Sacubitril/Valsartan: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

Entresto

4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten / Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten / Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Entresto wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Entresto wird bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von einem Jahr zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Gilt für: Entresto 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Entresto 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten / Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten / Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten

Dosierung

Allgemeine Hinweise
Entresto sollte nicht zusammen mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) gegeben werden. Aufgrund des möglichen Risikos eines Angioödems bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer darf die Behandlung mit Entresto frühestens 36 Stunden nach Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Das in Entresto enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgegebenen Zeit einnehmen.

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen
Die empfohlene Anfangsdosis von Entresto beträgt eine Tablette mit 49 mg/51 mg zweimal täglich, mit Ausnahme der unten beschriebenen Fälle. Sofern der Patient dies verträgt, sollte die Dosis nach 2 bis 4 Wochen verdoppelt werden, bis die Zieldosis von einer Tablette mit 97 mg/103 mg zweimal täglich erreicht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Falls bei den Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (systolischer Blutdruck [SBP] ≤95 mmHg, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung), wird die Anpassung von Begleitmedikationen, eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen von Entresto empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In der PARADIGM-HF-Studie wurde Entresto in Verbindung mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien anstelle eines ACE-Hemmers oder eines anderen ARBs gegeben (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die derzeit keinen ACE-Hemmer oder ARB oder niedrige Dosen dieser Arzneimittel einnehmen, sind die Erfahrungswerte gering. Daher wird bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mg zweimal täglich und eine langsame Dosistitration (Verdopplung alle 3 bis 4 Wochen) empfohlen (siehe „Titration“ in Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit einem Kaliumspiegel >5,4 mmol/l im Serum oder mit einem SBP von <100 mmHg sollte die Behandlung nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mg zweimal täglich sollte für Patienten mit einem SBP von ≥100 bis 110 mmHg in Betracht gezogen werden.

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen
Tabelle 1 zeigt die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten. Die empfohlene Dosierung sollte zweimal täglich oral eingenommen werden. Die Dosis sollte alle 2 bis 4 Wochen bis zur Zieldosis erhöht werden, so wie es von den Patienten vertragen wird.

Entresto Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Gewicht unter 40 kg geeignet. Für diese Patienten ist Entresto Granulat verfügbar.

Tabelle 1
Empfohlene Dosistitration

Gewicht des
Patienten
Zweimal täglich zu verabreichen
Halbe
Anfangsdosis* Anfangsdosis
Zwischendosis
Zieldosis
Pädiatrische
Patienten unter
40 kg
0,8 mg/kg#
1,6 mg/kg#
2,3 mg/kg#
3,1 mg/kg#
Pädiatrische
Patienten von mindestens 40 kg, unter 50 kg
0,8 mg/kg#
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
Pädiatrische
Patienten von mindestens 50 kg
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
97 mg/103 mg
* Die Hälfte der Anfangsdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB eingenommen oder niedrige Dosierungen dieser Arzneimittel angewendet haben, Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) und Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe spezielle Patientengruppen).
#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg bezieht sich jeweils auf die Gesamtmenge von Sacubitril und Valsartan und ist als Granulat zu verabreichen.

Für Patienten, die derzeit keinen ACE-Hemmer oder ARB einnehmen oder niedrige Dosierungen dieser Arzneimittel anwenden, wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration in Tabelle 1 auf die Standard-Anfangsdosis erhöht und alle 3 bis 4 Wochen angepasst werden.

Zum Beispiel sollte ein pädiatrischer Patient mit einem Gewicht von 25 kg, der zuvor keinen ACE- Hemmer eingenommen hat, mit der Hälfte der Standard-Anfangsdosis beginnen, die 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) zweimal täglich entspricht, verabreicht als Granulat. Nach Runden auf die nächstliegende Anzahl an vollen Kapseln entspricht dies 2 Kapseln zu 6 mg/6 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich.

Die Behandlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit einem Kaliumspiegel im Serum >5,3 mmol/l oder einem SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten. Falls bei Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung) wird eine Anpassung der Begleitmedikation, eine vorübergehende schrittweise Dosisreduktion oder das Beenden der Entresto- Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen
Ältere Personen
Die Dosis sollte an die Nierenfunktion älterer Patienten angepasst sein.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Hälfte der Anfangsdosis kann bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) in Betracht gezogen werden. Da nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte Entresto mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vor und eine Anwendung von Entresto wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung
Wird Entresto bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh A) angewendet, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit Aspartat-Aminotransferase (AST)- /Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Entresto sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) ist Entresto kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entresto bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Entresto kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten müssen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tabletten zu zerteilen oder zu zerkleinern.

Gilt für: Entresto 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Entresto 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Dosierung

Das in Entresto enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgegebenen Zeit einnehmen.

