Sorafenib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Leberzellkarzinom

Nexavar ist angezeigt zur Behandlung des Leberzellkarzinoms (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenzellkarzinom

Nexavar ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige Interferon-alpha- oder Interleukin-2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Nexavar ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom, welches gegenüber radioaktivem Jod refraktär ist.

Die Behandlung mit Nexavar sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung von Tumortherapien erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung

Die empfohlene Nexavar-Dosis bei Erwachsenen ist 400 mg Sorafenib (2 Tabletten à 200 mg) 2-mal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 800 mg).

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis ein nicht mehr akzeptables Ausmaß an Toxizität auftritt.

Dosierungsanpassungen

Das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Sorafenib oder eine Dosisreduktion notwendig machen.

Ist während der Behandlung eines Leberzellkarzinoms (HCC [hepatocellular carcinoma]) und fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC [renal cell carcinoma]) eine Dosisreduktion erforderlich, sollte die Nexavar-Dosis auf 2 Tabletten à 200 mg Sorafenib 1-mal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ist während der Behandlung eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (DTC [differentiated thyroid carcinoma]) eine Dosisreduktion erforderlich, sollte die Nexavar-Dosis auf 600 mg Sorafenib täglich in getrennten Dosen (zwei Tabletten à 200 mg und eine Tablette à 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) reduziert werden.
Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, kann Nexavar auf 400 mg Sorafenib täglich in getrennten Dosen (zwei Tabletten à 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) und ggf. weiter auf eine Tablette à 200 mg einmal täglich reduziert werden. Nach Besserung der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen kann die Nexavar-Dosis erhöht werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nexavar bei Kindern und Jugendlichen im Alter < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Menschen
Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Dialysepatienten sind keine Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung wird eine Überwachung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts empfohlen.

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Child-Pugh A oder B (leichter bis mäßiger) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit Child-Pugh C (schwerer) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Es wird empfohlen, Sorafenib unabhängig von einer Mahlzeit oder zusammen mit einer leicht oder mäßig fettreichen Mahlzeit einzunehmen. Falls der Patient beabsichtigt, eine fettreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen, sind die Sorafenib-Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen. Die Tabletten sollten mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Myokardinfarkt/myokardiale Ischämie, gastrointestinale Perforation, Arzneimittel-induzierte Hepatitis, Hämorrhagie und Hypertonie/hypertensive Krise.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Müdigkeit, Alopezie, Infektion, Hand-Fuß- Hautreaktion (entspricht dem palmar-plantaren Erythrodysästhesie-Syndrom in MedDRA) und Hautausschlag.

Nebenwirkungen, die in mehreren klinischen Studien oder durch Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden, sind nach Systemorganklasse (in MedDRA) und Häufigkeit unten in Tabelle 1 aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Alle Nebenwirkungen, die bei Patienten in mehreren klinischen Studien oder durch Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden

System- organklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankunge n
Infektion
Follikulitis

Erkrankunge n des Blutes und des
Lymphsys- tems
Lymphopenie
Leukopenie
Neutropenie
Anämie
Thrombozyto- penie

System- organklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt
Erkrankun- gen des
Immun- systems

Über- empfindlich- keitsreaktio- nen (inkl.
Haut- reaktionen und Urtikaria)
Anaphylak- tische
Reaktion
Angioödem

Endokrine
Erkrankun- gen

Hypothyreose Hyper- thyreose

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Appetitlosigkeit
Hypo- phosphatämie
Hypokalzämie
Hypokaliämie
Hyponatriämi e
Hypoglykämie
Dehydrierung
Tumorlysesyndro m
Psychia- trische
Erkrankun- gen

Depression

Erkrankun- gen des
Nerven- systems

periphere sensorische
Neuropathie
Dysgeusie reversible posteriore
Leuko- enzephalo- pathie*

Enzephalopathie°
Erkrankun- gen des Ohrs und des
Labyrinths

Tinnitus

Herzer- krankungen

Herz- insuffizienz* myokardiale
Ischämie und
Myokard- infarkt*

QT-Verlän- gerung

Gefäßer- krankungen
Blutungen (inkl.
Magen-Darm-*,
Atemwegs-* und
Hirnblutungen*
)
Hypertonie
Hitzegefühl hypertensive
Krise*

Aneurysmen und
Arteriendissek- tionen

System- organklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Rhinorrhoe
Dysphonie interstitielle
Lungen- erkrankungs- ähnliche
Ereignisse*
(Pneumonitis,
Strahlen-
Pneumonitis, akute
Atemnot usw.)

