Relugolix: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Orgovyx ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem hormonsensitivem Prostatakarzinom.

Die Behandlung mit Orgovyx ist von einem in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Facharzt einzuleiten und zu überwachen.

Dosierung

Die Behandlung mit Orgovyx sollte mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg (drei Tabletten) am ersten Tag eingeleitet werden, gefolgt von einer Dosis von 120 mg (eine Tablette), die einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen wird.

Da Relugolix keinen Testosteronanstieg induziert, ist die zusätzliche Gabe eines Anti-Androgens zu Beginn der Therapie zum Schutz vor Testosteronanstieg nicht erforderlich.

Dosisanpassung bei Anwendung mit P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor erforderlich ist.

Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe Abschnitt 4.5).

Ausgelassene Dosen

Wird eine Dosis ausgelassen, muss Orgovyx eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt.
Wenn die Einnahme von Orgovyx um mehr als 12 Stunden versäumt wird, darf die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden und die reguläre Einnahme ist am nächsten Tag fortzusetzen.

Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet der Behandlung von fortgeschrittenem hormonsensitivem Prostatakrebs keinen relevanten Nutzen von Orgovyx bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Orgovyx kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollten nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen und als Ganzes geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Therapie mit Relugolix sind physiologische Auswirkungen einer Testosteronsuppression, einschließlich Hitzewallungen (54 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (30 %) und Ermüdung (26 %). Weitere sehr häufige Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Obstipation (jeweils 12 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nach absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. In klinischen Studien und nach der Markteinführung gemeldete Nebenwirkungen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie Endokrine Erkrankungen Häufig Gynäkomastie Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit Depression Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl Kopfschmerzen Herzerkrankungen Gelegentlich Myokardinfarkt Unbekannt QT verlängert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.) Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hitzewallung Häufig Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhoea
Obstipation
Häufig
Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig
Hyperhidrosis
Ausschlag
Gelegentlich
Urtikaria
Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsb
Gelegentlich
Osteoporose/Osteopenie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig
Libido vermindert
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdungc
Untersuchungen
Häufig
Gewicht erhöht
Glukose erhöhtd
Triglyzerid erhöhtd
Cholesterin im Blut erhöhte
Gelegentlich
Aspartat-Aminotransferase erhöht
Alanin-Aminotransferase erhöhtd a Umfasst Diarrhoe und Kolitis b Umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Arthritis, muskuloskelettale Steifigkeit, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Wirbelsäulenschmerz und muskuloskelettale Beschwerden c Umfasst Ermüdung und Asthenie d Erhöhungen Grad 3/4, die durch die Überwachung mittels klinischer Laboruntersuchungen festgestellt wurden (siehe unten) e Es wurden keine Cholesterinerhöhungen > Grad 2 gemeldet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Veränderungen der Laborwerte
Veränderungen der Laborwerte, die während der bis zu einjährigen Behandlung in der Phase-III- Studie (N = 622) beobachtet wurden, lagen bei Orgovyx und einem GnRH-Agonisten (Leuprorelin), der als aktives Vergleichspräparat verwendet wurde, im selben Bereich. ALT- und/oder AST- Konzentrationen > 3 x obere Normgrenze (ONG) wurden bei 1,4 % der Patienten, die vor der Behandlung normale Werte aufwiesen, nach der Behandlung mit Orgovyx festgestellt. Ein Anstieg des ALT-Wertes auf Grad 3/4 wurde bei 0,3 % und des AST-Wertes auf Grad 3/4 bei 0 % der mit Orgovyx behandelten Patienten beobachtet. Keine Ereignisse waren mit erhöhtem Bilirubin assoziiert.

Die Hämoglobinkonzentration sank während einer Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr um 10 g/l.
Eine deutliche Abnahme des Hämoglobins (≤ 105 g/l) wurde bei 4,8 % der mit Orgovyx behandelten Patienten festgestellt, wobei bei 0,5 % eine Abnahme auf Grad 3/4 zu verzeichnen war. Die Glukose stieg bei 2,9 % und die Triglyzeride bei 2,0 % der beobachteten Patienten auf Grad 3/4 an.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Auswirkung hinsichtlich einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls

Eine Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), ist von den Ärzten vor der Einleitung der Behandlung mit Orgovyx das Nutzen-Risiko- Verhältnis einschließlich des Potenzials für Torsade de Pointes zu bewerten.

