Sofosbuvir: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Sovaldi wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung mit Sovaldi sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Erwachsene beträgt eine 400 mg Tablette pro Tag, die mit einer Mahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren ist abhängig vom Gewicht (wie in Tabelle 2 angegeben). Sovaldi ist mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Filmtabletten haben, sind orale Granulate von Sovaldi erhältlich.
Siehe Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) für Sovaldi 150 mg oder 200 mg Granulat.

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Siehe auch die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für Erwachsene und Kinder und Jugendliche, die eine Kombinationstherapie mit Sovaldi erhalten

Patientengruppe*
Behandlung
Dauer
Erwachsene Patienten mit CHC vom
Genotyp 1, 4, 5 oder 6
Sovaldi + Ribavirinc +
Peginterferon alfa
12 Wochena, b
Sovaldi + Ribavirinc

Nur zur Anwendung bei Patienten, die für eine Therapie mit Peginterferon alfa ungeeignet sind oder eine Unverträglichkeit gegenüber Peginterferon alfa haben (siehe Abschnitt 4.4) 24 Wochen Erwachsene Patienten und Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC vom Genotyp 2 Sovaldid + Ribavirinc, e 12 Wochenb Erwachsene Patienten mit CHC vom Genotyp 3 Sovaldi + Ribavirinc + Peginterferon alfa 12 Wochenb Sovaldi + Ribavirinc 24 Wochen Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC vom Genotyp 3

Sovaldid + Ribavirine

24 Wochen
Erwachsene Patienten mit CHC, die auf eine
Lebertransplantation warten
Sovaldi + Ribavirinc
Bis zur
Lebertransplantationf
* Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sovaldi mit Ribavirin und Peginterferon alfa vor (siehe Abschnitt 4.4).
b. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern;
dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) assoziiert waren.
c. Erwachsene: Ribavirin gewichtsabhängig (< 75 kg = 1.000 mg und ≥ 75 kg = 1.200 mg); orale Gabe in zwei Teildosen mit einer Mahlzeit.
d. Siehe Tabelle 2 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.
e. Siehe Tabelle 3 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Ribavirin für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.
f. Siehe unten „Besondere Patientengruppen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten“.

Tabelle 2: Dosierung von Sovaldi Tabletten* für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren

Körpergewicht (kg)
Dosierung von Sovaldi Tabletten
Sofosbuvir-Tagesdosis
≥ 35 eine 400 mg Tablette einmal täglich oder zwei 200 mg Tabletten einmal täglich

400 mg/Tag

17 bis < 35 eine 200 mg Tablette einmal täglich

200 mg/Tag

*
Sovaldi ist auch als Granulat für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC erhältlich (siehe Abschnitt 5.1). Die Einnahme von Tabletten wird für Patienten, die < 17 kg wiegen, nicht empfohlen. Siehe Fachinformation für Sovaldi 150 mg oder 200 mg Granulat.

Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wird die folgende Dosierung von Ribavirin empfohlen, wobei Ribavirin in zwei Teildosen aufgeteilt und mit einer Mahlzeit gegeben wird:

Tabelle 3: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi bei HCV-infizierten Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Körpergewicht (kg)
RBV-Tagesdosis*
< 47
15 mg/kg/Tag
47-49
600 mg/Tag
50-65
800 mg/Tag
66-80
1.000 mg/Tag
> 81
1.200 mg/Tag
* Die Ribavirin-Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht und wird, aufgeteilt in zwei Teildosen, jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV siehe Abschnitt 4.4.

Dosisanpassung bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende Nebenwirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat.
Tabelle 4 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 4: Richtlinie zur Dosisanpassung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi bei Erwachsenen

Laborwerte
Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduzieren, wenn:
Ribavirin absetzen, wenn:
Hämoglobinkonzentration bei
Patienten ohne Herzerkrankung
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
Hämoglobinkonzentration bei
Patienten mit stabiler
Herzerkrankung
Abnahme der
Hämoglobinkonzentration um
≥ 2 g/dl im Laufe einer 4-wöchigen
Behandlung
< 12 g/dl trotz 4-wöchiger
Behandlung mit reduzierter
Dosis

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1.000 mg bis 1.200 mg täglich) zu steigern.

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren
Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat.
Für weitere Hinweise zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.