Erkrankungen des
Gastrointesti- naltrakts
Durchfall
Übelkeit
Erbrechen
Verstopfung
Stomatitis
(inkl.
Mundtrocken- heit und
Glossodynie)
Dyspepsie
Dysphagie gastroöso- phagealer
Reflux
Pankreatitis
Gastritis
Gastro- intestinale
Perforationen
*

Leber- und
Gallener- krankungen

Bilirubin- anstieg und
Gelbsucht,
Cholezystitis,
Cholangitis
Arzneimittel induzierte
Hepatitis*

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzell- gewebes trockene Haut
Hautausschlag
Alopezie
Hand-Fuß-
Hautreaktion**
Erythem
Pruritus
Kerato- akanthom/
Plattenepithel- karzinom der
Haut exfoliative
Dermatitis
Akne
Hautab- schuppung
Hyperkeratose
Ekzem
Erythema multiforme

Recall-
Strahlen- dermatitis
Stevens-
Johnson-
Syndrom leukozyto- klastische
Vaskulitis toxische epidermale
Nekrolyse*

Skelettmus- kulatur-,
Bindegewebs- und
Knochener- krankungen
Arthralgie
Myalgie
Muskel- spasmen

Rhabdo- myolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nieren- versagen
Proteinurie

Nephro- tisches
Syndrom

Erkrankungen der
Geschlechts- organe und der Brustdrüse

Erektile
Dysfunktion
Gynäkomastie

System- organklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreich- ungsort
Fatigue
Schmerzen
(inkl.
Schmerzen im
Mund, im
Abdomen,
Knochen-,
Tumor- und
Kopf- schmerzen)
Fieber
Asthenie grippeartige
Erkrankung
Schleimhaut- entzündung

Unter- suchungen
Gewichts- abnahme erhöhte
Amylase-Werte erhöhte Lipase-
Werte
Vorüber- gehender
Anstieg der
Transaminase n
Vorüber- gehender
Anstieg der alkalischen
Phosphatase im Blut
INR anormal
Prothrombin- spiegel anormal

* Die Nebenwirkungen können lebensbedrohlich sein oder einen tödlichen Ausgang haben. Solche Ereignisse treten entweder gelegentlich oder seltener als gelegentlich auf.
** Hand-Fuß-Hautreaktion entspricht dem palmar-plantaren Erythrodysästhesie-Syndrom in MedDRA.
° Fälle wurden nach Marktzulassung beobachtet.

Weitere Informationen zu ausgewählten Nebenwirkungen

Herzinsuffizienz
In Firmen-gesponserten klinischen Studien wurde bei 1,9 % der Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden (N = 2276), Herzinsuffizienz als Nebenwirkung beobachtet. In der Studie 12213 (RCC) wurden mit Herzinsuffizienz übereinstimmende Nebenwirkungen bei 1,7 % von denen, die mit Sorafenib behandelt wurden, und bei 0,7 %, die Placebo erhielten, berichtet. In der Studie 100554 (HCC) wurden bei 0,99 % von denen, die mit Sorafenib behandelt wurden, und bei 1,1 %, die Placebo erhielten, diese Ereignisse berichtet.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen
In klinischen Studien traten bestimmte unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Hand-Fuß- Hautreaktion, Durchfall, Alopezie, Gewichtsabnahme, Hypertonie, Hypokalzämie und Keratoakanthom/ Plattenepithelkarzinom der Haut bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom wesentlich häufiger auf als bei Patienten in den Studien zum Nierenzell- oder Leberzellkarzinom.

Anormale Laborwerte bei Patienten mit HCC (Studie 3) und RCC (Studie 1)

Erhöhte Lipase- und Amylase-Werte wurden sehr häufig berichtet. Erhöhte Lipase-Werte CTCAE Grad 3 oder 4 traten bei 11 % bzw. 9 % der Patienten in der Sorafenib-Gruppe in Studie 1 (RCC) bzw.
Studie 3 (HCC) verglichen mit 7 % bzw. 9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Erhöhte Amylase-Werte CTCAE Grad 3 oder 4 wurden bei 1 % bzw. 2 % der Patienten in der Sorafenib- Gruppe in Studie 1 bzw. Studie 3 verglichen mit 3 % der Patienten in jeder Placebo-Gruppe berichtet.
Eine klinisch manifeste Pankreatitis wurde bei 2 von 451 Sorafenib-behandelten Patienten (CTCAE Grad 4) in Studie 1, bei 1 von 297 Sorafenib-behandelten Patienten (CTCAE Grad 2) in Studie 3 und bei 1 von 451 Patienten (CTCAE Grad 2) in der Placebo-Gruppe in Studie 1 berichtet.