Die niedrigste empfohlene Dosierung ist 6 mg/6 mg. Die Dosen können auf die nächstliegende Kombination der vollen 6 mg/6 mg und/oder 15 mg/16 mg Kapseln auf- oder abgerundet werden. Bei der Auf- oder Abrundung der Dosis während der Auftitrierungsphase sollte darauf geachtet werden, dass eine schrittweise Erhöhung auf die Zieldosis erfolgt.

Für Patienten, die mehr als 40 kg wiegen, können Entresto Filmtabletten verwendet werden.

Tabelle 1
Empfohlene Dosistitration

Gewicht des Patienten
Zweimal täglich zu verabreichen
Halbe
Anfangsdosis*
Anfangsdosis
Zwischendosis Zieldosis
Pädiatrische Patienten unter
40 kg
0,8 mg/kg#
1,6 mg/kg#
2,3 mg/kg#
3,1 mg/kg#
Pädiatrische Patienten von mindestens 40 kg, unter 50 kg
0,8 mg/kg#
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
Pädiatrische Patienten von mindestens 50 kg
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
97 mg/103 mg
* Die Hälfte der Anfangsdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB eingenommen oder niedrige Dosierungen dieser Arzneimittel angewendet haben, Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) und Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe spezielle Patientengruppen).
#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg bezieht sich jeweils auf die Gesamtmenge von Sacubitril und Valsartan und ist als Granulat zu verabreichen.

Anzahl an vollen Kapseln entspricht dies 2 Kapseln zu 6 mg/6 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich.

Die Behandlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit einem Kaliumspiegel im Serum >5,3 mmol/l oder einem systolischen Blutdruck (SBP) < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten.
Falls bei Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung) wird eine Anpassung der Begleitmedikation, eine vorübergehende schrittweise Dosisreduktion oder das Beenden der Entresto-Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Hälfte der Anfangsdosis kann bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) in Betracht gezogen werden. Da nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte Entresto mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen. Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vor und eine Anwendung von Entresto wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung
Wird Entresto bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh A) angewendet, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit Aspartat-Aminotransferase (AST)- /Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Entresto sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen. Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) ist Entresto kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Entresto Granulat wird verabreicht, indem die Kapsel geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge weicher Nahrung gestreut wird (1 bis 2 Teelöffel). Die Nahrung mit dem Granulat muss unverzüglich verzehrt werden. Die Patienten können entweder die 6 mg/6 mg (weißes Kapseloberteil) oder die 15 mg/16 mg (gelbes Kapseloberteil) Kapseln oder beide erhalten, um die erforderliche Dosis zu

erreichen (siehe Abschnitt 6.6). Die Kapsel darf nicht geschluckt werden. Nach der Verwendung müssen die leeren Kapselhüllen entsorgt und dürfen nicht geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten / Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten / Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten · Entresto 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Entresto 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden.
Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).
Hereditäres oder idiopathisches Angioödem (siehe Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase (siehe Abschnitt 4.2).
Zweites und drittes Schwangerschafts-Trimester (siehe Abschnitt 4.6).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan waren Hypotonie (17,6 %), Hyperkaliämie (11,6 %) und Nierenfunktionsstörungen (10,1 %) (siehe Abschnitt 4.4). Angioödeme wurden bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, berichtet (0,5 %) (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden gemäß der folgenden Konvention nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2
Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse
Bevorzugte Bezeichnung
Häufigkeitskategorie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Häufig
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit
Gelegentlich
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hyperkaliämie*
Sehr häufig
Hypokaliämie
Häufig
Hypoglykämie
Häufig
Hyponatriämie
Gelegentlich
Psychiatrische Störungen
Halluzinationen**
Selten
Schlafstörungen
Selten
Paranoia
Sehr selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel
Häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Synkope
Häufig
Posturaler Schwindel
Gelegentlich
Myoklonus
Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Vertigo
Häufig
Gefäßerkrankungen
Hypotonie*
Sehr häufig
Orthostatische Hypotonie
Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Husten
Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Häufig
Übelkeit
Häufig
Gastritis
Häufig
Intestinales Angioödem
Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Pruritus
Gelegentlich
Hautausschlag
Gelegentlich
Angioödem*
Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Nierenfunktionsstörung*
Sehr häufig
Nierenversagen
(Nierenversagen, akutes
Nierenversagen)
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung
Häufig
Asthenie
Häufig
*Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
**Einschließlich akustischer und optischer Halluzinationen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Angioödeme
Angioödeme wurden von Patienten berichtet, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden. In PARADIGM-HF wurden Angioödeme bei 0,5 % der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit 0,2 % der Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet. Ein höheres Auftreten von Angioödemen wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit Sacubitril/Valsartan (2,4 %) und Enalapril (0,5 %) behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperkaliämie und Kalium im Serum
In PARADIGM-HF wurden Hyperkaliämie und Kaliumkonzentrationen im Serum von >5,4 mmol/l bei 11,6 % bzw. 19,7 % der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit 14,0 % bzw. 21,1 % der Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet.