Absetzen der Behandlung
Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Erbrechen und versäumte Dosen
Patienten sollten angewiesen werden, bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme eine weitere Dosis einzunehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Resorptionskinetik von Sofosbuvir und GS-331007, die nahelegt, dass der größte Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme resorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme der Dosis so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi

kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, muss die Bewertung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation
Sovaldi wird in Kombination mit Ribavirin bei Patienten nach Lebertransplantation für 24 Wochen empfohlen. Bei Erwachsenen wird die Ribavirin-Anfangsdosis von 400 mg oral, aufgeteilt in zwei Teildosen jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit, empfohlen. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1.000-1.200 mg täglich (1.000 mg bei Patienten mit einem Gewicht < 75 kg und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg) erhöht werden. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis je nach klinischer Situation aufgrund der Hämoglobinkonzentration reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von < 3 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern im Alter von < 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette(n) darf/dürfen aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden.
Die Tablette(n) ist/sind mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Sovaldi sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Dosierung
Die empfohlene Dosis von Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren ist abhängig vom Gewicht (wie in Tabelle 2 angegeben). Sovaldi ist mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Sovaldi ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln anzuwenden. Eine Monotherapie mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Siehe auch die Fachinformation (Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels) für die Arzneimittel, die in Kombination mit Sovaldi angewendet werden. Das/die empfohlene(n) gleichzeitig angewendete(n) Arzneimittel und Behandlungsdauer für die Kombinationstherapie mit Sovaldi sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene(s) gleichzeitig angewendete(s) Arzneimittel und Behandlungsdauer für Erwachsene und Kinder und Jugendliche, die eine Kombinationstherapie mit Sovaldi erhalten

Patientengruppe*
Behandlung
Dauer
Erwachsene Patienten mit CHC vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6
Sovaldi + Ribavirinc + Peginterferon alfa
12 Wochena, b
Sovaldi + Ribavirinc

Nur zur Anwendung bei Patienten, die für eine
Therapie mit Peginterferon alfa ungeeignet sind oder eine Unverträglichkeit gegenüber Peginterferon alfa haben (siehe Abschnitt 4.4) 24 Wochen Erwachsene Patienten und Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC vom Genotyp 2 Sovaldid + Ribavirinc, e 12 Wochenb Erwachsene Patienten mit CHC vom Genotyp 3 Sovaldi + Ribavirinc + Peginterferon alfa 12 Wochenb Sovaldi + Ribavirinc 24 Wochen Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC vom Genotyp 3 Sovaldid + Ribavirine 24 Wochen Erwachsene Patienten mit CHC, die auf eine Lebertransplantation warten Sovaldi + Ribavirinc Bis zur Lebertransplantationf * Einschließlich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
a. Für vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1-Infektion liegen keine Daten zur Kombination von Sovaldi mit Ribavirin und Peginterferon alfa vor (siehe Abschnitt 4.4).
b. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern;
dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (z. B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin) assoziiert waren.
c. Erwachsene: gewichtsabhängiges Ribavirin (< 75 kg =1.000 mg und ≥ 75 kg = 1.200 mg); orale Verabreichung in zwei Teildosen mit einer Mahlzeit. Kinder und Jugendliche: Dosisempfehlungen für Ribavirin siehe Tabelle 3 unten.
d. Siehe Tabelle 2 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Sovaldi für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.
e. Siehe Tabelle 3 für gewichtsabhängige Dosisempfehlungen für Ribavirin für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren.
f. Siehe unten „Besondere Patientengruppen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten“.

Tabelle 2: Dosierung von Sovaldi Granulat zum Einnehmen* für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren

Körpergewicht (kg)
Dosierung von Sovaldi Granulat zum Einnehmen
Sofosbuvir-Tagesdosis
≥ 35 zwei Beutel mit 200 mg Granulat einmal täglich
400 mg/Tag
17 bis < 35 ein Beutel mit 200 mg Granulat einmal täglich
200 mg/Tag
< 17 ein Beutel mit 150 mg Granulat einmal täglich
150 mg/Tag
*
Sovaldi ist auch als Filmtablette zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC erhältlich (siehe Abschnitt 5.1). Siehe Fachinformation für Sovaldi 200 mg oder 400 mg Tabletten.

Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wird die folgende Dosierung von Ribavirin empfohlen, wobei Ribavirin in zwei Teildosen aufgeteilt und mit einer Mahlzeit gegeben wird:

Tabelle 3: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi bei HCV-infizierten Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren.

Körpergewicht kg
Ribavirin-Dosis*
< 47
15 mg/kg/Tag
47-49
600 mg/Tag
50-65
800 mg/Tag
66-80
1.000 mg/Tag
> 81
1.200 mg/Tag
* Die Ribavirin-Tagesdosis ist abhängig vom Körpergewicht und wird, aufgeteilt in zwei Teildosen, jeweils zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.

Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV siehe Abschnitt 4.4.

Dosisanpassung bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende Nebenwirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa sind der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat.
Tabelle 4 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.

Tabelle 4: Richtlinie zur Dosisanpassung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi bei Erwachsenen

Laborwerte
Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduzieren, wenn:
Ribavirin absetzen, wenn:
Hämoglobinkonzentration bei
Patienten ohne Herzerkrankung
< 10 g/dl
< 8,5 g/dl
Hämoglobinkonzentration bei
Patienten mit stabiler Herzerkrankung
Abnahme der
Hämoglobinkonzentration um
≥ 2 g/dl im Laufe einer
4-wöchigen Behandlung
< 12 g/dl trotz 4-wöchiger
Behandlung mit reduzierter
Dosis

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1.000 mg bis 1.200 mg täglich) zu steigern.

Dosisanpassung bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren
Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen.

Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist oder deren Schweregrad nachgelassen hat.
Für weitere Hinweise zur Dosisreduktion oder zum Absetzen von Ribavirin siehe Fachinformation für Ribavirin.

Absetzen der Behandlung
Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Erbrechen und versäumte Dosen
Patienten sollten angewiesen werden, bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme eine weitere Dosis einzunehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Resorptionskinetik von Sofosbuvir und GS-331007, die nahelegt, dass der größte Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme resorbiert wird.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme der Dosis so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung
(Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, muss die Bewertung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation
Sovaldi wird in Kombination mit Ribavirin bei Patienten nach Lebertransplantation für 24 Wochen empfohlen. Bei Erwachsenen wird die Ribavirin-Anfangsdosis von 400 mg oral, aufgeteilt in zwei Teildosen jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit, empfohlen. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1.000-1.200 mg täglich (1.000 mg bei Patienten mit einem Gewicht < 75 kg und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewicht ≥ 75 kg) erhöht werden. Wenn die Anfangsdosis von Ribavirin nicht gut vertragen wird, sollte die Dosis je nach klinischer Situation aufgrund der Hämoglobinkonzentration reduziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder im Alter von < 3 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern im Alter von < 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Sovaldi muss kurz vor einer Mahlzeit, kurz nach einer Mahlzeit oder zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Zum leichteren Schlucken des Sovaldi Granulats, kann es mit Nahrung oder Wasser, wie nachfolgend beschrieben, eingenommen werden. Ansonsten kann Sovaldi auch ohne Nahrung oder Wasser geschluckt werden.

Einnahme von Sovaldi Granulat mit Nahrung, um das Schlucken zu erleichtern
Zur Einnahme mit Nahrung, um das Schlucken des Granulats zu erleichtern, sollten die Patienten angewiesen werden, das Granulat auf einen oder mehrere Löffel nicht saurer, weicher Nahrung zu streuen, die höchstens Zimmertemperatur hat. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Sovaldi Granulat innerhalb von 30 Minuten nach vorsichtigen Vermischen mit der Nahrung einzunehmen und es im Ganzen, ohne zu kauen, zu schlucken, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Beispiele für nicht saure Nahrungsmittel sind Schokoladensirup, Kartoffelbrei und Eiscreme.

Einnahme von Sovaldi Granulat mit Wasser, um das Schlucken zu erleichtern
Zur Einnahme mit Wasser sollten die Patienten angewiesen werden, das Granulat direkt in den Mund zu geben und mit Wasser hinunterzuschlucken.

Einnahme von Sovaldi Granulat ohne Nahrung oder Wasser
Zur Einnahme ohne Nahrung oder Wasser sollten die Patienten angewiesen werden, dass das Granulat direkt in den Mund gegeben und geschluckt werden kann. Die Patienten sind anzuweisen, den gesamten Beutelinhalt im Ganzen, ohne zu kauen, zu schlucken (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein(P-gp)-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut). Die gleichzeitige Anwendung führt zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir und könnte zu einem Verlust der Wirksamkeit von Sovaldi führen (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase 3-Studien (sowohl kontrollierte als auch nicht kontrollierte Studien).

