Ribociclib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Frühes Mammakarzinom

Kisqali wird in Kombination mit einem Aromatasehemmer als adjuvante Behandlung bei Patientinnen und Patienten mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptor-2(HER2)-negativen frühen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko angewendet (siehe Abschnitt 5.1 für die Kriterien zur Therapieeignung).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern sollte der Aromatasehemmer mit einem Luteinisierendes-Hormon-Release Hormon (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone)- Agonisten kombiniert werden.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Kisqali wird zur Behandlung von Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrinbasierte Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie angewendet.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Die Behandlung mit Kisqali sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Testung des HR-positiven, HER2-negativen Status

Die Auswahl von Patientinnen und Patienten für die Behandlung mit Kisqali basierend auf der Tumorexpression von HR und HER2 sollte mittels eines In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit einer CE- Kennzeichnung mit entsprechender Zweckbestimmung getroffen werden. Sollte kein IVD mit CE- Kennzeichnung verfügbar sein, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Dosierung

Frühes Mammakarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 400 mg (2 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sollte Kisqali bis zum Abschluss der 3-jährigen Behandlung oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unvertretbaren Toxizität eingenommen werden.

Wenn Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI = Aromatase-Inhibitor) angewendet wird, sollte der AI kontinuierlich während des 28-tägigen Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des AI zu entnehmen.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern, sollte der Aromatasehemmer mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 600 mg (3 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sollte die Therapie solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis eine unvertretbare Toxizität auftritt.

Wenn Kisqali in Kombination mit einem AI angewendet wird, sollte der AI kontinuierlich während des 28-tägigen Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des AI zu entnehmen.

Bei Anwendung von Kisqali in Kombination mit Fulvestrant wird Fulvestrant an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Fulvestrant zu entnehmen.

Die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit den zugelassenen Kisqali-Kombinationen sollte gemäß der lokalen klinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten einschließen.

Dosisanpassungen
Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit Kisqali erforderlich machen. Ist eine Dosisreduktion erforderlich, werden hierfür in Tabelle 1 Richtwerte empfohlen.

Tabelle 1
Empfohlene Richtwerte zur Dosisanpassung

Kisqali
Dosis
Anzahl an 200-mg-Tabletten
Frühes Mammakarzinom
Anfangsdosis
400 mg/Tag
Dosisreduktion
200 mg*/Tag
Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Anfangsdosis
600 mg/Tag
Erste Dosisreduktion
400 mg/Tag
Zweite Dosisreduktion
200 mg*/Tag
* Sollte eine weitere Dosisreduktion auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.

Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Reduktion der Dosis oder Beendigung der Behandlung mit Kisqali zum Management spezieller Nebenwirkungen. Der Behandlungsplan für die einzelnen Patientinnen und Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt und auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Behandlungsbeginn sollte während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstellt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich.

Tabelle 2
Dosisanpassung und Management – Neutropenie

Grad 1 oder 2*
(ANC
1 000/mm3 bis
≤ UNG)
Grad 3*
(ANC 500 bis
< 1 000/mm3)
Febrile
Neutropenie**
Grad 3*
Grad 4*
(ANC < 500/mm3)
Neutropenie Keine
Dosisanpassung erforderlich
Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf
Grad ≤ 2.
Behandlung mit
Kisqali auf gleicher
Dosisstufe wieder aufnehmen.
Bei erneutem
Auftreten einer
Grad 3-Toxizität:
Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf
≤ Grad 2, dann
Behandlung mit
Kisqali wieder aufnehmen und um
1 Dosisstufe verringern.
Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf
Grad ≤ 2.
Behandlung mit
Kisqali wieder aufnehmen und um
1 Dosisstufe verringern.
Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf Grad ≤ 2.
Behandlung mit
Kisqali wieder aufnehmen und um
1 Dosisstufe verringern.
* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) ** Neutropenie Grad 3 mit einmaliger Körpertemperatur von > 38,3 °C (oder 38 °C und höher für mehr als eine Stunde und/oder eine gleichzeitige Infektion) ANC: Absolute Neutrophilenzahl; UNG: Untere Normgrenze

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollten Leberfunktionstests (LFTs) durchgeführt werden.
Nach Behandlungsbeginn sollten während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen erneut LFTs durchgeführt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Beim Auftreten von Abweichungen des Grades ≥ 2 wird eine häufigere Kontrolle empfohlen.

