Prucaloprid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Resolor ist für die symptomatische Behandlung chronischer Verstopfung bei Erwachsenen bestimmt, bei denen Laxativa keine ausreichende Wirkung erzielen.

Dosierung:
Erwachsene: 2 mg einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit, zu einer beliebigen Tageszeit.
Aufgrund der spezifischen Wirkungsweise von Prucaloprid (Anregung der propulsiven Motilität) wird durch eine Erhöhung der Tagesdosis auf über 2 mg voraussichtlich keine verstärkte Wirksamkeit erreicht.
Wenn die einmal tägliche Einnahme von Prucaloprid nach 4-wöchiger Behandlung keine Wirkung zeigt, sollte der Patient erneut untersucht und der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung überdacht werden.
Die Wirksamkeit von Prucaloprid wurde in doppelblinden placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten nachgewiesen. Eine Wirksamkeit über 3 Monate hinaus wurde in den placebokontrollierten Studien nicht gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Bei längerer Therapiedauer sollte der Nutzen der Behandlung in regelmäßigen Abständen einer Prüfung unterzogen werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (>65 Jahre): Die Anfangsdosis beträgt 1 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2); im Bedarfsfall kann die Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht werden.
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion: Die Dosis für Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/Min./1,73 m2) beträgt 1 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion: Patienten mit starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beginnen die Therapie mit 1 mg einmal täglich, wobei die Dosis

ggf. auf 2 mg gesteigert werden kann, wenn dies zur Verbesserung der Wirksamkeit notwendig ist und die 1-mg-Dosis gut vertragen wird (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche: Resolor sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Hinweise zur Anwendung
Zum Einnehmen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Dialysepflichtige Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
• Darmperforation oder Obstruktion infolge einer strukturellen oder funktionellen Erkrankung der Darmwand, obstruktiver Ileus, schwere entzündliche Erkrankungen des Darmtraktes wie beispielsweise Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und toxisches Megakolon/Megarektum.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In einer kombinierten Analyse von 17 placebokontrollierten Doppelblindstudien wurde Resolor bei etwa 3.300 Patienten mit chronischer Verstopfung oral angewendet. Von diesen erhielten über 1.500 Patienten Resolor in der empfohlenen Dosis von 2 mg pro Tag, während etwa 1.360 Patienten mit 4 mg Prucaloprid pro Tag behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Resolor-Therapie (2 mg) sind Kopfschmerz (17,8%) und Magen-Darm-Symptome (Bauchschmerzen (13,7%), Übelkeit (13,7%) und Durchfall (12,0%)). Die Nebenwirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und verschwinden im Allgemeinen bei wiederholter Anwendung innerhalb weniger Tage. Gelegentlich sind weitere Nebenwirkungen aufgetreten. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis moderat ausgeprägt.
Tabellarische Darstellung der unerwünschten Ereignisse
In kontrollierten klinischen Studien sind bei Anwendung der empfohlenen Dosis von 2 mg folgende Nebenwirkungen aufgetreten, deren Häufigkeit folgendermaßen aufgeschlüsselt ist: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten werden anhand der kombinierten Analyse von 17 placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien berechnet.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) im Zusammenhang mit Resolor System/Organklasse Vorkommenskategorie Unerwünschte Arzneimittelwirkung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Appetit vermindert Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz Häufig Schwindelgefühl Gelegentlich Tremor, Migräne Herzerkrankungen Gelegentlich Palpitationen Erkrankungen der Ohren und Störungen des Labyrinthsystems Gelegentlich Schwindel Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerz Häufig Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz, Gastrointestinalgeräusche anomal Gelegentlich rektale Blutung Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Pollakisurie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung Gelegentlich Fieber, Unwohlsein Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Nach dem ersten Behandlungstag war die Häufigkeit des Auftretens der häufigsten Nebenwirkungen bei Anwendung von Resolor ähnlich wie in der Placebogruppe (nicht mehr als 1 % Differenz zwischen der Inzidenz bei Anwendung von Prucaloprid und jener bei Placebogabe), mit der