Sovaldi wurde in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten Nebenwirkungen identifiziert.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Erschöpfung, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die Nebenwirkungen, wie in Tabelle 6 dargestellt, festgestellt. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

Häufigkeit
SOFa + RBVb
SOF + PEGc + RBV
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig
Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig verminderte
Hämoglobinkonzentration
Anämie, Neutropenie, verminderte
Lymphozytenzahl, verminderte
Thrombozytenzahl
Häufig
Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig verminderter Appetitd verminderter Appetit
Häufig

Gewichtsabnahme
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig
Schlaflosigkeit
Schlaflosigkeit
Häufig
Depression
Depression, Angst, Unruhezustände
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
Häufig
Aufmerksamkeitsstörungen
Migräne, Gedächtnisstörung,
Aufmerksamkeitsstörungen
Augenerkrankungen:
Häufig

Sehstörungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig

Dyspnoe, Husten
Häufig
Dyspnoe,
Belastungsdyspnoe, Husten
Belastungsdyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig
Übelkeit
Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen
Häufig abdominale Beschwerden,
Obstipation, Dyspepsie
Obstipation, Mundtrockenheit, gastroösophagealer Reflux
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig erhöhte
Bilirubinkonzentration im
Blut erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig

Hautausschlag, Pruritus

Häufigkeit
SOFa + RBVb
SOF + PEGc + RBV
Häufig
Alopezie, trockene Haut,
Pruritus
Alopezie, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig

Arthralgie, Myalgie
Häufig
Arthralgie,
Rückenschmerzen,
Muskelkrämpfe, Myalgie
Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig
Erschöpfung, Reizbarkeit
Schüttelfrost, Erschöpfung, grippeähnliche Symptome, Reizbarkeit,
Schmerzen, Fieber
Häufig
Fieber, Asthenie
Brustschmerzen, Asthenie a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa; d. Verminderter Appetit wurde als Nebenwirkung von Sovaldi in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren identifiziert

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen der Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Koinfektion mit HIV/HCV
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV infizierten erwachsenen Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).
In der Studie 0126 waren Abnahmen der Hämoglobinkonzentration während der Behandlung sehr häufig, wobei die Hämoglobinkonzentration bei 32,5 % (13/40) der Patienten auf < 10 g/dl fiel. Bei einem dieser 13 Patienten fiel die Konzentration auf < 8,5 g/dl. Acht Patienten (20 %) erhielten

Epoetin und/oder ein Blutprodukt. Bei 5 Patienten (12,5 %) wurden die Prüfpräparate aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgesetzt, modifiziert oder die Behandlung unterbrochen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf den Daten von 106 Patienten, die in einer offenen klinischen Phase 2-Studie mit Sovaldi und Ribavirin für 12 Wochen (Patienten mit Genotyp 2) und für 24 Wochen (Patienten mit Genotyp 3) behandelt wurden. Es wurden keine für Sovaldi-spezifischen Nebenwirkungen identifiziert. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denen, die in klinischen Studien mit Sovaldi plus Ribavirin bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 6).
Verminderter Appetit wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Sovaldi beobachtet, wenn es in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren gegeben wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase 3-Studien (sowohl kontrollierte als auch nicht kontrollierte Studien).

Sovaldi wurde in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten Nebenwirkungen identifiziert.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Erschöpfung, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die Nebenwirkungen, wie in Tabelle 6 dargestellt, festgestellt. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

Häufigkeit
SOFa + RBVb
SOF + PEGc + RBV
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig
Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig verminderte Hämoglobinkonzentration
Anämie, Neutropenie, verminderte
Lymphozytenzahl, verminderte
Thrombozytenzahl
Häufig
Anämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufigkeit
SOFa + RBVb
SOF + PEGc + RBV
Sehr häufig verminderter Appetitd verminderter Appetit
Häufig

Gewichtsabnahme
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig
Schlaflosigkeit
Schlaflosigkeit
Häufig
Depression
Depression, Angst, Unruhezustände
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
Häufig
Aufmerksamkeitsstörungen
Migräne, Gedächtnisstörung,
Aufmerksamkeitsstörungen
Augenerkrankungen:
Häufig

Sehstörungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig

Dyspnoe, Husten
Häufig
Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Husten
Belastungsdyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig
Übelkeit
Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen
Häufig abdominale Beschwerden, Obstipation,
Dyspepsie
Obstipation, Mundtrockenheit, gastroösophagealer Reflux
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut erhöhte Bilirubinkonzentration im Blut Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig

Hautausschlag, Pruritus
Häufig
Alopezie, trockene Haut, Pruritus
Alopezie, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig

Arthralgie, Myalgie
Häufig
Arthralgie, Rückenschmerzen,
Muskelkrämpfe, Myalgie
Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig
Erschöpfung, Reizbarkeit
Schüttelfrost, Erschöpfung, grippeähnliche
Symptome, Reizbarkeit, Schmerzen,
Fieber
Häufig
Fieber, Asthenie
Brustchmerzen, Asthenie a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa; d. Verminderter Appetit wurde als Nebenwirkung von Sovaldi in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren identifiziert

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen der Haut
Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Sonstige besondere Patientengruppe(n)

Koinfektion mit HIV/HCV
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit dem Sicherheitsprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten vergleichbar, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV infizierten erwachsenen Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und Todesfällen nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Erwachsene Patienten nach Lebertransplantation
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei erwachsenen Patienten nach Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis C war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase 3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe Abschnitt 5.1).
In der Studie 0126 waren Abnahmen der Hämoglobinkonzentration während der Behandlung sehr häufig, wobei die Hämoglobinkonzentration bei 32,5 % (13/40) der Patienten auf < 10 g/dl fiel. Bei einem dieser 13 Patienten fiel die Konzentration auf < 8,5 g/dl. Acht Patienten (20 %) erhielten Epoetin und/oder ein Blutprodukt. Bei 5 Patienten (12,5 %) wurden die Prüfpräparate aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgesetzt, modifiziert oder die Behandlung unterbrochen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren basiert auf den Daten von 106 Patienten, die in einer offenen klinischen Phase 2-Studie mit Sovaldi und Ribavirin für 12 Wochen (Patienten mit Genotyp 2) und für 24 Wochen (Patienten mit Genotyp 3) behandelt wurden. Es wurden keine für Sovaldi-spezifischen Nebenwirkungen identifiziert. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denen, die in klinischen Studien mit Sovaldi plus Ribavirin bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 6).
Verminderter Appetit wurde als sehr häufige Nebenwirkung von Sovaldi beobachtet, wenn es in Kombination mit Ribavirin Lösung zum Einnehmen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 12 Jahren gegeben wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Allgemeines

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C verschrieben werden. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformation für die gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sovaldi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sovaldi eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt und darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit dem Hepatitis-C- und dem Hepatitis-B-Virus (HCV/HBV)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.
Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer Phase 3-Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese Patientengruppen nicht bestimmt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

Behandlung von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase 3-Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die eine Interferon-Unverträglichkeit haben

oder für eine Interferontherapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist.

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen HCV

Sovaldi darf nur dann zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln angewendet werden, wenn gemäß den verfügbaren Daten der Nutzen die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi zusammen mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikation vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation für Ribavirin (siehe auch Abschnitt 5.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Allgemeines

Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C verschrieben werden. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformation für die gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden.

Schwere Bradykardie und Herzblock

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Sovaldi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sovaldi eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt und darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Koinfektion mit dem Hepatitis-C- und dem Hepatitis-B-Virus (HCV/HBV)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich.
Untersuchungen auf eine HBV-Infektion sollten bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6

Vorbehandelte Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer Phase 3-Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese Patientengruppen nicht bestimmt (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon-haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp) assoziiert waren.

Behandlung von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon

Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase 3-Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die eine Interferon-Unverträglichkeit haben oder für eine Interferontherapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist.

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln gegen HCV

Sovaldi darf nur dann zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln angewendet werden, wenn gemäß den verfügbaren Daten der Nutzen die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten

vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi zusammen mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikation vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation für Ribavirin (siehe auch Abschnitt 5.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach oraler Anwendung von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch resorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen

Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, der für mehr als 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.
Ungefähr 4 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS-331007 dagegen nicht.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Sovaldi ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P-gp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen P-gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die über die Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.
Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen, beeinflusst werden.

