thrombozytopenie und neutropenischen Infektionen assoziierten Blutungen.
Es wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit Sunitinib das Auftreten einer Anämie beobachtet.
Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus ein Differenzialblutbild erhoben werden (siehe Abschnitt 4.8).
Herzerkrankungen
Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter den unteren Normalwert, Myokarditis, myokardiale Ischämie und Myokardinfarkt, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden bei mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Diese Daten deuten an, dass Sunitinib das Risiko von Kardiomyopathie erhöht. Bei den behandelten Patienten wurden außer den arzneimittelspezifischen Effekten keine weiteren Risikofaktoren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert.
Sunitinib sollte bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen diese Ereignisse in der Anamnese vorliegen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Von allen klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt (einschließlich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit diesen begleitenden Beschwerden einem höheren Risiko ausgesetzt sind, eine Sunitinib-bezogene linksventrikuläre Dysfunktion zu entwickeln.
Die Ärzte sind aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen von Sunitinib abzuwägen.
Wenn Patienten Sunitinib erhalten, müssen sie engmaschig bezüglich klinischer Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/ oder einer Erkrankung der Koronararterien. Während der Patient Sunitinib erhält, muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestimmung der Ejektionsfraktion erwogen werden.
Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion < 50 % und einer Abnahme > 20 % unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/ oder die Dosis reduziert werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei Sunitinib behandelten Patienten wurden Verlängerungen des QT-Intervalls und Torsade de pointes beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes führen.
Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können, einnehmen, oder bei Patienten mit gravierenden vorbestehenden Herzkrankheiten, Bradykardie oder Elektrolytstörungen, darf Sunitinib nur mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte wegen einer möglichen Erhöhung der Plasmakonzentration von Sunitinib nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Venöse thromboembolische Ereignisse
In Patienten, die Sunitinib erhielten, wurden behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse berichtet, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien (siehe Abschnitt 4.8). Im Zuge der Marktüberwachung wurden Fälle von Lungenembolien mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Arterielle thromboembolische Ereignisse
Es wurden Fälle arterieller thromboembolischer Ereignisse (ATE), gelegentlich tödlich, bei mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Die häufigsten Ereignisse schlossen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und zerebralen Infarkt ein. Zusätzlich zur zugrundeliegenden Krankheit und einem Alter ≥65 Jahre schlossen die mit ATE assoziierten Risikofaktoren Hypertonie, Diabetes mellitus und vorherige thromboembolische Erkrankung ein.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF (vascular endothelial growth factor)-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
Eine Diagnose von TMA, einschießlich thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), die mitunter zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen, sollte erwogen werden, falls hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Erschöpfung, fluktuierende neurologische Symptome, eingeschränkte Nierenfunktion und Fieber auftreten. Bei Patienten, die eine TMA entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und eine Behandlung der TMA unmittelbar eingeleitet werden. Nach Therapieabbruch wurde eine Aufhebung der Effekte der TMA beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Veränderungen der Schilddrüsenfunktion
Es wird eine Eingangsuntersuchung der Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit vorbestehender Hypothyreose oder Hyperthyreose muss vor Behandlungsbeginn mit Sunitinib eine Therapie nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden. Während der Behandlung mit Sunitinib ist eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion alle 3 Monate notwendig. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden.
Falls klinisch angezeigt, müssen bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen und/oder Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsendysfunktion hinweisen, die Laborwerte zur Schilddrüsenfunktion überprüft werden. Patienten, die eine Schilddrüsendysfunktion entwickeln, sollten nach den gängigen medizinischen Standards behandelt werden.
Das Auftreten von Hypothyreose wurde sowohl früh als auch spät während der Behandlung mit Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Pankreatitis
Bei mit Sunitinib behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren waren die Erhöhungen der Lipaseaktivität vorübergehend und verliefen im Allgemeinen ohne Begleitsymptome einer Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.8).
Es wurden Fälle von schwerwiegenden Pankreas-Ereignissen mit zum Teil tödlichem Verlauf berichtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, müssen die Patienten Sunitinib absetzen und einer angemessenen medizinischen Behandlung zugeführt werden.
Hepatotoxizität
Hepatotoxizität wurde bei Patienten beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei < 1 % der Patienten mit soliden Tumoren beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Überwachen Sie die Leberfunktionstests

(Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel) vor Behandlungsbeginn, während jedes Therapiezyklus und wenn klinisch indiziert. Wenn Zeichen oder Symptome eines Leberversagens auftreten, muss Sunitinib abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Nierenfunktion
Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen und/ oder akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Zusätzlich zum zugrundeliegenden RCC schlossen die mit eingeschränkter Nierenfunktion/ Nierenversagen assoziierten Risikofaktoren bei Patienten, die Sunitinib erhielten, höheres Alter, Diabetes mellitus, zugrunde liegende eingeschränkte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Sepsis, Dehydratation/ Hypovolämie und Rhabdomyolyse ein.
Bei Patienten mit moderater bis ausgeprägter Proteinurie wurde die Sicherheit einer Langzeittherapie mit Sunitinib nicht systematisch untersucht.
Es wurden Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn eine Urinanalyse vorzunehmen, und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens oder der Verschlechterung einer Proteinurie überwacht werden. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom ist Sunitinib abzusetzen.
Fisteln
Beim Auftreten von Fisteln sollte die Therapie mit Sunitinib unterbrochen werden. Die Erfahrungen über die fortgeführte Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit Fisteln sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8).
Eingeschränkte Wundheilung
Während der Sunitinib-Therapie wurden Fälle von eingeschränkter Wundheilung berichtet.
Es wurden keine formalen klinischen Studien zum Effekt von Sunitinib auf die Wundheilung durchgeführt. Wenn Patienten einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden, wird eine zeitweise Unterbrechung der Sunitinib-Therapie als Vorsichtsmaßnahme empfohlen. Es besteht begrenzte klinische Erfahrung hinsichtlich der zeitlichen Abstimmung der Wiederaufnahme der Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Entscheidung, die Sunitinib- Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Bewertung der Erholung vom chirurgischen Eingriff abhängen.
Osteonekrose des Kiefers
Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt wurden. In der Mehrzahl der Fälle wurde von Patienten berichtet, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten erhielten, für die die Kieferosteonekrose als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sutent und intravenöse Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.
Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sutent sollte der Zahnstatus untersucht und entsprechende präventive Zahnheilkunde erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell intravenöse Bisphosphonate erhalten, sollten invasive dentale Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeit/ Angioödeme
Bei Auftreten von Angioödemen durch Überempfindlichkeit sollte die Sunitinib-Therapie unterbrochen und eine Behandlung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Epileptische Anfälle
In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden epileptische Anfälle berichtet. Patienten mit epileptischen Anfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) hinweisen (z. B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschließlich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschließlich einer Kontrolle des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt wurden, Fälle von TLS berichtet, einige davon tödlich. Die Risikofaktoren für TLS schließen eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und Azidurie ein. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden; prophylaktische Hydratation sollte erwogen werden.
Infektionen
Schwere Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, einschließlich einiger mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.In seltenen Fällen wurde über nekrotisierende Fasziitis, mit Beteiligung des Perineums mit manchmal tödlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abgebrochen und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Hypoglykämie
Während der Behandlung mit Sunitinib wurden Verringerungen des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die Sunitinib-Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei Diabetes-Patienten sollten die Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung des Risikos von Hypoglykämien die Antidiabetika-Dosierung angepasst werden muss (siehe Abschnitt 4.8).
Hyperammonämische Enzephalopathie
Hyperammonämische Enzephalopathie wurde unter Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die unerklärliche Lethargie oder Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, sollte der Ammoniakspiegel gemessen und eine geeignete klinische Behandlung eingeleitet werden.
Sonstige Bestandteile
Natrium
Dieses Arzneimittel enhält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können
Auswirkungen von CYP3A4-Hemmern
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte bei gesunden Probanden die gemeinsame Maximalkonzentration (Cmax) von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die Fläche unter der Kurve (AUC0-∞) um 51 %.

Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzentrationen von Sunitinib erhöhen.
Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Hemmung erwogen werden.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sutent unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg täglich bei pNET zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Auswirkungen von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-Hemmern
Zu den Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und BCRP-Hemmern stehen begrenzte klinische Daten zur Verfügung und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Sunitinib und anderen BCRP-Hemmern kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können
Auswirkungen von CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verringerte bei gesunden Probanden die gemeinsame Cmax von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 23 % und die AUC0-∞ um 46 %.
Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Produkten, die Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten) kann die Konzentrationen von Sunitinib verringern. Die Kombination mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative Komedikation mit keinem oder nur geringem Potenzial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sutent unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden, während der Behandlung mit Sutent eine ausreichende Kontrazeption anzuwenden und nicht schwanger zu werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien mit Sunitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich fetaler Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Sutent darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuelles Risiko für den Fetus. Wenn Sutent während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie mit Sutent behandelt wird, muss die Patientin über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Sunitinib und/ oder seine Metaboliten werden bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da Wirkstoffe häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, dürfen Frauen nicht stillen, solange sie Sutent einnehmen.
Fertilität
Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Sunitinib beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
Sutent hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von Schwindel unter der Behandlung mit Sunitinib informiert werden.

Für eine Überdosierung mit Sutent gibt es kein spezifisches Antidot, und die Behandlung der Überdosierung muss durch allgemeine, unterstützende Maßnahmen erfolgen. Falls angezeigt kann eine Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EX01
Wirkmechanismus
Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die mit dem Tumorwachstum, der Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebserkrankungen in Verbindung gebracht werden. Sunitinib ist ein Hemmer der PDGF (platelet-derived growth factor)-Rezeptoren α und β, der VEGF-Rezeptoren 1–3, des KIT (Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT3 (Fms-like tyrosine kinase)-Rezeptors, des CSF-1 (koloniestimulierenden Faktors)-Rezeptors und des RET (rearranged during transfection)-Rezeptors. Der primäre Metabolit entwickelte in biochemischen und zellulären Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurden bei der Behandlung von Patienten mit GIST untersucht, die gegen Imatinib resistent waren (bei denen es z. B. unter oder nach der Behandlung mit Imatinib zu einem Krankheitsprogress kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei denen es unter der Behandlung mit Imatinib beispielsweise zu schwerwiegenden Toxizitäten gekommen war, die eine weitere Behandlung ausschlossen), bei der Behandlung von Patienten mit mRCC und bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem pNET.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression (Time to Tumour Progression, TTP) und einer Verlängerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem und zytokinrefraktärem mRCC anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) bzw. der objektiven Ansprechraten (Objective Response Rate, ORR) und bei pNET anhand des PFS.
Gastrointestinale Stromatumoren
In einer initialen, offenen Dosisfindungsstudie wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) aufgrund Resistenz oder Unverträglichkeit, untersucht. Mit verschiedenen Dosierungen und Behandlungsschemata wurden 97 Patienten in die Studie aufgenommen; 55 Patienten erhielten 50 mg Sunitinib entsprechend dem empfohlenen Behandlungsschema 4 Wochen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4/2-Schema).
In dieser Studie betrug die mediane TTP 34,0 Wochen (95%-KI: 22,0; 46,0).
Bei Patienten mit GIST wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit Sunitinib durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder nach der Behandlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war.

Die Pharmakokinetik (PK) von Sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Dabei war die PK bei allen untersuchten Patienten mit soliden Tumoren und bei den gesunden Probanden vergleichbar.
In einem Dosisbereich von 25 bis 100 mg erhöhen sich AUC und Cmax dosisproportional. Bei wiederholter täglicher Gabe kumuliert Sunitinib auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die Steady-State-Konzentrationen von Sunitinib und seinem primären aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 bewegen sich die kombinierten Plasmakonzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im Bereich von 62,9–101 ng/ml. Hierbei handelt es sich um die in präklinischen Untersuchungen gefundenen Zielkonzentrationen zur In-vitro-Hemmung der Rezeptorphosphorylierung, was in vivo zu Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums führt. Der primäre aktive Metabolit macht 23 % bis

37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuchten Dosen wurden weder nach wiederholter täglicher Gabe noch nach wiederkehrenden Behandlungszyklen signifikante Veränderungen in der PK von Sunitinib oder seinem primären aktiven Metaboliten gefunden.
Resorption
Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im Allgemeinen 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme (Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, tmax) die Cmax.
Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib.
Verteilung
Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bindung von Sunitinib und seinem primären aktiven Metaboliten an humanes Plasmaprotein ohne eine offensichtliche Konzentrationsabhängigkeit 95 % bzw. 90 %.
Sunitinib hat mit 2.230 l ein großes Verteilungsvolumen, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist.
Interaktionen bei der Metabolisierung