Eine eingehende QT/QTc-Studie zeigte, dass keine intrinsische Auswirkung von Relugolix hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-Erkrankung

Über Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall wurde in der medizinischen Fachliteratur bei Patienten unter Androgendeprivationstherapie berichtet. Daher sind sämtliche kardiovaskulären Risikofaktoren zu berücksichtigen.

Veränderungen der Knochendichte

Die langfristige Suppression von Testosteron bei Männern, die sich einer Orchiektomie unterzogen haben oder die mit einem GnRH-Rezeptor-Agonisten oder GnRH-Antagonisten behandelt wurden, geht mit einer verminderten Knochendichte einher. Eine verringerte Knochendichte führt bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren möglicherweise zu Osteoporose und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberfunktionsstörungen wurden nicht in klinische Langzeitstudien zu Relugolix eingeschlossen. Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Alanin- Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) wurden zwar beobachtet, gingen jedoch nicht mit einem Anstieg des Bilirubins oder mit klinischen Symptomen einher (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung wird eine Überwachung der Leberfunktion bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberfunktionsstörungen empfohlen. Die Pharmakokinetik von Relugolix bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Relugolix ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise um das bis zu 2-Fache erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Da keine niedrigere Dosis von Relugolix zur Verfügung steht, ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei der Anwendung einer einmal täglichen Dosis von 120 mg Relugolix Vorsicht geboten. In welcher Menge Relugolix durch eine Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt.

Überwachung des prostataspezifischen Antigens (PSA)

Die Wirkung von Orgovyx sollte anhand klinischer Parameter und der Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum überwacht werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Exposition von Relugolix
Klinische Interaktionsstudien mit P-gp-Hemmern (Erythromycin und Azithromycin) und kombinierten P-gp- und starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin) haben gezeigt, dass sie die Exposition von Relugolix in einem klinisch relevanten Ausmaß beeinflussen. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung auf die Exposition gegenüber Relugolix und die entsprechenden Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Liste enthält auch die erwarteten Auswirkungen und Empfehlungen in Verbindung mit anderen potenziell interagierenden Arzneimitteln.
P-gp-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx und oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Relugolix ist ein P-gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2).
Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp- Inhibitoren notwendig ist, ist Orgovyx zuerst einzunehmen, der P-gp-Inhibitor 6 Stunden danach, und die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).

Kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.
Ist die gleichzeitige Anwendung notwendig, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).
Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.

Sonstige Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix mit säurereduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Relugolix festgestellt.
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes auslösen können, wie Arzneimittel der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid)

oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Antiarrhythmika, Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. sorgfältig zu prüfen (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle 1. Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Relugolix- Exposition (Cmax, AUC0-inf) und Empfehlungen Dosierungsschema wechselwirkender Arzneimittel Relugolix- Dosierungsschem a Änderung der AUC0-inf von Relugolix Änderung der Cmax von Relugolix Empfehlung Arzneimittel, die orale P-gp-Inhibitoren sind Erythromycin

500 mg viermal täglich, mehrere
Dosen

(P-gp- und mäßiger CYP3A4-
Inhibitor)
120 mg
Einzeldosis
3,5 -Fach ↑
2,9 - Fach ↑
Die gleichzeitige
Anwendung von
Orgovyx mit
Erythromycin,
Azithromycin und anderen oralen P-gp-
Hemmern wird nicht empfohlen.

