Ranolazin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Ranexa ist als Ergänzungstherapie bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung für die Patienten mit stabiler Angina pectoris indiziert, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten) nicht tolerieren.

Dosierung

Ranexa ist in Form von Retardtabletten mit 375 mg, 500 mg und 750 mg erhältlich.

Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2 – 4 Wochen sollte die Dosis auf 500 mg zweimal täglich titriert und je nach Ansprechen des Patienten auf eine empfohlene Maximaldosis von 750 mg zweimal täglich weiter titriert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Treten bei einem Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung unerwünschte Ereignisse auf (z. B.
Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen), kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa auf 500 mg oder 375 mg zweimal täglich erforderlich sein. Falls die Symptome nach einer Reduktion der Dosis nicht abklingen, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Begleitende Behandlung mit CYP3A4- und p-Glykoprotein- (P-gp) Inhibitoren: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten empfohlen, die mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.
Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder P-gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin) behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eine begleitende Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Nierenfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen: Eine sorgfältige Titrierung der Dosis wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Ranexa kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der altersbedingt verminderten Nierenfunktion älterer Patienten kann bei ihnen die Ranolazin-Exposition erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren Patienten traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf (siehe Abschnitt 4.8).

Geringes Gewicht: Bei Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) traten unerwünschte Ereignisse häufiger auf. Bei Patienten mit geringem Gewicht sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (CHF;
NYHA-Klassen III – IV) sollte die Titrierung der Dosis mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranexa bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ranexa-Tabletten müssen im Ganzen eingenommen, also nicht zerkleinert, zerbrochen oder zerkaut werden. Sie können zu den Mahlzeiten oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Begleitende Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B.
Dofetilid, Sotalol) mit Ausnahme von Amiodaron.

Die Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mäßig stark und entwickeln sich häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Sie wurden während des

klinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet. Bei diesem Programm wurden insgesamt 1.030 Patienten mit chronischer Angina pectoris mit Ranexa behandelt.

Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich betrachtet wird, nach Körpersystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und Sehr selten (< 1/10.000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation.
Selten: Hyponatriämie

Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Beklemmung, Insomnie, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen.
Selten: Desorientiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie.
Selten: Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, gestörte Koordination, Gangstörungen, Parosmie.
Nicht bekannt: Myoklonus.

Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Sehstörung, Doppeltsehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
Selten: Eingeschränktes Hörvermögen.

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung, Hypotonie.
Selten: periphere Kälte, orthostatische Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Epistaxis.
Selten: Engegefühl im Rachen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Erbrechen, Übelkeit.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden.
Selten: Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hyperhidrose.
Selten: Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Schmerz in den Extremitäten, Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie.
Selten: akutes Nierenversagen, Harnretention

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Müdigkeit, peripheres Ödem.

Untersuchungen
Gelegentlich: Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, verlängertes korrigiertes QT-Intervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht, vermindertes Gewicht.
Selten: Leberenzymwerte erhöht.

In der MERLIN-TIMI-36-Studie war das Profil der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen ähnlich. In dieser Langzeitstudie wurden ferner Fälle von akutem Nierenversagen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % sowohl bei den Patienten, die Placebo als auch bei denen, die Ranolazin erhielten, berichtet. Die Auswertungen der Daten von Patienten, die bei einer Behandlung mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse aufweisen dürften, z. B. Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz der Klassen I und II oder obstruktiver Atemwegserkrankung, haben bestätigt, dass diese Erkrankungen nicht mit einer klinisch bedeutsamen Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht werden konnten.

In der RIVER-PCI-Studie (siehe Abschnitt 5.1), in der Patienten mit unvollständiger Revaskularisation nach perkutaner Koronarintervention (PCI) bis zu 1000 mg Ranolazin zweimal täglich oder Placebo über etwa 70 Wochen erhielten, wurde eine Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse beobachtet. In dieser Studie gab es in der Ranolazin-Gruppe eine höhere Melderate für Herzinsuffizienz (2,2 % vs. 1,0 % für Placebo). Auch transitorische ischämische Attacken traten im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten auf, die mit 1000 mg Ranolazin (1,0 % vs. 0,2 %) zweimal täglich behandelt wurden; die Inzidenz von Schlaganfällen war hingegen zwischen beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Ranolazin 1,7 % vs. Placebo 1,5 %).