Blutdruck
In PARADIGM-HF wurden Hypotonie und ein klinisch relevanter, niedriger systolischer Blutdruck (<90 mmHg und Abnahme von >20 mmHg ausgehend vom Ausgangswert) bei 17,6 % bzw. 4,76 % der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit 11,9 % bzw. 2,67 % der Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet.

Nierenfunktionsstörung
In PARADIGM-HF wurden Nierenfunktionsstörungen bei 10,1 % der Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, verglichen mit 11,5 % der Patienten, die mit Enalapril behandelt wurden, berichtet.

Kinder und Jugendliche

In der PANORAMA-HF-Studie wurde die Sicherheit von Sacubitril/Valsartan in einer randomisierten, aktiv kontrollierten 52-Wochen-Studie mit 375 pädiatrischen Herzinsuffizienz (HI)-Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit Enalapril verglichen. Die 215 Patienten, die in die Open-Label Langzeit-Extensionsstudie (PANORAMA-HF-OLE) übernommen wurden, wurden bis zu 4,5 Jahre lang behandelt, im Median 2,5 Jahre. Das in beiden Studien beobachtete Sicherheitsprofil war ähnlich dem bei erwachsenen Patienten. Die Daten zur Sicherheit bei Patienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr waren begrenzt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer- Therapie begonnen werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf die ACE-Hemmer-Therapie frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit einem direkten Reninhemmer wie Aliskiren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ist die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Entresto enthält Valsartan und sollte deshalb nicht zusammen mit einem anderen ARB-haltigen Arzneimittel gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Hypotonie

Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, solange bei erwachsenen Patienten der SBP nicht ≥100 mmHg ist oder wenn der SBP nicht ≥ der 5. Perzentile für das Alter des pädiatrischen Patienten ist. Patienten mit einem SBP unter diesen Werten wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, über Fälle von symptomatischer Hypotonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten ≥65 Jahren, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit einem niedrigen SBP (<112 mmHg). Bei Beginn der Behandlung oder während der Dosistitration mit Sacubitril/Valsartan sollte der Blutdruck regelmäßig überwacht werden. Bei Auftreten einer Hypotonie wird eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen von Sacubitril/Valsartan empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosisanpassung von Diuretika und gleichzeitig angewendeter Antihypertensiva sowie die Behandlung anderer Ursachen der Hypotonie (z. B. Hypovolämie) sollte in Betracht gezogen werden. Das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie ist wahrscheinlicher, wenn der Patient einen Volumenmangel aufweist, z. B. durch eine Diuretikatherapie, salzarme Ernährungsweise, Durchfall oder Erbrechen. Vor Beginn der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte ein Natrium- und/oder Volumenmangel behoben werden; solche Korrekturmaßnahmen müssen jedoch sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberladung abgewogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Die Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten. Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung besitzen ein höheres Risiko, eine Hypotonie zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte GFR <30 ml/min/1,73 m2) vor und diese Patienten können das größte Risiko einer Hypotonie aufweisen (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vor und eine Anwendung von Sacubitril/Valsartan wird nicht empfohlen.

Verschlechterung der Nierenfunktion

Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan kann mit einer verminderten Nierenfunktion einhergehen.
Das Risiko kann durch Dehydrierung oder gleichzeitige Anwendung nichtsteroidaler Antirheumatika (NSARs) weiter erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die eine klinisch bedeutsame Abnahme der Nierenfunktion entwickeln, ist eine schrittweise Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Hyperkaliämie

Eine Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn der Kaliumspiegel im Serum bei erwachsenen Patienten >5,4 mmol/l und bei pädiatrischen Patienten >5,3 mmol/l ist. Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan kann mit einem erhöhten Risiko für eine Hyperkaliämie einhergehen, obwohl ebenfalls eine Hypokaliämie auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung des Serum- Kaliumspiegels wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder Hypoaldosteronismus sowie bei Patienten, die eine kaliumreiche Diät einhalten oder Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten einnehmen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn bei Patienten eine klinisch signifikante Hyperkaliämie auftritt, wird eine Anpassung der Begleitarzneimittel, eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen empfohlen. Wenn der Kaliumspiegel im Serum >5,4 mmol/l beträgt, sollte das Absetzen in Betracht gezogen werden.

Angioödem

Bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme berichtet. Bei Auftreten eines Angioödems muss Sacubitril/Valsartan sofort abgesetzt werden und der Patient ist in geeigneter Weise zu behandeln und zu überwachen, bis die Anzeichen und Symptome vollständig und dauerhaft abgeklungen sind. Es darf nicht erneut gegeben werden. Im Falle von bestätigten Angioödemen, bei denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt blieb, klang die Erkrankung im Allgemeinen ohne Behandlung ab, allerdings waren Antihistaminika bei der Symptomlinderung hilfreich.