Ausnahme, dass Übelkeit und Durchfall während der Therapie mit Resolor häufiger auftraten, die Unterschiede zwischen den Armen jedoch weniger ausgeprägt waren (Unterschiede zwischen der Inzidenz bei Anwendung von Resolor und jener bei Placebogabe: 1,3 % bzw. 3,4 %).
Palpitationen traten bei 0,7 % der Patienten auf, die Placebo erhielten, bei 0,9 % der mit 1 mg Prucaloprid behandelten Patienten, bei 0,9 % der mit 2 mg Prucaloprid behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit 4 mg Prucaloprid behandelten Patienten. Die meisten Patienten setzen die Behandlung mit Prucaloprid fort. Wie jedes neue Symptom sollten die Patienten auch das Auftreten von Palpitationen mit ihrem Arzt besprechen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In einer kombinierten Analyse von 17 placebokontrollierten Doppelblindstudien wurde Resolor bei etwa 3.300 Patienten mit chronischer Verstopfung oral angewendet. Von diesen erhielten über 1.500 Patienten Resolor in der empfohlenen Dosis von 2 mg pro Tag, während etwa 1.360 Patienten mit 4 mg Prucaloprid pro Tag behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Resolor-Therapie (2 mg) sind Kopfschmerz (17,8%) und Magen-Darm-Symptome (Bauchschmerzen (13,7%), Übelkeit (13,7%) und Durchfall (12,0%)). Die Nebenwirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und verschwinden im Allgemeinen bei wiederholter Anwendung innerhalb weniger Tage. Gelegentlich sind weitere Nebenwirkungen aufgetreten. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis moderat ausgeprägt.
Tabellarische Darstellung der unerwünschten Ereignisse
In kontrollierten klinischen Studien sind bei Anwendung der empfohlenen Dosis von 2 mg folgende Nebenwirkungen aufgetreten, deren Häufigkeit folgendermaßen aufgeschlüsselt ist: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten werden anhand der kombinierten Analyse von 17 placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien berechnet.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) im Zusammenhang mit Resolor System/Organklasse Vorkommenskategorie Unerwünschte Arzneimittelwirkung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Appetit vermindert Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz Häufig Schwindelgefühl Gelegentlich Tremor, Migräne Herzerkrankungen Gelegentlich Palpitationen Erkrankungen der Ohren und Störungen des Labyrinthsystems Gelegentlich Schwindel Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerz Häufig Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz, Gastrointestinalgeräusche anomal Gelegentlich rektale Blutung Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Pollakisurie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung Gelegentlich Fieber, Unwohlsein Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Nach dem ersten Behandlungstag war die Häufigkeit des Auftretens der häufigsten Nebenwirkungen bei Anwendung von Resolor ähnlich wie in der Placebogruppe (nicht mehr als 1 % Differenz zwischen der Inzidenz bei Anwendung von Prucaloprid und jener bei Placebogabe), mit der Ausnahme, dass Übelkeit und Durchfall während der Therapie mit Resolor häufiger auftraten, die

Unterschiede zwischen den Armen jedoch weniger ausgeprägt waren (Unterschiede zwischen der Inzidenz bei Anwendung von Resolor und jener bei Placebogabe: 1,3 % bzw. 3,4 %).
Palpitationen traten bei 0,7 % der Patienten auf, die Placebo erhielten, bei 0,09 % der mit 1 mg Prucaloprid behandelten Patienten, bei 0,9 % der mit 2 mg Prucaloprid behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit 4 mg Prucaloprid behandelten Patienten. Die meisten Patienten setzen die Behandlung mit Prucaloprid fort. Wie jedes neue Symptom sollten die Patienten auch das Auftreten von Palpitationen mit ihrem Arzt besprechen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Prucaloprid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine Dosis von 1 mg empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist Resolor mit Vorsicht zu verordnen, weil nur begrenzte Daten über die Behandlung von Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Resolor in der Anwendung bei Patienten mit schwerer und klinisch instabiler Begleitkrankheit (z. B. Herzkreislauf- oder Lungenkrankheit, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, Krebs oder AIDS und anderen endokrinen Erkrankungen) liegen nur begrenzte Informationen vor. Wenn Resolor Patienten mit solchen Erkrankungen verschrieben wird, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Anwendung von Resolor bei Patienten mit Arrhythmien oder ischämischer Herzkrankheit.
Bei starkem Durchfall kann die Wirksamkeit oraler Empfängnisverhütungsmittel vermindert sein, und es wird empfohlen, eine zusätzliche Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden, um ein mögliches Versagen der oralen Empfängnisverhütung zu verhindern (siehe die Verschreibungsinformationen zu dem oralen Empfängnisverhütungsmittel).
Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Prucaloprid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine Dosis von 1 mg empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist Resolor mit Vorsicht zu verordnen, weil nur begrenzte Daten über die Behandlung von Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Resolor in der Anwendung bei Patienten mit schwerer und klinisch instabiler Begleitkrankheit (z. B. Herzkreislauf- oder Lungenkrankheit, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, Krebs oder AIDS und anderen endokrinen Erkrankungen) liegen nur begrenzte Daten vor. Wenn Resolor Patienten mit solchen Erkrankungen verschrieben wird, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Anwendung von Resolor bei Patienten mit Arrhythmien oder ischämischer Herzkrankheit.
Bei starkem Durchfall kann die Wirksamkeit oraler Empfängnisverhütungsmittel vermindert sein, und es wird empfohlen, eine zusätzliche Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden, um ein mögliches Versagen der oralen Empfängnisverhütung zu verhindern (siehe die Verschreibungsinformationen zu dem oralen Empfängnisverhütungsmittel).
Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Prucaloprid hat ein niedriges pharmakokinetisches Wechselwirkungspotenzial. Es wird zum großen Teil (etwa 60 % der Dosis) unverändert im Urin ausgeschieden; die Metabolisierung in vitro ist sehr langsam.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Prucaloprid in therapeutisch relevanten Konzentrationen keine spezifischen CYP450-Aktivitäten in den humanen Lebermikrosomen hemmt.
Wenngleich Prucaloprid ein schwaches Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) sein kann, tritt bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von P-gp ein.