Ältere Patienten, Nierenfunktionsstörung und geringes Gewicht: Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre) auf: Obstipation (8 % gegenüber 5 %), Übelkeit (6 % gegenüber 3 %), Hypotonie (5 % gegenüber 1 %) und Erbrechen (4 % gegenüber 1 %).

Bei Patienten mit leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥ 30 – 80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) die folgenden Ereignisse mit den folgenden Placebo-korrigierten Häufigkeiten berichtet:
Obstipation (8 % gegenüber 4 %), Schwindel (7 % gegenüber 5 %) und Übelkeit (4 % gegenüber 2 %).

Im Allgemeinen ähnelten Typ und Häufigkeit der bei Patienten mit geringem Körpergewicht (≤ 60 kg) berichteten unerwünschten Ereignisse den Befunden von Patienten mit höherem Gewicht (> 60 kg).
Die Placebo-korrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse waren jedoch bei Patienten mit geringem Gewicht größer als bei schwereren Patienten: Übelkeit (14 % gegenüber 2 %), Erbrechen (6 % gegenüber 1 %) und Hypotonie (4 % gegenüber 2 %).

Laborbefunde: Bei mit Ranexa behandelten gesunden Probanden und Patienten wurden geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel beobachtet. Renale Toxizität ist im Zusammenhang mit diesen Befunden nicht aufgetreten. Eine Studie zur renalen Funktion an gesunden Probanden zeigte eine Reduktion der Kreatinin-Clearance ohne Veränderung der glomerulären Filtrationsrate, was mit der Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin im Einklang steht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung oder Aufwärtstitrierung von Ranolazin an Patienten, bei denen eine erhöhte Exposition erwartet wird:
- Begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)
- Begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)
- Leichte Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
- Leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
- Ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
- Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
- Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (CHF; NYHA-Klassen III – IV) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Bei Patienten mit einer Kombination dieser Faktoren ist eine noch höhere Exposition zu erwarten. Das Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen ist wahrscheinlich. Wenn Ranexa bei Patienten angewendet wird, die eine Kombination von mehreren dieser Faktoren aufweisen, muss die

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse häufig erfolgen, und – wenn erforderlich – die Dosis reduziert und die Behandlung abgebrochen werden.

Das Risiko, dass bei diesen Untergruppen eine erhöhte Exposition zu unerwünschten Ereignissen führt, ist bei Patienten mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer; poor metabolisers, PM) höher als bei Personen mit der Fähigkeit zur CYP2D6-Metabolisierung (extensive Metabolisierer, EM) (siehe Abschnitt 5.2). Den oben genannten Vorsichtsmaßnahmen liegt das Risiko bei einem CYP2D6-PM-Patienten zugrunde. Die Maßnahmen sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist. Bei Patienten mit dem CYP2D6-Status „EM“ sind Vorsichtsmaßnahmen in geringerem Maße erforderlich. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten ermittelt wurde (z. B. durch Genotypisierung) oder bekanntermaßen „EM“ ist, kann Ranexa bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn bei ihnen eine Kombination von mehreren der oben genannten Risikofaktoren vorliegt.

Verlängerung der QT-Zeit: Ranolazin hemmt IKr und verlängert das QTc-Intervall dosisabhängig. Eine populationsbasierte Analyse kombinierter Daten von Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Steigung im Verhältnis von Plasmakonzentration zu korrigierter QT-Zeit (QTc-Zeit) auf 2,4 msec je 1000 ng/ml geschätzt wurde, was über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich etwa einer Zunahme von 2 – 7 msec entspricht. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit kongenitalem oder in der Familie aufgetretenem QT- Verlängerungssyndrom, bei Patienten mit bekanntermaßen erworbener Verlängerung des QT- Intervalls sowie bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das das QTc-Intervall beeinflusst, Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Bei Patienten, die mit CYP3A4- Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden, sollte Ranexa nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktionsstörungen: Die Nierenfunktion nimmt mit dem Alter ab. Daher ist es wichtig, während der Behandlung mit Ranolazin die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.2).