In Verbindung mit Kehlkopfödemen auftretende Angioödeme können tödlich verlaufen. Sind Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen und ist dadurch eine Verengung der Atemwege wahrscheinlich, muss sofort eine geeignete Therapie, z. B. Adrenalinlösung 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) und/oder notwendige Maßnahmen zur Gewährleistung offener Atemwege eingeleitet werden.

Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte wurden nicht untersucht. Da bei ihnen ein höheres Risiko für Angioödeme bestehen könnte, wird empfohlen, Sacubitril/Valsartan bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie oder einem hereditären oder idiopathischen Angioödem (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind für die Entwicklung von Angioödemen anfälliger (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Sacubitril/Valsartan abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Patienten mit Nierenarterienstenose

Sacubitril/Valsartan kann bei Patienten mit beidseitiger oder einseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Bei Patienten mit Nierenarterienstenose ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung IV

Zu Beginn der Anwendung von Sacubitril/Valsartan ist bei Patienten mit einer NYHA-Klassifizierung IV aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungswerte in dieser Population Vorsicht geboten.

B-Typ natriuretische Peptide (BNP)

BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden, kein geeigneter Biomarker für eine Herzinsuffizienz, da es ein Substrat von Neprilysin ist (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit AST/ALT-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Bei diesen Patienten kann die Exposition erhöht sein und es liegen keine ausreichenden Sicherheitsdaten vor. Daher ist bei der Anwendung bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) (siehe Abschnitt 4.3).

Psychiatrische Störungen

Psychiatrische Ereignisse wie Halluzinationen, Paranoia und Schlafstörungen, im Zusammenhang mit psychotischen Ereignissen, wurden mit der Anwendung von Sacubitril/Valsartan in Verbindung gebracht. Wenn ein Patient solche Ereignisse wahrnimmt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan erwogen werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 97 mg/103 mg Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die eine Kontraindikation zur Folge haben

ACE-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und ACE-Hemmern ist kontraindiziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und ACE das Risiko für ein Angioödem erhöhen kann.
Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden. Eine ACE-Hemmer-Therapie darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Valsartan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Aliskiren
Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ist die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Aliskiren-haltigen Arzneimitteln kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit direkten Renininhibitoren wie Aliskiren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan mit Aliskiren ist möglicherweise mit einem höheren Auftreten von Nebenwirkungen wie beispielsweise Hypotonie, Hyperkaliämie und herabgesetzter Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) assoziiert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wechselwirkungen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Sacubitril/Valsartan enthält Valsartan und sollte deswegen nicht zusammen mit einem anderen ARB- haltigen Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern

OATP1B1- und OATP1B3-Substrate, beispielsweise Statine
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Sacubitril OATP1B1- und OATP1B3-Transporter hemmt.
Entresto kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten von OATP1B1 und OATP1B3

wie beispielsweise Statinen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan führte zu einer Erhöhung der Cmax von Atorvastatin und seinen Metaboliten um das bis zu 2-Fache und der AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Statinen ist Vorsicht geboten. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Entresto beobachtet.

PDE-5-Hemmer einschließlich Sildenafil
Bei Hypertoniepatienten ging die zusätzliche Gabe einer Einzeldosis Sildenafil zu Sacubitril/Valsartan im Steady State mit einer deutlich stärkeren Blutdrucksenkung einher als bei alleiniger Gabe von Sacubitril/Valsartan. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Behandlung mit Sildenafil oder einem anderen PDE-5-Hemmer bei Patienten begonnen wird, die Sacubitril/Valsartan erhalten.

Kalium
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (Triamteren, Amilorid), Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Spironolacton, Eplerenon), Kaliumergänzungsmitteln, kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Substanzen (wie Heparin) kann zu einer Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels sowie zu erhöhten Serumkreatininwerten führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sacubitril/Valsartan und diesen Substanzen wird eine Überwachung des Serum- Kaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs), einschließlich selektive Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich solcher unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und NSARs das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen.
Deshalb wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, wenn bei Patienten, die gleichzeitig NSARs einnehmen, die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan begonnen oder verändert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Sacubitril/Valsartan, berichtet. Deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen. Sollte diese Kombination als notwendig erachtet werden, wird eine sorgfältige Überwachung der Serum- Lithium-Konzentration empfohlen. Wird zusätzlich ein Diuretikum angewendet, kann möglicherweise das Risiko einer Lithiumtoxizität weiter erhöht sein.