Tabelle 3
Dosisanpassung und Management – Hepatobiliäre Toxizität

Grad 1*
(> ONG –
3 x ONG)
Grad 2*
(> 3 bis 5 x ONG)
Grad 3*
(> 5 bis 20 x ONG)
Grad 4*
(> 20 x ONG)
Erhöhung von
AST und/oder
ALT im
Vergleich zum
Ausgangswert**, ohne Anstieg des
Gesamtbilirubins auf mehr als
2 x ONG
Keine
Dosisanpassung erforderlich
Ausgangswert
Grad < 2:
Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf ≤ Ausgangsgrad, dann Behandlung mit Kisqali auf gleicher Dosisstufe wieder aufnehmen.
Wird Grad 2 erneut erreicht, Behandlung mit Kisqali mit der nächstniedrigeren
Dosisstufe wieder aufnehmen.
Dosisunterbrechung von Kisqali bis
Verbesserung auf
≤ Ausgangsgrad, dann auf der nächstniedrigeren
Dosisstufe wieder aufnehmen.
Wird Grad 3 erneut erreicht, Kisqali absetzen.
Kisqali absetzen.
Ausgangswert
Grad = 2:
Keine
Dosisunterbrechung.
Gleichzeitige
Erhöhung von
AST und/oder
ALT zusammen mit einer
Zunahme des
Gesamtbilirubins ohne Vorliegen einer Cholestase
Wenn bei Patientinnen und Patienten unabhängig vom Grad des
Ausgangswerts eine Erhöhung von ALT und/oder AST auf > 3 x ONG und von Gesamtbilirubin auf > 2 x ONG auftritt, ist Kisqali abzusetzen.
* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) ** Ausgangswert = Wert vor Behandlungsbeginn ONG: Obere Normgrenze

Vor Beginn der Behandlung mit Kisqali sollte bei allen Patientinnen und Patienten ein EKG ausgewertet werden.

Die Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit QTcF-Werten von unter 450 ms eingeleitet werden. Nach Behandlungsbeginn sollte etwa an Tag 14 des ersten Zyklus erneut ein EKG durchgeführt werden, anschließend wie klinisch erforderlich.

Bei Auftreten einer QTcF Verlängerung während der Behandlung werden bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sowie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom häufigere EKG-Kontrollen empfohlen.

Tabelle 4
Dosisanpassung und Management – QT-Verlängerung

QTcF*-Verlängerung
Frühes Mammakarzinom
Fortgeschrittenes oder metastasiertes
Mammakarzinom
> 480 ms und ≤ 500 ms
Unterbrechung der Kisqali-Behandlung bis QTcF auf < 481 ms fällt.
Behandlung in gleicher Dosisstufe wieder aufnehmen.
Reduktion auf nächstniedrigere
Dosisstufe.
Steigt QTcF erneut auf ≥ 481 ms, die Kisqali-Behandlung unterbrechen, bis
QTcF auf < 481 ms fällt. Anschließend die Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen.
> 500 ms
Unterbrechung der Kisqali-Behandlung bis QTcF auf < 481 ms fällt.
Anschließend die Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen.
Steigt QTcF erneut auf > 500 ms, Kisqali absetzen.
Im Fall eines QTcF Intervalls von mehr als 500 ms oder einer Erhöhung um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert in Kombination mit Torsade de Pointes, polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie muss Kisqali dauerhaft abgesetzt werden.
Hinweis: Falls bei der Dosis von 200 mg eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, sollte Kisqali abgesetzt werden.
*QTcF = QT-Intervall, korrigiert nach Fridericia-Formel.

Tabelle 5
Dosisanpassung und Management – ILD/Pneumonitis

Grad 1*
(asymptomatisch)
Grad 2*
(symptomatisch)
Grad 3 oder 4*
(schwer)
ILD/Pneumonitis
Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen wie klinisch erforderlich.
Dosisunterbrechung bis
Verbesserung auf
Grad ≤ 1, dann die
Behandlung mit der nächstniedrigeren
Kisqali-Dosis wieder aufnehmen**.
Kisqali absetzen.
* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) ** Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung ist durchzuführen, wenn eine Wiederaufnahme der Therapie mit Kisqali in Betracht gezogen wird.
ILD = Interstitielle Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease)

Tabelle 6
Dosisanpassung und Management – Andere Toxizitäten*

Andere Toxizitäten
Grad 1 oder 2**
Grad 3**
Grad 4**
Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen wie klinisch erforderlich.
Dosisunterbrechung bis
Verbesserung auf
Grad ≤ 1, dann die
Behandlung mit Kisqali auf gleicher Dosisstufe wieder aufnehmen.
Wird Grad 3 erneut erreicht, die
Behandlung mit Kisqali auf der nächstniedrigeren
Dosisstufe wieder aufnehmen.
Kisqali absetzen.
* Nicht eingeschlossen sind Neutropenie, Hepatotoxizität, Verlängerung des QT-Intervalls und ILD/Pneumonitis.
** Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Zur Dosismodifikation und zu anderen relevanten Sicherheitsinformationen des gleichzeitig gegebenen AIs, von Fulvestrant oder des LHRH-Agonisten wird im Falle von Toxizitäten auf die entsprechende Fachinformation verwiesen.

Dosisanpassung bei Anwendung von Kisqali mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Stattdessen ist die Anwendung eines Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial einer CYP3A4-Hemmung zu erwägen. Wenn Patientinnen und Patienten neben Ribociclib auch einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten müssen, sollte die Kisqali-Dosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patientinnen, die 600 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis auf 400 mg reduziert werden.

Bei Patientinnen und Patienten, die 400 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis auf 200 mg reduziert werden.

Bei Patientinnen und Patienten, deren Dosis auf 200 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden.