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung oder Aufwärtstitrierung von Ranolazin an Patienten, bei denen eine erhöhte Exposition erwartet wird:
- Begleitende Anwendung mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)
- Begleitende Anwendung von P-gp-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)
- Leichte Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)
- Leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 80 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
- Ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
- Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2)
- Patienten mit mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz (CHF; NYHA-Klassen III – IV) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Bei Patienten mit einer Kombination dieser Faktoren ist eine noch höhere Exposition zu erwarten. Das Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen ist wahrscheinlich. Wenn Ranexa bei Patienten angewendet wird, die eine Kombination von mehreren dieser Faktoren aufweisen, muss die

Überwachung auf unerwünschte Ereignisse häufig erfolgen, und – wenn erforderlich – die Dosis reduziert und die Behandlung abgebrochen werden.

Das Risiko, dass bei diesen Untergruppen eine erhöhte Exposition zu unerwünschten Ereignissen führt, ist bei Patienten mit fehlender CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer; poor metabolisers, PM) höher als bei Personen mit der Fähigkeit zur CYP2D6-Metabolisierung (extensive Metabolisierer, EM) (siehe Abschnitt 5.2). Den oben genannten Vorsichtsmaßnahmen liegt das Risiko bei einem CYP2D6-PM-Patienten zugrunde. Die Maßnahmen sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist. Bei Patienten mit dem CYP2D6-Status „EM“ sind Vorsichtsmaßnahmen in geringerem Maße erforderlich. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten ermittelt wurde (z. B. durch Genotypisierung) oder bekanntermaßen „EM“ ist, kann Ranexa bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, auch wenn bei ihnen eine Kombination von mehreren der oben genannten Risikofaktoren vorliegt.

Verlängerung der QT-Zeit: Ranolazin hemmt IKr und verlängert das QTc-Intervall dosisabhängig. Eine populationsbasierte Analyse kombinierter Daten von Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Steigung im Verhältnis von Plasmakonzentration zu korrigierter QT-Zeit (QTc-Zeit) auf 2,4 msec je 1000 ng/ml geschätzt wurde, was über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich etwa einer Zunahme von 2 – 7 msec entspricht. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit kongenitalem oder in der Familie aufgetretenem QT- Verlängerungssyndrom, bei Patienten mit bekanntermaßen erworbener Verlängerung des QT- Intervalls sowie bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das das QTc-Intervall beeinflusst, Vorsicht geboten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einem Verlust der Wirksamkeit führt. Bei Patienten, die mit CYP3A4- Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden, sollte Ranexa nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierenfunktionsstörungen: Die Nierenfunktion nimmt mit dem Alter ab. Daher ist es wichtig, während der Behandlung mit Ranolazin die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.8 und 5.2).

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Tartrazin (E 102): Dieses Arzneimittel enthält den Farbstoff Tartrazin (E 102), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Ranolazin

CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat des Cytochroms CYP3A4. CYP3A4- Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Ranolazin. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen kann auch die Möglichkeit des Auftretens von dosisabhängigen unerwünschten Ereignissen (z. B.
Übelkeit, Schwindel) zunehmen. Durch die begleitende Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte sich während der Ranolazin-Behandlung der AUC-Wert von Ranolazin um das 3,0- bis 3,9-Fache. Die Kombination von Ranolazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker CYP3A4- Inhibitor.

Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, verursacht dosisabhängig Erhöhungen der durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fließgleichgewicht um das 1,5- bis 2,4-Fache. Bei Patienten, die mit Diltiazem und anderen mittelstarken CYP3A4- Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Fluconazol) behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. P-gp-Inhibitoren (z. B. Ciclosporin, Verapamil) erhöhen den Plasmaspiegel von Ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fließgleichgewicht um das 2,2-Fache. Bei Patienten, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden, wird eine sorgfältige Titrierung der Ranexa-Dosis empfohlen. Möglicherweise kann eine Abwärtstitrierung von Ranexa erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) vermindert die Plasmakonzentrationen von Ranolazin im Fließgleichgewicht um etwa 95 %. Während der Verabreichung von CYP3A4- Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) sollte keine Behandlung mit Ranexa eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2D6-Inhibitoren: Da Ranolazin teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Ranolazin erhöhen. Der starke CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöhte bei einer Dosis von 20 mg einmal täglich die Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht bei einer Gabe von Ranolazin 1000 mg zweimal täglich durchschnittlich um das 1,2-Fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors zu einer Erhöhung des AUC-Werts von Ranolazin um etwa 62 % führen.

Auswirkungen von Ranolazin auf andere Arzneimittel

Ranolazin ist ein mittelstarker bis starker P-gp-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher die Plasmakonzentrationen von P-gp- oder CYP3A4-Substraten erhöhen. Arzneimittel, die durch P-gp transportiert werden, könnten in stärkerem Maße im Gewebe verteilt werden.

Eine Dosisanpassung kann bei CYP3A4-sensitiven Substraten (z. B. Simvastatin, Lovastatin) und CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus) erforderlich sein, da Ranexa die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Ranolazin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist.
Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentration von Metoprolol um das 1,8-Fache.
Deshalb kann während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa die Exposition von Metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (z. B. Propafenon und Flecainid, oder – zu einem geringeren Ausmaß – trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) erhöht sein. Daher kann eine geringere Dosierung dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Das Potenzial zur CYP2B6-Hemmung ist nicht beurteilt worden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2B6-Substraten (z. B. Bupropion, Efavirenz, Cyclophosphamid).

Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und Digoxin wurde eine Erhöhung der Digoxin- Plasmakonzentrationen um durchschnittlich das 1,5-Fache berichtet. Nach der Einleitung und der Beendigung einer Ranexa-Therapie sollten die Digoxin-Spiegel daher überwacht werden.

Simvastatin: Der Metabolismus und die Clearance von Simvastatin sind in hohem Maße von CYP3A4 abhängig. Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin- Lacton und Simvastatinsäure um etwa das 2-Fache. Das Auftreten einer Rhabdomyolyse wurde mit hohen Dosen von Simvastatin in Verbindung gebracht und nach Markteinführung sind Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten beobachtet worden, die Ranexa und Simvastatin erhalten haben. Die Dosis von Simvastatin ist bei Patienten, die Ranexa einnehmen, auf einmal täglich 20 mg zu begrenzen, unabhängig von der Ranexa-Dosis.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Cmax und die AUC von Atorvastatin 80 mg einmal täglich um das 1,4- bzw. 1,3-Fache und veränderte die Cmax und die AUC der Atorvastatin- Metabolite um weniger als 35 %. Eine Dosisbegrenzung von Atorvastatin und eine entsprechende

Überwachung der klinischen Parameter sind bei Patienten, die Ranexa einnehmen, in Erwägung zu ziehen.

Für andere Statine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin), ist eine Dosisbegrenzung bei Patienten, die Ranexa einnehmen, in Erwägung zu ziehen.

Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus: Bei Patienten wurden nach Einnahme von Ranexa erhöhte Plasmaspiegel von Tacrolimus, einem CYP3A4-Substrat, beobachtet. Es wird empfohlen, die Tacrolimus-Plasma-Spiegel bei gleichzeitiger Einnahme von Ranexa und Tacrolimus zu überwachen und die Tacrolimus-Dosierung entsprechend anzupassen. Dieses Vorgehen wird ebenfalls für andere CYP3A4-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Sirolimus, Everolimus) empfohlen.

