Remdesivir: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Veklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg):
- mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low- oder High-Flow Sauerstofftherapie oder eine andere nicht-invasive Beatmung zu Therapiebeginn)
- die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln.
(siehe Abschnitt 5.1)

Die Patienten sind während der Behandlung mit Remdesivir zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Ambulant mit Remdesivir behandelte Patienten sollten gemäß lokaler medizinischer Praxis überwacht werden. Die Anwendung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen die Behandlung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, möglich ist.

Dosierung

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Erwachsene und pädiatrische Patienten

Als intravenöse Infusion verabreicht
Erwachsene
Pädiatrische
Patienten (mit einem
Körpergewicht von mindestens 40 kg)
Pädiatrische Patienten im
Alter von mindestens
4 Wochen (mit einem
Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter
40 kg)
Tag 1
(Einmalige Startdosis)
200 mg
200 mg
5 mg/kg
Ab Tag 2
(einmal täglich)
100 mg
100 mg
2,5 mg/kg

Tabelle 2: Dauer der Behandlung

Erwachsene
Pädiatrische
Patienten (mit einem
Körpergewicht von mindestens 40 kg)
Pädiatrische Patienten im
Alter von mindestens
4 Wochen (mit einem
Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter
40 kg)
Patienten mit einer
Pneumonie, die eine zusätzliche
Sauerstoffzufuhr benötigen
Täglich für mindestens
5 Tage und nicht länger als
10 Tage.
Täglich für mindestens
5 Tage und nicht länger als 10 Tage.
Täglich für bis zu insgesamt
10 Tage.
Patienten, die keine zusätzliche
Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren
COVID-19-Verlauf zu entwickeln
Täglich für
3 Tage, beginnend so bald wie möglich nach der COVID-19-
Diagnose und innerhalb von
7 Tagen nach
Einsetzen der
Symptome.
Täglich für 3 Tage, beginnend so bald wie möglich nach der
COVID-19-Diagnose und innerhalb von
7 Tagen nach Einsetzen der Symptome.
Täglich für 3 Tage, beginnend so bald wie möglich nach der
COVID-19-Diagnose und innerhalb von 7 Tagen nach
Einsetzen der Symptome.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtigen Patienten, ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich. Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) begrenzt (siehe Abschnitt 4.4) und basieren auf einer 5-tägigen Behandlungsdauer. Der Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir ist unabhängig von einer Dialyse (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B, C) ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung begrenzt und basieren lediglich auf einer einmaligen Anwendung einer 100-mg-Dosis.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei Kindern in einem Alter von unter 4 Wochen und einem Körpergewicht von weniger als 3 kg wurden bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Immungeschwächte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei immungeschwächten Patienten wurden bisher nicht untersucht. Es liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Remdesivir wird als intravenöse Infusion nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung angewendet.

Nicht als intramuskuläre (i.m.) Injektion anwenden.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Tabelle 3: Empfohlene Infusionsrate – für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsrate 250 ml 30 min 8,33 ml/min 60 min 4,17 ml/min 120 min 2,08 ml/min 100 ml 30 min 3,33 ml/min 60 min 1,67 ml/min 120 min 0,83 ml/min

Tabelle 4: Empfohlene Infusionsrate – für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg und weniger als 40 kg Infusionsbeutelvolumen Infusionszeit Infusionsratea 100 ml 30 min 3,33 ml/min 60 min 1,67 ml/min 120 min 0,83 ml/min 50 ml 30 min 1,67 ml/min 60 min 0,83 ml/min 120 min 0,42 ml/min 25 ml 30 min 0,83 ml/min 60 min 0,42 ml/min 120 min 0,21 ml/min a Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden Probanden sind erhöhte Transaminasen (14 %). Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten mit COVID-19 ist Übelkeit (4 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 sind nachstehend nach Systemorganklasse und der Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 7: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
Selten
Überempfindlichkeit
Nicht bekannt anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Nicht bekannt
Sinusbradykardie*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig erhöhte Transaminasen
Erkrankungen der Haut oder des subkutanen Gewebes
Häufig
Hautausschlag
Untersuchungen
Sehr häufig verlängerte Prothrombinzeit
Verletzung, Vergiftung oder Komplikationen während der Anwendung
Selten
Infusionsbedingte Reaktion
* Nach der Markteinführung berichtet, normalisierte sich üblicherweise innerhalb von 4 Tagen nach der letzten Gabe von Remdesivir ohne zusätzliche Intervention.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Transaminasen
In Studien mit gesunden Probanden entsprach der Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) oder beider bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, dem 1,25- bis 2,5-Fachen des oberen Normwertes (Upper Limit of Normal, ULN) (10 %) oder dem 2,5- bis 5-Fachen der ULN (4 %). In klinischen Studien mit COVID-19-Patienten war die Inzidenz erhöhter Transaminasen bei mit Remdesivir behandelten Patienten ähnlich wie bei Patienten, die Placebo oder die Standardtherapie erhielten.