Furosemid
Die gleichzeitige Gabe von Sacubitril/Valsartan und Furosemid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan, reduzierte aber sowohl Cmax als auch die AUC von Furosemid um 50 % bzw. 28 %. Obwohl es zu keiner relevanten Änderung hinsichtlich des Urinvolumens kam, war der Natriumgehalt im ausgeschiedenen Urin innerhalb von 4 Stunden und 24 Stunden nach gleichzeitiger Gabe reduziert. Die durchschnittliche Tagesdosis von Furosemid blieb bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, von Baseline bis zum Ende der PARADIGM-HF-Studie unverändert.

Nitrate, beispielsweise Nitroglycerin
Es zeigten sich keine Wechselwirkungen zwischen Sacubitril/Valsartan und intravenös gegebenem Nitroglycerin in Bezug auf eine Blutdrucksenkung. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglycerin und Sacubitril/Valsartan war mit einer Behandlungsdifferenz von 5 bpm bei der Herzfrequenz im Vergleich zu Nitroglycerin allein verbunden. Ein ähnlicher Effekt auf die Herzfrequenz kann auftreten, wenn Sacubitril/Valsartan gleichzeitig mit sublingualen, oralen oder transdermalen Nitraten gegeben wird. Normalerweise ist keine Dosisanpassung notwendig.

(z. B. Rifampicin, Ciclosporin), OAT1 (z. B. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z. B. Ritonavir) die systemische Exposition von LBQ657 bzw. Valsartan erhöhen. Entsprechende Sorgfalt sollte bei Beginn oder Beendigung der Begleitbehandlung mit derartigen Arzneimitteln geübt werden.

Metformin
Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Metformin reduzierte sowohl Cmax als auch die AUC von Metformin um 23 %. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Deshalb sollte der klinische Status des Patienten untersucht werden, wenn eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan bei Patienten, die Metformin erhalten, begonnen wird.

Unbedeutende Wechselwirkung

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sacubitril/Valsartan mit Digoxin, Warfarin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Omeprazol, Carvedilol oder einer Kombination aus Levonorgestrel/Ethinylestradiol wurde keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung festgestellt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Sacubitril/Valsartan während des ersten Schwangerschafts-Trimesters wird nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Schwangerschafts-Trimester kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Valsartan
Epidemiologische Daten bezüglich des Teratogenitätsrisikos resultierend aus der Exposition durch ACE-Hemmer während des ersten Schwangerschafts-Trimesters lassen keine eindeutigen Schlüsse zu;
dennoch kann ein geringfügig erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da keine verlässlichen epidemiologischen Daten zum Risiko von ARBs vorliegen, können auch für diese Klasse von Arzneimitteln ähnliche Risiken existieren. Solange die Fortführung einer ARB-Therapie nicht als essenziell angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Behandlungen umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil für die Anwendung während der Schwangerschaft haben. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit ARBs unverzüglich beendet und, falls angezeigt, eine alternative Therapie begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber einer ARB-Therapie im zweiten und dritten Schwangerschafts-Trimester humane Fetotoxizität (herabgesetzte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Ossifikation des Schädels) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) verursacht.

Sollte eine Exposition gegenüber ARBs ab dem zweiten Schwangerschafts-Trimester stattgefunden haben, wird eine Untersuchung der Nierenfunktion und des Schädels durch Ultraschall empfohlen.
Kinder, deren Mütter ARBs eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Sacubitril
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sacubitril bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Sacubitril/Valsartan
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sacubitril/Valsartan bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien mit Sacubitril/Valsartan haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Begrenzte Daten zeigen, dass Sacubitril und sein aktiver Metabolit LBQ657 in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden werden, mit einer geschätzten relativen Säuglingsdosis von 0,01 % für Sacubitril und 0,46 % für den aktiven Metaboliten LBQ657, wenn sie stillenden Frauen in einer Dosis von 24 mg/26 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich verabreicht wurden. Bei denselben Daten lag Valsartan unter der Nachweisgrenze. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Sacubitril/Valsartan Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Aufgrund des möglichen Risikos für Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Kindern wird Entresto für stillende Frauen nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Sacubitril/Valsartan auf die Fertilität beim Menschen vor.
In Studien an männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Sacubitril/Valsartan hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich einer Überdosierung beim Menschen vor. Eine Einzeldosis von 583 mg Sacubitril/617 mg Valsartan und Mehrfachdosen von 437 mg Sacubitril/463 mg Valsartan (14 Tage) wurden an gesunden erwachsenen Probanden untersucht und gut vertragen.

Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkungen von Sacubitril/Valsartan ist Hypotonie das wahrscheinlichste Symptom einer Überdosierung. Es sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Aufgrund der starken Proteinbindung wird das Arzneimittel wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System;
Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX04

Wirkmechanismus

Bei Sacubitril/Valsartan handelt es sich um einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP)

durch LBQ657, dem aktiven Metaboliten des Prodrugs Sacubitril, und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptors durch Valsartan beruht. Die sich ergänzenden kardiovaskulären Vorteile von Sacubitril/Valsartan bei Herzinsuffizienzpatienten werden folgenden beiden Wirkmechanismen zugeschrieben: Anreicherung von Peptiden, die durch Neprilysin abgebaut werden, z. B. natriuretische Peptide (NP), aufgrund der Wirkung von LBQ657 und der gleichzeitigen Hemmung der Wirkungen von Angiotensin II durch Valsartan. NP üben ihre Wirkungen durch Aktivierung von membrangebundenen Guanylylcyclase-gekoppelten Rezeptoren aus, was zu erhöhten Konzentrationen des Second Messengers cyclisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) führt. Dadurch können Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt, die Aktivität des Sympathikus vermindert werden, und es können sich antihypertrophe und antifibrotische Effekte zeigen.

Valsartan unterbindet die schädlichen kardiovaskulären und renalen Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Blockade des AT1-Rezeptors und hemmt außerdem die Angiotensin-II-abhängige Aldosteronfreisetzung. Dies verhindert eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems, die eine Vasokonstriktion, Natrium- und Flüssigkeitsretention in den Nieren, Aktivierung von Zellwachstum und -proliferation sowie später einen maladaptiven kardiovaskulären Umbau zur Folge haben würde.

Pharmakodynamische Wirkungen

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gilt für: Entresto 24 mg/26 mg Filmtabletten / Entresto 49 mg/51 mg Filmtabletten / Entresto 97 mg/103 mg Filmtabletten

Das Valsartan, das in Sacubitril/Valsartan enthalten ist, ist leichter bioverfügbar als das Valsartan in anderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen; 26 mg, 51 mg bzw. 103 mg Valsartan in Sacubitril/Valsartan entsprechen jeweils 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg Valsartan in anderen auf dem Markt erhältlichen Tablettenformulierungen.

Erwachsene

Resorption
Nach oraler Gabe dissoziiert Sacubitril/Valsartan in Valsartan und das Prodrug Sacubitril. Sacubitril wird weiter zu dem aktiven Metaboliten LBQ657 metabolisiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden für Sacubitril nach 1 Stunde, für LBQ657 nach 2 Stunden und für Valsartan nach 2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Sacubitril und Valsartan beträgt schätzungsweise mehr als 60 % bzw. 23 %.

Nach zweimal täglicher Gabe von Sacubitril/Valsartan werden innerhalb von drei Tagen die Steady- State-Konzentrationen von Sacubitril, LBQ657 und Valsartan erreicht. Im Steady State kommt es zu keiner bedeutsamen Akkumulation von Sacubitril und Valsartan, hingegen zu einer 1,6-fachen Akkumulation von LBQ657. Die Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemischen Expositionen gegenüber Sacubitril, LBQ657 und Valsartan. Sacubitril/Valsartan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung
Sacubitril, LBQ657 und Valsartan sind stark an Plasmaproteine gebunden (94-97 %). Ausgehend von einem Vergleich der Expositionen von Plasma und Liquor überquert LBQ657 in begrenztem Maße die Blut-Hirn-Schranke (0,28 %). Das durchschnittliche apparente Verteilungsvolumen von Valsartan und Sacubitril beträgt 75 bzw. 103 Liter.

Biotransformation

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Entresto 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Entresto 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Sacubitril/Valsartan wurde bei pädiatrischen Herzinsuffizienzpatienten im Alter von 1 Monat bis <1 Jahr und von 1 Jahr bis <18 Jahren untersucht und festgestellt, dass das pharmakokinetische Profil von Sacubitril/Valsartan bei pädiatrischen Patienten ähnlich ist wie bei erwachsenen Patienten.

Erwachsene

Verteilung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Neparvis

4.1 Anwendungsgebiete

Gilt für: Neparvis 24 mg/26 mg Filmtabletten / Neparvis 49 mg/51 mg Filmtabletten / Neparvis 97 mg/103 mg Filmtabletten

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen

Neparvis wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Neparvis wird bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von einem Jahr zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Gilt für: Neparvis 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Neparvis 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gilt für: Neparvis 24 mg/26 mg Filmtabletten / Neparvis 49 mg/51 mg Filmtabletten / Neparvis 97 mg/103 mg Filmtabletten

Dosierung

Allgemeine Hinweise
Neparvis sollte nicht zusammen mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) gegeben werden. Aufgrund des möglichen Risikos eines Angioödems bei gleichzeitiger Anwendung mit einem ACE-Hemmer darf die Behandlung mit Neparvis frühestens 36 Stunden nach Absetzen der ACE-Hemmer-Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Das in Neparvis enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgegebenen Zeit einnehmen.