Arzneimittel, die über den organischen Kationentransporter-2 (OCT2) transportiert werden: Die Plasmaspiegel von Metformin (1000 mg zweimal täglich) erhöhten sich um das 1,4- und 1,8-Fache bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zweimal täglich 500 mg bzw. 1000 mg Ranexa einnahmen.
Die Exposition anderer OCT2-Substrate, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Pindolol und Vareniclin, kann in ähnlichem Ausmaß beeinflusst werden.

Theoretisch besteht das Risiko, dass durch die gleichzeitige Behandlung mit Ranolazin und anderen, bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängernden Arzneimitteln eine pharmakodynamische Wechselwirkung verursacht werden könnte, die das potenzielle Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöht. Zu solchen Arzneimitteln gehören beispielsweise bestimmte Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), bestimmte Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid), Erythromycin und trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin, Doxepin, Amitriptylin).

Schwangerschaft: Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ranolazin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Embryotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ranexa darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ranolazin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten bei Ratten zeigten, dass Ranolazin in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ranexa darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität: Reproduktionsstudien an Tieren zeigten keine unerwünschten Effekte auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Effekt von Ranolazin auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Ranexa kann Schwindel, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Verwirrtheitszustände, gestörte Koordination, Halluzinationen verursachen (siehe Abschnitt 4.8), was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann.

In einer Verträglichkeitsstudie mit Angina-Patienten, bei der hohe Dosen oral verabreicht wurden, traten Schwindel, Übelkeit und Erbrechen abhängig von der Dosis häufiger auf. In einer Überdosierungsstudie mit intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden wurden zusätzlich zu diesen unerwünschten Ereignissen Diplopie, Lethargie und Synkope beobachtet. Im Falle einer Überdosis muss der Patient engmaschig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Ranolazin wird zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden, daher ist eine vollständige Entfernung durch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Zu den Erfahrungen nach Markteinführung gehören Berichte über absichtliche Überdosierung mit Ranexa allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln mit tödlichem Ausgang.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Herzmittel, ATC-Code: C01EB18

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Ranolazin ist weitestgehend unbekannt. Ranolazin hat möglicherweise antianginöse Wirkungen durch die Hemmung des späten Natriumstroms in die kardialen Zellen.
Dadurch wird die intrazelluläre Natriumakkumulation reduziert und infolge dessen die intrazelluläre Calciumüberladung verringert. Es wird angenommen, dass Ranolazin durch seine Reduktionswirkung auf den späten Natriumstrom dieses intrazelluläre Ionenungleichgewicht bei Ischämie vermindert.
Diese Reduktion der intrazellulären Calciumüberladung dürfte die myokardiale Relaxation verbessern und dadurch die diastolische linksventrikuläre Steifigkeit vermindern. Eine Open-Label-Studie an 5 Patienten mit QT-Verlängerungssyndrom (dabei LQT3 mit der Genmutation SCN5A ∆KPQ) ergab eine erhebliche Verkürzung des korrigierten QT-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen Relaxation und lieferte damit den klinischen Beweis für die Hemmung des späten Natriumstroms durch Ranolazin.

Diese Wirkungen sind unabhängig von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Vasodilatation.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hämodynamische Wirkungen: Bei Patienten, die in kontrollierten Studien entweder mit Ranolazin allein oder in Kombination mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln behandelt worden sind, wurde eine minimale Verminderung der durchschnittlichen Herzfrequenz (< 2 Schläge pro Minute) und des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (< 3 mmHg) beobachtet.

Elektrokardiografische Wirkungen: Bei mit Ranexa behandelten Patienten wurden dosis- und plasmakonzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich), Reduktionen der T-Wellen-Amplitude sowie in einigen Fällen

biphasische T-Wellen beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das Oberflächen-Elektrokardiogramm aus der Hemmung des schnellen Gleichrichter-Kaliumstroms resultieren, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verlängert, sowie aus der Hemmung des späten Natriumstroms, was das ventrikuläre Aktionspotenzial verkürzt. Eine Populationsanalyse kombinierter Daten von 1.308 Patienten und gesunden Probanden hat gezeigt, dass die QTc-Zeit gegenüber dem Basiswert um durchschnittlich 2,4 msec je 1.000 ng/ml Ranolazin-Plasmakonzentration anstieg.
Dieser Wert stimmt mit den Daten aus klinischen Pivot-Studien überein, in denen die durchschnittlichen Veränderungen des QTcF-Wertes (Fridericia-Formel) gegenüber dem Basiswert nach Dosierungen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1,9 bzw. 4,9 msec betrugen. Die Steigung ist steiler bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung.