Weitere Wechselwirkungen

Einzelheiten zu Wechselwirkungen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 5 zusammengefasst (wobei das 90 %-Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (GLSM, geometric least-squares mean) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 5: Wechselwirkungen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ANALEPTIKA
Modafinil
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
Anwendung von Sovaldi mit Modafinil zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
ANTIARRHYTHMIKA
Amiodaron
Die Wirkung auf die
Amiodaron- und
Sofosbuvir-Konzentration ist nicht bekannt.
Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und einem Sofosbuvir-haltigen Regime kann eine schwere symptomatische Bradykardie bewirken.
Nur anwenden, wenn keine alternative
Behandlung verfügbar ist. Bei gleichzeitiger
Anwendung dieses Arzneimittels mit Sovaldi wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
ANTIKOAGULANZIEN
Vitamin-K-Antagonisten
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Eine engmaschige Überwachung des
INR-Werts wird mit allen
Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktionen während der Behandlung mit Sovaldi begründet.
ANTIKONVULSIVA
Phenobarbital
Phenytoin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Phenobarbital und Phenytoin ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).
Carbamazepin
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)
↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)
Cmin (NA)

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Carbamazepin ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
Anwendung von Sovaldi mit Oxcarbazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt.
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
Rifampicinf
(600 mg Einzeldosis)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
Cmin (NA)

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Rifampicin ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Rifabutin
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)
↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)
↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)
Cmin (NA)

(Induktion des P-gp)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sovaldi und
Rifabutin ist eine Dosisanpassung von Sovaldi nicht erforderlich.
Rifapentin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
Anwendung von Sovaldi mit Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt.
Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HCV: HCV-PROTEASE-INHIBITOREN
Boceprevir (BOC)
Telaprevir (TPV)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Sofosbuvir (TPV)
↔ Sofosbuvir (BOC)
↔ GS-331007 (TPV oder
BOC)
Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln vor.

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
NARKOTISCHE ANALGETIKA
Methadonf
(Methadon-Erhaltungstherapie
[30 bis 130 mg/täglich])
R-Methadon
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

S-Methadon
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Methadon ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Methadon nicht erforderlich.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporine
(600 mg Einzeldosis)
Ciclosporin
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Cmin (NA)

Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Cmin (NA)
Es ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Ciclosporin bei der Einleitung der gleichzeitigen Anwendung erforderlich. Danach kann eine engmaschige Überwachung und eine mögliche Dosisanpassung von Ciclosporin erforderlich sein.
Tacrolimuse
(5 mg Einzeldosis)
Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Cmin (NA)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
Cmin (NA)
Es ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus bei der Einleitung der gleichzeitigen Anwendung erforderlich. Danach kann eine engmaschige Überwachung und eine mögliche Dosisanpassung von Tacrolimus erforderlich sein.

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-HEMMER
Efavirenzf
(600 mg einmal täglich)d
Efavirenz
↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)
↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)
↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Efavirenz ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Efavirenz nicht erforderlich.
Emtricitabinf
(200 mg einmal täglich)d
Emtricitabin
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Emtricitabin ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Emtricitabin nicht erforderlich.
Tenofovirdisoproxilf
(245 mg einmal täglich)d
Tenofovir
↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)
↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)
↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxil ist eine
Dosisanpassung von Sofosbuvir oder
Tenofovirdisoproxil nicht erforderlich.
Rilpivirinf
(25 mg einmal täglich)
Rilpivirin
↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)
↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)

Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Rilpivirin ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin nicht erforderlich.

Arzneimittel nach therapeutischer Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASE-INHIBITOREN
Darunavir, geboostert durch
Ritonavirf
(800/100 mg einmal täglich)
Darunavir
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Darunavir ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder (durch Ritonavir geboostertem) Darunavir nicht erforderlich.
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN
Raltegravirf
(400 mg zweimal täglich)
Raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Raltegravir ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Raltegravir nicht erforderlich.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Norgestimat/Ethinylestradiol
Norgestromin
↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)
↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)
Cmin (NA)

Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)
Cmin (NA)

Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)
↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Norgestimat/Ethinylestradiol ist eine Dosisanpassung von Norgestimat/Ethinylestradiol nicht erforderlich.
NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend a. Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00 b. Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle d. Angewendet als Atripla e. Bioäquivalenzgrenzen 80 %-125 % f. Äquivalenzgrenzen 70 %-143 %

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach oraler Anwendung von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch resorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin-Nukleosidanalogon-Triphosphats. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS-331007, der für mehr als 90 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.
Ungefähr 4 % der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS-331007 überwacht.

Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS-331007 dagegen nicht.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Sovaldi ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Modafinil, Oxcarbazepin und Rifapentin), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sovaldi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P-gp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS-331007 hemmen P-gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind.

Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Sovaldi verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die über die Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.
Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen, beeinflusst werden.

Weitere Wechselwirkungen

Einzelheiten zu Wechselwirkungen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 5 zusammengefasst (wobei das 90 %-Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte (GLSM, geometric least-squares mean) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 5: Wechselwirkungen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer
Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ANALEPTIKA
Modafinil
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
Anwendung von Sovaldi mit Modafinil zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Arzneimittel nach therapeutischer
Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ANTIARRHYTHMIKA
Amiodaron
Die Wirkung auf die
Amiodaron- und
Sofosbuvir-Konzentration ist nicht bekannt.
Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und einem Sofosbuvir-haltigen Regime kann eine schwere symptomatische Bradykardie bewirken.
Nur anwenden, wenn keine alternative
Behandlung verfügbar ist. Bei gleichzeitiger
Anwendung dieses Arzneimittels mit Sovaldi wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
ANTIKOAGULANZIEN
Vitamin-K-Antagonisten
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Eine engmaschige Überwachung des INR-Werts wird mit allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktionen während der Behandlung mit Sovaldi begründet.
ANTIKONVULSIVA
Phenobarbital
Phenytoin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Phenobarbital und Phenytoin ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).
Carbamazepin
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)
↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)
Cmin (NA)

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Carbamazepin ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Oxcarbazepin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
Anwendung von Sovaldi mit Oxcarbazepin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
Rifampicinf
(600 mg Einzeldosis)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
Cmin (NA)

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Rifampicin ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach therapeutischer
Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
Rifabutin
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)
↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)
↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)
Cmin (NA)

(Induktion des P-gp)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sovaldi und
Rifabutin ist eine Dosisanpassung von Sovaldi nicht erforderlich.
Rifapentin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
Anwendung von Sovaldi mit Rifapentin zu einer niedrigeren Konzentration von Sofosbuvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sovaldi führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut

Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↓ Sofosbuvir
↔ GS-331007

(Induktion des P-gp)
Die Anwendung von Sovaldi zusammen mit
Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HCV: HCV-PROTEASE-INHIBITOREN
Boceprevir (BOC)
Telaprevir (TPV)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
↑ Sofosbuvir (TPV)
↔ Sofosbuvir (BOC)
↔ GS-331007 (TPV oder
BOC)
Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit
Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln vor.
NARKOTISCHE ANALGETIKA
Methadonf
(Methadon-Erhaltungs- therapie [30 bis
130 mg/täglich])
R-Methadon
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

S-Methadon
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Methadon ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Methadon nicht erforderlich.

Arzneimittel nach therapeutischer
Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporine
(600 mg Einzeldosis)
Ciclosporin
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Cmin (NA)

Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Cmin (NA)
Es ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder
Ciclosporin bei der Einleitung der gleichzeitigen
Anwendung erforderlich. Danach kann eine engmaschige Überwachung und eine mögliche Dosisanpassung von Ciclosporin erforderlich sein.
Tacrolimuse
(5 mg Einzeldosis)
Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Cmin (NA)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
Cmin (NA)
Es ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder
Tacrolimus bei der Einleitung der gleichzeitigen
Anwendung erforderlich. Danach kann eine engmaschige Überwachung und eine mögliche Dosisanpassung von Tacrolimus erforderlich sein.
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-HEMMER
Efavirenzf
(600 mg einmal täglich)d
Efavirenz
↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)
↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03)
↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Efavirenz ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Efavirenz nicht erforderlich.
Emtricitabinf
(200 mg einmal täglich)d
Emtricitabin
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Emtricitabin ist eine Dosisanpassung von
Sofosbuvir oder Emtricitabin nicht erforderlich.