Aufgrund interindividueller Variabilität sind die Empfehlungen für Dosisanpassungen eventuell nicht für alle Patientinnen und Patienten optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen einer Toxizität empfohlen. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum, der mindestens 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4-Inhibitors entspricht, wieder auf die ursprüngliche Dosis vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patientinnen und Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Startdosis von 200 mg empfohlen. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs und schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen
Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich; Patientinnen mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) können eine erhöhte (weniger als das 2-Fache) Exposition gegenüber Ribociclib aufweisen, sodass eine Anfangsdosis von einmal täglich 400 mg Kisqali empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zu Kisqali in Kombination mit Topotecan und Temozolomid (TOTEM) bei pädiatrischen Patienten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patientinnen und Patienten
Bei Patientinnen und Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Kisqali wird einmal täglich zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patientinnen und Patienten sollten angehalten werden, ihre Dosis jeden Tag etwa zur gleichen Zeit einzunehmen, vorzugsweise morgens. Wenn die Patientin oder der Patient nach der Einnahme der Dosis erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an diesem Tag keine weitere Dosis eingenommen werden. Stattdessen sollte die nächste verschriebene Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und vor dem Einnehmen weder zerkaut, zerdrückt noch zerteilt werden. Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Erdnuss, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Frühes Mammakarzinom
Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 20 %) im Datensatz, mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali in Kombination mit Aromatasehemmer (AI) als unter einem AI allein, waren: Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und abnormale Leberfunktionstests.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 2 %) im Datensatz, mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali in Kombination mit AI als unter einem AI allein, waren: Neutropenie, abnormale Leberfunktionstests und Leukopenie.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 22,8 % der Patientinnen und Patienten in der klinischen Phase-III-Studie unter Kisqali in Kombination mit AI berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wurde bei 19,7 % der Patientinnen und Patienten in der klinischen Phase-III-Studie unter Kisqali in Kombination mit AI berichtet.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 20 %) im gepoolten Datensatz, mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali plus jeglicher Kombination als unter Placebo plus jeglicher Kombination, waren: Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Obstipation, Alopezie, Husten, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und abnormale Leberfunktionstests.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 2 %) im gepoolten Datensatz, mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali plus jeglicher Kombination als unter Placebo plus jeglicher Kombination, waren: Neutropenie, Leukopenie, abnormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Fatigue, Hypophosphatämie und Erbrechen.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 39,5 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali, unabhängig von der Kombination, berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wurde bei 8,7 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali und beliebiger Kombination berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Frühes Mammakarzinom
Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem Datensatz von insgesamt 2 525 Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem AI in der randomisierten, offenen klinischen Phase-III-Studie NATALEE erhielten.

Die mediane Dauer der Ribociclib-Exposition in der Studie betrug 33,0 Monate. 69,4 % der Patientinnen und Patienten wurden > 24 Monate lang behandelt und 42,8 % der Patientinnen und Patienten schlossen das 36-monatige Ribociclib-Behandlungsregime ab.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem gepoolten Datensatz von insgesamt 1 065 Patientinnen, die Kisqali in Kombination mit endokriner Therapie (n = 582 in Kombination mit einem Aromatasehemmer und n = 483 in Kombination mit Fulvestrant) in den randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI-Subgruppe und MONALEESA-3 erhielten.

Die mediane Dauer der Studienbehandlung im Datensatz der gepoolten Phase-III-Studien betrug 19,2 Monate. 61,7 % der Patientinnen wurden ≥ 12 Monate behandelt.

Die Nebenwirkungen in den klinischen Phase-III-Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung (Tabelle 7) bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sowie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 7
In den klinischen Phase-III-Studien und nach der Markteinführung berichtete
Nebenwirkungen

Häufigkeit
Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und einer
Anfangsdosis von 400 mg Ribociclib
Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem
Mammakarzinom und einer
Anfangsdosis von 600 mg Ribociclib
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionen1
Infektionen1
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie, Leukopenie
Neutropenie, Leukopenie, Anämie,
Lymphopenie
Häufig
Anämie, Thrombozytopenie,
Lymphopenie
Thrombozytopenie, febrile
Neutropenie
Gelegentlich
Febrile Neutropenie
- Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
- Verminderter Appetit
Häufig
Hypokalzämie, Hypokaliämie, verminderter Appetit
Hypokalzämie, Hypokaliämie,
Hypophosphatämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Kopfschmerzen, Benommenheit
Häufig
Benommenheit
Schwindel
Augenerkrankungen
Häufig
- Erhöhter Tränenfluss, trockenes Auge
Herzerkrankungen
Häufig
- Synkope
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Husten
Dyspnoe, Husten
Häufig
Dyspnoe, interstitielle
Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis
Interstitielle Lungenkrankheit
(ILD)/Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit, Diarrhö, Obstipation,
Abdominalschmerzen2
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen,
Obstipation, Abdominalschmerzen2,
Stomatitis, Dyspepsie
Häufig
Erbrechen, Stomatitis3
Dysgeusie
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Hepatotoxizität4
Hepatotoxizität4
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Alopezie
Alopezie, Hautausschlag5, Pruritus
Häufig
Hautausschlag5, Pruritus
Hauttrockenheit, Erythem, Vitiligo
Selten
- Erythema multiforme
Nicht bekannt
- Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
- Rückenschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue, Asthenie, Pyrexie
Fatigue, peripheres Ödem, Pyrexie,
Asthenie
Häufig
Peripheres Ödem, oropharyngeale
Schmerzen
Oropharyngeale Schmerzen,
Mundtrockenheit

