Romosozumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

EVENITY ist indiziert für die Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit deutlich erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung soll von einem in der Therapie der Osteoporose erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal monatlich 210 mg Romosozumab (als zwei subkutane Injektionen von je 105 mg) über einen Zeitraum von 12 Monaten.

Die Patienten sollen vor und während der Behandlung ausreichend Kalzium und Vitamin D einnehmen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten, die mit EVENITY behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Patienten- Informationskarte erhalten.

Nach Abschluss der Therapie mit Romosozumab ist die Umstellung auf eine antiresorptive Therapie angebracht, um den mit Romosozumab erzielten Nutzen über 12 Monate hinaus zu erhalten.

Versäumte Dosen
Falls die Romosozumab-Dosis versäumt wurde, soll diese so bald wie möglich nachgeholt werden.
Danach soll die nächste Romosozumab-Dosis nicht früher als einen Monat nach der letzten Dosis verabreicht werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten soll der Kalziumspiegel im Serum überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkung von Leberfunktionsstörungen zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Romosozumab bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 18 Jahre) ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung
Die Dosis von 210 mg sollte in Form von 2 subkutanen Romosozumab-Injektionen in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm verabreicht werden. Die zweite Injektion sollte unmittelbar nach der ersten erfolgen, jedoch an einer anderen Injektionsstelle.

Die Verabreichung soll von einer Person durchgeführt werden, die in Injektionstechniken geschult wurde.

Hinweise zur Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4)
• Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4)
• Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Historie (siehe Abschnitt 4.4)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis (13,6 %) und Arthralgie (12,4 %).
Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 6,7 % der mit Romosozumab behandelten Patienten auf.
Hypokalzämie wurde gelegentlich berichtet (0,4 % der mit Romosozumab behandelten Patienten). In randomisierten, kontrollierten Studien wurde bei mit Romosozumab behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen ein Anstieg schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 und die folgenden Informationen).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Für die Klassifizierung von Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse gemäß MedDRA
Nebenwirkung
Häufigkeitskategorie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nasopharyngitis
Sehr häufig
Sinusitis
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeita
Ausschlag
Dermatitis
Urtikaria
Angioödem
Erythema multiforme
Häufig
Häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Selten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypokalzämieb
Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Häufig
Schlaganfallc
Gelegentlich
Augenerkrankungen
Katarakt
Gelegentlich
Herzerkrankungen
Myokardinfarktc
Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Arthralgie
Sehr häufig
Nackenschmerzen
Häufig
Muskelkrämpfe
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der
Injektionsstelled
Häufig a.
Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.
b.
Definiert als Albumin-angepasstes Serumkalzium, das unterhalb der unteren Normgrenze lag.
Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.
c.
Siehe Abschnitt „Myokardinfarkt und Schlaganfall“ weiter unten.
d.
Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schmerzen und Erytheme.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität
Bei postmenopausalen Frauen, die monatlich mit Romosozumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Anti-Romosozumab-Antikörpern 18,6 % (1162 von 6244) für bindende Antikörper und 0,9 % (58 von 6244) für neutralisierende Antikörper. Das früheste Auftreten von Antikörpern gegen

Romosozumab wurde 3 Monate nach der ersten Dosierung festgestellt. Die meisten
Antikörperreaktionen waren vorübergehend.
Das Vorliegen von bindenden Antikörpern gegen Romosozumab verringerte die Romosozumab- Exposition um bis zu 25 %. Beim Vorliegen von Antikörpern gegen Romosozumab wurden keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Romosozumab beobachtet. Begrenzte Sicherheitsdaten zeigen, dass die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle bei weiblichen Patienten mit neutralisierenden Antikörpern numerisch höher war.