Herzinsuffizienz bei Erwachsenen
Die empfohlene Anfangsdosis von Neparvis beträgt eine Tablette mit 49 mg/51 mg zweimal täglich, mit Ausnahme der unten beschriebenen Fälle. Sofern der Patient dies verträgt, sollte die Dosis nach 2 bis 4 Wochen verdoppelt werden, bis die Zieldosis von einer Tablette mit 97 mg/103 mg zweimal täglich erreicht ist (siehe Abschnitt 5.1).

In der PARADIGM-HF-Studie wurde Neparvis in Verbindung mit anderen Herzinsuffizienz- Therapien anstelle eines ACE-Hemmers oder eines anderen ARBs gegeben (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die derzeit keinen ACE-Hemmer oder ARB oder niedrige Dosen dieser Arzneimittel einnehmen, sind die Erfahrungswerte gering. Daher wird bei diesen Patienten eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mg zweimal täglich und eine langsame Dosistitration (Verdopplung alle 3 bis 4 Wochen) empfohlen (siehe „Titration“ in Abschnitt 5.1).

Neparvis Filmtabletten sind nicht für Kinder mit einem Gewicht unter 40 kg geeignet. Für diese Patienten ist Neparvis Granulat verfügbar.

Tabelle 1
Empfohlene Dosistitration

Die Behandlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit einem Kaliumspiegel im Serum >5,3 mmol/l oder einem SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten. Falls bei Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (SBP < der 5. Perzentile für das Alter des Patienten, symptomatische Hypotonie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung) wird eine Anpassung der Begleitmedikation, eine vorübergehende schrittweise Dosisreduktion oder das Beenden der Neparvis- Therapie empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patientengruppen
Ältere Personen
Die Dosis sollte an die Nierenfunktion älterer Patienten angepasst sein.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Hälfte der Anfangsdosis kann bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) in Betracht gezogen werden. Da nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte Neparvis mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vor und eine Anwendung von Neparvis wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung
Wird Neparvis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh A) angewendet, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit Aspartat-Aminotransferase (AST)- /Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Neparvis sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen (anzuwenden als Granulat). Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) ist Neparvis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neparvis bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Neparvis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten müssen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tabletten zu zerteilen oder zu zerkleinern.

Gilt für: Neparvis 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Neparvis 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Dosierung

Das in Neparvis enthaltene Valsartan weist eine höhere Bioverfügbarkeit als das Valsartan in anderen vermarkteten Tablettenformulierungen auf (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte der Patient die nächste Dosis zur vorgegebenen Zeit einnehmen.

Für Patienten, die mehr als 40 kg wiegen, können Neparvis Filmtabletten verwendet werden.

Tabelle 1
Empfohlene Dosistitration

Gewicht des Patienten
Zweimal täglich zu verabreichen
Halbe
Anfangsdosis*
Anfangsdosis
Zwischendosis Zieldosis
Pädiatrische Patienten unter
40 kg
0,8 mg/kg#
1,6 mg/kg#
2,3 mg/kg#
3,1 mg/kg#
Pädiatrische Patienten von mindestens 40 kg, unter 50 kg
0,8 mg/kg#
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
Pädiatrische Patienten von mindestens 50 kg
24 mg/26 mg
49 mg/51 mg
72 mg/78 mg
97 mg/103 mg
* Die Hälfte der Anfangsdosis wird empfohlen für Patienten, die keinen ACE-Hemmer oder ARB eingenommen oder niedrige Dosierungen dieser Arzneimittel angewendet haben, Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) und Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe spezielle Patientengruppen).
#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg und 3,1 mg/kg bezieht sich jeweils auf die Gesamtmenge von Sacubitril und Valsartan und ist als Granulat zu verabreichen.

Anzahl an vollen Kapseln entspricht dies 2 Kapseln zu 6 mg/6 mg Sacubitril/Valsartan zweimal täglich.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Hälfte der Anfangsdosis kann bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) in Betracht gezogen werden. Da nur sehr begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) vorliegen (siehe Abschnitt 5.1), sollte Neparvis mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen. Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit chronischem Nierenversagen vor und eine Anwendung von Neparvis wird nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung
Wird Neparvis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh A) angewendet, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungswerte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation als Child-Pugh B) oder mit Aspartat-Aminotransferase (AST)- /Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werten von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes vor. Neparvis sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und es wird die Hälfte der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bis unter 50 kg wird eine Anfangsdosis von 0,8 mg/kg zweimal täglich empfohlen. Nach Behandlungsbeginn sollte die Dosis entsprechend der empfohlenen Dosistitration alle 2 bis 4 Wochen erhöht werden.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose oder Cholestase (Klassifikation als Child-Pugh C) ist Neparvis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Neparvis Granulat wird verabreicht, indem die Kapsel geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge weicher Nahrung gestreut wird (1 bis 2 Teelöffel). Die Nahrung mit dem Granulat muss unverzüglich verzehrt werden. Die Patienten können entweder die 6 mg/6 mg (weißes Kapseloberteil) oder die 15 mg/16 mg (gelbes Kapseloberteil) Kapseln oder beide erhalten, um die erforderliche Dosis zu