Untersuchungen
Sehr häufig
Abnormale Ergebnisse von
Leberfunktionstests6
Abnormale Ergebnisse von
Leberfunktionstests6
Häufig
Erhöhter Kreatininwert im Blut, verlängerte QT-Zeit im
Elektrokardiogramm
Erhöhter Kreatininwert im Blut, verlängerte QT-Zeit im
Elektrokardiogramm
1 Infektionen: Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, Gastroenteritis (nur bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), Sepsis (< 1 %, nur bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom).
2 Abdominale Schmerzen: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen.
3 Stomatitis bei frühem Mammakarzinom umfasst: Stomatitis, Mukositis.
4 Hepatotoxizität: Hepatische Zytolyse, hepatozelluläre Schädigung (nur bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), arzneimittelbedingter Leberschaden (< 1 % bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), Hepatotoxizität, Leberversagen (nur bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), Autoimmunhepatitis.
5 Hautausschlag: Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag.
6 Abnormale Ergebnisse von Leberfunktionstests: ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie
In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom war Neutropenie die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (62,5 %). Bei 45,1 % der Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI) erhielten, wurde eine Abnahme der Neutrophilenzahl des Grads 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) berichtet.

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom, bei denen eine Neutropenie des Grads 2, 3 oder 4 auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses 0,6 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen einer Neutropenie des Grads ≥ 3 (bis zur Normalisierung oder zum Grad < 3) betrug 0,3 Monate in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI, nachdem die Behandlung unterbrochen und/oder die Dosis reduziert und/oder die Behandlung abgesetzt wurde.
Über eine febrile Neutropenie wurde bei 0,3 % der Patientinnen und Patienten unter Kisqali in Kombination mit einem AI berichtet. Die Rate an Behandlungsabbrüchen aufgrund einer Neutropenie war bei Patientinnen und Patienten unter Kisqali in Kombination mit einem AI niedrig (1,1 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom war Neutropenie die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (75,4 %), und eine Grad 3 oder 4 Abnahme der Neutrophilenzahlen (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 62,0 % der Patientinnen berichtet, die Kisqali plus irgendeine Kombination erhielten.

Die Zeit bis zum Auftreten einer Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 betrug bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit diesem Ereignis im Median 17 Tage. Die Zeit bis zur Rückbildung von Grad ≥ 3 (Normalisierung oder auf < Grad 3) betrug nach Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion und/oder Abbruch der Behandlung in den Behandlungsgruppen mit Kisqali plus irgendeiner Kombination im Median 12 Tage. Eine febrile Neutropenie wurde bei ca. 1,7 % der Patientinnen, die in den Phase-III-Studien Kisqali erhielten, berichtet. Die Rate an Behandlungsabbrüchen aufgrund einer Neutropenie war niedrig (0,8 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Alle Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu berichten.

Hepatobiliäre Toxizität
In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom bzw.
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet.

In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI häufiger auf als in der Gruppe mit einem AI allein (26,4 % gegenüber 11,2 %), wobei bei Patientinnen und Patienten, die mit Kisqali in Kombination mit einem AI behandelt wurden, über mehr Nebenwirkungen des Grads 3/4 berichtet wurde (8,6 % gegenüber 1,7 %). Bei 8 Patientinnen und Patienten, die mit Kisqali in Kombination mit AI behandelt wurden, kam es zu einem gleichzeitigen Anstieg von ALT oder AST um mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs und des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des oberen Normbereichs bei normalen alkalischen Phosphatase-Werten (bei 6 Patientinnen und Patienten normalisierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach Absetzen von Kisqali wieder).

Dosisunterbrechungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12,4 % der mit Kisqali in Kombination mit einem AI behandelten Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom berichtet. Der Grund dafür waren hauptsächlich erhöhte ALT-Werte (10,1 %) und/oder erhöhte AST-Werte (6,8 %). Dosisanpassungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 2,6 % der mit Kisqali in Kombination mit einem AI behandelten Patientinnen und Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT-Werte (1,9 %) und/oder erhöhter AST-Werte (0,6 %). Zu einem Abbruch der Behandlung mit Kisqali kam es bei 8,9 % der Patientinnen und Patienten aufgrund abnormaler Leberfunktionstests und bei 0,1 % aufgrund von Hepatotoxizität (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der klinischen Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom traten 80,9 % (165/204) der ALT- bzw. AST-Erhöhungen des Grads 3 oder 4 innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Unter den Patientinnen und Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen des Grads 3 oder 4 in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Erhöhungen 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung (Normalisierung oder ≤ Grad 2) betrug in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI 0,7 Monate.

In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität unter Kisqali plus irgendeine Kombination häufiger auf als unter Placebo plus irgendeine Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei bei Patientinnen, die mit Kisqali plus irgendeine Kombination behandelt wurden, über mehr Nebenwirkungen des Grads 3/4 berichtet wurde (13,2 % bzw. 6,1 %). Erhöhungen von ALT (11,2 % versus 1,7 %) und AST (7,8 % versus 2,1 %) auf Grad 3 oder 4 wurden sowohl im Kisqali- als auch im Placebo-Arm berichtet. Gleichzeitige Erhöhungen von ALT oder AST auf mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs und von Gesamt-Bilirubin auf mehr als das Doppelte des oberen Normbereichs mit alkalischer Phosphatase im Normbereich und ohne Cholestase, traten bei 6 Patientinnen auf (4 Patientinnen in Studie A2301 [MONALEESA-2], deren Spiegel sich innerhalb von 154 Tagen wieder normalisierten, und 2 Patientinnen in Studie F2301 [MONALEESA-3], deren Spiegel sich innerhalb von 121 bzw. 532 Tagen wieder normalisierten, nachdem Kisqali abgesetzt wurde). In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurden keine derartigen Fälle berichtet.

Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12,3 % der mit Kisqali plus irgendeiner Kombination behandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT-Werte (7,9 %) und/oder erhöhter AST-Werte (7,3 %). Zu einem Abbruch der Behandlung mit Kisqali plus irgendeiner Kombination kam es bei 2,4 % der Patientinnen aufgrund abnormaler Leberfunktionstests und bei 0,3 % aufgrund von Hepatotoxizität (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom traten 70,9 % (90/127) der Grad 3 oder 4 ALT- bzw. AST-Erhöhungen innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Unter den Patientinnen mit Grad 3 oder 4 ALT/AST-Erhöhungen in der Gruppe mit Kisqali plus jegliche Kombination betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Erhöhungen 92 Tage. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung (Normalisierung oder ≤ Grad 2) betrug in der Gruppe mit Kisqali plus irgendeine Kombination 21 Tage.

QT-Verlängerung
In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom wurde bei 5,3 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI und bei 1,4 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit einem AI allein über Ereignisse einer QT-Intervall- Verlängerung berichtet. In der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI traten QT-Intervall- Verlängerungen hauptsächlich in Form von QT-Verlängerungen im EKG (4,3 %) in Erscheinung, die die einzige bestätigte Nebenwirkung von Kisqali darstellten. Behandlungsunterbrechungen aufgrund von QT-Verlängerungen im EKG und Synkopen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten berichtet. Dosisanpassungen aufgrund von QT-Verlängerungen im EKG wurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten berichtet.

Eine zentrale Analyse der EKG-Daten zeigte bei 10 Patientinnen und Patienten (0,4 %) in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI und bei 4 Patientinnen und Patienten (0,2 %) in der Gruppe mit einem AI allein mindestens einmal einen QTcF-Wert von > 480 ms nach Studienbeginn. Bei den Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI mit einer QTcF-Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese Veränderungen waren durch eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisanpassung reversibel.
Eine Veränderung des QTcF-Werts um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei
19 Patientinnen und Patienten (0,8 %) in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI beobachtet, während ein QTcF-Wert > 500 ms nach Studienbeginn bei 3 Patientinnen und Patienten (0,1 %) in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI verzeichnet wurde.

In Studie E2301 (MONALEESA-7) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom war die beobachtete mittlere QTcF-Verlängerung gegenüber dem Ausgangswert in der Subgruppe mit Tamoxifen plus Placebo etwa 10 ms höher als in der Subgruppe mit NSAI plus Placebo. Dies deutet darauf hin, dass Tamoxifen allein einen QTcF-Verlängerungseffekt hatte, der zu den in der Kisqali-plus-Tamoxifen-Gruppe beobachteten QTcF-Werten beitragen kann. Im Placebo- Arm trat bei 6/90 Patientinnen (6,7 %) unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf (siehe Abschnitt 5.2). Eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %) unter Kisqali plus Tamoxifen und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %) unter Kisqali plus ein NSAI beobachtet. Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

In den klinischen Phase-III-Studien hatten 9,3 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom unter Kisqali plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant und 3,5 % der Patientinnen unter Placebo plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant mindestens ein Ereignis einer Verlängerung des QT-Intervalls (einschließlich verlängerter QT-Zeit im EKG und Synkope). Eine Auswertung der EKG-Daten zeigte, dass 15 Patientinnen (1,4 %) im Vergleich zur Baseline einen QTcF-Wert von > 500 ms hatten und 61 Patientinnen (5,8 %) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms zeigten. Torsade de Pointes wurde nicht berichtet. Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden bei 2,9 % der mit Kisqali plus Aromataseinhibitor oder Fulvestrant behandelten Patientinnen aufgrund einer verlängerten QT-Zeit im Elektrokardiogramm und Synkope berichtet.

Die Analyse der EKG-Daten zeigte bei 55 Patientinnen (5,2 %) in der Gruppe unter Kisqali plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant und 12 Patientinnen (1,5 %) in der Gruppe unter Placebo plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant mindestens einmal einen QTcF-Wert von > 480 ms nach Studienbeginn. Bei den Patientinnen mit einer QTcF-Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane

Zeit bis zum Auftreten unabhängig von der Kombination 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion reversibel (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patientinnen und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der klinischen Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom wurden 983 Patientinnen und Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 71 Patientinnen und Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin und kein Patient mit einer schweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1).