Hypophosphatämie war ein sehr häufiger Laborbefund, der bei 45 % bzw. 35 % der Sorafenib- behandelten Patienten verglichen mit 12 % bzw. 11 % der Placebo-Patienten in Studie 1 bzw. Studie 3 beobachtet wurde. Eine Hypophosphatämie CTCAE Grad 3 (1 - 2 mg/dl) trat in Studie 1 bei 13 % der Sorafenib-behandelten Patienten und 3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und in Studie 3 bei 11 % der Sorafenib-behandelten Patienten und 2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Fälle von Hypophosphatämie CTCAE Grad 4 (< 1 mg/dl) wurden in Studie 1 weder bei Sorafenib- noch bei Placebo-Patienten und in Studie 3 in einem Fall in der Placebo-Gruppe berichtet. Die Ätiologie der mit Sorafenib assoziierten Hypophosphatämie ist nicht bekannt.

CTCAE Grad 3 oder 4 Laborwertanomalien, die in ≥ 5 % der Sorafenib-behandelten Patienten auftraten, schlossen Lymphopenie und Neutropenie ein.

Hypokalzämie wurde bei 12 % bzw. 26,5 % der Sorafenib-behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 7,5 % bzw. 14,8 % der Placebo-Patienten in Studie 1 bzw. Studie 3. Die meisten Fälle von Hypokalzämie waren schwach ausgeprägt (CTCAE Grad 1 und 2). Eine Hypokalzämie nach CTCAE Grad 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) trat in den Studien 1 und 3 jeweils bei 1,1 % bzw. 1,8 % der Sorafenib-behandelten Patienten und bei 0,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der Placebogruppe auf, und eine Hypokalzämie nach CTCAE Grad 4 (< 6,0 mg/dL) trat jeweils bei 1,1 % bzw. 0,4 % der Sorafenib-behandelten Patienten und bei 0,5 % bzw. 0 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Ätiologie der mit Sorafenib in Zusammenhang stehenden Hypokalzämie ist nicht bekannt.

In den Studien 1 und 3 wurden bei 5,4 % bzw. 9,5 % der Sorafenib-behandelten Patienten verminderte Kaliumspiegel beobachtet, verglichen mit 0,7 % bzw. 5,9 % der Placebo-Patienten. Die meisten Fälle einer Hypokaliämie waren schwach ausgeprägt (CTCAE Grad 1). In diesen Studien trat eine Hypokaliämie nach CTCAE Grad 3 bei 1,1 % bzw. 0,4 % der Sorafenib-behandelten Patienten und 0,2 % bzw. 0,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Es gab keine Berichte einer Hypokaliämie nach CTCAE Grad 4.

Anormale Laborwerte bei Patienten mit DTC (Studie 5)

Hypokalzämie wurde bei 35,7 % der Sorafenib-behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 11,0 % der Placebo-Patienten. Die meisten Fälle von Hypokalzämie waren schwach ausgeprägt. Eine Hypokalzämie nach CTCAE Grad 3 trat bei 6,8 % der Sorafenib-behandelten Patienten und bei 1,9 % der Patienten in der Placebogruppe auf, und eine Hypokalzämie nach CTCAE Grad 4 trat bei 3,4 % der Sorafenib-behandelten Patienten und bei 1,0 % der Patienten in der Placebogruppe auf.

Andere in der Studie 5 beobachtete klinisch relevante anomale Laborwerte sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Unter der Therapie beobachtete Abweichungen von Laborwerten, die bei Patienten mit DTC in der Doppelblindphase (Studie 5) berichtet wurden

Labor-Parameter
(in % der untersuchten
Proben)
Sorafenib n = 207
Placebo n = 209
Alle
Grade*
Grad 3*
Grad 4*
Alle
Grade*
Grad 3*
Grad 4*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
30,9
0,5
23,4
0,5
Thrombozytopenie
18,4
9,6
Neutropenie
19,8
0,5
0,5
Lymphopenie
9,7
0,5
25,8
5,3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypokaliämie
17,9
1,9
2,4
Hypophosphatämie**
19,3
12,6
2,4
1,4
Leber- und Gallenerkrankungen
Bilirubin erhöht
8,7
4,8
ALT erhöht
58,9
3,4
1,0
24,4
AST erhöht
53,6
1,0
1,0
14,8
Untersuchungen
Amylase erhöht
12,6
2,4
1,4
6,2
1,0
Lipase erhöht
11,1
2,4
2,9
0,5
* Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen (CTCAE), Version 3.0 ** Die Ätiologie der mit Sorafenib assoziierten Hypophosphatämie ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dermatologische Toxizitätserscheinungen

Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag sind die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Sorafenib. Hautausschlag und Hand- Fuß-Syndrom sind üblicherweise CTC (Common Toxicity Criteria) Grad 1 und 2 und treten im Allgemeinen während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Sorafenib auf. Maßnahmen zur Behandlung der dermatologischen Toxizitätserscheinungen umfassen die symptomatische topische Behandlung der Beschwerden, die vorübergehende Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisänderung von Sorafenib oder, in schweren oder andauernden Fällen, die dauerhafte Unterbrechung der Sorafenib-Behandlung (siehe Abschnitt 4.8).

Hypertonie

Bei mit Sorafenib behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von arterieller Hypertonie beobachtet. Die Hypertonie war in der Regel leicht bis mäßig, trat in einer frühen Phase der Behandlung auf und sprach auf antihypertensive (blutdrucksenkende) Standardtherapien an. Der Blutdruck ist regelmäßig zu überprüfen und, falls erforderlich, gemäß den medizinischen Standardpraktiken zu behandeln. Im Falle einer schweren oder andauernden Hypertonie oder einer hypertensiven Krise, die trotz eingeleiteter antihypertensiver Therapie nicht abklingt, muss die dauerhafte Unterbrechung der Sorafenib-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Nexavar sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Hypoglykämie

Während der Behandlung mit Sorafenib wurden Absenkungen des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die Behandlung mit Sorafenib vorübergehend unterbrochen werden. Bei Patienten mit Diabetes sollten die Blutzuckerspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob die Dosierung der antidiabetischen Medikation angepasst werden muss.

Hämorrhagie

Nach Einnahme von Sorafenib kann ein erhöhtes Risiko von Blutungen auftreten. Sollte eine Blutung eine ärztliche Behandlung erfordern, wird empfohlen, eine dauerhafte Unterbrechung der Sorafenib- Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiale Ischämie und/oder Herzinfarkt

In einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie (Studie 1; siehe Abschnitt 5.1) war die Inzidenz von während der Behandlung aufgetretenen kardialen Ischämie-/Herzinfarkt- Ereignissen in der Sorafenib-Gruppe höher (4,9 %) als in der Placebo-Gruppe (0,4 %). In Studie 3 (siehe Abschnitt 5.1) war die Inzidenz von während der Behandlung aufgetretenen kardialen Ischämie-/Herzinfarkt-Ereignissen 2,7 % bei Sorafenib-Patienten verglichen mit 1,3 % in der Placebo- Gruppe. Patienten mit instabiler koronarer Herzkrankheit oder kürzlich erlittenem Myokardinfarkt waren von diesen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten, bei denen kardiale Ischämien und/oder Herzinfarkte auftreten, ist eine vorübergehende oder dauerhafte Unterbrechung der Sorafenib- Behandlung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Intervall-Verlängerung

Für Sorafenib wurde eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls gezeigt (siehe Abschnitt 5.1), welche zu einem erhöhten Risiko einer ventrikulären Arrhythmie führen kann. Sorafenib ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, oder eine solche entwickeln könnten, wie Patienten mit einem angeborenen Long-QT-Syndrom, Patienten, die mit einer hohen kumulierten Dosis eines Anthracyclins behandelt wurden, Patienten, die bestimmte Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel, die zu QT-Verlängerung führen, einnehmen und solche mit Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypocalcämie oder Hypomagnesiämie. Wenn Sorafenib bei diesen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Überwachung mittels Elektrokardiogrammen und Bestimmung der Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Calcium) zu empfehlen.

Gastrointestinale Perforation

Gastrointestinale Perforation ist eine gelegentlich auftretende Nebenwirkung und wurde bei weniger als 1 % der Patienten berichtet, die Sorafenib einnahmen. In einigen Fällen war dies nicht mit manifesten intra-abdominalen Tumoren assoziiert. Die Sorafenib-Behandlung ist zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Fälle von TLS, einige mit tödlichem Ausgang, wurden nach der Markteinführung bei mit Sorafenib behandelten Patienten berichtet. Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, bereits bestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation umgehend behandelt werden.
Eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit Child-Pugh C (schwerer) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Da Sorafenib hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird, könnte die Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Warfarin-Ko-Medikation