Myokardinfarkt, Schlaganfall und Mortalität
In der aktiv kontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von manifester Osteoporose bei postmenopausalen Frauen hatten während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungszeitraums 16 Frauen (0,8 %) im Romosozumab-Arm einen Myokardinfarkt gegenüber 5 Frauen (0,2 %) im Alendronat-Arm. Außerdem hatten 13 Frauen (0,6 %) im Romosozumab-Arm einen Schlaganfall gegenüber 7 Frauen (0,3 %) im Alendronat-Arm. Diese Ereignisse traten bei Patientinnen mit und ohne Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Historie auf. Kardiovaskulär-bedingte Todesfälle traten bei 17 Frauen (0,8 %) in der Romosozumab-Gruppe und bei 12 (0,6 %) Frauen in der Alendronat- Gruppe auf. Die Anzahl der Frauen mit schweren kardialen unerwünschten Ereignissen (major adverse cardiac events, MACE = positiv adjudizierter kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) lag bei 41 (2,0 %) in der Romosozumab-Gruppe und 22 (1,1 %) in der Alendronat- Gruppe, was einer Hazard Ratio von 1,87 (95 %-Konfidenzintervall [1,11;3,14]) für Romosozumab im Vergleich zu Alendronat entspricht. Die Gesamtmortalität lag bei 30 Frauen (1,5 %) in der Romosozumab-Gruppe und 22 (1,1 %) Frauen in der Alendronat-Gruppe.

In der placebokontrollierten Studie mit Romosozumab zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen (einschließlich Frauen mit schwerer und weniger schwerer Osteoporose) gab es während des 12-monatigen doppelblinden Behandlungszeitraums keinen Unterschied in der Häufigkeit positiv adjudizierter MACE: 30 Frauen (0,8 %) waren in der Romosozumab-Gruppe und 29 Frauen (0,8 %) in der Placebo-Gruppe betroffen. Die Gesamtmortalität lag bei 29 Frauen (0,8 %) in der Romosozumab-Gruppe und 24 Frauen (0,7 %) in der Placebo-Gruppe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Myokardinfarkt und Schlaganfall

In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien wurde bei mit Romosozumab behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollen ein Anstieg in der Häufigkeit von schweren kardiovaskulären Ereignissen (Myokardinfarkt und Schlaganfall) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Romosozumab ist bei Patienten mit einem vorausgegangenen Myokardinfarkt oder Schlaganfall kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der Entscheidung, ob für einen individuellen Patienten Romosozumab angewendet werden soll, sollte dessen Frakturrisiko über das nächste Jahr sowie das kardiovaskuläre Risiko, basierend auf Risikofaktoren (bekannte kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen, schwere Nierenfunktionsstörung, Alter) berücksichtigt werden. Romosozumab sollte nur angewendet werden, wenn Arzt und Patient sich darüber einig sind, dass der Nutzen größer als das Risiko ist. Wenn ein Patient während der Therapie einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall erleidet, muss die Behandlung mit Romosozumab abgebrochen werden.

Hypokalzämie

Bei Patienten, die Romosozumab erhielten, wurde transiente Hypokalzämie beobachtet.
Vor Beginn der Therapie mit Romosozumab sollte die Hypokalzämie behandelt werden, und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Bei Verdacht auf Hypokalzämie eines Patienten während der Behandlung (siehe Abschnitt 4.8) sollte der Kalziumspiegel gemessen werden. Die Patienten sollten ausreichend Kalzium und Vitamin D einnehmen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder Dialyse-Patienten sind stärker gefährdet, eine Hypokalzämie zu entwickeln.
Außerdem liegen für diese Patienten nur begrenzte Sicherheitsdaten vor. Bei diesen Patienten sollte der Kalziumspiegel überwacht werden.