In den drei Zulassungsstudien wurden 341 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 97 Patientinnen mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit einer schweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Es bestand eine Korrelation zwischen dem Grad der Nierenfunktionsstörung zu Beginn der Studien und den Kreatininwerten im Blut während der Behandlung. Bei Patientinnen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wurden leicht erhöhte Raten von QT-Verlängerung und Thrombozytopenie beobachtet. Empfehlungen zur Überwachung und Dosisanpassung beim Auftreten dieser Toxizitäten siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Kritische viszerale Erkrankung

In einer klinischen Studie wurde bei Patienten, die mit Ribociclib in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) behandelt wurden, im Vergleich zu den mit einer Kombinationschemotherapie behandelten Patienten eine längere Zeit bis zum Ansprechen (TTR) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte vom behandelnden Arzt berücksichtigt werden, der Patienten mit einer kritischen viszeralen Erkrankung betreut, bei denen eine Therapie mit Ribociclib plus NSAI in Betracht gezogen werden könnte.

Neutropenie

Basierend auf dem Schweregrad der Neutropenie muss die Behandlung mit Kisqali wie in Tabelle 2 beschrieben möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatobiliäre Toxizität

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Nach Behandlungsbeginn sollte die Leberfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Basierend auf dem Schweregrad der Transaminasen-Anstiege muss die Behandlung mit Kisqali, wie in Tabelle 3 (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8) beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Empfehlungen für Patientinnen und Patienten mit um ≥ 3 Grad erhöhten AST/ALT-Ausgangswerten liegen nicht vor.

Verlängerung des QT-Intervalls

Bei Patientinnen und Patienten, bei denen bereits eine QTc-Verlängerung oder ein entsprechendes signifikantes Risiko vorliegt, eine solche zu entwickeln, ist die Anwendung von Kisqali zu vermeiden.
Dazu gehören Patientinnen und Patienten:
- mit Long-QT-Syndrom;
- mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bradyarrhythmien;
- mit Elektrolytabweichungen.

Die Anwendung von Kisqali zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls kommen kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Kisqali-Dosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.

Aufgrund der Ergebnisse der Studie E2301 (MONALEESA-7) wird Kisqali nicht für die Anwendung in Kombination mit Tamoxifen empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Frühes Mammakarzinom
In der Studie O12301C (NATALEE) wurde bei 19 (0,8 %) Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem AI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Vor Einleitung der Behandlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, anschließend wie klinisch erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sollte vor Einleitung der Behandlung, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich, eine geeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphat und Magnesium) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Kisqali korrigiert werden.

Basierend auf der während der Behandlung beobachteten QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Kisqali, wie in Tabelle 4 beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom
In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %), die Kisqali in Kombination mit Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %), die Kisqali in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Vor Einleitung der Behandlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, anschließend wie klinisch erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sollte vor Einleitung der Behandlung, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, falls klinisch erforderlich, eine geeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphat und Magnesium) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Kisqali korrigiert werden.

Basierend auf der während der Behandlung beobachteten QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Kisqali, wie in Tabelle 4 beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei Behandlung mit Kisqali berichtet. Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine schwere Hautreaktion hinweisen (z. B.
fortschreitender ausgedehnter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautschädigungen), sollte Kisqali unverzüglich abgesetzt werden.

Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis

Über interstitielle Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis wurde bei der Behandlung mit Kisqali berichtet. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Lungensymptome wie Hypoxie, Husten und Dyspnoe überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Dosisänderungen sollten in Übereinstimmung mit Tabelle 5 vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf dem Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die auch tödlich verlaufen kann, kann es bei Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 5 beschrieben, die Dosis zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg von Kreatinin im Blut

Als Inhibitor der renalen Transporter „Organischer Kationentransporter 2 (OCT2)“ und „Multidrug- und Toxinextrusionsprotein 1 (MATE1)“, die an der aktiven Ausscheidung von Kreatinin aus den proximalen Tubuli beteiligt sind, kann Ribociclib einen Anstieg von Kreatinin im Blut verursachen (siehe Abschnitt 4.5). Im Falle eines Kreatininanstiegs im Blut während der Behandlung wird empfohlen, eine weitere Beurteilung der Nierenfunktion durchzuführen, um eine Nierenfunktionsstörung auszuschließen.

CYP3A4-Substrate

Ribociclib ist bei einer Dosierung von 600 mg ein starker und bei einer Dosierung von 400 mg ein moderater CYP3A4-Inhibitor. Daher kann es zwischen Ribociclib und Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Dies kann zu erhöhten Serumkonzentrationen von CYP3A4-Substraten führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.

Nierenfunktionsstörungen

Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen und Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer um schätzungsweise etwa 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis von 600 mg bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom und normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen und Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Phospholipide aus Sojabohnen

Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen und Patienten, die allergisch gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, welche die Enzymaktivität von CYP3A4 beeinflussen, das pharmakokinetische Profil von Ribociclib verändern.
Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ritonavir (zweimal täglich 100 mg über 14 Tage) mit einer Einzelgabe von 400 mg Ribociclib erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Ribociclib (AUCinf) und die maximale Konzentration (Cmax) um das 3,2- bzw. das 1,7-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Ribociclib. Cmax und AUClast von LEQ803 (ein bedeutender Metabolit von Ribociclib, mit weniger als 10 % der Exposition der Muttersubstanz) verringerten sich um 96 % bzw. 98 %. Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen mit gleichzeitig verabreichtem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) ergaben, dass die Cmax und die AUC0-24h im Steady State von Ribociclib (400 mg einmal täglich) um das 1,5- bzw. 1,8-Fache erhöht waren.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Dazu zählen, neben anderen, folgende Substanzen: Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung eines anderen Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial der CYP3A4-Hemmung zu erwägen, und die Patientinnen und Patienten sollten auf Nebenwirkungen durch Ribociclib überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zu vermeiden ist, sollte die Kisqali-Dosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben angepasst werden. Zu diesen Dosisanpassungen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund interindividueller Variabilität sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patientinnen und Patienten gleichermaßen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosis geändert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wird der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die ursprüngliche Dosis wie vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.