Wenn eine gleichzeitige
Anwendung mit ein- oder zweimal täglich einzunehmenden oralen
P-gp-Hemmern (z. B.
Azithromycin) notwendig ist, nehmen
Sie Orgovyx zuerst ein, trennen Sie die
Einnahme des P-gp-
Hemmers um mindestens 6 Stunden und überwachen Sie die
Patienten häufiger auf
Nebenwirkungen

Azithromycin

500 mg
Einzeldosis

(P-gp-Inhibitor)
120 mg
Einzeldosis
*1,5 -Fach↑
*1,6 -Fach↑
Azithromycin

500 mg
Einzeldosis 6
Stunden nach
Verabreichung von
Relugolix

(P-gp-Inhibitor)
1,4 - Fach ↑
1,3 - Fach ↑
Zu den anderen
Arzneimitteln, die
P-gp-Hemmer sind, gehören unter anderem:

Antiinfektiva:
Azithromycin,
Erythromycin,
Clarithromycin,
Gentamicin,
Tetracycline.

Antipilzmittel
Ketoconazol,
Itraconazol.

Antihypertensiva
Carvedilol,
Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↑
Siehe auch die
Ergebnisse klinischer
Studien mit
Erythromyci n und
Azithromyci n (siehe oben).
Erwartet: ↑
Siehe auch die
Ergebnisse klinischer
Studien mit
Erythromyci n und
Azithromyci n (siehe oben).

Verapamil.

Antiarrhythmika
Amiodaron,
Dronedaron,
Propafenon,
Chinidin.

Antianginale Mittel
Ranolazin

Immunsupressive
Mittel
Cyclosporin.

HIV- oder HCV-
Proteaseinhibitore n
Ritonavir,
Telaprevir.

Arzneimittel, die CYP3A4-Inhibitoren sind
Voriconazol

200 mg zweimal täglich, mehrere
Dosen

(starker CYP3A4-
Inhibitor)
120 mg
Einzeldosis
12% ↑

18% ↓
Bei gleichzeitiger
Verabreichung von
Relugolix und CYP3A4-
Inhibitoren ohne P-gp-
Hemmung werden keine
Dosisänderungen empfohlen
Fluconazol

200 mg täglich, mehrere Dosen

(mäßiger
CYP3A4-
Inhibitor)
40 mg Einzeldosis

19%↑
44% ↑
Atorvastatin
80 mg täglich, mehrere Dosen

(schwacher
CYP3A4-
Inhibitor)
40 mg Einzeldosis 5%↓
22%↓
Arzneimittel, die gleichzeitig P-gp- und starke CYP3A4-Induktoren sind
Rifampicin

600 mg täglich, mehrere Dosen
40 mg
Einzeldosis
55%↓
23%↓
Die gleichzeitige
Verabreichung von
Orgovyx mit Rifampicin und anderen starken
CYP3A4- und P-gp-
Induktoren wird nicht empfohlen, da dies die
AUC und Cmax von

Relugolix verringern und somit die therapeutische Wirkung von Orgovyx reduzieren kann.

Wenn eine gleichzeitige
Verabreichung erforderlich ist, wird eine erhöhte Dosis empfohlen (siehe
Abschnitt 4.2).
Zu den
Arzneimitteln, die gleichzeitig P gp und starke
CYP3A4-
Induktoren sind, gehören unter anderem:

Androgenrezeptor-
Hemmer
Apalutamid.

Antikonvulsiva
Carbamazepin,
Phenytoin,
Phenobarbital.

Antiinfektiva
Rifampicin,
Rifabutin.

Heilpflanze
Johanniskraut
(Hypericum perforatum).

HIV- oder HCV-
Proteaseinhibitore n
Ritonavir.

Nicht nukleosidische
Reverse-
Transkriptase-
Hemmer
Efavirenz.

Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↓

Siehe auch die
Ergebnisse klinischer
Studien mit
Erythromyci n und
Azithromyci n (siehe oben).
Erwartet: ↓

Siehe auch die
Ergebnisse klinischer
Studien mit
Erythromyci n und
Azithromyci n (siehe oben).

Kombination mit anderen Medikamenten bei fortgeschrittenem hormonsensitivem
Prostatakrebs

Abirateron

(kein
Inhibitor/Induktor von CYP3A4 und/oder P-gp)
Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Abirateron und Docetaxel sind keine bekannten
Inhibitoren/Induktoren von Enzymen und
Transportern, die zum
Metabolismus und
Transport von Relugolix beitragen.

