Resmetirom: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Resmetirom ist indiziert in Kombination mit Ernährung und Bewegung zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer, nicht alkoholischer Steatohepatitis (MASH), bei denen eine mäßige bis fortgeschrittene Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3) besteht.

Dosierung

Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitt 5.2):
- Bei Patienten mit einem Gewicht von < 100 kg beträgt die empfohlene Dosis 80 mg oral einmal täglich.
- Bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 100 kg beträgt die empfohlene Dosis 100 mg oral einmal täglich.

Versäumte oder verzögerte Dosen

Wenn eine Dosis Resmetirom versäumt wird, sollte der Patient die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

CYP2C8-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Resmetirom mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) wird nicht empfohlen. Wenn Resmetirom gleichzeitig mit einem moderaten CYP2C8-Inhibitor (z. B.
Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) angewendet wird, sollte die Dosis von Resmetirom bei Patienten mit einem Gewicht von ≥ 100 kg von 100 mg auf 80 mg und bei Patienten mit einem Gewicht von < 100 kg von 80 mg auf 60 mg reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

- Leichte Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child‐Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Child-Pugh-A-Zirrhose nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

- Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung
Eine erhöhte Exposition (Cmax und AUC) von Resmetirom wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung beobachtet. Resmetirom sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer (Child-Pugh B oder C) Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

• Leichte Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis 89 ml/min), mittelschwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min) und schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min) Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von Resmetirom empfohlen. Bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegt die Erhöhung der Exposition innerhalb der erwarteten Variabilität der Exposition (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Resmetirom bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Resmetirom kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Juckreiz.

Durchfall trat typischerweise zu Beginn der Behandlung auf, war leicht bis mittelschwer und selbstheilend und klang im Durchschnitt innerhalb von 2 bis 3 Wochen ab. Die mediane Zeit bis zum völligen Abklingen des Durchfalls lag bei 3 bis 4 Wochen. Übelkeit trat zu Beginn der Behandlung auf und war leicht bis mäßig, wobei sie häufiger bei weiblichen Patienten auftrat.

Andere seltene Ereignisse umfassten Cholezystitis und Urtikaria.

Der häufigste Grund für den Abbruch in allen Altersgruppen war der Rückzug der Probanden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Tabelle 1 auf den Häufigkeiten aller Nebenwirkungen, die bei Patienten auftraten, die in den doppelblinden Behandlungsarmen der klinischen Phase-3-Studien (MAESTRO-NASH und MAESTRO-NAFLD-1) randomisiert wurden.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);
sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen in MAESTRO-NASH und MAESTRO-NAFLD-1

Systemorganklasse
Häufigkeit: Nebenwirkungen
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindelgefühl
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verstopfung, Erbrechen
Selten: Obstruktive Pankreatitis2
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Cholezystitis1, 2, Cholelithiasis
Nicht bekannt: Lebertoxizität
Erkankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig: Juckreiz
Gelegentlich: Ausschlag
Selten: Urtikaria
1 Der Begriff „Cholezystitis“ umfasst die bevorzugten Begriffe Gallengangstein, Gallenkolik, Gallengangsdilatation, Cholezystitis, akute Cholezystitis, chronische Cholezystitis und Cholangitis.
2 In den Behandlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Cholezystitis und obstruktiver Pankreatitis (Gallensteine) beobachtet. Die expositionsbereinigten Inzidenzraten (EAIRs) für diese Ereignisse lagen jedoch in allen Behandlungsgruppen unter 1 pro 100 Patientenjahre (PY).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Leberenzymwerte
In den ersten 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Resmetirom wurde ein leichter Anstieg der mittleren Alaninaminotransferase- (ALT) und Aspartataminotransferase- (AST) Werte beobachtet.
Diese Erhöhungen traten häufiger bei Patienten unter gleichzeitiger Statintherapie auf. In beiden Resmetirom-Dosierungsgruppen lag der durchschnittliche Anstieg der ALT- und AST-Werte 4 Wochen nach Behandlungsbeginn unter dem 1,5-fachen des Ausgangswertes. Diese Werte kehrten etwa 8 Wochen nach Beginn der Behandlung auf den Ausgangswert zurück.

Schilddrüsenfunktionstests
Bei Patienten, die mit Placebo, Resmetirom 80 mg einmal täglich bzw. Resmetirom 100 mg einmal täglich behandelt wurden, wurde nach 12 Monaten ein Rückgang des Prohormon-freien T4 (FT4) um durchschnittlich 2 %, 13 % bzw. 17 % beobachtet, wobei nur minimale Veränderungen des aktiven Hormons T3 oder des TSH auftraten. Es gab keine klinischen Befunde im Zusammenhang mit FT4- Senkungen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Von den 1 794 Patienten mit MASH in klinischen Studien mit Resmetirom, die die empfohlene Dosis (80 mg oder 100 mg) erhielten, waren 440 (25 %) 65 Jahre oder älter und 54 (3 %) 75 Jahre oder älter.
Die Abbruchraten bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren in der MAESTRO-NASH-Studie waren bei einer Dosierung von 100 mg höher als bei einer Dosierung von 80 mg.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gallenblasenereignisse

In klinischen Studien wurde Cholezystitis bei Patienten, die mit Resmetirom behandelt wurden, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind diagnostische Untersuchungen der Gallenblase und eine angemessene klinische Nachsorge angezeigt.