Bei einigen Patienten, die während der Sorafenib-Behandlung Warfarin einnahmen, wurde über seltene Blutungsereignisse oder Erhöhungen der INR (International Normalized Ratio)-Werte berichtet. Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder Phenprocoumon und Sorafenib einnehmen, müssen regelmäßig hinsichtlich Änderungen der Prothrombinzeit, der INR-Werte sowie des Auftretens von Blutungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Wundheilungsstörungen

Es wurden keine Untersuchungen zum Einfluss von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt. Es wird jedoch empfohlen, vorsorglich die Sorafenib-Behandlung vor größeren chirurgischen Eingriffen vorübergehend zu unterbrechen. Es liegen nur eingeschränkte klinische Erfahrungen hinsichtlich des Zeitpunktes einer Wiederaufnahme der Behandlung nach größeren chirurgischen Eingriffen vor.
Daher sollte die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Sorafenib-Behandlung nach einem größeren chirurgischen Eingriff auf der klinischen Beurteilung der adäquaten Wundheilung beruhen.

Ältere Menschen

Es wurden Fälle von Nierenversagen berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Vorsicht ist geboten, wenn Sorafenib gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend über den UGT1A1- (z. B. Irinotecan) oder UGT1A9-Stoffwechselweg metabolisiert bzw.
ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Sorafenib gleichzeitig mit Docetaxel angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin oder anderen Antibiotika, die größere ökologische Störungen der gastrointestinalen Mikroflora verursachen, kann zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Sorafenib führen (siehe Abschnitt 4.5). Das Risiko reduzierter Sorafenib- Plasmakonzentrationen sollte berücksichtigt werden, bevor eine Behandlung mit Antibiotika begonnen wird.

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge, die mit Sorafenib kombiniert mit Platin-basierten Chemotherapien behandelt wurden, wurde eine höhere Mortalität berichtet. In zwei randomisierten Studien zur Untersuchung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde in der Untergruppe von Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge, die mit Sorafenib zusätzlich zu Paclitaxel/Carboplatin behandelt wurden, ein HR für das Gesamt-Überleben von 1,81 (95 % CI 1,19;
2,74) und, mit Sorafenib zusätzlich zu Gemcitabin/Cisplatin, ein HR von 1,22 (95 % CI 0,82; 1,80) festgestellt. Keine einzelne Todesursache dominierte, aber es wurde eine höhere Inzidenz von respiratorischem Versagen, Blutungen und infektartigen unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die mit Sorafenib zusätzlich zu Platin-basierten Chemotherapien behandelt wurden, beobachtet.

Krankheitsspezifische Warnhinweise

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)

Vor Behandlungsbeginn wird Ärzten empfohlen, die Prognose unter Berücksichtigung der maximalen Läsionsgröße (siehe Abschnitt 5.1), krankheitsbedingten Symptome (siehe Abschnitt 5.1) und Progressionsrate bei jedem einzelnen Patienten sorgfältig einzuschätzen.

Die Behandlung vermuteter unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Sorafenib oder eine Dosisreduktion erfordern. In Studie 5 (siehe Abschnitt 5.1) kam es bereits in Zyklus 1 der Behandlung mit Sorafenib bei 37 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 35 % zu einer Dosisreduktion.

Nebenwirkungen konnten durch eine Dosisreduktion nur teilweise erfolgreich vermindert werden.
Wiederholte Bewertungen von Nutzen und Risiko werden daher unter Berücksichtigung der Anti- Tumoraktivität und Verträglichkeit empfohlen.

Hämorrhagie beim DTC
Aufgrund des potenziellen Blutungsrisikos sollte vor der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit DTC eine tracheale, bronchiale und ösophageale Infiltration mit einer lokal begrenzten Therapie behandelt werden.

Hypokalzämie beim DTC
Bei der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit DTC wird eine engmaschige Überwachung des Kalziumspiegels im Blut empfohlen. In klinischen Studien trat eine Hypokalzämie bei Patienten mit DTC häufiger und stärker auf, vor allem bei Hypoparathyreoidismus in der Vorgeschichte, als bei Patienten mit Nierenzell- oder Leberzellkarzinom. Hypokalzämie Grad 3 und 4 traten bei 6,8 % und 3,4 % der mit Sorafenib behandelten Patienten mit DTC auf (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere Hypokalzämie sollte korrigiert werden, um Komplikationen wie QT-Verlängerung oder Torsade de pointes zu vermeiden (siehe Abschnitt QT-Verlängerung).

TSH-Suppression beim DTC
In Studie 5 (siehe Abschnitt 5.1) wurden Zunahmen der TSH-Spiegel auf mehr als 0,5 mU/l bei mit Sorafenib behandelten Patienten beobachtet. Bei der Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit DTC wird eine engmaschige Überwachung der TSH-Spiegel empfohlen.