Verlängerte Prothrombinzeit
In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder INR (überwiegend unter dem 2-Fachen der ULN) bei Patienten, die Remdesivir erhielten, höher als bei denen, die Placebo erhielten. Es wurde jedoch kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen beobachtet. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten vergleichbar mit der von Patienten, die Placebo erhielten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
In der Studie GS-US-540-5912 erhielten 163 hospitalisierte Patienten mit bestätigter COVID-19- Erkrankung und akuter Nierenschädigung, chronischer Nierenerkrankung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz Remdesivir bis zu 5 Tage lang (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Die Sicherheitsdaten zu diesen Patienten waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. In derselben Studie war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Behandlung mit Placebo, wobei hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Bewertung der Sicherheit von Remdesivir bei Kindern ab einem Alter von 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 basiert auf den Daten einer offenen klinischen Phase-2/3-Studie (Studie GS-US-540-5823) bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen Studien mit Remdesivir bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überempfindlichkeit einschließlich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen während und nach der Anwendung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptome können Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Keuchen,

Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden, um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der Anwendung von Remdesivir klinisch angemessen auf Überempfindlichkeitsreaktionen zu überwachen.
Ambulant mit Remdesivir behandelte Patienten sollten nach der Verabreichung gemäß lokaler medizinischer Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen oder Symptomen einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeitsreaktion muss die Anwendung von Remdesivir unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Nierenfunktionsstörung

Sofern klinisch angezeigt, sollte bei den Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit Remdesivir die eGFR bestimmt werden. Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz, die im Rahmen der Studie GS-US-540- 5912 gemeldet wurden, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. Es liegen jedoch nur begrenzt Sicherheitsdaten zu dieser Patientenpopulation vor. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz unter Berücksichtigung der signifikant höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 während der Behandlung mit Remdesivir engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Risiko einer verminderten antiviralen Aktivität bei gleichzeitiger Anwendung mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin

Die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquin- Sulfat wird aufgrund von In-vitro-Daten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre Stoffwechselaktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir gezeigt haben, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Immungeschwächte Patienten:

Es ist nicht klar, ob die Behandlungsdauer von 3 Tagen ausreicht, um das Virus in immungeschwächten Patienten mit andauernder Virenfreisetzung zu neutralisieren. Es besteht ein mögliches Risiko einer Resistenzentwicklung. Es liegen nur begrenzt Daten vor.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 212 mg Natrium pro 100-mg-Dosis, entsprechend 10,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der in vitro beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquin-Sulfat nicht empfohlen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir
In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Stoffwechselenzym CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anion-Transporter (organic anion-transporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp-Transporter). GS-704277 (ein Metabolit von Remdesivir) ist ein Substrat für OATP1B1 und OATP1B3.

Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir durchgeführt. In Tabelle 5 sind die pharmakokinetischen Auswirkungen der untersuchten Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524 zusammengefasst.

Tabelle 5: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten
GS-704277 und GS-441524.
HINWEIS: Die Wechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden durchgeführt.

Auswirkungen von Remdesivir auf andere Arzneimittel
Remdesivir ist kein klinisch relevanter Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von UGT1A1, MATE1, OAT3 und OCT1; es sind jedoch keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten dieser Enzyme oder Transporter zu erwarten.

Remdesivir ist kein klinisch relevanter Induktor von CYP3A4. In vitro bewirkte Remdesivir eine Induktion von CYP1A2, jedoch sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von CYP1A2 zu erwarten.

Es wurden Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der Auswirkungen von Remdesivir auf die Pharmakokinetik untersuchter Arzneimittel.

Tabelle 6: Auswirkungen von Remdesivir auf andere Arzneimittel
Gleichzeitig angewendetes
Arzneimittel
Dosis (mg)
Wechselwirkung
Veränderung des geometrischen Mittelwerts (%)
Empfehlung bezüglich gleichzeitiger Anwendung

Ciclosporin
400, Einzeldosis
Remdesivir: Cmax
↑ 49 %
AUCinf
↑ 89 %
Es ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit Inhibitoren von OATP1B1 und OATP1B3 angewendet wird.
GS-704277: Cmax
↑ 151 %
AUCinf
↑ 197 %
GS-441524: Cmax
↑ 17 %
AUCinf
↔
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit
Inhibitoren von OATP1B1/1B3 und/oder P-gp sind keine
Wechselwirkungen zu erwarten.