Es werden keine klinisch bedeutsamen
Wechselwirkungen erwartet und es ist keine
Dosisanpassung von
Orgovyx erforderlich.
Docetaxel

(kein
Inhibitor/Induktor von CYP3A4 und/oder P-gp)
Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Darolutamid

(schwacher
Induktor von
CYP3A4)
Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Darolutamid ist ein schwacher Induktor von
CYP3A4. Es ist jedoch nicht zu erwarten, dass die mögliche
Verringerung der
Exposition klinisch bedeutsam ist.

Eine Dosisanpassung von
Orgovyx ist nicht erforderlich.
Enzalutamid

(starker CYP3A4-
Induktor und P-gp-
Inhibitor)
Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Enzalutamid kann die
Relugolix-Exposition verringern (CYP3A4-
Induktion) und/oder erhöhen (P-gp-
Hemmung).

Basierend auf begrenzten
Daten (n=20) bei
Männern, die in einer
Phase-3-Studie bis zu
266 Tage lang gleichzeitig eine 120-mg-
Dosis von Relugolix und
80- bis 160-mg-Dosen von Enzalutamid erhielten, veränderten sich die
Talspiegelkonzentratione n im Plasma von
Relugolix nicht in einem klinisch signifikanten
Ausmaß, wenn
Enzalutamid zur
Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde.

Daher werden für die gleichzeitige
Verabreichung von
Relugolix und
Enzalutamid keine
Dosisanpassungen empfohlen.
Apalutamid
(P-gp- und starker
CYP3A4-Induktor)
Therapeutische
Dosis für
Orgovyx
Erwartet: ↓
Erwartet: ↓
In einer klinischen Studie ergaben Orgovyx 120 mg einmal täglich (ohne
Apalutamid) und
Orgovyx 240 mg einmal täglich (mit 240 mg einmal täglich
Apalutamid) ähnliche
Ctrough-Werte.

Es wird empfohlen, die
Dosis von Orgovyx zu erhöhen, wenn die gleichzeitige
Verabreichung mit
Apalutamid erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).
Abkürzungen: HIV: Humanes Immundefizienz-Virus, HCV: Hepatitis-C-Virus.
*: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Relugolix wurde in den ersten 3 Stunden nach der Verabreichung in den medianen Konzentrations-Zeit-Kurven ein Anstieg der Relugolix- Exposition um das bis zu 5-fache beobachtet. Nach einem Dosisabstand von 6 Stunden betrug der Anstieg der Relugolix-Exposition in den medianen Konzentrations-Zeit-Kurven in den ersten 3 Stunden nach der Verabreichung maximal das 1,6-fache.
Möglicher Einfluss von Relugolix auf die Exposition von anderen Arzneimitteln
Relugolix ist ein schwacher Induktor des CYP3A-vermittelten Metabolismus und ein Inhibitor von BCRP und P-gp in vitro. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Relugolix auf die Exposition von Midazolam, Rosuvastatin und Dabigatran sowie die entsprechenden Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Diese Liste enthält auch die erwarteten potenziellen Wechselwirkungen von Relugolix mit anderen Arzneimitteln.
In-vitro-Studien
Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme: Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.
Transportersysteme: Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
Tabelle 2. Auswirkungen von Relugolix auf die Exposition (Cmax, AUC0-inf) von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und Empfehlungen Relugolix- Dosierungsschema Medikamenten- Dosierungsschema Veränderung der AUC0-inf des Medikaments Veränderung der Cmax des Medikaments Empfehlung Arzneimittel, die CYP3A-Substrate sind