Nierenzellkarzinom

Patienten mit hohem Risiko nach der MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)-Prognose- Kategorie waren in der klinischen Phase-III-Studie beim Nierenzellkarzinom (siehe Studie 1 in Abschnitt 5.1) nicht eingeschlossen, eine Nutzen-Risiko-Bewertung liegt für diese Patienten nicht vor.

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Induktoren von Stoffwechselenzymen

Die 5-tägige Anwendung von Rifampicin vor Anwendung einer Einzeldosis von Sorafenib führte zu einer durchschnittlich 37 %-igen Abnahme des AUC-Wertes von Sorafenib. Andere Induktoren der CYP3A4-Aktivität und/oder Glucuronidierung (z. B. Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason) können ebenfalls den Metabolismus von Sorafenib verstärken und dadurch die Sorafenib-Konzentrationen senken.

CYP3A4-Inhibitoren

Die 1-mal tägliche Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, über 7 Tage hatte bei männlichen Probanden keinen Einfluss auf den mittleren AUC-Wert einer oralen Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Diese Daten legen nahe, dass klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen von Sorafenib mit CYP3A4-Inhibitoren unwahrscheinlich sind.

CYP2B6-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate

Sorafenib hemmt CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C9 in vitro mit vergleichbarer Stärke. In klinischen Pharmakokinetik-Studien resultierte jedoch die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib 400 mg 2-mal täglich mit Cyclophosphamid, einem CYP2B6-Substrat, oder Paclitaxel, einem CYP2C8-Substrat, nicht in einer klinisch relevanten Hemmung. Diese Daten deuten darauf hin, dass Sorafenib bei Gabe der empfohlenen Dosis von 400 mg 2-mal täglich kein in-vivo-Hemmer von CYP2B6 oder CYP2C8 ist.
Darüber hinaus resultierte die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib und Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, im Vergleich zu Placebo nicht in einer Veränderung der mittleren PT-INR. Somit

kann erwartet werden, dass das Risiko für eine klinisch relevante in-vivo-Hemmung von CYP2C9 durch Sorafenib gering ist. Patienten, die Warfarin oder Phenprocoumon einnehmen, sollten jedoch ihre INR-Werte regelmäßig untersuchen lassen (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie resultierte die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Paclitaxel in einem Anstieg statt einer Abnahme in der Exposition mit 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP2C8 gebildet wird. Diese Daten lassen vermuten, dass Sorafenib kein in-vivo-Hemmer von CYP2C8 ist.

CYP3A4-, CYP2D6- und CYP2C19- Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Sorafenib und Midazolam, Dextromethorphan oder Omeprazol, die Substrate für Cytochrom CYP3A4, CYP2D6 bzw. CYP2C19 sind, veränderte die Exposition dieser Stoffe nicht. Das weist darauf hin, dass Sorafenib weder ein Inhibitor noch ein Induktor dieser Cytochrom-P450-Isoenzyme ist. Daher sind klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen von Sorafenib mit Substraten dieser Enzyme unwahrscheinlich.

UGT1A1- und UGT1A9-Substrate

In vitro hemmte Sorafenib die Glucuronidierung durch UGT1A1 und UGT1A9. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt (siehe unten und Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien von CYP-Enzym-Induktion

CYP1A2- und CYP3A4-Aktivitäten waren nach der Behandlung von humanen Hepatozytenkulturen mit Sorafenib unverändert, was darauf hinweist, dass Sorafenib wahrscheinlich kein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 ist.

P-Gp-Substrate

In vitro konnte gezeigt werden, dass Sorafenib das Transportprotein P-Glykoprotein (P-Gp) hemmt.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von P-Gp-Substraten wie Digoxin können bei gleichzeitiger Behandlung mit Sorafenib nicht ausgeschlossen werden.

Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen

In klinischen Studien wurde Sorafenib mit verschiedenen anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen wie Gemcitabin, Cisplatin, Oxaliplatin, Paclitaxel, Carboplatin, Capecitabin, Doxorubicin, Irinotecan, Docetaxel und Cyclophosphamid gemäß ihren üblichen Dosierungsschemata angewendet.
Sorafenib hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin oder Cyclophosphamid.