Anwendung bei anderen Lebererkrankungen

Resmetirom wurde bei Patienten mit sonstigen Grunderkrankungen der Leber nicht untersucht.
Resmetirom sollte bei MASH-Patienten mit anderen Grunderkrankungen der Leber wie Autoimmunlebererkrankungen oder aktiver Virushepatitis mit Vorsicht angewendet werden.
Resmetirom sollte bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden.

Leberenzyme

Während der Behandlung sollten regelmäßig Leberenzymwerte kontrolliert werden. Wenn ein Verdacht auf eine Lebertoxizität besteht, ist die Behandlung mit Resmetirom abzubrechen und die Leberchemie sollte weiter kontrolliert werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Resmetirom wird teilweise durch CYP2C8 metabolisiert.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Resmetirom

CYP2C8-Inhibitoren
Clopidogrel, ein moderater CYP2C8-Inhibitor, erhöhte die Resmetirom-Exposition (1,3-fach bei Cmax und 1,7-fach bei AUC) bei gesunden erwachsenen Probanden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren wird eine Dosisanpassung von Resmetirom empfohlen. Da bei starken Hemmstoffen (z. B. Gemfibrozil) mit stärkeren Erhöhungen zu rechnen ist, wird deren Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

OATP1B1, OATP1B3 und BCRP-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin (einem OATP1B1/1B3- und BCRP-Hemmer) wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Resmetirom beobachtet.

Wirkungen von Resmetirom auf andere Arzneimittel

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Statine)
Die Wirkung von Resmetirom auf die Pharmakokinetik von Statinen (d. h. Simvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin und Atorvastatin) wurde in Studien mit gesunden Probanden untersucht:
- Simvastatin: Die AUC stieg um das 1,7-Fache und die Cmax um das 1,4-Fache nach einer Einzeldosis Simvastatin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
- Rosuvastatin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache und die Cmax um das 1,8-Fache nach einer Einzeldosis Rosuvastatin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
- Pravastatin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache und die Cmax um das 1,3-Fache nach einer Einzeldosis Pravastatin 40 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
- Atorvastatin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache an, ohne dass sich die Cmax nach einer Einzeldosis Atorvastatin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag) veränderte.
Die Dosis von Rosuvastatin und Simvastatin sollte auf eine Tagesdosis von 20 mg und die Dosis von Pravastatin und Atorvastatin auf eine Tagesdosis von 40 mg begrenzt werden.

CYP2C8-Substrate
Resmetirom ist ein Substrat und ein leichter CYP2C8-Inhibitor. In einer klinischen Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Pioglitazon (15 mg), einem mäßig empfindlichen CYP2C8-Substrat, mit Resmetirom (100 mg/Tag) zu einer 1,5-fachen Erhöhung der AUC von Pioglitazon, ohne dass sich die Cmax veränderte.

Obwohl keine Dosisanpassung erforderlich ist, wird eine klinische Überwachung empfohlen, wenn Resmetirom zusammen mit bestimmten CYP2C8-Substraten angewendet wird, bei denen eine geringfügige Erhöhung der Exposition zu schwerwiegenden oder dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann.

Warfarin
Bei gesunden Probanden mit stabilem INR-Wert hatte die Verabreichung von Resmetirom (100 mg/Tag) über mehrere Tage hinweg nur minimale Auswirkungen auf die AUC und Cmax von R- und S-Warfarin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Resmetirom bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Resmetirom während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Resmetirom und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Resmetirom verzichtet werden soll. Dabei muss sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Resmetirom hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien mit gesunden Probanden wurde die höchste Dosis von Resmetirom in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen untersucht, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen berichtet wurden.

Bei einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8) und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Das Arzneimittel wird aufgrund seiner hohen Proteinbindung wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Lebertherapie, ATC-Code: A05BA11.