Überempfindlichkeit

In klinischen Studien traten in der Romosozumab-Gruppe klinisch relevante
Überempfindlichkeitsreaktionen auf, darunter Angioödem, Erythema multiforme und Urtikaria. Wenn eine anaphylaktische oder andere klinisch relevante allergische Reaktion auftritt, muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Anwendung von Romosozumab eingestellt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (osteonecrosis of the jaw, ONJ) wurde bei Patienten, die Romosozumab erhielten, selten berichtet. Die folgenden Risikofaktoren sollen bei der Bewertung des Risikos eines Patienten für die Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:
- Potenz des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (das Risiko steigt mit der antiresorptiven Potenz der Substanz), und kumulative Dosis des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt.
- Krebs, komorbide Zustände (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.
- Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Strahlentherapie an Kopf und Hals.
- schlechte Mundhygiene, Parodontose, schlechtsitzender Zahnersatz, Vorgeschichte von Zahnerkrankungen, invasive zahnärztliche Eingriffe wie Zahnextraktionen.

Alle Patienten sollen zu guter Mundhygiene und routinemäßigen zahnärztlichen Untersuchungen angehalten werden und während der Behandlung mit Romosozumab sofort alle oralen Symptome wie Zahnmobilität, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende Wunden oder Sekrete melden.

Patienten, bei denen der Verdacht auf ONJ besteht oder die während der Behandlung mit Romosozumab eine ONJ entwickeln, sollen von einem Zahnarzt oder Oralchirurgen mit Expertise

hinsichtlich ONJ behandelt werden. Soweit möglich sollte bis zum Abklingen der Erkrankung und bis zur Minderung der ursächlichen Risikofaktoren ein Abbruch der Romosozumab-Therapie in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische niedrigenergetische oder niedrigtraumatische Frakturen des Femurschaftes, die spontan auftreten können, wurden bei Patienten, die Romosozumab erhielten, selten berichtet. Jeder Patient mit neuen oder ungewöhnlichen Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen sollte hinsichtlich des Verdachts auf eine atypische Fraktur und des Ausschlusses einer unvollständigen Femurfraktur untersucht werden. Patienten mit atypischer Femurfraktur sollten auch auf Symptome und Anzeichen einer Fraktur in der kontralateralen Extremität untersucht werden. Auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung sollte eine Unterbrechung der Romosozumab-Therapie in Betracht gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 0,070 mg Polysorbat 20 in jedem Fertigpen und jeder Fertigspritze.
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Romosozumab durchgeführt.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Romosozumab sind nicht zu erwarten.

Schwangerschaft

Romosozumab ist nicht für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen indiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Romosozumab bei schwangeren Frauen vor. In einer Studie mit Romosozumab an Ratten wurde eine geringe Inzidenz von Skelettmissbildungen (einschließlich Syndaktylie und Polydaktylie) beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Das Risiko für Fehlbildungen an Fingern und Zehen beim menschlichen Fötus durch Romosozumab- Exposition ist gering, weil die Entwicklung der Finger und Zehen beim Menschen im ersten Trimenon stattfindet, in dem nur ein geringer Immunglobulintransfer über die Plazenta stattfindet.

Stillzeit

Romosozumab ist nicht für die Anwendung während der Stillzeit indiziert.
Es ist nicht bekannt, ob Romosozumab in die Muttermilch übergeht. Humane IgG gehen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über. Diese Exkretion sinkt zwar schnell auf eine geringe Konzentration, aber ein Risiko für gestillte Säuglinge während dieses kurzen Zeitraums kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Romosozumab auf die Fertilität beim Menschen vor.
Tierexperimentelle Studien an weiblichen und männlichen Ratten zeigten keine Auswirkungen auf Fertilitätsendpunkte (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Romosozumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. Es gibt kein bekanntes Gegenmittel gegen Romosozumab und keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig zu überwachen und auf geeignete Weise zu behandeln.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX06.

