Rituximab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt.

Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

MabThera ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben.

MabThera ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit fortgeschrittenem, CD20- positivem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL – diffuse large B-cell lymphoma), Burkitt-Lymphom(BL)/Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie – BAL) oder Burkitt-like-Lymphom (BLL) angezeigt.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten und von erwachsenen Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern einschließlich MabThera behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Rheumatoide Arthritis

MabThera in Kombination mit Methotrexat ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, die ungenügend auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) einschließlich einer oder mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmern angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Es konnte gezeigt werden, dass MabThera in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren Gelenkschädigung vermindert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopische Polyangiitis

MabThera in Kombination mit Glucocorticoiden wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (Wegenersche Granulomatose) (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA).

MabThera in Kombination mit Glucocorticoiden wird angewendet zur Induktion einer Remission bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren) mit schwerer aktiver GPA (Wegenersche Granulomatose) und MPA.

Pemphigus vulgaris

MabThera ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mäßigem bis schwerem Pemphigus vulgaris (PV) angezeigt.

MabThera wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) angewendet.

MabThera ist in Kombination mit einer Chemotherapie für die Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt.

Eine MabThera Erhaltungstherapie ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben.

MabThera ist für die Behandlung von Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell- Non-Hodgkin-Lymphom in Kombination mit einer CHOP(Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)-Chemotherapie angezeigt.

MabThera ist bei Erwachsenen in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten und von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angezeigt. Für Patienten, die bereits mit monoklonalen Antikörpern, einschließlich MabThera, behandelt wurden oder für Patienten, die refraktär auf eine vorherige Behandlung mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie sind, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Infusionen von MabThera sollen nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Prämedikation und Arzneimittel zur Prophylaxe

Alle Anwendungsgebiete
Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem
Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie
Bei erwachsenen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom oder einer chronischen lymphatischen Leukämie sollte eine Prämedikation mit Glucocorticoiden in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom sollte eine Prämedikation mit Paracetamol und einem H1-Antihistaminikum (= Diphenhydramin oder ein Äquivalent) 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion mit MabThera angewendet werden. Zusätzlich sollte Prednison wie in Tabelle 1 beschrieben gegeben werden.

Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu vermindern, wird bei Patienten mit einer CLL 48 Stunden vor Behandlungsbeginn eine Prophylaxe mit einer adäquaten Hydratation und die Gabe von Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit einer CLL, die eine Lymphozytenzahl von > 25 x 109/l aufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Prednison/Prednisolon kurz vor der Infusion von MabThera empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verringern.

Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Pemphigus vulgaris Um die Häufigkeit und den Schweregrad von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR) zu verringern, sollten Patienten mit rheumatoider Arthritis, GPA oder MPA oder Pemphigus vulgaris eine intravenöse Gabe von 100 mg Methylprednisolon erhalten, die 30 Minuten vor jeder Infusion von MabThera beendet sein muss.

Bei erwachsenen Patienten mit GPA oder MPA wird empfohlen, vor der ersten Infusion von MabThera, Methylprednisolon intravenös über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen in einer Dosierung von 1 000 mg pro Tag zu verabreichen (die letzte Dosis Methylprednisolon kann am selben Tag wie die erste Infusion von MabThera verabreicht werden). Danach soll während und nach der 4-wöchigen Induktionstherapie mit MabThera orales Prednison 1 mg/kg/Tag verabreicht werden (nicht mehr als 80 mg/Tag; je nach klinischer Notwendigkeit so schnell wie möglich ausschleichen).

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit GPA/MPA und bei erwachsenen Patienten mit PV wird während und nach der Behandlung mit MabThera, falls erforderlich, eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) gemäß lokalen klinischen Empfehlungen empfohlen.

Vor der ersten i.v. Infusion von MabThera wird bei Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA zur Behandlung von schweren Symptomen einer Vaskulitis Methylprednisolon i.v. über einen Zeitraum von 3 Tagen in einer Dosierung von 30 mg/kg/Tag (nicht mehr als 1 g/Tag) verabreicht. Vor der ersten Infusion von MabThera können bis zu 3 zusätzliche Tagesdosen von 30 mg/kg Methylprednisolon i.v. verabreicht werden.

Nach Beendigung der Verabreichung von Methylprednisolon i.v. soll Kindern und Jugendlichen orales Prednison 1 mg/kg/Tag (nicht mehr als 60 mg/Tag) verabreicht und, je nach klinischer Notwendigkeit, so schnell wie möglich ausgeschlichen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) erhält.

Dosisanpassung während der Behandlung
Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionen angewendet werden.

Non-Hodgkin-Lymphom

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Kombinationstherapie
Für eine Induktionstherapie mit MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie beträgt die empfohlene Dosierung von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche pro Zyklus über bis zu acht Zyklen sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären NHL.

MabThera soll am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der intravenösen Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

Erhaltungstherapie
- Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 12 Infusionen).

- Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung von MabThera in der Erhaltungstherapie beträgt für Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal alle drei Monate (Beginn 3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 8 Infusionen).

Monotherapie
Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
Für eine Induktionstherapie mit MabThera als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosierung für erwachsene Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen.

Für Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine vorangegangene Behandlung mit MabThera als Monotherapie angesprochen haben, beträgt die empfohlene Dosierung von MabThera als Monotherapie bei Wiederaufnahme der Behandlung 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen

MabThera sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus, über acht Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid- Komponente der CHOP-Therapie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei der Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen Chemotherapien untersucht.

Chronische lymphatische Leukämie

Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie sowohl für nicht vorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 0 des ersten Chemotherapiezyklus, gefolgt von einer Dosierung von 500 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht am Tag 1 jedes nachfolgenden Chemotherapiezyklus über insgesamt sechs Zyklen. Die Chemotherapie sollte nach der Infusion von MabThera erfolgen.

Rheumatoide Arthritis

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Ein Behandlungszyklus mit MabThera besteht aus zwei intravenösen Infusionen zu je 1 000 mg. Die empfohlene Dosierung von MabThera beträgt 1 000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion zu 1 000 mg zwei Wochen später.

Die Notwendigkeit weiterer Behandlungszyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus beurteilt werden. Eine weitere Behandlung zu diesem Zeitpunkt sollte erfolgen, wenn noch eine Rest- Krankheitsaktivität vorhanden ist. Ansonsten sollte eine weitere Behandlung so lange hinausgezögert werden, bis die Krankheitsaktivität wieder ansteigt.

Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schließen, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 - 24 Wochen nach einem ersten Behandlungszyklus erreicht wird. Bei Patienten, die während dieses Zeitraums keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, sollte eine Fortführung der Behandlung sorgfältig überdacht werden.

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Induktion einer Remission bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen (insgesamt 4 Infusionen).

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen
Nach Induktion einer Remission mit MabThera darf eine Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit GPA und MPA frühestens 16 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera eingeleitet werden.

Nach Induktion einer Remission mit anderen Standard-Immunsuppressiva, sollte eine Erhaltungstherapie mit MabThera innerhalb von 4 Wochen nach der Krankheitsremission eingeleitet werden.

Zwei intravenöse Infusionen von je 500 mg MabThera sollten im Abstand von 2 Wochen verabreicht werden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 500 mg alle 6 Monate. Die Patienten sollten MabThera nach Erreichen einer Remission (Fehlen klinischer Anzeichen und Symptome) über eine Dauer von mindestens 24 Monaten erhalten. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv aufweisen, sollten die Ärzte eine längere Dauer der Erhaltungstherapie mit MabThera von bis zu 5 Jahren in Erwägung ziehen.

Pemphigus vulgaris

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten.

Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Behandlung eines Pemphigus vulgaris beträgt 1 000 mg mittels intravenöser Infusion, gefolgt von einer zweiten intravenösen Infusion zu 1 000 mg zwei Wochen später, in Kombination mit einem ausschleichenden Glucocorticoidzyklus.

Erhaltungstherapie
Eine intravenöse Erhaltungsinfusion zu 500 mg ist in den Monaten 12 und 18 zu verabreichen und anschließend, wenn auf Basis einer klinischen Bewertung nötig, alle 6 Monate.

Behandlung von Rückfällen
Für den Fall eines Rückfalls können Patienten 1 000 mg intravenös erhalten. Das medizinische Fachpersonal sollte auf Basis einer klinischen Bewertung auch in Erwägung ziehen, die Glucocorticoid-Dosis des Patienten wieder aufzunehmen oder zu erhöhen.

Nachfolgende Infusionen dürfen frühestens 16 Wochen nach der vorhergehenden Infusion verabreicht werden.

Besondere Personengruppen

Kinder und Jugendliche

Non-Hodgkin-Lymphom

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter18 Jahren mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL, sollte MabThera in Kombination mit einer systemischen Lymphom-Malin-B(LMB)-Chemotherapie (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden.
Die empfohlene Dosis von MabThera beträgt 375 mg/m² KOF, angewendet als intravenöse Infusion.
Außer der mit der KOF verbundenen, sind keine Dosisanpassungen von MabThera erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren ist nur in den Indikationen nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes CD20-positives DLBCL/BL/BAL/BLL nachgewiesen. Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

MabThera sollte nicht bei pädiatrischen Patienten mit CD20-positivem diffusem großzelligem B-Zell- Lymphom im Alter von unter 6 Monaten angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Dosierung von MabThera bei Kindern und Jugendlichen mit Non-Hodgkin-
Lymphom

Zyklus
Behandlungstag
Anwendungsdetails
Vorphase (COP)
Keine Anwendung von
MabThera
- Induktionsphase 1
(COPDAM1)
Tag -2
(entsprechend Tag 6 der
Vorphase)
1. Infusion von MabThera

Während der Induktionsphase 1 wird
Prednison als Teil der Chemotherapie angewendet und ist vor MabThera anzuwenden.
Tag 1
2. Infusion von MabThera

MabThera wird 48 Stunden nach der
1. Infusion von MabThera angewendet.
Induktionsphase 2
(COPDAM2)
Tag -2
3. Infusion von MabThera

In der Induktionsphase 2 wird Prednison nicht zeitgleich mit MabThera angewendet.
Tag 1
4. Infusion von MabThera

MabThera wird 48 Stunden nach der
3. Infusion von MabThera angewendet.
Konsolidierungsphase 1
(CYM/CYVE)
Tag 1
5. Infusion von MabThera

Prednison wird nicht zeitgleich mit
MabThera angewendet.
Konsolidierungsphase 2
(CYM/CYVE)
Tag 1
6. Infusion von MabThera

Prednison wird nicht zeitgleich mit
MabThera angewendet.
Erhaltungsphase 1 (M1)
Tag 25 bis 28 der
Konsolidierungsphase 2
(CYVE)
Keine Anwendung von
MabThera

Beginnt, wenn sich die peripheren Werte nach der Konsolidierungsphase 2 erholt haben (CYVE) mit ANC > 1,0 x 109/l und Thrombozyten > 100 x 109/l Erhaltungsphase 2 (M2) Tag 28 der Erhaltungsphase 1 (M1) Keine Anwendung von MabThera
- ANC (Absolute Neutrophil Count) = Absolute Neutrophilenzahl; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Pred- nison; COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), VEposid (VP16)

Tabelle 2: Behandlungsplan für Kinder und Jugendliche mit Non-Hodgkin-Lymphom:
Gleichzeitige Chemotherapie mit MabThera

Behandlungsplan Stadium der Patienten
Anwendungsdetails
Gruppe B
Stadium III mit hohem LDH-
Spiegel (> N x 2),
Stadium IV ZNS-negativ
Vorphase gefolgt von 4 Phasen:
2 Induktionsphasen (COPADM) mit
HDMTX 3 g/m2 und
2 Konsolidierungsphasen (CYM)
Gruppe C
Gruppe C1:
BAL ZNS-negativ, Stadium IV
& BAL ZNS-positiv und CSF- negativ
Vorphase gefolgt von 6 Phasen:
2 Induktionsphasen (COPADM) mit
HDMTX 8 g/m², 2 Konsolidierungsphasen
(CYVE) und 2 Erhaltungsphasen (M1 und
M2)
Gruppe C3:
BAL CSF-positiv, Stadium IV
CSF-positiv

Aufeinanderfolgende Phasen sollten durchgeführt werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben und der Zustand des Patienten es erlaubt, mit Ausnahme der Erhaltungsphasen, die in 28-tägigen Intervallen verabreicht werden.
BAL = Burkitt-Leukämie (reife B-Zell akute lymphatische Leukämie); CSF = Zerebrospinalflüssigkeit; ZNS = zentrales Nervensystem; HDMTX = hochdosiertes Methotrexat; LDH = Laktatdehydrogenase

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Induktion einer Remission
Die empfohlene Dosierung von MabThera zur Remissionsinduktionstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA oder MPA beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als i.v. Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen verabreicht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren in anderen Indikationen als schwerer aktiver GPA oder MPA ist nicht erwiesen.

MabThera sollte bei Kindern unter 2 Jahren mit schwerer aktiver GPA oder MPA nicht angewendet werden, da die Möglichkeit einer unzureichenden Immunantwort gegenüber Kinderimpfungen gegen häufige, durch Impfungen vermeidbare Kinderkrankheiten (z. B. Masern, Mumps, Röteln und Poliomyelitis), besteht (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Alle Anwendungsgebiete

Die zubereitete Lösung von MabThera sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden und darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolus appliziert werden.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Anzeichen von schweren Nebenwirkungen entwickeln, insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Anschließend sind Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom auf Anzeichen eines Tumorlysesyndroms u. a. durch geeignete Labortests sowie im Hinblick auf eine pulmonale Infiltration mit einer Röntgenaufnahme des Thorax zu untersuchen. Bei allen Patienten darf mit der Infusion erst dann erneut begonnen werden, wenn alle Symptome vollständig verschwunden sind und die Laborwerte und Röntgenbefunde wieder im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die Infusion zu Beginn mit nicht mehr als der Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit wieder

aufgenommen werden. Wenn die gleichen schweren Nebenwirkungen erneut auftreten, ist die Entscheidung über einen Abbruch der Behandlung von Fall zu Fall sorgfältig zu treffen.

Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) sprechen normalerweise auf eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit an. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Besserung der Symptomatik wieder erhöht werden.

Non-Hodgkin-Lymphom, chronische lymphatische Leukämie, rheumatoide Arthritis, Pemphigus vulgaris bei Erwachsenen, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.

Weitere Infusionen

Weitere Infusionen von MabThera können mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Non-Hodgkin-Lymphom – Kinder und Jugendliche

Erste Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 0,5 mg/kg/h (maximal 50 mg/h); wenn keine Überempfindlichkeit oder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, kann diese alle 30 Minuten um 0,5 mg/kg/h bis zu einem Maximum von 400 mg/h erhöht werden.

Nachfolgende Infusionen

Nachfolgende Dosen von MabThera können mit einer Initialrate von 1 mg/kg/h (maximal 50 mg/h) angewendet werden; sie können alle 30 Minuten um 1 mg/kg/h bis zu einem Maximum von 400 mg/h erhöht werden.

Rheumatoide Arthritis

Alternatives, schnelleres Infusionsschema für nachfolgende Infusionen

Falls bei Patienten nach Erhalt der ersten oder einer weiteren Infusion mit einer Dosis von 1 000 mg MabThera nach dem Standardinfusionsschema keine schwerwiegende Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion auftrat, können die zweite und alle weiteren Infusionen in derselben Konzentration wie die zuvor erhaltenen Infusionen erfolgen (4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml). Die Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h über die ersten 30 Minuten verabreicht und dann für die folgenden 90 Minuten auf 600 mg/h gesteigert. Wenn die schnellere Infusion gut vertragen wird, kann dieses Schema für weitere Infusionen verwendet werden.

Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien oder schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach einer vorangegangenen Therapie mit Biologika oder nach Gabe von Rituximab in der Vorgeschichte, sollten keine schnellere Infusion erhalten.

MabThera soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal angewendet werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem
Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für die subkutane Darreichungsform von MabThera (MabThera SC) bei erwachsenen Patienten ist eine subkutane Injektion mit einer Fixdosis von 1 400 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosis angewendet werden konnte.
Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) und Stärke erhält.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden. Die Stärke 1 400 mg ist ausschließlich für die subkutane Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vorgesehen.

Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom

Kombinationstherapie
Für eine Induktionstherapie mit MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1 400 mg pro Zyklus, über bis zu acht Zyklen.

MabThera soll am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid- Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.

Erhaltungstherapie
- Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in der
Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 1 400 mg einmal alle zwei Monate (Beginn 2 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 12 Gaben).

- Rezidivierendes/refraktäres follikuläres Lymphom
Die empfohlene Dosierung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in der
Erhaltungstherapie beträgt bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom, die auf eine Induktionstherapie angesprochen haben, 1 400 mg einmal alle drei Monate (Beginn 3 Monate nach der letzten Dosis der Induktionstherapie) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren (insgesamt 8 Gaben).

Diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

MabThera sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden. Die empfohlene Dosierung beträgt: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera, 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform, injiziert als Fixdosis von 1 400 mg pro Zyklus, insgesamt über acht Zyklen.

MabThera wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus verabreicht, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei der Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell- Non-Hodgkin-Lymphoms wurde nicht in Kombination mit anderen Chemotherapien untersucht.

Dosisanpassung während der Behandlung

Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Subkutane Injektionen:
Verwenden Sie die subkutane Darreichungsform von MabThera 1 400 mg nur als subkutane Injektion, über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten. Die Injektionsnadel zur subkutanen Applikation darf erst kurz vor der Anwendung auf die Spritze gesetzt werden, um ein potenzielles Verstopfen der Nadel zu vermeiden.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals in Stellen erfolgen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben.

Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben.

Während der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen gegeben werden.

Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an einer anderen Stelle fortgeführt werden.

MabThera soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal angewendet werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4).

Vor jeder Anwendung von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem
Analgetikum/Antipyretikum (z. B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z. B. Diphenhydramin) verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für die subkutane Darreichungsform von MabThera (MabThera SC) bei erwachsenen Patienten ist eine subkutane Injektion mit einer Fixdosis von 1 600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosis angewendet werden konnte.
Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) und Stärke erhält.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden. Die Stärke 1 600 mg ist ausschließlich für die subkutane Anwendung bei CLL vorgesehen.

Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu vermindern, wird Patienten mit einer CLL 48 Stunden vor Behandlungsbeginn eine Prophylaxe mit einer adäquaten Hydratation sowie die Gabe von Urikostatika empfohlen. Bei Patienten mit einer CLL, die eine Lymphozytenzahl von > 25 x 109/l aufweisen, wird die intravenöse Gabe von 100 mg Prednison/Prednisolon kurz vor der Infusion von MabThera empfohlen, um die Häufigkeit und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms zu verringern.

Die empfohlene Dosierung von MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie sowohl für nicht vorbehandelte als auch für rezidivierende/refraktäre Patienten lautet: MabThera intravenöse Darreichungsform 375 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht am Tag 0 des ersten Behandlungszyklus, gefolgt von der subkutanen Darreichungsform von MabThera injiziert als Fixdosis von 1 600 mg pro Zyklus, am Tag 1 jedes nachfolgenden Zyklus (über 6 Zyklen insgesamt).
Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera erfolgen.

Dosisanpassung während der Behandlung

Eine Dosisreduktion von MabThera wird nicht empfohlen. Wenn MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, sollten für die Chemotherapeutika die üblichen Dosisreduktionen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (im Alter von 65 Jahren und älter) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Subkutane Injektionen:

Verwenden Sie die subkutane Darreichungsform von MabThera 1 600 mg nur als subkutane Injektion, über einen Zeitraum von etwa 7 Minuten. Die Injektionsnadel zur subkutanen Applikation darf erst kurz vor der Anwendung auf die Spritze gesetzt werden, um ein potenzielles Verstopfen der Nadel zu vermeiden.

Die subkutane Darreichungsform von MabThera ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals in Stellen erfolgen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben.

Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben.

Während der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen gegeben werden.

Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an einer anderen Stelle fortgeführt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Maus-Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.

Schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse IV) oder schwere, unkontrollierte Herzerkrankung zur Anwendung bei rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis, mikroskopischer Polyangiitis und Pemphigus vulgaris (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich anderer kardiovaskulärer Erkrankungen).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr.

Erfahrungen bei Erwachsenen mit Non-Hodgkin-Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, IRR, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
- IRR (einschließlich Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.
- Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.
- Kardiovaskuläre Ereignisse, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit einer NHL- oder mit einer CLL- Erkrankung beobachtet wurden, die MabThera als Mono-/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bakterielle
Infektionen, virale
Infektionen,
+Bronchitis

Sepsis,
+Pneumonie,
+febrile Infektion,
+Herpes zoster,
+Infektion des
Respirationstrakts,
Pilzinfektionen,
Infektionen unbekannter
Genese, +akute
Bronchitis,
+Sinusitis,
Hepatitis B1

Schwerwiegende
Virusinfektion2,
Pneumocystis jirovecii-
Pneumonie
Progressive multifokale
Leukoenzepha lopathie
Enterovirale
Meningoenze phalitis2, 3
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie,
Leukopenie,
+febrile
Neutropenie,
+Thrombozy- topenie

Anämie,
+Panzytopenie,
+Granulozytopenie
Gerinnungsstö- rungen, aplastische
Anämie, hämolytische
Anämie,
Lympha- denopathie

Vorüberge- hender
Anstieg der
IgM-
Serumspiegel4
Späte
Neutropenie4
Erkrankungen des
Immunsystems
Reaktionen im Zusam- menhang mit einer
Infusion5,
Angioödem
Überempfindlich- keit

Anaphylaxie
Tumorlyse- syndrom,
Zytokin-
Freisetzungs-
Syndrom5,
Serum- krankheit
Infusionsbe- dingte akute reversible
Thrombozy- topenie5
Stoffwechsel- und Ernäh- rungsstörungen

Hyperglykämie,
Gewichtsverlust, peripheres Ödem,
Gesichtsödem, erhöhte
LDH-Werte,
Hypokalzämie

Psychiatrische
Erkrankungen

Depression,
Nervosität

Erkrankungen des
Nervensystems

Parästhesie,
Hypästhesie,
Erregung,
Schlaflosigkeit,
Vasodilatation,
Schwindelgefühl,
Angstgefühle
Störung der
Geschmacksempf indung

Periphere
Neuropathie,
Gesichtsner- venlähmung6
Kraniale
Neuropathie,
Verlust anderer
Sinne6
Augenerkran- kungen

Störung der
Tränenbildung,
Konjunktivitis

Schwerer
Sehverlust6

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus,
Ohrenschmerzen

Gehörverlust6
Herzerkran- kungen

+Myokardinfarkt5, 7,
Arrhythmie,
+Vorhofflimmern,
Tachykardie,
+Herzerkrankung
+linksventrikulä- res Versagen,
+supraventrikulär e Tachykardie,
+ventrikuläre
Tachykardie,
+Angina,
+Myokardi- schämie,
Bradykardie
Schwere Herzer- krankungen5, 7
Herzinsuffi- zienz5, 7

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Gefäßerkran- kungen

Hypertonie, orthostatische
Hypotonie,
Hypotonie

Vaskulitis
(vorwiegend kutan), leukozytoklast ische
Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Bronchospasmus5,
Atemwegserkran- kung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten,
Rhinitis
Asthma,
Bronchiolitis obliterans,
Lungenerkran- kung, Hypoxie
Interstitielle
Lungenerkranku ng8
Respiratori- sche Insuffi- zienz5
Lungeninfil- trate
Erkrankungen des
Gastrointestinalt rakts
Übelkeit
Erbrechen, Diarrhö,
Abdominalschmer- zen, Dysphagie,
Stomatitis,
Obstipation,
Dyspepsie,
Anorexie,
Rachenreizung
Vergrößerung des
Abdomens

Magen-Darm-
Perforation8

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes
Pruritus,
Exanthem,
+Alopezie
Urtikaria,
Schwitzen,
Nachtschweiß,
+Hauterkrankungen

Schwere bullöse
Hautreak- tionen,
Stevens-
Johnson-
Syndrom, toxische epidermale
Nekrolyse
(Lyell-
Syndrom)8

Skelettmuskula- tur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran- kungen

Erhöhter
Muskeltonus,
Myalgie,
Arthralgie,
Rückenschmerzen,
Nackenschmerzen,
Schmerzen

Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Nierenversa- gen5

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs ort
Fieber,
Schüttelfrost,
Asthenie,
Kopfschmerz en
Tumorschmerzen,
Rötungen,
Unwohlsein,
Erkältungser- scheinungen,
+Ermüdung/Fatigue
, +Frösteln,
+Multiorganversage n5
Schmerzen an der
Infusionsstelle

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Untersuchungen
Verminderte
IgG-
Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwer) berücksichtigt, außer bei den mit „+“ gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schweren Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet 1Einschließlich Reaktivierung und primärer Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL 2Siehe auch unten, Abschnitt „Infektionen“ 3Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet 4Siehe auch unten, Abschnitt „Hämatologische Nebenwirkungen“ 5Siehe auch unten, Abschnitt „Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. Seltene Todesfälle wurden berichtet 6Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der MabThera Therapie auf 7Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit IRR verbunden 8Einschließlich Todesfällen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedoch ähnlich oder weniger häufig als im MabThera Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm:
Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine IRR hindeuten, wurden in klinischen Studien bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere IRR (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabThera weniger als 1 %.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Grad 3 oder 4 Infektionen, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen

Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC- Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL betrug die Häufigkeit des Auftretens einer Hepatitis-B-Infektion Grad 3/4 (Reaktivierung und primäre Infektion) 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom, und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit MabThera wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien und Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l liegt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangene verlängerte Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie wurden mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM-Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM-Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und

Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet.
Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und - flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Die Gesamtinzidenz kardialer Erkrankungen der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 3 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC).

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Neurologische Erkrankungen

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP- Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Die Gesamtinzidenz von Erkrankungen des Nervensystems der Grade 3 und 4 war bei CLL gering, sowohl in der Studie zur Erstlinienbehandlung der CLL (4 % bei R-FC, 4 % bei FC), als auch in der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL (3 % bei R-FC, 3 % bei FC).

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulärem Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb er

jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen – MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):
Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast

Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Erneute Behandlung

Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Patientensubpopulation – MabThera Kombinationstherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Bei nicht vorbehandelter oder rezidivierender/refraktärer CLL war die Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Ereignissen des Blut- und Lymphsystems der Grade 3 und 4 bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren).

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen mit DLBCL/BL/BAL/BLL

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Eine multizentrische, offene randomisierte Studie zu Chemotherapie nach dem Lymphom Malin B (LMB)-Schema mit oder ohne MabThera wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL durchgeführt.

Insgesamt erhielten 309 pädiatrische Patienten MabThera und wurden in die Population der Sicherheitsanalyse eingeschlossen. Die pädiatrischen Patienten, die randomisiert entweder dem LMB- Chemotherapiearm mit MabThera oder dem einarmigen Studienteil zugeteilt wurden, erhielten MabThera in einer Dosierung von 375 mg/m² KOF und bekamen insgesamt sechs intravenöse Infusionen von MabThera (jeweils zwei während der beiden Induktionsphasen und jeweils eine während der beiden Konsolidierungsphasen des LMB-Schemas).

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem CD20-positivem DLBCL/BL/BAL/BLL stimmt insgesamt in Art, Erscheinungsform und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten mit NHL und CLL überein. Die zusätzliche Gabe von MabThera zur Chemotherapie führte, verglichen mit Chemotherapie allein, zu einem erhöhten Risiko bestimmter Ereignisse, darunter Infektionen (einschließlich Sepsis).

Erfahrungen bei der rheumatoiden Arthritis

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei rheumatoider Arthritis basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach Markteinführung.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis (RA) ist in den folgenden Abschnitten zusammengefasst. In klinischen Studien erhielten mehr als 3 100 Patienten mindestens einen Behandlungszyklus und wurden für die Dauer von 6 Monaten bis über 5 Jahre nachbeobachtet. Etwa 2 400 Patienten erhielten zwei oder mehr Behandlungszyklen, darunter über 1 000 Patienten, die 5 oder mehr Zyklen erhielten. Die aus den Erfahrungen nach der Markteinführung gesammelten Sicherheitsinformationen spiegeln das erwartete Nebenwirkungsprofil wider, welches in klinischen Studien mit MabThera gesehen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten erhielten 2 x 1 000 mg MabThera im Abstand von zwei Wochen, sowie Methotrexat (10 – 25 mg/Woche). Die Infusionen von MabThera wurden jeweils nach einer intravenösen Infusion von 100 mg Methylprednisolon verabreicht; die Patienten erhielten außerdem orales Prednison über einen Zeitraum von 15 Tagen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von MabThera zurückgeführt wurden, waren IRR. Die Gesamtinzidenz der IRR in klinischen Studien betrug 23 % bei der ersten Infusion und nahm mit weiteren Infusionen ab. Schwerwiegende IRR traten gelegentlich (bei 0,5 % der Patienten) und überwiegend während des ersten Behandlungszyklus auf. Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen mit MabThera zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis gesehen wurden, wurde nach der Markteinführung über progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4) und über Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen berichtet.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die MabThera erhielten, berichtet wurden

MedDRA
Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektionen der oberen Atemwege,
Harnwegsinfektio- nen
Bronchitis, Sinu- sitis, Gastroenteri- tis, Tinea pedis

Progressive multifokale
Leukoen- zephalopat- hie, Hepati- tis-B-Reak- tivierung
Schwerwie- gende Virusin- fektion1,2, ente- rovirale Menin- goenzephalitis2
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Neutropenie3

Späte
Neutropenie
Serum- krankheit- ähnliche
Reaktion

Erkrankungen des
Immunsystems
5Reaktionen im
Zusammenhang mit einer Infusion
(Hypertonie,
Übelkeit,
Ausschlag, Fieber,
Juckreiz, Urtikaria,
Rachenreizung,
Hitzewallung,
Hypotonie,
Rhinitis, Rigor,
Tachykardie,
Ermüdung/Fatigue, oropharyngeale
Schmerzen, peripheres Ödem,
Erythem)

5Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion
(generalisiertes
Ödem,
Bronchos- pasmus, pfeifende
Atmung,
Kehlkopfödem, angioneurotisch es Ödem, generalisierter
Juckreiz,
Anaphylaxie, anaphylaktoide
Reaktion)

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörun gen

Hypercholesterinä mie

Psychiatrische
Erkrankungen

Depression, Angst

Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Parästhesie,
Migräne,
Schwindelgefühl,
Ischialgie

Herzerkrankungen

Angina pectoris,
Vorhofflim mern, kardiales
Versagen,
Myokardinf arkt
Vorhofflat- tern

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts

Dyspepsie,
Diarrhö, gastroöso- phagealer Reflux,
Ulzerationen im
Mund, Ober- bauchschmerzen