Wirkungen von Prucaloprid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Prucaloprid und Erythromycin wurde ein 30%iger Anstieg der Erythromycin-Plasmakonzentrationen festgestellt. Der für diese Wechselwirkung verantwortliche Mechanismus ist bislang noch nicht geklärt.
Prucaloprid hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Warfarin, Digoxin, Alkohol und Paroxetin oder oralen Kontrazeptiva.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Prucaloprid
Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), ein starker Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Prucaloprid um etwa 40 %. Dieser Effekt ist zu klein, um klinisch von Bedeutung zu sein. Wechselwirkungen in ähnlicher Größenordnung können auch mit anderen starken Inhibitoren von P-gp, wie beispielsweise mit Verapamil, Cyclosporin A und Chinidin, erwartet werden.
Probenecid, Cimetidin, Erythromycin und Paroxetin in therapeutischen Dosen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prucaloprid.

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Prucaloprid eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Prucaloprid bei schwangeren Frauen vor. In klinischen Studien sind Fälle von Spontanaborten aufgetreten, deren Zusammenhang mit der Anwendung von Prucaloprid jedoch bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren nicht geklärt ist.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen im Zusammenhang mit Reproduktionstoxizität schließen (einschließlich Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung) (siehe Abschnitt 5.3). Resolor wird während einer Schwangerschaft und für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung betreiben, nicht empfohlen.
Stillzeit
Eine Humanstudie hat gezeigt, dass Prucaloprid in der Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht davon auszugehen, dass Resolor in therapeutischen Dosen Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge hat. Aufgrund fehlender Humandaten von Frauen, die unter der Anwendung von Resolor ein Kind stillen, sollte die Entscheidung getroffen werden, abzustillen oder die Resolor- Therapie einzustellen. Dabei müssen die Vorteile des Stillens für das Kind gegenüber den Vorteilen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden.
Fertilität
Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bestehen.