Carbamazepin
300, zweimal täglich
Remdesivir: Cmax
↓ 13 %
AUCinf
↓ 8 %
Es ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp angewendet wird.
GS-704277: Cmax
↔
AUCinf
↔
GS-441524: Cmax
↔
AUCinf
↓ 17 %
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit starken CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Inhibitoren sind keine Wechselwirkungen zu erwarten.
Gleichzeitig angewendetes
Arzneimittel
(mg)
Remdesivir
Dosis (mg)
Wechselwirkung
Veränderung des geometrischen
Mittelwerts (%)
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung
Midazolam
2,5, Einzeldosis
200, Einzeldosis
Cmax
↑29 %a

Es ist keine
Dosisanpassung von
Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit
Substraten von
CYP3A angewendet wird.
AUCinf
↑20 %a
Bei der gleichzeitigen Anwendung von
Remdesivir mit Substraten von CYP3A ist keine Hemmung zu erwarten.
Midazolam
2,5, Einzeldosis
200, Einzeldosis, gefolgt von 100 einmal täglich
(10 Dosen)b
Cmax
↑45 %c
AUCinf
↑30 %c
Bei der gleichzeitigen Anwendung von
Remdesivir mit Substraten von CYP3A ist keine Induktion zu erwarten.

HINWEIS: Die Wechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden durchgeführt.
a.
Keine Auswirkung = 1,00 (0,80 – 1,25) b.
Verabreichung von Midazolam zusammen mit der letzten Dosis Remdesivir c.
Keine Auswirkung = 1,00 (0,70 – 1,43)

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge). Die meisten Expositionen traten im zweiten, dritten oder einem unbekannten Trimester auf, und die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein Risiko hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei Expositionen des Hauptmetaboliten von Remdesivir, die im Bereich der humantherapeutischen Expositionen lagen (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der sehr begrenzten Erfahrungen sollte Remdesivir während des ersten Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit dem Arzneimittel aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Eine Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Anwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Stillzeit

Remdesivir und sein Hauptmetabolit werden nach der intravenösen Anwendung in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des geringen Übergangs in die Muttermilch und der mangelnden oralen Bioverfügbarkeit ist keine klinische Wirkung auf das Kind zu erwarten.

Da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen, sollte eine Entscheidung über das Stillen während der Behandlung nach einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Nutzens und Risikos getroffen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Remdesivir auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer Remdesivir-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

Maschinen

Es wird erwartet, dass Remdesivir keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf diese Fähigkeiten hat.
Gleichzeitig angewendetes
Arzneimittel
(mg)
Remdesivir
Dosis (mg)
Wechselwirkung
Veränderung des geometrischen
Mittelwerts (%)
Empfehlung zur gleichzeitigen
Anwendung
Pitavastatin
2, Einzeldosis
200, Einzeldosis
Cmax
↑5 %a
Es ist keine
Dosisanpassung von
Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit
Substraten von
OATP1B1/OATP1B3 angewendet wird.
AUCinf
↑17 %a
Bei der gleichzeitigen Anwendung von
Remdesivir mit Substraten von
OATP1B1/OATP1B3 ist keine Hemmung zu erwarten.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Remdesivir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Remdesivir. In einer Studie zur klinischen Pharmakologie wurde 60 gesunden Probanden 600 mg Remdesivir als Einzeldosis über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht; dies entspricht dem 3- fachen der therapeutischen Startdosis von 200 mg. Über Übelkeit und/oder Erbrechen (Schweregrade 1–2) wurde bei 33 (55 %) Probanden berichtet. Ein Proband (2 %) hatte erhöhte AST- und ALT-Werte (Schweregrad 4), ohne dass der Bilirubin-Wert erhöht war.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende antivirale Mittel, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AB16

Wirkmechanismus

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP- Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA führt. Als zusätzlichen Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat auch die virale RNA- Synthese hemmen, nachdem es in das virale RNA-Template eingebaut wurde, infolge eines sogenannten „read-through“ durch die virale Polymerase, das in Gegenwart höherer Nukleotidkonzentrationen auftreten kann. Wenn ein Remdesivir-Nukleotid in dem viralen RNA- Template vorhanden ist, ist die Effizienz des Einbaus des komplementären natürlichen Nukleotids beeinträchtigt, wodurch die virale RNA-Synthese gehemmt wird.

Antivirale Aktivität

Remdesivir zeigte in Zellkultur eine In-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50 % wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach 72 Stunden Behandlung bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM nach 24 Stunden und 750 nM nach 48 Stunden Behandlung.

Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet.
Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir- Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Atemwegsepithelzellen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit COVID-19 untersucht.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.

Verteilung

Remdesivir wird zu ungefähr 93 % an humane Plasmaproteine gebunden (ex-vivo-Daten), wobei der freie Anteil zwischen 6,4 % und 7,4 % liegt. Die Bindung erfolgt unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels im Bereich von 1 bis 10 μM, ohne dass eine Sättigung der Bindung von Remdesivir nachgewiesen werden kann. Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [14C]-Remdesivir an gesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität 15 Minuten nach Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnis von 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seinen Metaboliten im Plasma oder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.

Biotransformation

Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-443902 metabolisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet eine Hydrolyse durch Esterasen, was zur Bildung des Zwischenmetaboliten, GS-704277, führt. In der