Paclitaxel/Carboplatin

Die Anwendung von Paclitaxel (225 mg/m2) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (≤ 400 mg 2-mal täglich), gegeben mit einer 3-tägigen Sorafenib-Dosierungspause (2 Tage vor und am Tag der Paclitaxel/Carboplatin-Anwendung), beeinflusste die Pharmakokinetik von Paclitaxel nicht in einem signifikanten Ausmaß.
Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel (225 mg/m2, einmal alle 3 Wochen) und Carboplatin (AUC = 6) mit Sorafenib (400 mg 2-mal täglich, ohne Sorafenib-Dosierungspause) ergab einen 47 %-igen Anstieg der Sorafenib-Exposition, einen 29 %-igen Anstieg der Paclitaxel-Exposition sowie einen 50 %-igen Anstieg der 6-OH-Paclitaxel-Exposition. Die Pharmakokinetik von Carboplatin wurde nicht beeinflusst.
Diese Daten weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassungen notwendig werden, wenn Paclitaxel und Carboplatin gleichzeitig mit Sorafenib mit einer 3-tägigen Sorafenib-Dosierungspause (2 Tage vor und am Tag der Paclitaxel/Carboplatin-Anwendung) angewendet werden. Die klinische Signifikanz der Anstiege in der Sorafenib- und Paclitaxel-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Sorafenib

ohne Dosierungspause ist nicht bekannt.

Capecitabin

Die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin (750 – 1050 mg/m2 2-mal täglich, Tag 1 – 14 alle 21 Tage) und Sorafenib (200 oder 400 mg 2-mal täglich, kontinuierliche, ununterbrochene Anwendung) ergab keine signifikante Änderung der Sorafenib-Exposition, aber einen 15-50 %-igen Anstieg der Capecitabin-Exposition und einen 0-52%-igen Anstieg der 5-FU-Exposition. Die klinische Signifikanz dieser geringen bis mittleren Anstiege der Capecitabin- und 5-FU-Expositionen bei gleichzeitiger Anwendung von Sorafenib ist nicht bekannt.

Doxorubicin/Irinotecan

Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib ergab einen 21 %-igen Anstieg des AUC-Wertes von Doxorubicin. Die Anwendung mit Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter über den UGT1A1-Stoffwechselweg metabolisiert wird, führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte um 67 - 120 % bei SN-38 und 26 - 42 % bei Irinotecan. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2 1-mal alle 21 Tage angewendet) und Sorafenib (200 mg 2-mal täglich oder 400 mg 2-mal täglich angewendet an den Tagen 2 bis 19 eines 21-Tage-Zyklus mit einer 3-tägigen Dosierungspause rund um die Anwendung von Docetaxel) führte zu einem 36 - 80 %-igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und einem 16 - 32 %-igen Anstieg des Cmax-Wertes von Docetaxel. Vorsicht ist geboten, wenn Sorafenib gleichzeitig mit Docetaxel angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Kombination mit anderen Wirkstoffen

Neomycin
Die gleichzeitige Anwendung von Neomycin, einem nicht-systemischen antimikrobiellen Wirkstoff, der zur Eradikation der gastrointestinalen Flora eingesetzt wird, beeinträchtigt den enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib (siehe Abschnitt 5.2, Metabolismus und Elimination), was zu einer verminderten Sorafenib-Exposition führt. Bei Probanden, die über 5 Tage mit Neomycin behandelt wurden, verminderte sich die durchschnittliche Exposition mit Sorafenib um 54 %. Die Effekte anderer Antibiotika wurden nicht untersucht, hängen aber voraussichtlich von ihrer Wirkung auf Mikroorganismen mit Glukuronidase-Aktivität ab.

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Sorafenib bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). In Ratten konnte nachgewiesen werden, dass Sorafenib und seine Metabolite plazentagängig sind und dass Sorafenib sich voraussichtlich schädlich auf den Fetus auswirkt.
Sorafenib darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer dies ist eindeutig erforderlich. In diesem Fall muss eine sorgfältige Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fetus erfolgen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Tieren wurden Sorafenib und/oder seine Metabolite in die Milch ausgeschieden. Da Sorafenib Wachstum und

Entwicklung von Säuglingen schädigen könnte (siehe Abschnitt 5.3), dürfen Frauen während der Sorafenib-Behandlung nicht stillen.