Nach oraler Anwendung von Ranexa werden Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) normalerweise nach 2 bis 6 Stunden beobachtet. Das Fließgleichgewicht wird im Allgemeinen bei zweimal täglicher Dosierung innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Resorption: Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35 % bis 50 %, bei großer interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis.
Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1000 mg zweimal täglich vergrößerte sich die AUC im Fließgleichgewicht um das 2,5- bis 3-Fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fließgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1.770 (Std. abw. 1040) ng/ml. Der AUC0–12-Wert im Fließgleichgewicht betrug durchschnittlich 13.700 (Std. abw. 8290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.

Verteilung: Ranolazin wird zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an saures Alpha-1-Glykoprotein und schwach an Albumin. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss) beträgt etwa 180 l.

Elimination: Ranolazin wird hauptsächlich durch Metabolismus ausgeschieden. Weniger als 5 % der Dosis werden unverändert über den Harn und die Fäzes ausgeschieden. Nach Anwendung einer einzelnen oralen 500-mg-Dosis von [14C]-Ranolazin bei gesunden Probanden fanden sich 73 % der Radioaktivität im Harn und 25 % in den Fäzes.

Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit steigender Dosis ab. Die Eliminations- Halbwertszeit liegt nach intravenöser Anwendung bei etwa 2 – 3 Stunden. Nach oraler Anwendung von Ranolazin liegt die terminale Halbwertszeit im Fließgleichgewicht wegen der durch die Resorptionsrate begrenzten Ausscheidung bei etwa 7 Stunden.

Nach oraler Anwendung von Ranexa werden Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) normalerweise nach 2 bis 6 Stunden beobachtet. Das Fließgleichgewicht wird im Allgemeinen bei zweimal täglicher Dosierung innerhalb von 3 Tagen erreicht.

Resorption: Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Anwendung von Ranolazin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lag im Bereich von 35 % bis 50 %, bei großer interindividueller Variabilität. Die Ranexa-Exposition steigt stärker als proportional zur Dosis.
Bei einer Erhöhung der Dosis von 500 mg auf 1000 mg zweimal täglich vergrößerte sich die AUC im Fließgleichgewicht um das 2,5- bis 3-Fache. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden betrug der Cmax-Wert im Fließgleichgewicht nach einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich durchschnittlich etwa 1.770 (Std.abw. 1040) ng/ml. Der AUC0–12-Wert im Fließgleichgewicht betrug durchschnittlich 13.700 (Std.abw. 8290) ng × h/ml. Nahrung beeinflusst die Resorptionsrate und den Resorptionsgrad von Ranolazin nicht.

Verteilung: Ranolazin wird zu etwa 62 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an saures Alpha-1-Glykoprotein und schwach an Albumin. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss) beträgt etwa 180 l.

Elimination: Ranolazin wird hauptsächlich durch Metabolismus ausgeschieden. Weniger als 5 % der Dosis werden unverändert über den Harn und die Fäzes ausgeschieden. Nach Anwendung einer einzelnen oralen 500-mg-Dosis von [14C]-Ranolazin bei gesunden Probanden fanden sich 73 % der Radioaktivität im Harn und 25 % in den Fäzes.

Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit steigender Dosis ab. Die Eliminations- Halbwertszeit liegt nach intravenöser Anwendung bei etwa 2 – 3 Stunden. Nach oraler Anwendung von Ranolazin liegt die terminale Halbwertszeit im Fließgleichgewicht wegen der durch die Resorptionsrate begrenzten Ausscheidung bei etwa 7 Stunden.