MedDRA
Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes

Alopezie

Toxische epidermale
Nekrolyse
(Lyell-
Syndrom),
Stevens-
Johnson-
Syndrom7

Skelettmuskula- tur-, Bindegewebs- und
Knochenerkranku ngen

Arthralgie/
Schmerzen der
Skelettmus- kulatur,
Osteoarthritis,
Bursitis

Untersuchungen
Verringerte IgM-
Spiegel6
Verringerte IgG-
Spiegel6

1 Siehe auch unten, Abschnitt Infektionen.
2 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.
3 Häufigkeitskategorie abgeleitet aus Laborwerten, die als Teil routinemäßiger Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen erhoben wurden.
4 Häufigkeitskategorie abgeleitet aus Daten nach der Markteinführung.
5 Reaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftraten. Siehe auch unten „Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. IRR können als Folge einer Überempfindlichkeit und/oder aufgrund des Wirkmechanismus auftreten.
6 Schließt Beobachtungen, die als Teil routinemäßiger Laboruntersuchungen erhoben wurden, ein.
7 Einschließlich Todesfällen

Mehrere Behandlungszyklen

Das Nebenwirkungsprofil nach mehreren Behandlungszyklen scheint dem ähnlich zu sein, das nach der ersten Exposition beobachtet wird. Die Rate aller Nebenwirkungen nach der ersten MabThera Exposition war während der ersten 6 Monate am höchsten und nahm anschließend ab. Dies ist überwiegend auf IRR (am häufigsten während des ersten Behandlungszyklus), auf eine Verschlimmerung der rheumatoiden Arthritis und auf Infektionen zurückzuführen, die alle in den ersten 6 Behandlungsmonaten häufiger auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung von MabThera in klinischen Studien waren IRR (siehe Tabelle 4). Bei 1 135 (36 %) von den 3 189 mit MabThera behandelten Patienten kam es zu mindestens einer IRR. Davon traten bei 733 von 3 189 Patienten (23 %) die IRR nach der ersten Infusion der ersten MabThera Exposition auf. Die Inzidenz der IRR nahm mit nachfolgenden Infusionen ab. In klinischen Studien hatten weniger als 1 % der Patienten (17 von 3 189 Patienten) eine schwerwiegende IRR. IRR vom CTC-Grad 4 sowie durch IRR bedingte Todesfälle wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet. Der Anteil der Ereignisse vom CTC-Grad 3 und von IRR, die zum Therapieabbruch führten, wurde mit jedem Behandlungszyklus geringer und ab dem 3. Behandlungszyklus wurden entsprechende Ereignisse nur noch selten beobachtet. Die Prämedikation mit einem intravenös verabreichten Glucocorticoid verringerte sowohl die Häufigkeit als auch den Schweregrad von IRR signifikant (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere IRR mit tödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung berichtet worden.

In einer Studie zur Untersuchung der Sicherheit einer schnelleren Infusion mit MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die keine schwerwiegende IRR während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten in der Studie erhaltenen Infusion erlitten hatten, eine 2-stündige intravenöse Infusion mit MabThera.
Patienten mit einer schweren Infusionsreaktion auf eine Therapie mit Biologika in der Vorgeschichte, die sie aufgrund der rheumatoiden Arthritis erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Inzidenz, die

Arten und der Schweregrad der IRR waren mit denen vergleichbar, die in der Vergangenheit beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet.

Infektionen

Die Gesamtrate der aus klinischen Studien berichteten Infektionen betrug bei den mit MabThera behandelten Patienten ungefähr 94 pro 100 Patientenjahre. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und meistens Infektionen der oberen Atemwege sowie der Harnwege. Die Inzidenz der Infektionen, die schwerwiegend waren oder intravenös verabreichte Antibiotika erforderten, belief sich auf etwa 4 pro 100 Patientenjahre. Die Rate der schwerwiegenden Infektionen zeigte nach mehreren Behandlungszyklen mit MabThera keine signifikante Zunahme. Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Pneumonie) wurden in klinischen Studien in den MabThera Gruppen mit ähnlicher Häufigkeit berichtet wie in den Kontrollarmen.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Virusinfektionen bei Patienten mit RA, die mit Rituximab behandelt wurden, berichtet.

Es wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie mit tödlichem Ausgang nach der Anwendung von MabThera zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen berichtet. Diese umfassen rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche, einschließlich systemischem Lupus Erythematodes (SLE) und Vaskulitis.

Bei Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet (siehe Abschnitt Non-Hodgkin-Lymphom). Eine Hepatitis-B-Reaktivierung wurde sehr selten auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei mit MabThera behandelten Patienten im Verhältnis von 1,3 pro 100 Patientenjahre gegenüber 1,3 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe beobachtet.
Die Anteile der Patienten mit kardialen Nebenwirkungen (alle oder schwerwiegende) nahmen im Verlauf mehrerer Behandlungszyklen nicht zu.

Neurologische Ereignisse

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Neutropenie

Unter Behandlung mit MabThera wurden neutropenische Ereignisse beobachtet, von denen die meisten vorübergehend und von leichtem bis mittelschwerem Schweregrad waren. Eine Neutropenie kann einige Monate nach der Verabreichung von MabThera auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Phasen der klinischen Studien entwickelten 0,94 % (13/1 382) der mit MabThera behandelten Patienten und 0,27 % (2/731) der mit Placebo behandelten Patienten eine schwere Neutropenie.

Neutropenische Ereignisse, einschließlich schwere, spät auftretende und anhaltende Neutropenie, sind nach der Markteinführung selten berichtet worden. Manche dieser Ereignisse waren mit tödlich verlaufenden Infektionen verbunden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Auffällige Laborwerte

Hypogammaglobulinämie (IgG oder IgM unter dem Normalwert) wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit MabThera behandelt wurden, beobachtet. Nach dem Absinken der IgG- oder IgM-Spiegel wurde kein Anstieg in der Rate der allgemeinen oder schwerwiegenden Infektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wenige Fälle einer Hypogammaglobulinämie wurden bei Kindern und Jugendlichen, die mit MabThera behandelt wurden, in der Spontanberichterstattung und in der Literatur beobachtet. In einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine langfristige Substitutionstherapie mit Immunglobulinen. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Erfahrungen bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA)

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit GPA/MPA basiert auf Daten von Patienten aus 3 klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung.

Induktion einer Remission bei Erwachsenen (GPA/MPA-Studie 1)

In der GPA/MPA-Studie 1 wurden 99 erwachsene Patienten zur Induktion einer Remission von GPA und MPA mit MabThera (375 mg/m2 einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen) und Glucocorticoiden behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei den Nebenwirkungen aus der GPA/MPA-Studie 1, die in Tabelle 5 mit der Häufigkeitskategorie „häufig“ oder „sehr häufig“ aufgeführt sind, handelt es sich um alle unerwünschten Ereignisse, die in der MabThera Gruppe mit einer Inzidenz von ≥ 5 % und mit einer größeren Häufigkeit als bei der Gruppe mit dem Vergleichspräparat auftraten.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die nach 6 Monaten bei ≥ 5 % der in der GPA/MPA-Studie 1 mit MabThera behandelten erwachsenen Patienten mit einer größeren Häufigkeit auftraten als in der Gruppe mit Vergleichspräparat (Rituximab n = 99), oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten

MedDRA-Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Harnwegsinfektion,
Bronchitis,
Herpes zoster,
Nasopharyngitis
Schwerwiegende
Virusinfektion1,2, enterovirale
Meningoenzephalitis1
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Thrombozytopenie

Erkrankungen des
Immunsystems

Zytokin-Freisetzungs-
Syndrom

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hyperkaliämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Insomnie

Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindelgefühl,
Tremor

Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Flush

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten,
Dyspnoe,
Epistaxis
Nasenverstopfung

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Dyspepsie,
Obstipation

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Akne

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Muskelspasmen,
Arthralgie,
Rückenschmerzen
Muskelschwäche,
Schmerzen der
Skelettmuskulatur,
Schmerzen in den
Gliedmaßen

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Peripheres Ödem

Untersuchungen

Verringertes Hämoglobin

1 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.
2 Siehe auch unten Abschnitt „Infektionen“.

Erhaltungstherapie bei Erwachsenen (GPA/MPA-Studie 2)

In der GPA/MPA-Studie 2 wurden insgesamt 57 erwachsene Patienten mit schwerer aktiver GPA und MPA zur Erhaltung der Remission mit MabThera behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der in der GPA/MPA-Studie 2 mit MabThera behandelten erwachsenen Patienten mit einer größeren Häufigkeit auftraten, als in der Gruppe mit Vergleichspräparat (Rituximab n = 57), oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten

MedDRA-Systemorgan- klasse
Sehr häufig
Häufig
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bronchitis
Rhinitis
Schwerwiegende
Virusinfektion1,2, enterovirale
Meningoenzephalitis1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Pyrexie, grippeähnliche
Erkrankung, peripheres Ödem

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer Infusion3

1 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.
2 Siehe auch unten Abschnitt „Infektionen“.
3 Details zu Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion werden im Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ gegeben.

Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera für zugelassene Autoimmunindikationen, einschließlich GPA und MPA. Insgesamt kam es bei 4 % der Patienten im MabThera Behandlungsarm zu unerwünschten Ereignissen, die zu einem Absetzen der Therapie führten. Die meisten unerwünschten Ereignisse im MabThera Behandlungsarm waren von leichter bis mäßiger Intensität. Im MabThera Behandlungsarm kam es bei keinem Patienten zu einem tödlichen Ereignis.

Die häufigsten berichteten Ereignisse, die als Nebenwirkungen eingestuft wurden, waren Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion und Infektionen.

Langzeit-Nachbeobachtung (GPA/MPA-Studie 3)

In einer Langzeit-Beobachtungsstudie erhielten 97 Patienten mit GPA und MPA eine Behandlung mit MabThera (im Durchschnitt 8 Infusionen [Bereich 1 - 28]) für bis zu 4 Jahre, gemäß Standardbehandlung und Ermessen ihres behandelnden Arztes. Das Gesamtsicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von MabThera bei Patienten mit RA, GPA und MPA und es wurden keine neuen Nebenwirkungen berichtet.

Kinder und Jugendliche

Eine offene, einarmige Studie wurde mit 25 Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA oder MPA durchgeführt. Die gesamte Studiendauer setzte sich aus einer 6-monatigen Remissions- Induktions-Phase mit einer mindestens 18-monatigen Nachbeobachtung zusammen, insgesamt bis zu 4,5 Jahre. Während der Phase der Nachbeobachtung wurde MabThera nach Ermessen des Prüfarztes angewendet (17 von 25 Patienten erhielten eine zusätzliche Behandlung mit MabThera). Eine gleichzeitige Behandlung mit anderen immunsuppressiven Therapien war erlaubt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Nebenwirkungen wurden als unerwünschte Ereignisse angesehen und traten mit einer Inzidenz von ≥ 10 % auf. Diese schlossen ein: Infektionen (17 Patienten [68 %] in der Remissions-Induktions- Phase; 23 Patienten [92 %] während der gesamten Studiendauer), IRR (15 Patienten [60 %] in der Remissions-Induktions-Phase; 17 Patienten [68 %] während der gesamten Studiendauer) und Übelkeit (4 Patienten [16 %] in der Remissions-Induktions-Phase; 5 Patienten [20 %] während der gesamten Studiendauer).

Während der gesamten Studiendauer stimmte das Sicherheitsprofil von MabThera mit dem Profil, das während der Remissions-Induktions-Phase berichtet wurde, überein.

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei pädiatrischen GPA- oder MPA-Patienten stimmte nach Typ, Art und Schweregrad mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten in den zugelassenen Autoimmunindikationen, einschließlich GPA oder MPA, überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

In der GPA/MPA-Studie 1 (Studie zur Induktion einer Remission bei Erwachsenen) waren IRR definiert als unerwünschte Ereignisse, die innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion auftraten und als solche von den Prüfärzten bei der Sicherheits-Patientenpopulation eingestuft wurden. Bei 12 (12 %) der 99 mit MabThera behandelten Patienten trat mindestens eine IRR auf. Alle IRR waren vom CTC-Grad 1 oder 2. Die häufigsten IRR umfassten Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Hautrötungen, Rachenreizung und Tremor. MabThera wurde in Kombination mit intravenösen Glucocorticoiden verabreicht, die die Inzidenz und den Schweregrad dieser Ereignisse verringern können.

In der GPA/MPA-Studie 2 (Studie zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen) bei erwachsenen Patienten kam es bei 7/57 (12 %) der Patienten im MabThera Behandlungsarm zu mindestens einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. Die Inzidenz von Symptomen einer IRR war während oder nach der ersten Infusion am höchsten (9 %) und nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab (< 4 %). Alle IRR-Symptome waren leicht bis mäßig und die meisten wurden bei den Systemorganklassen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes berichtet.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit GPA oder MPA wurden die berichteten IRR überwiegend während der ersten Infusion beobachtet (8 Patienten [32 %]) und nahmen im Laufe der Zeit mit der Anzahl der nachfolgenden Infusionen von MabThera ab (20 % bei der zweiten Infusion, 12 % bei der dritten Infusion und 8 % bei der vierten Infusion). Die häufigsten während der Remissions-Induktions-Phase berichteten IRR-Symptome waren: Kopfschmerzen, Ausschlag, Rhinorrhö und Fieber (8 % für jedes Symptom). Die beobachteten IRR-Symptome waren vergleichbar mit den bekannten Symptomen, die bei erwachsenen mit MabThera behandelten Patienten mit GPA oder MPA auftraten. Die Mehrheit der IRR war von Grad 1 und Grad 2, es gab zwei nicht- schwerwiegende IRR von Grad 3 und es wurden keine IRR von Grad 4 oder 5 berichtet. Eine schwerwiegende IRR von Grad 2 (generalisiertes Ödem, das sich unter der Therapie zurückbildete) wurde bei einem Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen

In der GPA/MPA-Studie 1 lag die Gesamtrate der Infektionen zum Zeitpunkt des primären Endpunkts nach 6 Monaten bei ungefähr 237 pro 100 Patientenjahre (95-%-KI; 197 - 285). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und umfassten hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege, Herpes zoster und Infektionen der Harnwege. Die Rate schwerwiegender Infektionen lag ungefähr bei 25 pro 100 Patientenjahre. Pneumonie war in der MabThera Gruppe die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion und trat mit einer Häufigkeit von 4 % auf.

In der GPA/MPA-Studie 2 bei erwachsenen Patienten kam es bei 30/57 (53 %) der Patienten im MabThera Behandlungsarm zu Infektionen. Die Inzidenz von Infektionen aller Grade war zwischen den Armen vergleichbar. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mäßig. Die häufigsten Infektionen im MabThera Behandlungsarm schlossen Infektion der oberen Atemwege, Gastroenteritis, Harnwegsinfektionen und Herpes zoster ein. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen war in beiden Armen vergleichbar (ca. 12 %). Leichte bis mäßige Bronchitis war in der Gruppe mit MabThera die am häufigsten berichtete schwerwiegende Infektion.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen mit schwerer aktiver GPA und MPA waren 91 % der berichteten Infektionen nicht schwerwiegend und 90 % waren leicht bis mäßig.

Die häufigsten Infektionen in der Gesamtphase waren: Infektionen der oberen Atemwege (URTIs – upper respiratory tract infections) (48 %), Influenza (24 %), Konjunktivitis (20 %), Nasopharyngitis (20 %), Infektionen der unteren Atemwege (16 %), Sinusitis (16 %), virale URTIs (16 %), Ohrinfektion (12 %), Gastroenteritis (12 %), Pharyngitis (12 %) und Harnwegsinfektion (12 %).
Schwerwiegende Infektionen wurden bei 7 Patienten (28 %) berichtet und schlossen die folgenden, am häufigsten berichteten Ereignisse ein: Influenza (2 Patienten [8 %]) und Infektionen der unteren Atemwege (2 Patienten [8 %]).

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Virusinfektionen bei Patienten mit GPA/MPA, die mit Rituximab behandelt wurden, berichtet.