PBPK-Simulationen legen nahe, dass bei einer Dosierung von 600 mg Ribociclib ein moderater CYP3A4-Inhibitor (Erythromycin) im Steady State Cmax und AUC von Ribociclib um den Faktor 1,1 bzw. 1,1 erhöhen könnte. PBPK-Simulationen legen nahe, dass ein moderater CYP3A4-Inhibitor die Cmax und AUC von 400 mg Ribociclib im Steady State um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 erhöhen könnte.
Dieser Effekt wird bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich im Steady State auf das 1,3- (Cmax) bzw.
das 1,5-Fache (AUC) geschätzt. Bei Beginn einer Behandlung mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung von Ribociclib erforderlich. Dennoch ist ein Monitoring von Nebenwirkungen durch Ribociclib zu empfehlen.

Die Patientinnen und Patienten sind darauf hinzuweisen, auf den Verzehr von Grapefruit bzw.
Grapefruitsaft zu verzichten. Es ist bekannt, dass diese die Cytochrom-CYP3A4-Enzyme hemmen und so die Exposition gegenüber Ribociclib erhöhen können.

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentrationen verringern können

Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (täglich 600 mg über 14 Tage) mit einer Einzelgabe von 600 mg Ribociclib verringerte bei gesunden Probanden die AUCinf und die Cmax von Ribociclib um 89 % bzw. 81 % im Vergleich zu einer einmaligen Einzelgabe von 600 mg Ribociclib. Die Cmax von LEQ803 erhöhte sich um den Faktor 1,7 und die AUCinf verringerte sich um 27 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren kann daher zu einer verringerten Exposition mit dem Risiko einer verringerten Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung eines anderen Arzneimittels zu erwägen, das kein oder ein nur minimales Potenzial einer CYP3A4-Induktion aufweist.

Der Effekt von moderaten CYP3A4-Induktoren auf die Ribociclib-Exposition wurde nicht untersucht.
PBPK-Simulationen lassen vermuten, dass ein moderater CYP3A4-Induktor (Efavirenz) im Steady State Cmax und AUC von Ribociclib bei einer Ribociclib-Dosis von 400 mg um 55 % bzw. 74 % und bei einer Ribociclib-Dosis von 600 mg um 52 % bzw. 71 % verringern könnte. Die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Induktoren kann daher das Risiko einer verringerten Exposition und folglich das Risiko beeinträchtigter Wirksamkeit mit sich bringen, vor allem bei Patientinnen und Patienten, die mit 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Kisqali verändert werden können

Ribociclib ist ein moderater bis starker CYP3A4-Inhibitor und könnte mit Arzneistoffen interagieren, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Dies kann zu erhöhten Serumkonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Midazolam um 280 % (auf das 3,80-Fache) im Vergleich zur Anwendung von Midazolam allein. PBPK-Simulationen deuteten darauf hin, dass nach Gabe von Kisqali in der Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam um das 5,2-Fache zunehmen wird. Wenn Ribociclib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind deshalb hinsichtlich gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Inhibitoren grundsätzlich auch die Empfehlungen der Fachinformation des anderen Arzneimittels mit zu berücksichtigen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis eines sensitiven CYP3A4-Substrats mit einer engen therapeutischen Breite, einschließlich aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus, muss gegebenenfalls verringert werden, da die Exposition gegenüber diesen Arzneistoffen durch Ribociclib erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit folgenden CYP3A4-Substraten sollte vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Koffein um 20 % (1,20-faches) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Koffein. Bei der klinisch relevanten Dosis von 600 mg wiesen Simulationen auf Basis von PBPK-Modellen nur auf eine schwach ausgeprägte Hemmwirkung von Ribociclib auf CYP1A2-Substrate (< 2-facher Anstieg der AUC) hin.

Substanzen, die Substrate von Transportern sind

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib ein Potenzial für eine Hemmung der Aktivität der Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt.
Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten dieser Transporter, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Metformin empfohlen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Kisqali kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Ribociclib weist eine hohe Löslichkeit bei einem pH-Wert von 4,5 oder darunter sowie in biologisch relevanten Medien (bei pH 5,0 und 6,5) auf. Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, wurde nicht in klinischen Studien untersucht.
Allerdings wurde weder in pharmakokinetischen Populationsanalysen noch in
„non-compartmental“ pharmakokinetischen Analysen eine Veränderung der Resorption von Ribociclib beobachtet.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Letrozol

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs sowie aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse weisen auf keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Letrozol hin, wenn diese Arzneimittel gemeinsam angewendet wurden.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrozol

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs weisen auf keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrozol nach gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel hin.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Fulvestrant

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen von Fulvestrant auf die Exposition gegenüber Ribociclib nach gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Tamoxifen

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten, dass die Konzentration von Tamoxifen nach gleichzeitiger Anwendung mit Ribociclib um etwa das 2-Fache erhöht wurde.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kontrazeptiva