120 mg täglich, mehrere Dosen
Midazolam
5mg Einzeldosis
(empfindliches
CYP3A-Substrat)
22% ↓
14% ↓
Es ist keine
Dosisanpassung von
Midazolam und anderen CYP3A-
Substraten erforderlich.
Klinisch bedeutsame
Wechselwirkungen und mit anderen
CYP3A-Substraten als Midazolam sind nicht zu erwarten.
Falls eine Abnahme der therapeutischen
Wirkung auftritt, können Arzneimittel
(z. B. Statine) so titriert werden, dass die gewünschte therapeutische
Wirkung erreicht wird.
Arzneimittel, die BCRP-Substrate sind
120 mg täglich, mehrere Dosen
Rosuvastatin
10mg Einzeldosis
(empfindliches
BCRP- und
OATP1B1-
Substrat)
27% ↓
34% ↓
Die Abnahme der
Exposition gegenüber
Rosuvastatin wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen;
Rosuvastatin kann jedoch titriert werden, um die gewünschte therapeutische
Wirkung zu erzielen.
Die Wirkung von
Relugolix auf andere
BCRP-Substrate wurde nicht untersucht und die
Relevanz für andere
BCRP-Substrate ist nicht bekannt.
Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind
120 mg
Einzeldosis
Dabigatran-
Exetilat
17% ↑
18% ↑
Der Anstieg der
Dabigatran-
Exposition wird nicht als klinisch

150mg
Einzeldosis
(P-gp-Substrat) bedeutsam angesehen. Daher sind klinisch bedeutsame
Auswirkungen einer
120-mg-Dosis von
Relugolix auf andere
P gp-Substrate nicht zu erwarten.
In Anbetracht der
Tatsache, dass die
360-mg-
Aufsättigungsdosis von Relugolix nicht getestet wurde, wird empfohlen, die
Aufsättigungsdosis von Relugolix von der Verabreichung anderer P-gp-
Substrate zu trennen.
Kombination mit anderen Medikamenten bei fortgeschrittenem hormonsensitivem
Prostatakrebs
Therapeutische
Dosis für Orgovyx
Abirateron
(CYP3A4-
Substrat)
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Es werden keine klinisch bedeutsamen
Änderungen der
Exposition erwartet und es sind keine
Dosisanpassungen für Abirateron,
Enzalutamid,
Apalutamid,
Darolutamid oder
Docetaxel erforderlich, wenn sie zusammen mit
Relugolix verabreicht werden.
Therapeutische
Dosis für Orgovyx
Docetaxel
(CYP3A-
Substrat)
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Therapeutische
Dosis für Orgovyx
Darolutamid
(CYP3A-, P-gp- und BCRP-
Substrat)
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Therapeutische
Dosis für Orgovyx
Enzalutamid
(CYP2C8- und
CYP3A4-
Substrat)
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔
Therapeutische
Dosis für Orgovyx
Apalutamid
(CYP2C8- und
CYP3A4-
Substrat)
Erwartet: ↔
Erwartet: ↔

Dieses Arzneimittel ist nicht für Frauen im gebärfähigen Alter angezeigt. Es darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder die stillen (siehe Abschnitt 4.1).

Empfängnisverhütung

Es ist nicht bekannt, ob Relugolix oder seine Metaboliten im Sperma enthalten sind. Ausgehend von tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus ist während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach der letzten Orgovyx-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode erforderlich, wenn ein Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr hat.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Relugolix in der Frühphase der Schwangerschaft das Risiko für einen frühzeitigen Verlust der Schwangerschaft erhöht (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der pharmakologischen Effekte können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Ergebnisse präklinischer Studien weisen darauf hin, dass Relugolix in die Milch laktierender Ratten übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zum Vorliegen von Relugolix oder seiner Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor.
Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind können nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Ausgehend von tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus kann Orgovyx die Fertilität bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Orgovyx hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung und Schwindelgefühl sind sehr häufige (Ermüdung) und häufige (Schwindel) Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglicherweise beeinträchtigen.

Für eine Überdosierung mit Orgovyx ist kein spezifisches Antidot bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist Orgovyx abzusetzen und es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, bis die klinische Toxizität abnimmt oder abklingt, wobei die Halbwertszeit von 61,5 Stunden zu berücksichtigen ist. Nebenwirkungen im Falle einer Überdosierung wurden bisher nicht beobachtet; es ist zu erwarten, dass derartige Reaktionen den in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen ähneln würden. Es ist nicht bekannt, ob Relugolix durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt wird.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte Mittel, ATC-Code: L02BX04