Malignome

In der GPA/MPA-Studie 1 bei erwachsenen Patienten betrug die Inzidenz maligner Erkrankungen bei den mit MabThera behandelten Patienten mit GPA und MPA zum Zeitpunkt des allgemeinen Endes der klinischen Prüfung (als der letzte Patient die Nachbeobachtungsphase abgeschlossen hatte) 2,00 pro 100 Patientenjahre. Basierend auf standardisierten Inzidenzraten scheint die Inzidenz maligner Erkrankungen ähnlich zu der zuvor bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis berichteten Inzidenz zu sein.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen wurden keine Malignome berichtet, bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 54 Monaten.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

In der GPA/MPA-Studie 1 traten kardiale Ereignisse zum primären Endpunkt nach 6 Monaten mit einer Rate von ungefähr 273 pro 100 Patientenjahre auf (95-%-KI; 149 - 470). Die Rate schwerwiegender kardialer Ereignisse lag bei 2,1 pro 100 Patientenjahre (95-%-KI; 3 - 15). Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Tachykardie (4 %) und Vorhofflimmern (3 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Neurologische Ereignisse

Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie- Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden.
Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Wenige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis, die nach der Markteinführung mit MabThera behandelt wurden, berichtet.

Hypogammaglobulinämie

Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit GPA und MPA, die mit MabThera behandelt wurden, wurde eine Hypogammaglobulinämie (IgA, IgG oder IgM unter dem unteren Normalwert) beobachtet.

In der GPA/MPA-Studie 1 bei erwachsenen Patienten hatten nach 6 Monaten in der MabThera Gruppe jeweils 27 %, 58 % bzw. 51 % der Patienten mit normalen Immunglobulinspiegeln bei Baseline niedrige IgA-, IgG- bzw. IgM-Spiegel, verglichen mit jeweils 25 %, 50 % bzw. 46 % in der Cyclophosphamid-Gruppe. Die Rate aller Infektionen und von schwerwiegenden Infektionen war nach Entwicklung niedriger IgA-, IgG- oder IgM-Spiegel nicht erhöht.

In der GPA/MPA-Studie 2 mit erwachsenen Patienten wurden im Studienverlauf weder klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen noch ein Abfall des Gesamtimmunglobulins, der IgG-, IgM- oder IgA-Spiegel beobachtet.

In der klinischen Prüfung mit Kindern und Jugendlichen berichteten während der gesamten Studiendauer 3/25 (12 %) Patienten ein Hypogammaglobulinämie-Ereignis, 18 Patienten (72 %) hatten langanhaltend (definiert als Ig-Spiegel unter dem unteren Normalwert über mindestens 4 Monate) niedrige IgG-Spiegel (davon hatten 15 Patienten auch langanhaltend niedrige IgM-Spiegel).
Drei Patienten erhielten eine Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (i.v.-Ig). Basierend auf begrenzten Daten kann keine fundierte Schlussfolgerung gezogen werden, ob langanhaltend niedriges IgG und IgM bei diesen Patienten zu einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen geführt hat. Die Folgen einer langfristigen B-Zell-Depletion bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Neutropenie

In der GPA/MPA-Studie 1 trat bei 24 % der Patienten aus der MabThera Gruppe (ein Zyklus) und bei 23 % der Patienten aus der mit Cyclophosphamid behandelten Gruppe eine Neutropenie des CTC- Grades 3 oder höher auf. Eine Neutropenie war nicht mit einem Anstieg schwerwiegender Infektionen bei mit MabThera behandelten Patienten verbunden.

In der GPA/MPA-Studie 2 betrug die Inzidenz einer Neutropenie aller Grade bei mit MabThera behandelten Patienten 0 %, im Vergleich zu 5 % bei mit Azathioprin behandelten Patienten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Erfahrungen bei Pemphigus vulgaris

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera bei Pemphigus vulgaris basiert auf Patientendaten aus 2 klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils in der PV-Studie 1 (Studie ML22196) und der PV-Studie 2 (Studie WA29330)

Das Sicherheitsprofil von MabThera in Kombination mit kurzzeitig angewendeten, niedrig dosierten Glucocorticoiden zur Behandlung von Patienten mit Pemphigus vulgaris wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 38 Patienten mit Pemphigus vulgaris (PV) untersucht, die randomisiert der Gruppe mit MabThera zugeteilt wurden.
Patienten, die der Gruppe mit MabThera (PV-Studie 1) randomisiert zugeteilt wurden, erhielten initial 1 000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1 000 mg intravenös an Tag 15 der Studie.
Erhaltungsdosen von 500 mg intravenös wurden in den Monaten 12 und 18 verabreicht. Bei einem Rückfall konnten die Patienten 1 000 mg intravenös erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

In der PV-Studie 2, einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv vergleichenden, multizentrischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF) bei Patienten mit mäßigem bis schwerem PV, die orale Corticosteroide benötigen, erhielten 67 Patienten mit PV eine Behandlung mit MabThera (initial 1 000 mg intravenös an Tag 1 der Studie und noch einmal 1 000 mg intravenös an Tag 15 der Studie, wiederholt in den Wochen 24 und 26) über bis zu 52 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Das Sicherheitsprofil von MabThera bei PV stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei anderen zugelassenen Autoimmunindikationen überein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in den PV-Studien 1 und 2 oder während der Überwachung nach der Markteinführung

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aus den PV-Studien 1 und 2 mit der Häufigkeitskategorie „häufig“ oder „sehr häufig“ dargestellt. In der PV-Studie 1 wurden Nebenwirkungen als unerwünschte Ereignisse definiert, die bei mit MabThera behandelten Patienten mit PV mit einer Rate von ≥ 5 % auftraten, mit einer absoluten Differenz der Inzidenz von ≥ 2 % zwischen der mit MabThera behandelten Gruppe und der mit der Standarddosis Prednison behandelten Gruppe bis Monat 24. Kein Patient wurde aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie 1 ausgeschlossen. In der PV-Studie 2 wurden Nebenwirkungen als unerwünschte Ereignisse definiert, die bei ≥ 5 % der Patienten im Arm mit MabThera auftraten und als mit MabThera in Verbindung stehend bewertet wurden.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die keine Häufigkeiten berechnet werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ aufgeführt, siehe Fußnoten.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit Pemphigus vulgaris, die in der PV-Studie 1(bis Monat 24) und der PV-Studie 2 (bis Woche 52) mit MabThera behandelt wurden, oder während der Überwachung nach der Markteinführung auftraten

MedDRA
Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektionen der oberen
Atemwege
Herpesvirus-
Infektion,
Herpes zoster,
Herpes simplex,
Konjunktivitis,
Nasopharyngitis, orale Candidose,
Harnwegsinfektion
Schwerwiegende
Virusinfektion1,2, enterovirale
Meningoenzephalitis1
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)

Hautpapillom

Psychiatrische
Erkrankungen
Persistierend depressive
Erkrankung
Schwere Depression,
Reizbarkeit

Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Herzerkrankungen

Tachykardie

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Oberbauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Alopezie
Pruritus,
Urtikaria,
Erkrankungen der
Haut

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen

Schmerzen des
Bewegungsapparats,
Arthralgie,
Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort

Ermüdung/Fatigue,
Asthenie,
Fieber

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer Infusion3

1 Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet.
2 Siehe auch unten, Abschnitt Infektionen.
3 Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in der PV-Studie 1 schlossen Symptome ein, die nach jeder Infusion bei der darauf folgenden, vorgesehenen Untersuchung berichtet wurden und Nebenwirkungen, die am Tag der Infusion oder am Tag danach auftraten. Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in der PV-Studie 1 schlossen Kopfschmerzen, Schüttelfrost, hohen Blutdruck, Übelkeit, Asthenie und Schmerzen ein.

Die häufigsten Symptome/bevorzugten Begriffe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion in der PV-Studie 2 schlossen Dyspnoe, Erythem, Hyperhidrosis, Flush/Hitzewallung, Hypotonie/niedrigen Blutdruck und Ausschlag/Ausschlag mit Juckreiz ein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

In der PV-Studie 1 waren Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion häufig (58 %). Fast alle Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion waren leicht bis mäßig. Der Anteil an Patienten, bei denen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftraten, betrug nach der ersten Infusion 29 % (11 Patienten), nach der zweiten Infusion 40 % (15 Patienten), nach der dritten Infusion 13 % (5 Patienten) und nach der vierten Infusion 10 % (4 Patienten). Es wurden keine Patienten wegen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion von der Behandlung ausgeschlossen. Die Symptome der Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion waren in Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Patienten mit RA und GPA/MPA auftraten.

In der PV-Studie 2 traten IRR primär bei der ersten Infusion auf und die Häufigkeit der IRR nahm mit den nachfolgenden Infusionen ab: Bei 17,9 % , 4,5 %, 3 % und 3 % der Patienten traten IRR nach der ersten, zweiten, dritten und vierten Infusion auf. Bei 11/15 Patienten, die mindestens eine IRR hatten, waren die IRR von Grad 1 oder 2. Bei 4/15 Patienten wurden IRR von Grad ≥ 3 berichtet, die zu einem Abbruch der Behandlung mit MabThera führten. Bei drei dieser vier Patienten kam es zu schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) IRR. Schwerwiegende IRR traten bei der ersten (2 Patienten) oder zweiten (1 Patient) Infusion auf und klangen nach symptomatischer Behandlung ab.

Infektionen

In der PV-Studie 1 traten bei 14 Patienten (37 %) in der Gruppe mit MabThera behandlungsbedingte Infektionen auf, im Vergleich zu 15 Patienten (42 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Herpes simplex- und zoster-Infektionen, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Pilzinfektion und Konjunktivitis. Bei 3 Patienten (8 %) in der Gruppe mit MabThera traten insgesamt 5 schwerwiegende Infektionen auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, infektiöse Thrombose, intervertebrale Diszitis, Lungenentzündung, Staphylokokken-Sepsis) und bei einem Patienten (3 %) in der Gruppe mit der Standarddosierung von Prednison trat eine schwerwiegende Infektion auf (Pneumocystis jirovecii-Pneumonie).

In der PV-Studie 2 traten bei 42 Patienten (62,7 %) im Arm mit MabThera Infektionen auf. Die häufigsten Infektionen in der Gruppe mit MabThera waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, orale Candidose und Harnwegsinfektionen. Bei sechs Patienten (9 %) im Arm mit MabThera traten schwerwiegende Infektionen auf.

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Virusinfektionen bei Patienten mit PV, die mit Rituximab behandelt wurden, berichtet.

Laborwertveränderungen

In der PV-Studie 2 wurde im Arm mit MabThera nach der Infusion sehr häufig eine vorübergehende Abnahme der Lymphozytenzahl, ausgelöst durch eine Abnahme der peripheren T-Zell-Populationen, sowie eine vorübergehende Abnahme des Phosphor-Spiegels beobachtet. Es wurde angenommen, dass dies durch die intravenöse Infusion der Methylprednisolon-Prämedikation induziert wurde.

In der PV-Studie 2 wurden häufig niedrige IgG-Spiegel und sehr häufig niedrige IgM-Spiegel beobachtet. Jedoch gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender Infektionen nach dem Auftreten niedriger IgG- oder IgM-Werte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die in diesem Abschnitt gelisteten Informationen treffen auf die Anwendung von MabThera in der onkologischen Indikation zu. Zu Informationen bezüglich der Autoimmunindikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des Entwicklungsprogramms war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von MabThera vergleichbar zu dem der intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme von lokalen Hautreaktionen.

Lokale Hautreaktionen, einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, waren bei Patienten, die die subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, sehr häufig. In der Phase-III-Studie SABRINA (BO22334) wurden bei bis zu 20 % der Patienten, die die subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, lokale Hautreaktionen berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren im subkutanen MabThera Arm Erytheme an der Injektionsstelle (13 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (7 %) und Ödeme an der Injektionsstelle (4 %). Ereignisse, die nach subkutaner Verabreichung beobachtet wurden, waren leicht oder mäßig, bis auf einen Patienten mit einer lokalen Hautreaktion vom Schweregrad 3 (Ausschlag an der Injektionsstelle) nach der ersten subkutanen Anwendung von MabThera (2. Zyklus). Lokale Hautreaktionen jeden Grades waren im subkutanen MabThera Arm während des ersten subkutanen Zyklus (2. Zyklus) am häufigsten, gefolgt vom zweiten. Die Inzidenz nahm mit den darauffolgenden Injektionen ab.

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Das Risiko akuter, mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera assoziierter anwendungsbedingter Reaktionen wurde in zwei offenen Studien bewertet, in die Patienten mit follikulärem Lymphom während der Induktions- und Erhaltungstherapie (SABRINA/BO22334) oder nur während der Erhaltungstherapie (SparkThera/BP22333) eingeschlossen waren. In der Studie SABRINA wurden bei zwei Patienten (2 %) nach Verabreichung der subkutanen Darreichungsform von MabThera schwere (≥ Grad 3) anwendungsbedingte Reaktionen berichtet. Diese Ereignisse waren Ausschlag an der Injektionsstelle und trockener Mund jeweils Grad 3.
In der Studie SparkThera wurden keine schweren anwendungsbedingten Reaktionen berichtet.

Nebenwirkungen, die bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Erfahrung beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei chronischer lymphatischer Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 % - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 % - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
- Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (einschließlich Zytokin-Freisetzungs- Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.
- Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.
- Herzerkrankungen, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten bestimmt werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom-Erkrankung oder mit einer chronischen lymphatischen Leukämie beobachtet wurden, die MabThera als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bakterielle
Infektionen, virale
Infektionen,
+Bronchitis

Sepsis,
+Pneumonie,
+febrile Infektion,
+Herpes zoster,
+Infektion des
Respirationstrakts,
Pilzinfektionen,
Infektionen unbekannter
Genese, +akute
Bronchitis,
+Sinusitis,
Hepatitis B1

Schwerwiegende
Virusinfektion2,
Pneumocystis jirovecii-
Pneumonie
Progressive multifokale
Leukoenzepha lopathie
Enterovirale
Meningoen- zephalitis2, 3
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie,
Leukopenie,
+febrile
Neutropenie,
+Thrombozyt openie

Anämie,
+Panzytopenie,
+Granulozytopenie
Gerinnungsstö- rungen, aplastische
Anämie, hämolytische
Anämie,
Lymphadenopath ie

Vorüberge- hender
Anstieg der
IgM-
Serumspiegel4
Späte
Neutropenie4
Erkrankungen des
Immunsystems
Reaktionen im
Zusammenha ng mit einer
Infusion5,
Angioödem
Überempfindlich- keit

Anaphylaxie
Tumorlysesyn drom,
Zytokin-
Freisetzungs-
Syndrom5,
Serumkrankhe it
Infusionsbe- dingte akute reversible
Thrombozy- topenie5
Stoffwechsel- und
Ernährungsstör ungen

Hyperglykämie,
Gewichtsverlust, peripheres Ödem,
Gesichtsödem, erhöhte
LDH-Werte,
Hypokalzämie

Psychiatrische
Erkrankungen

Depression,
Nervosität

Erkrankungen des
Nervensystems

Parästhesie,
Hypästhesie,
Erregung,
Schlaflosigkeit,
Vasodilatation,
Schwindelgefühl,
Angstgefühle
Störung der
Geschmacksempf indung

Periphere
Neuropathie,
Gesichtsner- venlähmung6
Kraniale
Neuropathie,
Verlust anderer
Sinne6
Augenerkranku ngen