Fertilität

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen weiter darauf schließen, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Sorafenib die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Es gibt keine spezifische Gegenmaßnahme für eine Überdosierung von Sorafenib. Die höchste Sorafenib-Dosis, die klinisch untersucht wurde, ist 800 mg 2-mal täglich. Die unerwünschten Ereignisse, die bei dieser Dosierung beobachtet wurden, waren hauptsächlich Durchfall und dermatologische Ereignisse. Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte die Sorafenib- Behandlung unterbrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, soweit notwendig.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EX02

Sorafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der in vitro und in vivo sowohl anti-proliferative als auch anti-angiogene Eigenschaften zeigte.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Sorafenib ist ein Multi-Kinase-Inhibitor, der in vitro die Proliferation von Tumorzellen vermindert. In athymischen Mäusen hemmt Sorafenib das Tumorwachstum eines breiten Spektrums von humanen Tumor-Xenotransplantaten, begleitet von einer Reduktion der Tumor-Angiogenese. Sorafenib hemmt die Aktivität von vorhandenen Targets in der Tumorzelle (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT und FLT-3) und in der Tumor-Gefäßversorgung (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β).
RAF-Kinasen sind Serin/Threonin-Kinasen, während c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-β Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib wurde bei Patienten mit Leberzellkarzinom (HCC), bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) untersucht.

Leberzellkarzinom

Studie 3 (Studie 100554) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei 602 Patienten mit Leberzellkarzinom. Demographische Daten und Baseline-Charakteristika der Erkrankung waren in der Sorafenib- und der Placebo-Gruppe vergleichbar hinsichtlich ECOG-Status (Status 0: 54 % vs. 54 %; Status 1: 38 % vs. 39 %;
Status 2: 8 % vs. 7 %), TNM-Stadium (Stadium I: < 1 % vs. < 1 %; Stadium II: 10.4 % vs. 8.3 %;
Stadium III: 37.8 % vs. 43.6 %; Stadium IV: 50.8 % vs. 46.9 %) und BCLC-Stadium
(Stadium B: 18.1 % vs. 16.8 %; Stadium C: 81.6 % vs. 83.2 %; Stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Die Studie wurde beendet, nachdem eine geplante Interimsanalyse zum Gesamt-Überleben die zuvor festgelegte Grenze zum Nachweis der Wirksamkeit überschritten hatte. Diese Analyse zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit für Sorafenib gegenüber Placebo für das Gesamt-Überleben (HR = 0,69; p = 0.00058, siehe Tabelle 3).

Es liegen nur eingeschränkte Daten zu Patienten mit Child-Pugh-B-Leberfunktionsstörung aus dieser Studie vor, und nur ein Patient mit Child-Pugh C war eingeschlossen.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie 3 (Studie 100554) beim Leberzellkarzinom

Wirksamkeits- parameter
Sorafenib
(N = 299)
Placebo
(N = 303)
P-Wert
HR
(95 % KI)
Gesamt-Überleben
(OS) [median, Wochen
(95 % KI)]
46,3
(40,9; 57,9)
34,4
(29,4; 39,4)
0,00058*

0,69
(0,55; 0,87)
Zeit bis zur Tumor- progression (TTP)
[median, Wochen
(95 % KI)]**
24,0
(18,0; 30,0)
12,3
(11,7; 17,1)
0,000007
0,58
(0,45; 0,74)
KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio (Sorafenib gegenüber Placebo)
*Statistisch signifikant, da der p-Wert unter dem zuvor festgelegten O’Brien Fleming Grenzwert für die Beendigung der Wirksamkeitsprüfung von 0,0077 lag **unabhängige radiologische Beurteilung

Resorption und Verteilung

Nach Gabe von Sorafenib-Tabletten beträgt die mittlere relative Bioverfügbarkeit 38 - 49 % im Vergleich zu einer oralen Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Nach oraler Gabe werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Sorafenib nach etwa 3 Stunden erreicht. Bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringert sich die Absorption von Sorafenib um 30 % gegenüber der Einnahme im nüchternen Zustand.
Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC stiegen weniger als proportional an bei Dosierungen, die über 400 mg 2-mal täglich hinausgingen. Die in-vitro-Bindungsrate von Sorafenib an humane Plasmaproteine beträgt 99,5 %.
Eine Mehrfachdosierung von Sorafenib über 7 Tage führte zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulation im Vergleich zur Gabe einer Einzeldosis. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Sorafenib werden innerhalb von 7 Tagen erreicht, mit einem "peak to trough"-Verhältnis der durchschnittlichen Konzentrationen von weniger als 2.

Die Steady-State-Konzentrationen von Sorafenib nach Dosierungen von 400 mg zweimal täglich wurden bei Patienten mit DTC, RCC und HCC untersucht. Die höchste mittlere Konzentration wurde bei Patienten mit DTC beobachtet (ungefähr doppelt so hoch wie bei Patienten mit RCC und HCC), wobei die Variabilität bei allen Tumorarten hoch war. Der Grund für den Konzentrationsanstieg bei Patienten mit DTC ist nicht bekannt.

Biotransformation und Elimination