Wirkmechanismus

Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der kompetitiv an GnRH-Rezeptoren in der anterioren Hypophyse bindet und dadurch die Bindung von nativem GnRH verhindert und den Signalweg der Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) unterbricht. Infolgedessen wird die Testosteronbildung in den Hoden reduziert. Beim Menschen sinken die FSH- und LH-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung mit Orgovyx rasch ab, und die Testosteronkonzentrationen werden auf Werte unterhalb der physiologischen Konzentrationen gesenkt. Die Behandlung ist nicht mit den anfänglichen Erhöhungen der FSH- und LH- Konzentrationen und des daraus folgenden Testosteronanstiegs („potenzieller symptomatischer Schub“) assoziiert, die bei einer Behandlungseinleitung mit einem GnRH-Analogon beobachtet werden. Nach Absetzen der Behandlung kehren die Hypophysen- und Gonadenhormonspiegel auf physiologische Konzentrationen zurück.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Orgovyx wurden in der HERO-Studie untersucht, einer randomisierten, offenen Studie bei erwachsenen Männern mit androgensensitivem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die eine mindestens einjährige Androgendeprivationstherapie benötigten und keine Kandidaten für eine operative oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht waren. Geeignete Patienten wiesen entweder ein biochemisches (PSA) oder ein klinisches Rezidiv nach einer lokalen Primärintervention mit kurativer Absicht auf und kamen nicht für eine erhaltende Operation infrage, hatten eine neu diagnostizierte androgensensitive metastasierende Erkrankung oder hatten eine fortgeschrittene lokalisierte Erkrankung, die durch eine Primärintervention mit Operation oder Bestrahlung voraussichtlich nicht geheilt werden konnte. Geeignete Patienten mussten einen ECOG- Index (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 aufweisen. Patienten mit einer Tumorprogression während des Behandlungszeitraums wurden zum Verbleib in der Studie angehalten und konnten, falls angezeigt, eine vom Prüfarzt verordnete Strahlentherapie erhalten. Bei einem Anstieg der PSA-Werte konnten die Patienten nach der Bestätigung der PSA-Progression während der Studie Enzalutamid oder Docetaxel erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die medizinische Kastrationsrate, definiert als das Erreichen und Aufrechterhalten einer Serumtestosteronsuppression im Serum auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) an Tag 29 über 48 Behandlungswochen; außerdem wurde die Nichtunterlegenheit von Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin bewertet (siehe Tabelle 3). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Kastrationsraten an Tag 4 und 15, die Kastrationsraten mit Testosteron < 20 ng/dl an Tag 15 und die PSA-Ansprechrate an Tag 15 (siehe Tabelle 4).

Nach oraler Anwendung einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 360 mg betrugen der Mittelwert (± Standardabweichung [±SD]) von AUC0–24 und Cmax von Relugolix 985 (± 742) ng.h/ml bzw.
215 (± 184) ng/ml. Nach Anwendung einer Dosis von 120 mg einmal täglich betrugen der Mittelwert (± SD), Cmax, Cavg (durchschnittliche Plasmakonzentration über das 24-Stunden-Dosierungsintervall) und Ctrough von Relugolix im Steady State 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml bzw. 10,7 (± 4) ng/ml.

Die Akkumulation der Exposition gegenüber Relugolix bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix beträgt etwa das 2-Fache. Nach einmal täglicher Anwendung von Relugolix im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag der Anwendung wird der Steady State von Relugolix an Tag 7 erreicht.

Resorption

Die Resorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale P-gp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschließenden Resorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.

Nach Anwendung einer Einzeldosis Relugolix 120 mg nach dem Verzehr einer hochkalorischen, fettreichen Mahlzeit (etwa 800 bis 1 000 Kalorien, davon 500, 220 bzw. 124 Kalorien aus Fett, Kohlenhydraten und Eiweiß) waren die AUC0-∞ und Cmax um 19 % bzw. 21 % verringert. Die Abnahme der Exposition gegenüber Relugolix nach einer Mahlzeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher kann Orgovyx unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Relugolix ist zu 68 bis 71 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmaß an α1-saures Glykoprotein. Das mittlere Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,78.