Störung der
Tränenbildung,
Konjunktivitis

Schwerer
Sehverlust6

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus,
Ohrenschmerzen

Gehörverlust6
Herzerkrankung en

+Myokardinfarkt5, 7,
Arrhythmie,
+Vorhofflimmern,
Tachykardie,
+Herzerkrankung
+linksventrikulä- res Versagen,
+supraventrikulä- re Tachykardie,
+ventrikuläre
Tachykardie,
+Angina,
+Myokardischämi e, Bradykardie
Schwere
Herzerkrankunge n5, 7
Herzinsuffi- zienz5, 7

Gefäßerkrankun gen

Hypertonie, orthostatische
Hypotonie,
Hypotonie

Vaskulitis
(vorwiegend kutan), leukozytoklast ische
Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Bronchospasmus5,
Atemwegserkran- kung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten,
Rhinitis
Asthma,
Bronchiolitis obliterans,
Lungenerkran- kung, Hypoxie
Interstitielle
Lungenerkranku ng8
Respiratori- sche Insuffi- zienz5
Lungeninfil- trate
Erkrankungen des
Gastrointestinalt rakts
Übelkeit
Erbrechen, Diarrhö,
Abdominalschmer- zen, Dysphagie,
Stomatitis,
Obstipation,
Dyspepsie,
Anorexie,
Rachenreizung
Vergrößerung des
Abdomens

Magen-Darm-
Perforation8

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgeweb es
Pruritus,
Exanthem,
+Alopezie
Urtikaria,
Schwitzen,
Nachtschweiß,
+Hauterkrankungen

Schwere bullöse
Hautreaktione n, Stevens-
Johnson-
Syndrom, toxische epidermale
Nekrolyse
(Lyell-
Syndrom)8

Skelettmuskula- tur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran kungen

Erhöhter
Muskeltonus,
Myalgie,
Arthralgie,
Rückenschmerzen,
Nackenschmerzen,
Schmerzen

Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Nierenversa- gen5

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs ort
Fieber ,
Schüttelfrost,
Asthenie,
Kopfschmerz en
Tumorschmerzen,
Rötungen,
Unwohlsein,
Erkältungserschein ungen,
+Ermüdung/Fatigue
, +Frösteln,
+Multiorganversage n5
Schmerzen an der
Infusionsstelle

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Untersuchungen
Verminderte
IgG-
Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwer) berücksichtigt, außer bei den mit „+“ gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schweren Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
1einschließlich Reaktivierung und primären Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL 2Siehe auch unten Abschnitt „Infektionen“ 3Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet 4Siehe auch unten Abschnitt „Hämatologische Nebenwirkungen“ 5Siehe auch unten Abschnitt „Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. Seltene Todesfälle wurden berichtet 6Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der MabThera Therapie auf 7Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion verbunden 8Einschließlich Todesfällen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedoch ähnlich oder weniger häufig im MabThera Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm:
Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion hindeuten, wurden in klinischen Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin- Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren intravenösen Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabThera weniger als 1 %.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Infektionen der Grade 3 oder 4, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder

verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC- Virus (PML), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Neutropenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Grad 3/4 Leukopenien 88 % bei R-CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie, die nach mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera auftraten, wurden berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet.
Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und - flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine

Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet.

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Neurologische Erkrankungen

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP- Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten.

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl in der Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):
Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast:
Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Erneute Behandlung:
Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die in diesem Abschnitt gelisteten Informationen treffen auf die Anwendung von MabThera in der onkologischen Indikation zu. Zu Informationen bezüglich der Autoimmunindikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des Entwicklungsprogramms war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von MabThera vergleichbar zu dem der intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme von lokalen Hautreaktionen.
Lokale Hautreaktionen, einschließlich Reaktionen an der Injektionsstelle, waren bei Patienten, die die subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, sehr häufig. In der Phase-III-Studie SABRINA (BO22334) bei NHL wurden bei bis zu 20 % der Patienten, die die subkutane Darreichungsform von MabThera erhielten, lokale Hautreaktionen berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren im subkutanen MabThera Arm Erytheme an der Injektionsstelle (13 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (7 %) und Ödeme an der Injektionsstelle (4 %). Ereignisse, die nach subkutaner Verabreichung beobachtet wurden, waren leicht oder mäßig, bis auf einen Patienten mit einer lokalen Hautreaktion vom Schweregrad 3 (Ausschlag an der Injektionsstelle) nach der ersten subkutanen Anwendung von MabThera (2. Zyklus). Lokale Hautreaktionen jeden Grades waren im subkutanen MabThera Arm während des ersten subkutanen Zyklus (2. Zyklus) am häufigsten, gefolgt vom zweiten. Die Inzidenz nahm mit den darauffolgenden Injektionen ab.
Ähnliche Ereignisse wurden in der Studie SAWYER (BO25341) bei CLL beobachtet und wurden bei bis zu 42 % der Patienten im subkutanen Arm von MabThera berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren Erytheme an der Injektionsstelle (26 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (16 %) und Schwellungen an der Injektionsstelle (5 %). Bei zwei Patienten in der SAWYER-Studie, kam es ebenfalls zu lokalen Hautreaktionen 3. Grades (Erytheme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellungen an der Injektionsstelle).

Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Das Risiko akuter, mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera assoziierter anwendungsbedingter Reaktionen wurde in drei klinischen Studien untersucht: SparkThera, SABRINA (den beiden Studien bei NHL) und SAWYER (der CLL-Studie).
In der Studie SABRINA wurden bei zwei Patienten (2 %) nach Verabreichung der subkutanen Darreichungsform von MabThera schwere (≥ Grad 3) anwendungsbedingte Reaktionen berichtet.
Diese Ereignisse waren Ausschlag an der Injektionsstelle und trockener Mund, jeweils Grad 3.
In der Studie SparkThera wurden keine schweren anwendungsbedingten Reaktionen berichtet.
In der Studie SAWYER (BO25341) wurden bei vier Patienten (5 %) nach Verabreichung der subkutanen Darreichungsform von MabThera schwere anwendungsbedingte Reaktionen (≥ Grad 3) berichtet. Bei diesen Ereignissen handelte es sich um Thrombozytopenie von Grad 4 sowie Angstzustände, Erytheme an der Injektionsstelle und Urtikaria von Grad 3.

Nebenwirkungen, die bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden

Erfahrung beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei chronischer lymphatischer Leukämie

Das Gesamtsicherheitsprofil von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom und bei der chronischen lymphatischen Leukämie basiert auf Patientendaten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Diese Patienten wurden mit MabThera als Monotherapie (in Form einer Induktionstherapie oder einer Erhaltungstherapie nach einer Induktionstherapie) oder in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt.

Die am meisten beobachteten Nebenwirkungen waren bei Patienten, die MabThera erhielten, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei den meisten Patienten während der ersten Infusion auftraten. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab und betrug nach der achten Verabreichung von MabThera weniger als 1 %.

In klinischen Studien traten Infektionen (vorwiegend bakterielle und virale Infektionen) bei ungefähr 30 % - 55 % der Patienten mit einem NHL und bei 30 % - 50 % der Patienten mit CLL auf.

Die am meisten berichteten oder beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:
- Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (einschließlich Zytokin-Freisetzungs- Syndrom, Tumorlysesyndrom), siehe Abschnitt 4.4.
- Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.
- Herzerkrankungen, siehe Abschnitt 4.4.

Weitere berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen schlossen eine Hepatitis-B-Reaktivierung sowie PML ein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von MabThera als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Nebenwirkungen, die nur während der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden und für die daher keine Häufigkeiten bestimmt werden konnten, sind unter „nicht bekannt“ gelistet, siehe Fußnoten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder während der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom-Erkrankung oder mit einer chronischen lymphatischen Leukämie beobachtet wurden, die MabThera als Monotherapie/Erhaltungstherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Bakterielle
Infektionen, virale
Infektionen,
+Bronchitis

Sepsis,
+Pneumonie,
+febrile Infektion,
+Herpes zoster,
+Infektion des
Respirationstrakts,
Pilzinfektionen,
Infektionen unbekannter
Genese, +akute
Bronchitis,
+Sinusitis,
Hepatitis B1

Schwerwiegende
Virusinfektion2,
Pneumocystis jirovecii-
Pneumonie
Progressive multifokale
Leukoenzepha lopathie
Enterovirale
Meningoen- zephalitis2, 3
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie,
Leukopenie,
+febrile
Neutropenie,
+Thrombozyt openie

Anämie,
+Panzytopenie,
+Granulozytopenie
Gerinnungsstö- rungen, aplastische
Anämie, hämolytische
Anämie,
Lymphadenopath ie

Vorüberge- hender
Anstieg der
IgM-
Serumspiegel4
Späte
Neutropenie4
Erkrankungen des
Immunsystems
Reaktionen im
Zusammenha ng mit einer
Infusion5,
Angioödem
Überempfindlich- keit

Anaphylaxie
Tumorlysesyn drom,
Zytokin-
Freisetzungs-
Syndrom5,
Serumkrankhe it
Infusionsbe- dingte akute reversible
Thrombozy- topenie5
Stoffwechsel- und
Ernährungsstör ungen

Hyperglykämie,
Gewichtsverlust, peripheres Ödem,
Gesichtsödem, erhöhte
LDH-Werte,
Hypokalzämie

Psychiatrische
Erkrankungen

Depression,
Nervosität

Erkrankungen des
Nervensystems

Parästhesie,
Hypästhesie,
Erregung,
Schlaflosigkeit,
Vasodilatation,
Schwindelgefühl,
Angstgefühle
Störung der
Geschmacksempf indung

Periphere
Neuropathie,
Gesichtsner- venlähmung6
Kraniale
Neuropathie,
Verlust anderer
Sinne6
Augenerkran- kungen

Störung der
Tränenbildung,
Konjunktivitis

Schwerer
Sehverlust6

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus,
Ohrenschmerzen

Gehörverlust6

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Herzerkrankung en

+Myokardinfarkt5, 7,
Arrhythmie,
+Vorhofflimmern,
Tachykardie,
+Herzerkrankung
+linksventrikulä- res Versagen,
+supraventrikulä- re Tachykardie,
+ventrikuläre
Tachykardie,
+Angina,
+Myokardischämi e, Bradykardie
Schwere
Herzerkrankunge n5, 7
Herzinsuffi- zienz5, 7

Gefäßerkran- kungen

Hypertonie, orthostatische
Hypotonie,
Hypotonie

Vaskulitis
(vorwiegend kutan), leukozytoklast ische
Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Bronchospasmus5,
Atemwegserkran- kung, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, vermehrtes Husten,
Rhinitis
Asthma,
Bronchiolitis obliterans,
Lungenerkran- kung, Hypoxie
Interstitielle
Lungenerkranku ng8
Respiratori- sche Insuffi- zienz5
Lungeninfil- trate
Erkrankungen des
Gastrointestinalt rakts
Übelkeit
Erbrechen, Diarrhö,
Abdominalschmer- zen, Dysphagie,
Stomatitis,
Obstipation,
Dyspepsie,
Anorexie,
Rachenreizung
Vergrößerung des
Abdomens

Magen-Darm-
Perforation8

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- gewebes
Pruritus,
Exanthem,
+Alopezie
Urtikaria,
Schwitzen,
Nachtschweiß,
+Hauterkrankungen

Schwere bullöse
Hautreaktione n, Stevens-
Johnson-
Syndrom, toxische epidermale
Nekrolyse
(Lyell-
Syndrom)8

Skelettmuskula- tur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran kungen

Erhöhter
Muskeltonus,
Myalgie,
Arthralgie,
Rückenschmerzen,
Nackenschmerzen,
Schmerzen

Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Nierenversa- gen5

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs ort
Fieber ,
Schüttelfrost,
Asthenie,
Kopfschmer- zen
Tumorschmerzen,
Rötungen,
Unwohlsein,
Erkältungserschein ungen, +Fatigue,
+Frösteln,
+Multiorganversa- gen5
Schmerzen an der
Infusionsstelle

MedDRA
Systemorgankla sse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Nicht bekannt
Untersuchungen
Verminderte
IgG-
Serumspiegel

Für die Berechnung der Häufigkeiten der Nebenwirkungen wurden alle Schweregrade (von leicht bis schwer) berücksichtigt, außer bei den mit „+“ gekennzeichneten Nebenwirkungen. Bei diesen basiert die Berechnung der Häufigkeiten nur auf den schweren Reaktionen (≥ Grad 3 der Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute [NCI]). Nur die höchste Häufigkeit, die in einer Studie beobachtet wurde, ist gelistet.
1einschließlich Reaktivierung und primären Infektionen, die Häufigkeitsangabe beruht auf dem R-FC-Arm bei rezidivierender/refraktärer CLL 2Siehe auch unten Abschnitt „Infektionen“ 3Während der Überwachung nach der Markteinführung beobachtet 4Siehe auch unten Abschnitt „Hämatologische Nebenwirkungen“ 5Siehe auch unten Abschnitt „Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion“. Seltene Todesfälle wurden berichtet 6Anzeichen und Symptome kranialer Neuropathie. Trat zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einigen Monaten nach Beendigung der MabThera Therapie auf 7Beobachtet vor allem bei Patienten mit vorausgegangenen kardialen Problemen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie, und waren meistens mit Reaktionen im Zusammenhang mit eriner Infusion verbunden 8Einschließlich Todesfällen

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen während klinischer Studien berichtet, jedoch ähnlich oder weniger häufig im MabThera Behandlungsarm verglichen zum Kontrollarm:
Hämatotoxizität, neutropenische Infektion, Harnwegsinfektionen, sensorische Störung, Fieber.

Anzeichen und Symptome, die auf eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion hindeuten, wurden in klinischen Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei mehr als 50 % der Patienten berichtet und wurden vorwiegend während der ersten Infusion, gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Stunden, beobachtet. Diese Symptome umfassen hauptsächlich Fieber, Schüttelfrost und Rigor. Weitere Symptome sind Rötungen, Angioödem, Bronchospasmus, Erbrechen, Übelkeit, Urtikaria/Exanthem, Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, Rachenreizung, Rhinitis, Pruritus, Schmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Dyspepsie, Asthenie sowie die Symptome eines Tumorlysesyndroms. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (wie Bronchospasmus oder Hypotonie) traten in bis zu 12 % der Fälle auf. Weitere Reaktionen, die in einigen Fällen berichtet wurden, waren Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie. Eine Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz sowie schwerwiegende Herzerkrankungen (Herzversagen, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern), Lungenödem, Multiorganversagen, Tumorlysesyndrom, Zytokin- Freisetzungs-Syndrom, Nierenversagen und respiratorische Insuffizienz wurden mit einer geringeren oder unbekannten Häufigkeit berichtet. Die Inzidenz infusionsbedingter Symptome nahm mit weiteren intravenösen Infusionen deutlich ab und betrug nach dem achten Behandlungszyklus mit MabThera weniger als 1 %.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

MabThera führte bei 70 % - 80 % der Patienten zu einer B-Zell-Depletion, war aber nur bei einer Minderzahl von ihnen mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum verbunden.