Wirkmechanismus

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2), der Sklerostin bindet und hemmt und somit aufgrund der Aktivierung von Saumzellen (bone lining cells), der gesteigerten Knochenmatrixproduktion durch Osteoblasten und Rekrutierung von Osteoprogenitorzellen den Knochenaufbau stärkt. Zusätzlich führt Romosozumab zu Veränderungen bei der Expression von Osteoklastenmediatoren, was den Knochenabbau hemmt. Dieser duale Wirkmechanismus mit verstärktem Knochenaufbau und gehemmtem Knochenabbau führt zu einem raschen Anstieg der trabekulären und kortikalen Knochenmasse, einer Verbesserung der Knochenstruktur und der Festigkeit.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erhöhte Romosozumab den Knochenbildungsmarker Prokollagen-Typ-1-N-terminales-Propeptid (P1NP) frühzeitig während der Behandlung, mit einem Spitzenanstieg von etwa 145 % im Vergleich zu Placebo 2 Wochen nach Beginn der Behandlung, gefolgt von einer Rückkehr zu Placebowerten im Monat 9 und einem Abfall auf etwa 15 % unter Placebo im Monat 12. Romosozumab verringerte den Knochenresorptionsmarker Typ-1-Kollagen-C- Telopeptid (CTX) mit einer maximalen Reduktion von ca. 55 % gegenüber Placebo 2 Wochen nach Behandlungsbeginn. Die CTX-Werte blieben unter den Placebowerten und lagen im Monat 12 etwa 25 % darunter.

Nach Abbruch der Romosozumab-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose erreichten die P1NP-Werte innerhalb von 12 Monaten wieder die Baseline-Werte. Die CTX-Werte stiegen innerhalb von 3 Monaten über die Baseline-Werte hinaus an und gingen bis Monat 12 wieder auf die Baseline-Werte zurück, was auf die Reversibilität der Wirkung hinweist. Bei einer erneuten Behandlung mit Romosozumab (bei einer begrenzten Anzahl von Patienten) nach 12 Monaten Placebo-Behandlung waren der Anstieg der P1NP-Werte und der Rückgang der CTX-Werte durch Romosozumab ähnlich wie bei der Erstbehandlung.

Wirksamkeit in klinischen Studien

Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab wurde in zwei pivotalen Studien, einer Alendronat-kontrollierten (ARCH) und einer placebokontrollierten Studie (FRAME), untersucht.

Studie 20110142 (ARCH)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab bei der Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen wurde in einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, Alendronat-kontrollierten Überlegenheitsstudie mit 4093 postmenopausalen Frauen im Alter von 55 bis 90 Jahren (Durchschnittsalter 74,3 Jahre) mit vorausgegangenen Fragilitätsfrakturen untersucht.

Resorption

Die mediane Zeit bis zur maximalen Romosozumab-Konzentration (tmax) betrug 5 Tage (Bereich: 2 bis 7 Tage). Nach einer subkutanen Dosis von 210 mg betrug die Bioverfügbarkeit 81 %.

Biotransformation

Romosozumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG2) mit hoher Affinität und Spezifität für Sklerostin. Die Clearance erfolgt daher über einen schnellen, sättigbaren Eliminationspfad (d. h. durch targetvermittelte nichtlineare Clearance, vermittelt durch Abbau des Romosozumab-Sklerostin-Komplexes) und über einen langsamen, unspezifischen Eliminationspfad, vermittelt durch das retikulohistiozytäre System.

Elimination

Nach Cmax sanken die Serumspiegel bei einer mittleren effektiven Halbwertszeit von 12,8 Tagen. Der Steady-State wurde in der Regel bis Monat 3 erreicht, bei weniger als 2-facher Akkumulation nach monatlicher Dosierung.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach subkutaner Verabreichung zeigt Romosozumab infolge der Bindung an Sklerostin eine nichtlineare Pharmakokinetik. Verabreichte Mehrfachdosen lagen im Bereich von 70 mg bis 210 mg.

Nierenfunktionsstörung

Nach einer Dosis von 210 mg Romosozumab in einer klinischen Studie mit 16 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Nierenkrankheit im Endstadium (end- stage renal disease, ESRD), die Hämodialyse erhielten, waren die mittleren Cmax- bzw. AUC-Werte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 29 % bzw. 44 % höher als bei gesunden Studienteilnehmern. Die durchschnittliche Romosozumab-Exposition war bei Patienten mit ESRD, die Hämodialyse erhielten, im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern ähnlich.