Arzneimittel nach therapeutischer
Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
Tenofovirdisoproxilf
(245 mg einmal täglich)d
Tenofovir
↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)
↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05)
↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)

Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (NA)

GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Tenofovirdisoproxil ist eine Dosisanpassung von
Sofosbuvir oder Tenofovirdisoproxil nicht erforderlich.
Rilpivirinf
(25 mg einmal täglich)
Rilpivirin
↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09)
↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)

Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Rilpivirin ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin nicht erforderlich.
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASE-INHIBITOREN
Darunavir, geboostert durch
Ritonavirf
(800/100 mg einmal täglich)
Darunavir
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Darunavir ist eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder (durch Ritonavir geboostertem) Darunavir nicht erforderlich.
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN
Raltegravirf
(400 mg zweimal täglich)
Raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
Cmin (NA)

GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Raltegravir ist eine Dosisanpassung von
Sofosbuvir oder Raltegravir nicht erforderlich.

Arzneimittel nach therapeutischer
Anwendung
Auswirkungen auf die
Wirkstoffkonzentration.
Mittleres Verhältnis
(90 %-Konfidenzintervall) der AUC, Cmax, Cmina,b
Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigen
Anwendung mit Sovaldi
ORALE KONTRAZEPTIVA
Norgestimat/Ethinylestradiol
Norgestromin
↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)
↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)
Cmin (NA)

Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44)
Cmin (NA)

Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36)
↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25)
Cmin (NA)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und
Norgestimat/Ethinylestradiol ist eine
Dosisanpassung von Norgestimat/Ethinylestradiol nicht erforderlich.
NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend a. Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00 b. Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle d. Angewendet als Atripla e. Bioäquivalenzgrenzen 80 %-125 % f. Äquivalenzgrenzen 70 %-143 %

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Partner müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der Fachinformation für Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation für Ribavirin.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei den höchsten untersuchten Dosen keine Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet. Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erzielten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Bei Anwendung in Kombination mit Ribavirin gelten die Gegenanzeigen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Metabolite in die Milch übergehen (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sovaldi auf die Fertilität beim Menschen vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen auf die Fertilität.

Maschinen

Sovaldi hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Erschöpfung und Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl und Sehstörungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die höchste dokumentierte Sofosbuvir-Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1.200 mg Sofosbuvir, die von 59 gesunden Probanden angewendet wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Sovaldi. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Sovaldi umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53 %) entfernt werden. Bei einer 4-stündigen Hämodialyse wurden 18 % der verabreichten Dosis entfernt.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkendes antivirales Mittel; ATC-Code: J05AP08

Wirkmechanismus

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) im Bereich von 0,7 bis 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Antivirale Aktivität

In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw.
0,04 μM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. Die mittlere EC50 ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n = 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n = 106). In diesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5 und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3.

Die Anwesenheit von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.

Resistenz

In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, die S282T-Substitution exprimierende NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu den entsprechenden Wildtypen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS-461203.

In klinischen Studien - Erwachsene

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das umfassend metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird in den Hepatozyten gebildet und kann im Plasma nicht bestimmt werden. Der Hauptmetabolit GS-331007 (> 90 %) ist inaktiv. Er entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Anwendung rasch resorbiert und die Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach der Anwendung erreicht. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steady-State 1.010 ng•h/ml bzw. 7.200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) waren die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCV-infizierten Patienten um 57 % erhöht bzw. um 39 % vermindert.

Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer verlangsamten Resorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmaß der Resorption von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8-Fache erhöht. Auf die Spitzenkonzentration hatte dies geringen Einfluss. Die GS-331007-Exposition wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert.

Verteilung

Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Aufnahmetransporter, der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 oder 1B3 sowie des organischen Kationentransporters (OCT) 1. Obwohl es der aktiven

Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das umfassend metabolisiert wird. Der aktive Metabolit wird in den Hepatozyten gebildet und kann im Plasma nicht bestimmt werden. Der Hauptmetabolit GS-331007 (> 90 %) ist inaktiv. Er entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Anwendung rasch resorbiert und die Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach der Anwendung erreicht. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steady-State 1.010 ng•h/ml bzw. 7.200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) waren die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCV-infizierten Patienten um 57 % erhöht bzw. um 39 % vermindert.

Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer verlangsamten Resorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmaß der Resorption von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8-Fache erhöht. Auf die Spitzenkonzentration hatte dies geringen Einfluss. Die GS-331007-Exposition wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert.

Verteilung