Lokalisierte Candida-Infektionen sowie Herpes zoster wurden in randomisierten klinischen Studien mit einer höheren Inzidenz im Behandlungsarm mit MabThera berichtet. Schwere Infektionen traten bei etwa 4 % der Patienten unter einer Monotherapie mit MabThera auf. Eine höhere Häufigkeit an Infektionen insgesamt, einschließlich Infektionen der Grade 3 oder 4, wurde während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren gegenüber der Beobachtungsgruppe berichtet. Während des 2-jährigen Behandlungszeitraums trat keine kumulative Toxizität im Sinne von berichteten Infektionen auf. Zusätzlich wurden bei der Behandlung mit MabThera andere schwerwiegende Virusinfektionen, entweder neu auftretend, reaktiviert oder

verschlimmert, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Die Mehrzahl der Patienten erhielt MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Beispiele dieser schwerwiegenden Virusinfektionen sind Infektionen, die durch Herpesviren (Cytomegalievirus, Varicella-Zoster-Virus und Herpes-Simplex-Virus), das JC- Virus (PML), Enteroviren (Meningoenzephalitis) oder das Hepatitis-C-Virus verursacht wurden (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Prüfungen wurde auch über tödlich verlaufende Fälle einer PML berichtet, die nach Krankheitsprogression und Wiederbehandlung aufgetreten sind. Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, die meistens bei Patienten auftraten, die MabThera in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL lag die Inzidenz von Hepatitis-B-Infektionen von Grad 3/4 (Reaktivierung und Primärinfektion) bei 2 % bei R-FC gegenüber 0 % bei FC. Bei Patienten mit einem vorbestehenden Kaposi-Sarkom und die MabThera ausgesetzt waren, wurde ein Fortschreiten des Kaposi-Sarkoms beobachtet. Diese Fälle traten außerhalb der zugelassenen Indikationsbereiche und meistens bei HIV-positiven Patienten auf.

Hämatologische Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit MabThera als 4-wöchige Monotherapie traten hämatologische Anomalien lediglich bei wenigen Patienten auf und waren üblicherweise leicht und reversibel. Schwere (Grad 3 und 4) Neutropenie wurde bei 4,2 % der Patienten, Anämie bei 1,1 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 1,7 % der Patienten berichtet. Während der Erhaltungstherapie mit MabThera über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden Leukopenien und Neutropenien in einer höheren Inzidenz (5 % gegenüber 2 %; Grad 3/4 bzw. 10 % gegenüber 4 %; Grad 3/4) als in der Beobachtungsgruppe berichtet. Die Inzidenz von Thrombozytopenien war niedrig (< 1 %, Grad 3/4) und es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. In Studien mit MabThera in Kombination mit Chemotherapie wurden während des Behandlungszyklus Grad 3/4 Leukopenien, Grad 3/4 Neutropenien und Grad 3/4 Panzytopenien im Allgemeinen mit einer höheren Frequenz gegenüber der Chemotherapiegruppe ohne MabThera berichtet (Grad 3/4 Leukopenien 88 % bei R- CHOP gegenüber 79 % bei CHOP, 23 % bei R-FC gegenüber 12 % bei FC sowie Grad 3/4 Neutropenien 24 % bei R-CVP gegenüber 14 % bei CVP; 97 % bei R-CHOP gegenüber 88 % bei CHOP, 30 % bei R-FC gegenüber 19 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL und Grad 3/4 Panzytopenien 3 % bei R-FC gegenüber 1 % bei FC bei nicht vorbehandelter CLL). Jedoch war das erhöhte Auftreten von Neutropenien bei Patienten, die mit MabThera und Chemotherapie behandelt worden sind, im Vergleich zu Patienten, die lediglich mit Chemotherapie behandelt worden sind, nicht mit einer höheren Inzidenz an Infektionen und parasitären Erkrankungen verbunden. In Studien mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei nicht vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie wurde nach der Behandlung mit MabThera plus FC bei bis zu 25 % der mit R-FC behandelten Patienten eine Verlängerung der Neutropenien (definiert als Neutrophilenzahl, die zwischen Tag 24 und Tag 42 nach der letzten Dosis unter 1x109/l bleibt) oder ein verzögertes Auftreten einer Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahl unter 1x109/l nach Tag 42 nach der letzten Dosis bei Patienten ohne vorangegangener anhaltender Neutropenie oder bei Patienten, die sich vor Tag 42 wieder erholt hatten) beobachtet. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Anämien berichtet. Einige Fälle einer späten Neutropenie, die nach mehr als 4 Wochen nach der letzten Infusion von MabThera auftrat, wurden berichtet. In der Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit CLL hatten Patienten im Stadium Binet C im R-FC Behandlungsarm mehr unerwünschte Ereignisse als im FC Behandlungsarm (R-FC 83 % gegenüber FC 71 %). In der Studie zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL wurde bei 11 % der Patienten in der R-FC-Gruppe und bei 9 % in der FC-Gruppe eine Thrombozytopenie Grad 3/4 berichtet.

In Studien mit MabThera wurden bei Patienten mit Morbus Waldenström vorübergehende Anstiege der IgM-Serumspiegel nach Behandlungsbeginn beobachtet, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Hyperviskosität und den damit verbundenen Symptomen stehen. Der vorübergehend angestiegene IgM-Spiegel erreichte in der Regel innerhalb von 4 Monaten zumindest den Ausgangswert.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen wurden bei 18,8 % der Patienten während klinischer Studien mit MabThera als Monotherapie berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Hypotonie und Hypertonie. Fälle von Arrhythmien der Grade 3 oder 4 (einschließlich ventrikulärer und supraventrikulärer Tachykardie) sowie Angina pectoris während der Infusion wurden berichtet.
Während der Erhaltungstherapie war die Inzidenz von Herzerkrankungen der Grade 3 bis 4 bei Patienten, die mit MabThera behandelt wurden, vergleichbar zur Beobachtungsgruppe. Kardiale Ereignisse wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen (einschließlich Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, linksventrikuläres Versagen, Myokardischämie) bei 3 % der MabThera Patienten und bei < 1 % der Patienten in der Beobachtungsgruppe berichtet. In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz von Herzarrhythmien der Grade 3 und 4, vorwiegend supraventrikuläre Arrhythmien wie Tachykardien sowie Vorhofflattern und - flimmern, in der R-CHOP-Gruppe (14 Patienten, 6,9 %) höher als in der CHOP-Gruppe (3 Patienten, 1,5 %). Alle diese Arrhythmien traten entweder im Zusammenhang mit der Infusion von MabThera auf oder hingen mit prädisponierenden Faktoren wie Fieber, Infektion, akutem Myokardinfarkt oder vorbestehender respiratorischer oder kardiovaskulärer Erkrankung zusammen. Es wurden keine Unterschiede zwischen der R-CHOP-Gruppe und der CHOP-Gruppe in der Inzidenz anderer kardialer Ereignisse der Grade 3 und 4, einschließlich Herzversagen, Myokarderkrankung oder Manifestation einer Koronararterienerkrankung, beobachtet. Bei CLL war die Gesamtinzidenz von Herzerkrankungen von Grad 3 oder 4 sowohl in der First-Line-Studie (4 % R-FC, 3 % FC) als auch in der rezidivierenden/refraktären Studie (4 % R-FC, 4 % FC) gering.

Respiratorisches System

Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet.

Neurologische Erkrankungen

Während der Behandlungsperiode (in der Induktionsphase, bestehend aus bis zu 8 Behandlungszyklen mit R-CHOP) erlitten 4 Patienten (2 %) in der R-CHOP-Gruppe, alle mit kardiovaskulären Risikofaktoren, einen thromboembolischen zerebrovaskulären Zwischenfall während des ersten Behandlungszyklus. In der Inzidenz anderer thromboembolischer Ereignisse gab es keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Dagegen erlitten 3 Patienten (1,5 %) aus der CHOP- Gruppe zerebrovaskuläre Ereignisse, die alle während der Nachbeobachtungsphase auftraten. Bei CLL war die Gesamtinzidenz von Störungen des Nervensystems von Grad 3 oder 4 sowohl in der First- Line-Studie (4 % R-FC, 4 % FC) als auch in der rezidivierenden/refraktären Studie (3 % R-FC, 3 % FC) gering.

Es sind Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet worden. Anzeichen und Symptome beinhalteten visuelle Störungen, Kopfschmerzen, Krämpfe und eine veränderte geistige Verfassung, mit oder ohne damit einhergehender Hypertonie. Die Diagnose einer PRES/RPLS erfordert eine Bestätigung durch eine bildgebende Aufnahme des Gehirns. In den berichteten Fällen lagen bestätigte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, darunter die Grunderkrankung des Patienten, Hypertonie, immunsuppressive Therapie und/oder Chemotherapie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine Magen-Darm-Perforation, die in einigen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die MabThera zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) erhielten. In der Mehrzahl dieser Fälle wurde MabThera mit einer Chemotherapie verabreicht.

IgG-Serumspiegel

In klinischen Studien zur Untersuchung von MabThera als Erhaltungstherapie bei rezidivierendem/refraktärem follikulären Lymphom lagen die medianen IgG-Serumspiegel sowohl in

der Beobachtungs- als auch in der MabThera Gruppe nach der Induktionstherapie unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) (< 7 g/l). In der Beobachtungsgruppe stieg der mediane IgG-Serumspiegel nachfolgend auf Werte oberhalb des LLN an, in der MabThera Gruppe blieb er jedoch stabil. Der Anteil von Patienten mit IgG-Serumspiegeln unterhalb des LLN betrug in der MabThera Gruppe während des 2-jährigen Behandlungszeitraumes ungefähr 60 %, während er in der Beobachtungsgruppe abnahm (36 % nach 2 Jahren).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom, einige Fälle davon mit tödlichem Ausgang, sind sehr selten berichtet worden.

Patientensubpopulationen - MabThera Monotherapie

Ältere Patienten (65 Jahre und älter):
Die Inzidenz der Nebenwirkungen insgesamt (alle Schweregrade) war bei älteren Patienten und bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) ähnlich; dasselbe gilt auch für Nebenwirkungen der Grade 3/4.

Hohe Tumorlast:
Patienten mit hoher Tumorlast litten häufiger an Nebenwirkungen der Grade 3/4 als Patienten mit geringerer Tumorlast (25,6 % gegenüber 15,4 %). Die Inzidenz von Nebenwirkungen aller Schweregrade war in diesen beiden Gruppen ähnlich.

Erneute Behandlung:
Der Prozentsatz an Patienten, die bei Wiederaufnahme der Therapie mit MabThera über Nebenwirkungen berichteten, war ähnlich dem Prozentsatz erstbehandelter Patienten (Nebenwirkungen aller Schweregrade und der Grade 3/4).

Patientensubpopulationen - MabThera Kombinationstherapie

Ältere Patienten (65 Jahreund älter)
Die Inzidenz von Grad-3/4-Nebenwirkungen im Blut und im Lymphsystem war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) mit zuvor unbehandelter oder rezidivierender/ refraktärer CLL höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Alle Patienten, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der GPA, der MPA oder des Pemphigus vulgaris MabThera erhalten, müssen bei jeder Infusion den Patientenpass erhalten. Der Pass enthält für den Patienten wichtige Sicherheitsinformationen bezüglich eines möglicherweise erhöhten Infektionsrisikos einschließlich progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML).

Nach der Anwendung von MabThera zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und
Autoimmunerkrankungen (einschließlich systemischem Lupus Erythematodes [SLE] und Vaskulitis) sowie während der Anwendung von MabThera nach der Markteinführung bei Patienten mit NHL und CLL (bei denen die Mehrzahl der Patienten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation erhalten hatte) wurde in sehr seltenen Fällen über Fälle von PML mit tödlichem Ausgang berichtet. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer vorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestellt werden. Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit MabThera eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Herzerkrankungen
Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden (siehe unten, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion).

Infektionen
Aufgrund des Wirkmechanismus von MabThera und der Tatsache, dass B-Zellen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Immunantwort spielen, haben Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen nach einer Behandlung mit MabThera (siehe Abschnitt 5.1). Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z. B. bei stark reduzierter CD4- oder CD8-Zellzahl). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen, z. B. bei Hypogammaglobulinämie (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, den Immunglobulinspiegel vor der Einleitung einer Behandlung mit MabThera zu bestimmen.

Bei Patienten, die von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera berichten, sollten diese rasch abgeklärt und die Patienten entsprechend behandelt werden. Vor einem weiteren Behandlungszyklus mit MabThera sind die Patienten erneut auf ein potenzielles Infektionsrisiko zu untersuchen.

Für Informationen zu progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), siehe oben, Abschnitt zu PML.

Nach der Anwendung von Rituximab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet, einschließlich Todesfälle.

Hepatitis-B-Infektionen
Bei Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Es liegen begrenzte Informationen aus einer Studie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL vor, die vermuten lassen, dass die Behandlung mit MabThera auch den Ausgang einer primären Hepatitis-B-Infektion verschlechtern kann.

Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit MabThera eine Testung auf das Hepatitis-B- Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden.
Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Falsch-negative serologische Testergebnisse zu Infektionen
Aufgrund des Risikos falsch-negativer serologischer Testergebnisse zu Infektionen sind bei Patienten mit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Virus und Neuroborreliose, hinweisen, alternative diagnostische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Hautreaktionen
Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson- Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabThera vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Non-Hodgkin-Lymphom und chronische lymphatische Leukämie

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Die Anwendung von MabThera ist mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion mit tödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und anderen Symptomen (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer hohen Zahl von zirkulierenden malignen Zellen (≥ 25 x 109/l) wie z. B. Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen oder die Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die Lymphozytenzahl weiterhin > 25 x 109/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren Behandlungszyklen.

Bei 77 % der mit MabThera behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus, bei 10 % der Patienten), siehe Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabThera und Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs-

Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von MabThera sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B.
Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin- Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Infusion von MabThera in Erwägung gezogen werden.

Hämatologische Toxizitäten
Obwohl MabThera als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MabThera wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbilds, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten erwachsene Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem NHL, die eine MabThera Monotherapie erhielten, im Vergleich zu einer gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % gegenüber 76 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstieg des Antikörpertiters). Bei Patienten mit CLL sind in Anbetracht der Ähnlichkeit der Erkrankungen ähnliche Ergebnisse zu erwarten. Allerdings wurde dies nicht in klinischen Studien untersucht.

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera stabil.

Kinder und Jugendliche

Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Rheumatoide Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Pemphigus vulgaris

Methotrexat(MTX)-naive Patienten mit rheumatoider Arthritis
Die Anwendung von MabThera bei Methotrexat(MTX)-naiven Patienten wird nicht empfohlen, da kein positives Nutzen-Risikoverhältnis festgestellt werden konnte.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von MabThera und Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR, Infusion Related Reactions), die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderer chemischer Mediatoren zusammenhängen können.

Schwere IRR mit tödlichem Ausgang sind nach der Markteinführung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet worden. Die meisten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die bei rheumatoider Arthritis in klinischen Studien berichtet wurden, waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die häufigsten Symptome waren allergische Reaktionen, die sich als Kopfschmerzen, Juckreiz, Hustenreiz, Rötung, Ausschlag, Urtikaria, Hypertonie und Fieber äußerten. Der Anteil an Patienten, bei denen sich Infusionsreaktionen zeigten, war im Allgemeinen nach der ersten Infusion eines jeden Behandlungszyklus höher als nach der zweiten Infusion. Die Häufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion nahm mit weiteren Behandlungszyklen ab (siehe Abschnitt 4.8).
Die berichteten Reaktionen waren im Allgemeinen nach Unterbrechung der Infusion von MabThera oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Patienten mit vorbestehenden kardialen Erkrankungen und Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, müssen engmaschig überwacht werden. Je nach Schweregrad der IRR und der notwendigen Maßnahmen muss die Anwendung von MabThera vorübergehend oder dauerhaft eingestellt werden.

In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50 % (z. B. von 100 mg/h auf 50 mg/h) weiter verabreicht werden.

Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, z. B. Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide, sollten zum sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Anwendung von MabThera zu einer allergischen Reaktion kommt.

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Patienten mit mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III) oder schweren, unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen vor. Bei Patienten, die mit MabThera behandelt worden waren, wurde das Auftreten vorbestehender ischämisch kardialer Erkrankungen symptomatisch. Es wurden z. B. Angina pectoris sowie Vorhofflimmern und -flattern beobachtet.
Deshalb sollte bei Patienten mit einer bekannten kardialen Vorgeschichte und bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte kardiopulmonale Nebenwirkungen aufgetreten sind, vor der Behandlung mit MabThera das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen durch Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Diese Patienten sollten während der Anwendung von MabThera engmaschig überwacht werden. Da es während der Infusion von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von MabThera in Erwägung gezogen werden.