Wirkmechanismus

Resmetirom ist ein partieller Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors β (THR-β), der hauptsächlich in der Leber vorkommt. Resmetirom erzielte 83,8 % der maximalen Reaktion im Vergleich zu Trijodthyronin (T3) mit einer EC50 von 0,21 μM in einem In-vitro-Funktionstest zur THR-β- Aktivierung. Der gleiche funktionelle Test für den Agonismus am Schilddrüsenhormonrezeptor alpha (THR-α) ergab für Resmetirom eine Wirksamkeit von 48,6 % im Vergleich zu T3, mit einer EC50 von 3,74 μM. THR-ß ist die vorherrschende Form des THR in der Leber. Die Stimulation des THR-β in der Leber verbessert die Mitochondrienfunktion und den Fettstoffwechsel und erhöht die Fettsäure-β- Oxidation, wodurch lipotoxisches Leberfett, Entzündungen und Leberfibrose reduziert werden. Der auf die Leber gerichtete THR-β-Agonismus von Resmetirom ist besonders relevant für die Behandlung von MASH und führt zu einer minimalen Off-Target-Wirkung auf THR-α in Geweben wie Herz und Knochen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Leberfettgehalt
Resmetirom senkt den Leberfettgehalt, gemessen mittels Magnetresonanztomographie-Protondichte- Fettfraktion (MRT-PDFF) oder FibroScan-kontrolliertem Abschwächungsparameter (CAP). Eine Verringerung des Leberfettgehalts mittels MRT-PDFF wurde nach 16 (erste Untersuchung) und 52 Wochen Behandlung beobachtet. Eine Verringerung des Leberfettgehalts durch CAP wurde nach 52- wöchiger Behandlung beobachtet.

Lipidsenkung
Resmetirom senkt den Spiegel von Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterin, Apolipoprotein B, Lipoprotein (a) und Triglyzeriden im Blut. Eine Senkung aller Lipid-Endpunkte wurde zunächst nach 4 Wochen (erste Bewertung) beobachtet und hielt über einen Zeitraum von 24 bis 52 Wochen der Behandlung an.

Prohormon FT4
Bei der ersten Untersuchung nach vierwöchiger Behandlung wurden verringerte Konzentrationen des Prohormons FT4 festgestellt. Ähnliche Abnahmen von FT4 wurden während der Behandlung beobachtet.

Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG)
Resmetirom erhöhte die Konzentrationen des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) bei der ersten Beurteilung nach 4 Wochen Behandlung und bei längerer Behandlungsdauer; bis Woche 52 stieg SHBG gegenüber dem Ausgangswert um 145 % (95 % KI: 128, 160 %) für 80 mg, 205 % (95 % KI: 182, 229 %) bei 100 mg und -0,4 % (95 % KI: -4, 2 %) bei Placebo. Es sind keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit SHBG-Erhöhungen bekannt.

Kardiale Elektrophysiologie
Bei einer Dosis von 200 mg über 7 Tage verlängerte Resmetirom in einer Studie an gesunden Probanden weder das QT-Intervall, das PR-Intervall noch das QRS-Intervall und veränderte auch nicht die Herzfrequenz.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei einmal täglicher Einnahme wird der Steady State in der Regel innerhalb von 3 bis 6 Tagen erreicht. Die Resmetirom-Steady-State-Exposition steigt dosisproportional zwischen Dosen von 40 mg (0,5-fache der niedrigsten zugelassenen empfohlenen Dosis) und 100 mg an. Die Resmetirom- Exposition steigt zwischen Dosen von 100 mg und 200 mg (das Zweifache der höchsten empfohlenen Dosis) mehr als dosisproportional um etwa das 5,6-fache an. Die Resmetirom-Exposition akkumuliert nach wiederholter einmal täglicher Gabe um das 1,5- bis 3-fache; der Metabolit MGL-3623 reichert sich jedoch nicht an. Die geschätzte systemische Resmetirom-Exposition im Steady State bei MASH- Patienten, ermittelt anhand populationsbasierter pharmakokinetischer (PK) Modellierung, ist in Tabelle 7 unten zusammengefasst. Bei MASH-Patienten mit Fibrose im Stadium F2 und Fibrose im Stadium F3 ist die Resmetirom-Exposition ähnlich.

Tabelle 7: Geschätzte systemische Resmetirom-Exposition im Steady State bei Patienten mit MASH mit Fibrose (F2 und F3)

Resmetirom
80 mg
Mittelwert (VK%)
Resmetirom
100 mg
Mittelwert (VK%)
Cmax,ss (ng/ml)
773 (45,4)
953 (46,1)
AUCtau,ss (ng*h/ml)
5 780 (66,1)
7 740 (71,8)

Resorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Resmetirom beträgt nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe von 80 mg oder 100 mg Resmetirom etwa 4 Stunden.

Wirkung von Nahrungsmitteln
Die gleichzeitige Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit (etwa 150, 250 bzw. 500–600 Kalorien aus Proteinen, Kohlenhydraten bzw. Fett) hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Resmetirom. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme führte im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer Verringerung des Cmax um 33 %, einer Verringerung der AUC um 11 % und einer Verzögerung der medianen Tmax um etwa 2 Stunden.

Verteilung