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kontrazeptiva durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

Zu erwartende Wechselwirkungen

Antiarrhythmika und andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können
Die gleichzeitige Anwendung von Kisqali und Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können, wie etwa Antiarrhythmika (einschließlich aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol), und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall bekanntermaßen verlängern (einschließlich aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Halofantrin,

Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil, Pimozid und intravenös verabreichtes Ondansetron), ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Außerdem wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Vor Behandlungsbeginn mit Kisqali ist der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Kisqali behandelt werden, sollen während der Behandlung und für mindestens 21 Tage nach Ende der Behandlung mit Kisqali eine wirksame Kontrazeption (z. B.
Kontrazeption mit doppelter Barrieremethode) anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien zur Anwendung von Kisqali bei Schwangeren vor.
Wie Befunde bei Tieren zeigen, kann Ribociclib bei Verabreichung an Schwangere fetale Schädigungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Kisqali während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ribociclib auf gestillte Säuglinge oder auf die Milchbildung vor. Ribociclib und seine Metabolite traten in die Milch von säugenden Ratten über. Patientinnen, die Kisqali einnehmen, sollten bis mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Ribociclib auf die Fertilität vor. Wie Tierstudien gezeigt haben, kann Ribociclib bei reproduktionsfähigen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Kisqali kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patientinnen und Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Behandlung mit Kisqali zu Müdigkeitserscheinungen, Benommenheit oder Schwindel kommt (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit berichteten Fällen einer Überdosis von Kisqali vor. Im Falle einer Überdosis können Symptome wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Darüber hinaus können hämatologische (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie) Toxizitäten und möglicherweise QTc-Verlängerungen auftreten. In allen Fällen einer Überdosis sollten nach Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EF02

Wirkmechanismus

Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Es führt in biochemischen Tests zu einer Hemmung von 50 % (IC50) bei Konzentrationen von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 μM (16,9 ng/ml). Diese Kinasen werden durch Bindung an D-Cycline aktiviert und spielen eine wichtige Rolle in den Signalwegen, die zur Zellzyklusprogression und Zellproliferation führen.
Der Cyclin-D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression durch Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb).

Ribociclib verringerte in vitro die Phosphorylierung von pRb, was in einem Stillstand in der G1-Phase des Zellzyklus, einer verringerten Proliferation und einem seneszenten Phänotyp in Brustkrebsmodellen resultierte. Die Behandlung mit Ribociclib als Monotherapie führte in vivo zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der Phosphorylierung von pRb korreliert.

Bei In-vivo-Studien mit Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modellen, die von Patientinnen gewonnen wurden, führten Kombinationen aus Ribociclib und Antiöstrogenen (wie Letrozol) im Vergleich zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu einer überlegenen Hemmung des Tumorwachstums mit einer anhaltenden Tumorregression und einer Verzögerung des weiteren Wachstums, nachdem die Gabe beendet wurde. Bei Verabreichung an Patientinnen und Patienten kann Ribociclib auch immunmodulatorisch wirken, indem es regulatorische T-Zellen und die relative Anzahl von CD3+-T-Zellen verringert. Außerdem wurde die In-vivo-Antitumor-Aktivität von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in immundefizienten Mäusen mit menschlichen ZR751 ER+-Brustkrebs-Xenotransplantaten untersucht. Die Kombination mit Fulvestrant führte zu einer kompletten Hemmung des Tumorwachstums.

Bei Untersuchung an einer Auswahl von Brustkrebs-Zelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib in den ER-positiven Brustkrebs-Zelllinien als wirksamer als in den ER-negativen Zelllinien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.

Kardiale Elektrophysiologie
3 aufeinanderfolgende EKGs wurden nach Gabe einer Einzeldosis und nach Erreichen des Steady States aufgezeichnet, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu beurteilen. In einer Analyse zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden insgesamt 997 Patientinnen untersucht, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1 200 mg behandelt wurden. Die Analyse deutete darauf hin, dass Ribociclib zu einer konzentrationsabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls führt.

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Ribociclib wurden bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung nach täglichen oralen Dosen von 50 mg bis 1 200 mg durchgeführt. Gesunde Probanden erhielten orale Einzeldosen von 400 mg bis 600 mg oder wiederholt Tagesdosen (8 Tage) von 400 mg.

Resorption

Die geometrische mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ribociclib nach einer oralen Einzeldosis von 600 mg betrug bei gesunden Probanden 65,8 %.

Nach oraler Gabe lag die Zeit bis zum Erreichen von Cmax (tmax) zwischen 1 und 4 Stunden. Ribociclib zeigte im untersuchten Dosisbereich (50 bis 1 200 mg) leicht überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC). Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde der Steady State in der Regel nach 8 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert des Akkumulationsverhältnisses von Ribociclib betrug 2,51 (Spanne: 0,97 bis 6,40).

Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Ribociclib Filmtabletten mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption von Ribociclib.

Verteilung

In vitro bindet Ribociclib konzentrationsunabhängig (10 bis 10 000 ng/ml) zu etwa 70 % an humane Plasmaproteine. Ribociclib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt, wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis in vivo bei 1,04 lag. Das durch eine populationspharmakokinetische Analyse ermittelte scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vss/F) betrug 1 090 Liter.

Biotransformation