IRR bei Patienten mit GPA, MPA und Pemphigus vulgaris waren vergleichbar zu den in klinischen Studien und nach der Markteinführung beobachteten Reaktionen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (siehe Abschnitt 4.8).

Späte Neutropenie
Vor jedem Zyklus mit MabThera sowie in regelmäßigen Abständen bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung und bei Anzeichen und Symptomen einer Infektion ist eine Bestimmung der Anzahl der Neutrophilen im Blut durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Immunisierung
Der Arzt sollte den Impfstatus von Patienten überprüfen und bei den Patienten nach Möglichkeit vor Einleitung einer Behandlung mit MabThera alle erforderlichen Impfungen, gemäß der gültigen Impfempfehlungen für Schutzimpfungen, vornehmen. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Anwendung von MabThera abgeschlossen sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Deshalb wird eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit MabThera oder bei verringerten peripheren B-Zell-Werten nicht empfohlen.

Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine Impfung mit inaktivierten Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer randomisierten Studie hatten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit MabThera und Methotrexat behandelt worden waren, und Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten, 6 Monate nach der Behandlung mit MabThera vergleichbare Ansprechraten bei einer Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (39 % gegenüber 42 %), reduzierte Raten beim Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43 % gegenüber 82 %, gegen mindestens 2 Serotypen von Pneumokokken-Antikörpern) und dem Neoantigen KHL (47 % gegenüber 93 %). Sollte während der Behandlung mit MabThera eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen notwendig werden, sollte diese mindestens 4 Wochen vor dem nächsten Zyklus mit MabThera abgeschlossen sein.

Die Erfahrung bei rheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 1 Jahr zeigte, dass nach wiederholter Behandlung mit MabThera der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen und dem Tetanus-Toxin im Allgemeinen ähnlich war wie zu Beginn der Behandlung mit MabThera.

Gleichzeitige/sequenzielle Anwendung anderer DMARDs bei rheumatoider Arthritis
Die gleichzeitige Anwendung von MabThera mit anderen antirheumatischen Behandlungen als die in den Abschnitten Anwendungsgebiete und Dosierung bei rheumatoider Arthritis angegebenen, wird nicht empfohlen.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien vor, um die Sicherheit der sequenziellen Anwendung anderer DMARDs (einschließlich TNF-Hemmern und anderer Biologika) nach der Anwendung von MabThera vollständig zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.5). Die verfügbaren Daten zeigen, dass der Anteil klinisch relevanter Infektionen unverändert ist, wenn diese Therapien bei Patienten angewendet werden, die zuvor mit MabThera behandelt worden sind. Wenn im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera Biologika und/oder DMARDs angewendet werden, sind die Patienten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.

Malignome

Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko von Malignomen erhöhen.
Die verfügbaren Daten weisen jedoch nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignome bei Anwendung von Rituximab in Autoimmunindikationen hin, welches über das Risiko hinausgeht, das mit der zugrundeliegenden Autoimmunerkrankung assoziiert ist.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mmol (oder 52,6 mg) Natrium je 10-ml-Durchstechflasche und 11,5 mmol (oder 263,2 mg) Natrium je 50-ml-Durchstechflasche, äquivalent zu 2,6 % (10-ml- Durchstechflasche) und 13,2 % (50-ml-Durchstechflasche) der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 7,0 mg Polysorbat 80 pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,7 mg/ml, und 35,0 mg Polysorbat 80 in jeder 50-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,7 mg/ml.
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert sein.

Die Information in Abschnitt 4.4 trifft auf die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in den zugelassenen Indikationen zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (Stärke 1 400 mg) und zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (Stärke 1 600 mg) zu. Zu Informationen bei anderen Indikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Monotherapie bei Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III - IV, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben, kann nicht empfohlen werden, da die Sicherheit einer einmal wöchentlichen subkutanen Anwendung nicht untersucht wurde.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Die Anwendung von MabThera kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) in Zusammenhang stehen. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer vorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestellt werden.

Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit MabThera eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Infusions-/Anwendungsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von MabThera ist mit infusions-/anwendungsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben. Sie stehen nicht speziell mit der Art der Anwendung in Verbindung und können bei beiden Darreichungsformen beobachtet werden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR, Infusion Related Reactions) mit tödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer großen Anzahl von zirkulierenden malignen Zellen (≥ 25 x 109/l), für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren Zytokin- Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden oder die Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die Lymphozytenzahl weiterhin > 25 x 109/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren Behandlungszyklen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs- Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von

MabThera sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B.
Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin- Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Anwendung von MabThera in Erwägung gezogen werden.

Bei 77 % der mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin- Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus, bei 10 % der Patienten), siehe Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabThera und Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

In klinischen Prüfungen wurden bei bis zu 50 % der Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt worden sind, anwendungsbedingte Reaktionen beobachtet. Die Reaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach der subkutanen Injektion auf und äußerten sich hauptsächlich durch ein Erythem, Juckreiz, Ausschlag, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellung und Rötung, die aber in der Regel von milder oder moderater Ausprägung (Grad 1 und 2) und reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).

Lokale Hautreaktionen traten sehr häufig bei Patienten auf, die in klinischen Prüfungen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt wurden. Die Symptome umfassten Schmerzen, Schwellung, Verhärtung, Blutungen, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt 4.8). Einige lokale Hautreaktionen traten später als 24 Stunden nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera auf. Die meisten lokalen Hautreaktionen nach Verabreichung von MabThera in subkutaner Darreichungsform waren von milder oder moderater Ausprägung und klangen ohne spezielle Behandlung ab.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten. Das größte Risiko von anwendungsbedingten Reaktionen wird normalerweise während des ersten Behandlungszyklus beobachtet. Der Start einer Behandlung mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera gewährleistet einen besseren Umgang mit anwendungsbedingten Reaktionen, indem man die intravenöse Infusion verlangsamt oder unterbricht.

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosis angewendet werden konnte. Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Wie bei der intravenösen Darreichungsform müssen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, und soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Vor jeder Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten mindestens 15 Minuten nach der subkutanen Verabreichung von MabThera beobachtet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann ein längerer Zeitraum angemessen sein.

Patienten sollten angewiesen werden, ihren behandelnden Arzt sofort zu benachrichtigen, sobald Symptome auftreten, die auf eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokin- Freisetzungs-Syndrom schließen lassen. Diese Symptome können zu jeder Zeit nach der Anwendung von MabThera auftreten.

Herzerkrankungen

Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.

Hämatologische Toxizitäten

Obwohl MabThera als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MabThera wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden.

Infektionen

Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) vorliegt.

Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit MabThera eine Testung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B- Erkrankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B- Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle von PML im Zusammenhang mit der Anwendung von MabThera in der Indikation NHL berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Nach der Anwendung von Rituximab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet, einschließlich Todesfälle.

Falsch-negative serologische Testergebnisse zu Infektionen
Aufgrund des Risikos falsch-negativer serologischer Testergebnisse zu Infektionen sind bei Patienten mit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Virus und Neuroborreliose, hinweisen, alternative diagnostische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera bei Patienten mit NHL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem NHL, die eine Monotherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhielten, im Vergleich zu einer gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % gegenüber 69 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstieg des Antikörpertiters).

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera stabil.

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson- Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabThera vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 7,02 mg Polysorbat 80 pro 15-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,6 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert sein.

Die Information in Abschnitt 4.4 trifft auf die Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera in den zugelassenen Indikationen zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms (Stärke 1 400 mg) und zur Behandlung der CLL (Stärke 1 600 mg) zu. Zu Informationen bei anderen Indikationen wird auf die Fachinformation der intravenösen Darreichungsform von MabThera verwiesen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Die Anwendung von MabThera kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) in Zusammenhang stehen. Die Patienten müssen in regelmäßigen Abständen auf jegliche neu auftretende oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder auf Anzeichen, die auf eine PML hindeuten, überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine PML besteht, ist die weitere Anwendung von MabThera einzustellen, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt soll den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und falls ja, ob diese Symptome möglicherweise eine PML andeuten können. Bei entsprechenden klinischen Anzeichen sollte ein Neurologe konsultiert werden.

Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer vorzugsweise Kontrast-verstärkten MRT-Untersuchung, eines Liquortests auf DNA des JC-Virus, und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Betracht zu ziehen.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Partner oder ihre Pflegeperson über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patient nicht bemerkt.

Wenn der Patient eine PML entwickelt, muss die Anwendung von MabThera dauerhaft eingestellt werden.

Nach Wiederherstellung des Immunsystems bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde eine Stabilisierung oder ein besserer Behandlungserfolg beobachtet. Es bleibt unbekannt, ob durch die frühzeitige Erkennung einer PML und die Beendigung der Behandlung mit MabThera eine ähnliche Stabilisierung oder ein verbesserter Verlauf erreicht werden kann.

Infusions-/Anwendungsbedingte Reaktionen

Die Anwendung von MabThera ist mit infusions-/anwendungsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Es kann sein, dass sich ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen unterscheiden lässt.

Diese Reaktionen schließen Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Tumorlysesyndrom, anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen ein und werden nachfolgend beschrieben. Sie stehen nicht speziell mit der Art der Anwendung in Verbindung und können bei beiden Darreichungsformen beobachtet werden.

Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR, Infusion Related Reactions) mit tödlichem Ausgang wurden während der Markteinführung der intravenösen Darreichungsform von MabThera berichtet. Diese traten zwischen 30 Minuten und 2 Stunden nach Beginn der ersten intravenösen Infusion von MabThera auf. Die Reaktionen sind gekennzeichnet durch pulmonale Ereignisse und schlossen in manchen Fällen eine schnelle Tumorlyse und Merkmale des Tumorlysesyndroms ein, zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und andere Symptome (siehe Abschnitt 4.8).

Das schwere Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist gekennzeichnet durch schwere Dyspnoe, die häufig von Bronchospasmus und Hypoxie zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Urtikaria und Angioödemen begleitet wird. Dieses Syndrom kann mit einigen Merkmalen des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutem Nierenversagen, erhöhten Laktatdehydrogenase(LDH)-Werten assoziiert sein, sowie möglicherweise auch mit akutem Atemversagen und Todesfolge. Das akute Atemversagen kann z. B. durch pulmonale interstitielle Infiltration oder Ödeme gekennzeichnet sein, die auf einer Röntgenaufnahme des Thorax erkennbar sind. Das Syndrom manifestiert sich häufig innerhalb der ersten oder zweiten Stunde nach Beginn der ersten Infusion. Patienten mit einer vorbestehenden Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration können eine schlechtere Prognose haben und sollen unter besonderer Vorsicht behandelt werden.

Bei Patienten, die ein schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom entwickeln, muss die Infusion sofort unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2) und eine aggressive symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Da eine initiale Besserung der klinischen Symptome von einer Verschlechterung gefolgt sein kann, sollen diese Patienten so lange engmaschig überwacht werden, bis das Tumorlysesyndrom und die pulmonale Infiltration verschwunden oder ausgeschlossen worden sind. Nach vollständigem Rückgang der Symptome führte die weitere Behandlung von Patienten selten zu einem erneuten Auftreten eines schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms.

Patienten mit einer hohen Tumorlast oder einer großen Anzahl von zirkulierenden malignen Zellen (≥ 25 x 109/l) wie Patienten mit CLL, für die möglicherweise ein höheres Risiko eines besonders schweren Zytokin-Freisetzungs-Syndroms besteht, sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
Diese Patienten sollen während der ersten Infusion sehr engmaschig überwacht werden. Während der ersten Infusion soll bei diesen Patienten eine verminderte Infusionsgeschwindigkeit erwogen werden oder die Dosierung des ersten Behandlungszyklus aufgeteilt auf zwei Tage verabreicht werden. Sofern die Lymphozytenzahl weiterhin > 25 x 109/l ist, gilt Letzteres auch für alle weiteren Behandlungszyklen.

Es liegen Berichte über anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen vor. Im Gegensatz zum Zytokin-Freisetzungs- Syndrom treten echte Überempfindlichkeitsreaktionen typischerweise innerhalb von Minuten nach Infusionsbeginn auf. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von MabThera sollen Arzneimittel zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B.
Epinephrin (Adrenalin), Antihistaminika und Glucocorticoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Klinische Manifestationen einer Anaphylaxie können denen eines Zytokin- Freisetzungs-Syndroms (Beschreibung siehe oben) ähnlich sein. Nebenwirkungen, die einer Überempfindlichkeitsreaktion zugeordnet werden können, sind weniger häufig berichtet worden als solche, die einer Zytokinfreisetzung zugeordnet werden.

In einigen Fällen sind die folgenden zusätzlichen Reaktionen berichtet worden: Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Lungenödem und akute, reversible Thrombozytopenie.

Da es während der Anwendung von MabThera zu einem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das vorübergehende Absetzen antihypertensiver Arzneimittel 12 Stunden vor einer Anwendung von MabThera in Erwägung gezogen werden.

Bei 77 % der mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera behandelten Patienten ist es zu infusionsbedingten Nebenwirkungen jeglicher Art gekommen (einschließlich des Zytokin- Freisetzungs-Syndroms, begleitet von Hypotonie und Bronchospasmus, bei 10 % der Patienten), siehe Abschnitt 4.8. Üblicherweise sind diese Symptome nach Unterbrechung der Infusion von MabThera und Verabreichung eines Antipyretikums und Antihistaminikums reversibel. Gelegentlich kann die Gabe von Sauerstoff, intravenöser Kochsalzinfusion oder Bronchodilatatoren und Glucocorticoiden erforderlich werden. Siehe auch Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, wie oben beschrieben, bezüglich schwerer Nebenwirkungen.

In klinischen Prüfungen wurden bei bis zu 50 % der Patienten, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt worden sind, anwendungsbedingte Reaktionen beobachtet. Die Reaktionen traten innerhalb von 24 Stunden nach der subkutanen Injektion auf und äußerten sich hauptsächlich durch ein Erythem, Juckreiz, Ausschlag, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Schwellung und Rötung, die aber in der Regel von milder oder moderater Ausprägung (Grad 1 und 2) und reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8).

Lokale Hautreaktionen traten sehr häufig bei Patienten auf, die in klinischen Prüfungen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera behandelt wurden. Die Symptome umfassten Schmerzen, Schwellung, Verhärtung, Blutungen, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt 4.8). Einige lokale Hautreaktionen traten später als 24 Stunden nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera auf. Die meisten lokalen Hautreaktionen waren von milder oder moderater Ausprägung und klangen ohne spezielle Behandlung ab.

Vor Beginn der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera müssen alle Patienten zuvor immer eine vollständige Dosis von MabThera als intravenöse Infusion unter Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten. Das größte Risiko von anwendungsbedingten Reaktionen wird normalerweise während des ersten Behandlungszyklus beobachtet. Der Start einer Behandlung mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera gewährleistet einen besseren Umgang mit anwendungsbedingten Reaktionen, indem man die intravenöse Infusion verlangsamt oder unterbricht.

Falls Patienten vor der Umstellung keine vollständige Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhalten konnten, soll in den darauffolgenden Zyklen weiterhin die intravenöse Darreichungsform von MabThera angewendet werden, solange bis eine vollständige intravenöse Dosis angewendet werden konnte. Daher kann eine Umstellung auf die subkutane Darreichungsform von MabThera erst im zweiten oder in darauffolgenden Behandlungszyklen erfolgen.

Wie bei der intravenösen Darreichungsform müssen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist, und soll nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Vor jeder Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera sollte immer eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glucocorticoiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten mindestens 15 Minuten nach der subkutanen Verabreichung von MabThera beobachtet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann ein längerer Zeitraum angemessen sein.