erreichen (siehe Abschnitt 6.6). Die Kapsel darf nicht geschluckt werden. Nach der Verwendung müssen die leeren Kapselhüllen entsorgt und dürfen nicht geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Gilt für: Neparvis 24 mg/26 mg Filmtabletten / Neparvis 49 mg/51 mg Filmtabletten / Neparvis 97 mg/103 mg Filmtabletten · Neparvis 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Neparvis 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Neparvis darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden.
Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).
Hereditäres oder idiopathisches Angioödem (siehe Abschnitt 4.4).
Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase (siehe Abschnitt 4.2).
Zweites und drittes Schwangerschafts-Trimester (siehe Abschnitt 4.6).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 2
Liste der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Aufgrund des erhöhten Risikos eines Angioödems ist die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer ACE-Hemmer- Therapie begonnen werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf die ACE-Hemmer-Therapie frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit einem direkten Reninhemmer wie Aliskiren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörung (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) ist die Kombination von Sacubitril/Valsartan mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Neparvis enthält Valsartan und sollte deshalb nicht zusammen mit einem anderen ARB-haltigen Arzneimittel gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Hypotonie

Nierenfunktionsstörung

Verschlechterung der Nierenfunktion

Hyperkaliämie

Angioödem

Patienten mit schwarzer Hautfarbe sind für die Entwicklung von Angioödemen anfälliger (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nierenarterienstenose

Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung IV

Zu Beginn der Anwendung von Sacubitril/Valsartan ist bei Patienten mit einer NYHA-Klassifizierung IV aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungswerte in dieser Population Vorsicht geboten.

B-Typ natriuretische Peptide (BNP)

BNP ist bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden, kein geeigneter Biomarker für eine Herzinsuffizienz, da es ein Substrat von Neprilysin ist (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Psychiatrische Störungen

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 97 mg/103 mg Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die eine Kontraindikation zur Folge haben

Wechselwirkungen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Sacubitril/Valsartan enthält Valsartan und sollte deswegen nicht zusammen mit einem anderen ARB- haltigen Arzneimittel angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern

OATP1B1- und OATP1B3-Substrate, beispielsweise Statine
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Sacubitril OATP1B1- und OATP1B3-Transporter hemmt.
Neparvis kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten von OATP1B1 und OATP1B3 wie beispielsweise Statinen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan führte zu einer Erhöhung der Cmax von Atorvastatin und seinen Metaboliten um das bis zu 2-Fache und der AUC um das bis zu 1,3-Fache. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Sacubitril/Valsartan und Statinen ist Vorsicht geboten. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin und Neparvis beobachtet.

OATP- und MRP2-Transporter
Der aktive Metabolit von Sacubitril (LBQ657) und Valsartan sind Substrate von OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3; Valsartan ist außerdem ein Substrat von MRP2. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Sacubitril/Valsartan mit Inhibitoren von OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (z. B. Rifampicin, Ciclosporin), OAT1 (z. B. Tenofovir, Cidofovir) oder MRP2 (z. B. Ritonavir) die systemische Exposition von LBQ657 bzw. Valsartan erhöhen. Entsprechende Sorgfalt sollte bei Beginn oder Beendigung der Begleitbehandlung mit derartigen Arzneimitteln geübt werden.

Unbedeutende Wechselwirkung

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sacubitril
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sacubitril bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Fertilität

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

4.9 Überdosierung

Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkungen von Sacubitril/Valsartan ist Hypotonie das wahrscheinlichste Symptom einer Überdosierung. Es sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Aufgrund der starken Proteinbindung wird das Arzneimittel wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System;
Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX04

Wirkmechanismus

Bei Sacubitril/Valsartan handelt es sich um einen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, dessen Wirkmechanismus auf einer gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase; NEP)

Pharmakodynamische Wirkungen

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Gilt für: Neparvis 24 mg/26 mg Filmtabletten / Neparvis 49 mg/51 mg Filmtabletten / Neparvis 97 mg/103 mg Filmtabletten

Erwachsene

Biotransformation

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Gilt für: Neparvis 6 mg/6 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln / Neparvis 15 mg/16 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln

Kinder und Jugendliche

Erwachsene

Verteilung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Produktinformation. Keine Werbung, keine Therapieempfehlung. Bei Fragen zur eigenen Behandlung: Ärztin, Arzt oder Apotheke.