Patienten sollten angewiesen werden, ihren behandelnden Arzt sofort zu benachrichtigen, sobald Symptome auftreten, die auf eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokin- Freisetzungs-Syndrom schließen lassen. Diese Symptome können zu jeder Zeit nach der Anwendung von MabThera auftreten.

Herzerkrankungen

Bei mit MabThera behandelten Patienten traten Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz und/oder Myokardinfarkt auf. Daher sollten Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder kardiotoxischer Chemotherapie engmaschig überwacht werden.

Hämatologische Toxizitäten

Obwohl MabThera als Monotherapie nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten < 1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MabThera wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne dass eine Myelotoxizität induziert wurde.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes, einschließlich der Neutrophilen- und Thrombozytenzahl, sollten während der Behandlung mit MabThera durchgeführt werden.

Infektionen

Während der Behandlung mit MabThera können schwerwiegende Infektionen, einschließlich Todesfälle, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). MabThera darf Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive, schwere Infektion (wie z. B. Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen, siehe Abschnitt 4.3) vorliegt.

Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Vorgeschichte aufweisen oder an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die MabThera erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einschließlich fulminanter Hepatitis mit tödlichem Ausgang. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten auch eine zytotoxische Chemotherapie. Begrenzte Informationen aus einer Studie mit Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL lassen vermuten, dass die Behandlung mit MabThera auch die Auswirkungen einer primären Hepatitis-B-Infektion verschlechtern kann. Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit MabThera eine Testung auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und angeleitet werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Seit Markteinführung wurde sehr selten über Fälle von PML im Zusammenhang mit der Anwendung von MabThera in der Indikation CLL berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Patienten erhielt Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Teil einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Nach der Anwendung von Rituximab wurden Fälle von enteroviraler Meningoenzephalitis berichtet, einschließlich Todesfälle.

Falsch-negative serologische Testergebnisse zu Infektionen
Aufgrund des Risikos falsch-negativer serologischer Testergebnisse zu Infektionen sind bei Patienten mit Symptomen, die auf eine seltene Infektionskrankheit, z. B. West-Nil-Virus und Neuroborreliose, hinweisen, alternative diagnostische Verfahren in Betracht zu ziehen.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera bei Patienten mit NHL und CLL wurde nicht untersucht und eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen. Patienten, die mit MabThera behandelt werden, können eine Impfung mit inaktiven Impfstoffen erhalten, jedoch können die Ansprechraten auf inaktivierte Impfstoffe reduziert sein. In einer nicht randomisierten Studie hatten Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem NHL, die eine Monotherapie mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera erhielten, im Vergleich zu einer gesunden unbehandelten Kontrollgruppe eine niedrigere Ansprechrate auf eine Impfung mit dem Recall-Antigen Tetanus (16 % gegenüber 81 %) und dem Neoantigen Keyhole Limpet Hämocyanin (KLH) (4 % gegenüber 69 %; bewertet wurde ein über 2-facher Anstieg des Antikörpertiters). In Anbetracht der Ähnlichkeit der beiden Erkrankungen sind für CLL-Patienten ähnliche Ergebnisse zu erwarten, aber dies ist nicht in klinischen Studien untersucht worden.

Die mittleren Antikörpertiter gegen eine Reihe von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen) blieben bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera stabil.

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) und Stevens-Johnson- Syndrom, einige mit tödlichem Ausgang, sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt und bei dem ein möglicher Zusammenhang mit MabThera vermutet wird, ist die Behandlung dauerhaft einzustellen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 8,04 mg Polysorbat 80 pro 20-ml-Durchstechflasche, entsprechend 0,6 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor.

Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Gabe von MabThera keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MabThera bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff- Antikörpern (ADA, antidrug-antibodies) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

283 Patienten mit rheumatoider Arthritis erhielten nach der Behandlung mit MabThera eine nachfolgende Therapie mit einem biologischen DMARD. Bei diesen Patienten betrug die Rate klinisch relevanter Infektionen während der Behandlung mit MabThera 6,01 pro 100 Patientenjahre, gegenüber 4,97 pro 100 Patientenjahre nach der Behandlung mit dem biologischen DMARD.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor.

Die gleichzeitige Anwendung von MabThera scheint keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff- Antikörpern (ADA, antidrug-antibodies) aufweisen, können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor.

Bei Patienten mit CLL scheint die gleichzeitige Anwendung von MabThera keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin und Cyclophosphamid zu zeigen. Ebenso zeigten Fludarabin und Cyclophosphamid keine sichtbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von MabThera.

Bei Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMA) oder Anti-Wirkstoff- Antikörpern (ADA, antidrug-antibody) aufweisen, können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.

Verhütung bei Männern und Frauen

Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.

Schwangerschaft

Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passieren.

Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von MabThera bei der Mutter sind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch in tierexperimentellen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabThera nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Stillzeit

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Rituximab-Konzentration in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Die wenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der Behandlung mit Rituximab und möglichst für weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximab nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab auf die Reproduktionsorgane.

Verhütung bei Männern und Frauen

Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und weitere 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.

Schwangerschaft

Immunglobuline der Klasse G können die Plazentaschranke passieren.

Die B-Zell-Werte bei neugeborenen Menschen nach der Anwendung von MabThera bei der Mutter sind im Rahmen klinischer Studien nicht untersucht worden. Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien bei schwangeren Frauen vor. Bei einigen Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft MabThera ausgesetzt waren, wurde jedoch über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Ähnliche Effekte wurden auch in tierexperimentellen Studien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesen Gründen sollte MabThera nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Stillzeit

Die wenigen verfügbaren Daten zum Übertritt von Rituximab in die Muttermilch deuten auf eine sehr geringe Rituximab-Konzentration in der Milch hin (relative Dosis für den Säugling unter 0,4 %). Die wenigen Follow-Up-Fälle bei Säuglingen, die gestillt wurden, beschreiben bis zum Alter von 2 Jahren ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung. Da diese Daten begrenzt sind und das Langzeitergebnis bei gestillten Säuglingen immer noch unbekannt ist, wird Stillen während der Behandlung mit Rituximab und möglichst für weitere 6 Monate nach der Behandlung mit Rituximab nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Auswirkungen von Rituximab oder rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) auf die Reproduktionsorgane.

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten Nebenwirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt, obgleich die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen erwarten lassen, dass MabThera keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.

Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

In der Studie SABRINA (BO22334) zur subkutanen Darreichungsform von MabThera wurde die subkutane Darreichungsform versehentlich drei Patienten intravenös, bis zu einer Höchstdosis von 2 780 mg Rituximab verabreicht, ohne dass unerwünschte Ereignisse auftraten.
Patienten, die eine Überdosierung oder eine falsche Dosierung erhalten haben, sind engmaschig zu überwachen.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5 000 mg (2 250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.

In der Studie SABRINA (BO22334) zur subkutanen Darreichungsform von MabThera bei NHL wurde die subkutane Darreichungsform versehentlich drei Patienten intravenös, bis zu einer Höchstdosis von 2 780 mg Rituximab verabreicht, ohne dass unerwünschte Ereignisse auftraten.
Patienten, die eine Überdosierung oder eine falsche Dosierung von MabThera erhalten haben, sind engmaschig zu überwachen.

Nach Markteinführung wurde über 5 Fälle einer Überdosierung mit MabThera berichtet. In 3 Fällen wurde über kein unerwünschtes Ereignis berichtet. 2 unerwünschte Ereignisse wurden berichtet. Dies waren grippeähnliche Symptome bei einer Dosierung von 1,8 g Rituximab sowie ein tödliches Atemversagen bei einer Dosierung von 2 g Rituximab.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper und Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA01

Wirkmechanismus

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten, und das Fc-Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Mögliche Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten einen durch Apoptose vermittelten Zelltod auslöst.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten Behandlung zu regenerieren, wobei im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessen wurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige B-Zell-Depletion im peripheren Blut beobachtet. Die B-Zellwerte im peripheren Blut begannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der Patienten bis zur Woche 40 beobachtet, unabhängig davon, ob MabThera als Monotherapie oder in

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper und Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA01

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, das die Dispersion und Resorption des gleichzeitig subkutan verabreichten Wirkstoffes erhöht.

Wirkmechanismus

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder

anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten, und das Fc-Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Mögliche Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten einen durch Apoptose vermittelten Zelltod auslöst.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten Behandlung zu regenerieren, wobei im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessen wurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige B-Zell-Depletion im peripheren Blut beobachtet. Die B-Zellwerte im peripheren Blut begannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der Patienten bis zur Woche 40 beobachtet, unabhängig davon, ob MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit zur Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera beim Non-Hodgkin-Lymphom

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper und Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA01

Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, das die Dispersion und Resorption des gleichzeitig subkutan verabreichten Wirkstoffes erhöht.

Wirkmechanismus

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht glykosyliertes Phosphoprotein, das auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen des B-Zell-Typs exprimiert.

CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers.

Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten, und das Fc-Fragment kann immunologische Reaktionen bewirken, die eine B-Zell-Lyse vermitteln. Mögliche Mechanismen dieser Effektor-vermittelten Zell-Lyse beinhalten eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt wird. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Bindung von Rituximab an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten einen durch Apoptose vermittelten Zelltod auslöst.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die wegen hämatologischer Malignome behandelt worden waren, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten Behandlung zu regenerieren, wobei im Allgemeinen innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder Normalwerte gemessen wurden. Dies kann allerdings bei manchen Patienten auch länger dauern (bis zu einer medianen Regenerationszeit von 23 Monaten nach der Induktionstherapie). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde nach zwei Infusionen von 1 000 mg MabThera im Abstand von 14 Tagen eine sofortige B-Zell-Depletion im peripheren Blut beobachtet. Die B-Zellwerte im peripheren Blut begannen ab Woche 24 anzusteigen und eine sichtbare Repopulation wurde bei der Mehrzahl der Patienten bis zur Woche 40 beobachtet, unabhängig davon, ob MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit zur Anwendung der subkutanen Darreichungsform von MabThera bei chronischer lymphatischer Leukämie

Non-Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen

Auf der Grundlage einer Untersuchung zur Populationspharmakokinetik bei 298 Patienten mit einem NHL, die eine oder mehrere Infusionen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie erhielten (die verabreichten Dosierungen von MabThera betrugen 100 bis 500 mg/m2), waren die typischen Populationsschätzungen zu nicht spezifischer Clearance (CL1) sowie spezifischer Clearance (CL2), die wahrscheinlich durch B-Zellen oder Tumorlast beeinflusst wurden, 0,14 l/Tag bzw. 0,59 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 2,7 l. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug 22 Tage (Schwankungsbereich 6,1 bis 52 Tage). Unter anderem trugen die Ausgangswerte der Zahl an CD19- positiven Zellen sowie die Größe messbarer Tumorläsionen zur Variabilität in der CL2 von MabThera bei. Dies wurde anhand von Daten von 161 Patienten, die einmal wöchentlich 375 mg/m2 MabThera als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten, erhoben. Patienten mit einer höheren CD19-positiven Zellzahl oder größeren Tumorläsionen hatten eine höhere CL2. Jedoch zeigte sich für CL2 eine große interindividuelle Variabilität nach Korrektur bezüglich CD19-positiver Zellzahl oder Größe der Tumorläsionen. V1 variierte in Bezug auf Körperoberfläche und CHOP- Therapie. Diese Variabilität in V1 (27,1 % bzw. 19,0 %), hervorgerufen durch die Spannbreite in den Körperoberflächen (1,53 bis 2,32 m2) sowie gleichzeitig verabreichter CHOP-Therapie war aber relativ gering. Alter, Geschlecht und WHO-Performance-Status zeigten keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von MabThera. Die Analyse legt nahe, dass eine Dosisanpassung von MabThera bezüglich einer dieser untersuchten Kovariaten keine bedeutsame Verringerung der pharmakokinetischen Variabilität von MabThera bewirkt.

Resorption

Die Pharmakokinetik von Rituximab nach Anwendung einer Einzeldosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m², 625 mg/m² und 800 mg/m² wurde bei Patienten mit FL mit der Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m² verglichen. Nach der subkutanen Anwendung ist die Resorption von Rituximab langsam und erreicht etwa 3 Tage nach der Anwendung die maximale Konzentration. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die absolute Bioverfügbarkeit auf 64,6 % geschätzt. Die Rituximab-Exposition erhöhte sich dosisproportional über einen subkutan verabreichten Dosierungsbereich von 375 mg/m² bis 800 mg/m². Die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance, Verteilungsvolumen und Eliminationshalbwertszeit waren bei beiden Darreichungsformen vergleichbar.

Studie BP22333 (SparkThera)

Es handelt sich um eine zweistufige Phase-Ib-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) als Teil der Erhaltungstherapie. In Stufe 2 wurde die subkutane Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1 400 mg als subkutane Injektion während der Erhaltungstherapie, nach mindestens einem Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera, an FL-Patienten angewendet, die vorher in der Induktionstherapie auf die intravenöse Darreichungsform von MabThera angesprochen hatten.

Der Vergleich der vorausberechneten mittleren Cmax-Daten für die subkutane Darreichungsform von MabThera und die intravenöse Darreichungsform von MabThera ist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Studie BP22333 (SparkThera): Resorption – pharmakokinetische Parameter von MabThera SC verglichen mit MabThera i.v.

MabThera subkutan
MabThera intravenös
Vorausgesagte mittlere
Cmax (q2m) µg/ml
Vorausgesagte mittlere
Cmax (q3m) µg/ml

Resorption

MabThera als Fixdosis von 1 600 mg wurde nach dem ersten Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera bei zuvor unbehandelten CLL-Patienten, in Kombination mit Chemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid [FC]) subkutan in 4-wöchentlichen Intervallen über 5 Zyklen verabreicht. Im 6. Zyklus war die Cmax von MabThera im Serum im subkutanen Arm niedriger als im intravenösen, mit geometrischen Mittel (CV %)-Werten von 202 (36,1) μg/ml und 280 (24,6) μg/ml mit einer resultierenden geometrischen Mittelwert-Ratio (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) von 0,719 (90 % KI: 0,653; 0,792). Der geometrische Mittelwert der tmax in der Gruppe mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera betrug etwa 3 Tage und war vergleichbar mit der tmax die gegen oder zum Ende der Infusion in der Gruppe mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera erreicht

wurde. Die geometrischen Mittelwerte Ctrough (CV %) waren im 5. Zyklus (vor Dosierung in Zyklus 6) in der Gruppe mit MabThera subkutan höher als in der Gruppe mit MabThera intravenös; 97,5 μg/ml (42,6) gegenüber 61,5 μg/ml (63,9) mit einer resultierenden adjustierten Ratio des geometrischen Mittels [90 % KI] von 1,53 [1,27 - 1,85]. Ähnlich waren die geometrischen Mittelwerte AUC (CV %) im 6. Zyklus in der subkutanen Gruppe höher als in der intravenösen Gruppe; 4 088 μg•Tag/ml (34,2) gegenüber 3 630 μg•Tag/ml (32,8) mit einer resultierenden adjustierten Ratio des geometrischen Mittels [90 % KI] von 1,10 [0,98 - 1,24].
Auf der Basis der popPK-Analyse der Studie BO24341 (SAWYER) wird eine absolute
Bioverfügbarkeit von 68,4 % angenommen.

Verteilung/Elimination

Die geschätzte Halbwertszeit der subkutanen Darreichungsform von MabThera 1 600 mg beträgt 30 Tage, die geschätzte Clearance beträgt 0,22 l/Tag und das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment beträgt 4,65 l.

Besondere Patientengruppen