Maschinen
Resolor kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da in klinischen Studien insbesondere am ersten Tag der Behandlung Schwindel und Müdigkeit beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie bei gesunden Freiwilligen wurde die Behandlung mit Prucaloprid bei Anwendung eines Dosierungsplans mit Dosiserhöhung auf bis zu 20 mg einmal täglich (das 10-Fache der empfohlenen therapeutischen Dosis) gut vertragen. Eine Überdosierung kann zu Symptomen infolge einer Überhöhung der bekannten pharmakodynamischen Wirkungen von Prucaloprid führen, wie beispielsweise zu Kopfschmerz, Übelkeit und Durchfall. Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Resolor. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden, und im Bedarfsfall sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Hoher Flüssigkeitsverlust bei Durchfall oder Erbrechen kann den Ausgleich von Störungen des Elektrolythaushalts erforderlich machen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Laxanzien, ATC-Code: A06AX05.
Wirkmechanismus
Prucaloprid ist ein Dihydrobenzofurancarboxamid mit prokinetischer Aktivität im Magen-Darm-Trakt.
Es handelt sich dabei um einen selektiven Serotonin(5-HT4)-Rezeptoragonisten mit hoher Affinität, was seine prokinetischen Wirkungen erklären dürfte. In vitro wurde nur bei Konzentrationen, die seine 5-HT4-Rezeptoraffinität um mindestens das 150-Fache überschritten, eine Affinität für andere Rezeptoren festgestellt. In Dosen über 5 mg/kg (mindestens das 30- bis 70-Fache der klinischen Dosis) löste Prucaloprid bei Ratten in vivo eine Hyperprolaktinämie infolge einer antagonistischen Wirkung am D2-Rezeptor aus.
Bei Hunden verändert Prucaloprid das Motilitätsmuster im Kolon durch Stimulation des Serotonin- 5-HT4-Rezeptors: Es regt die proximale Kolonmotilität an, verstärkt die gastroduodenale Motilität und beschleunigt die verzögerte Magenentleerung. Darüber hinaus werden durch Prucaloprid Giant Migrating Contractions (GMC) verursacht. Diese entsprechen den Massenbewegungen im Kolon beim Menschen und stellen die wichtigste vorwärtsgerichtete Kraft zur Darmentleerung dar. Beim Hund können die im Magen-Darm-Trakt beobachteten Effekte mit selektiven 5-HT4-Rezeptorantagonisten blockiert werden, was deutlich macht, dass die beobachteten Effekte über die selektive Wirkung auf 5-HT4-Rezeptoren vonstattengehen.
In einer offenen, randomisierten Crossover-Studie mit verblindeter Auswertung zur Untersuchung der Wirkung von Prucaloprid 2 mg und eines osmotischen Laxativums sind diese pharmakodynamischen Wirkungen von Prucaloprid bei menschlichen Probanden mit chronischer Obstipation bestätigt worden. Mit Hilfe der Manometrie wurden in dieser Studie anhand der Anzahl hochamplitudiger

propagierender Kontraktionen des Kolons (HAPCs, auch als große migrierende Kontraktionen bezeichnet) die Wirkung auf die Kolonmotilität bestimmt. Die Messungen der Anzahl von HAPCs während der ersten 12 Stunden nach Einnahme des Prüfpräparates haben gezeigt, dass im Vergleich zu einer Obstipationstherapie durch osmotische Wirkung die Darmmotilität durch die prokinetische Stimulation mit Prucaloprid erhöht wurde. Es wurde nicht untersucht, inwieweit dieser Wirkmechanismus im Vergleich mit anderen Laxativa klinisch relevant oder von Nutzen ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene Patienten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Laxanzien, ATC-Code: A06AX05.
Wirkmechanismus
Prucaloprid ist ein Dihydrobenzofurancarboxamid mit prokinetischer Aktivität im Magen-Darm-Trakt.
Es handelt sich dabei um einen selektiven Serotonin(5-HT4)-Rezeptoragonisten mit hoher Affinität, was seine prokinetischen Wirkungen erklären dürfte. In vitro wurde nur bei Konzentrationen, die seine 5-HT4-Rezeptoraffinität um mindestens das 150-Fache überschritten, eine Affinität für andere Rezeptoren festgestellt. In Dosen über 5 mg/kg (mindestens das 30- bis 70-Fache der klinischen Dosis) löste Prucaloprid bei Ratten in vivo eine Hyperprolaktinämie infolge einer antagonistischen Wirkung am D2-Rezeptor aus.
Bei Hunden verändert Prucaloprid das Motilitätsmuster im Kolon durch Stimulation des Serotonin- 5-HT4-Rezeptors: Es regt die proximale Kolonmotilität an, verstärkt die gastroduodenale Motilität und beschleunigt die verzögerte Magenentleerung. Darüber hinaus werden durch Prucaloprid Giant Migrating Contractions (GMC) verursacht. Diese entsprechen den Massenbewegungen im Kolon beim Menschen und stellen die wichtigste vorwärtsgerichtete Kraft zur Darmentleerung dar. Beim Hund können die im Magen-Darm-Trakt beobachteten Effekte mit selektiven 5-HT4-Rezeptorantagonisten blockiert werden, was deutlich macht, dass die beobachteten Effekte über die selektive Wirkung auf 5-HT4-Rezeptoren vonstattengehen.
In einer offenen, randomisierten Crossover-Studie mit verblindetem Ableser zur Untersuchung der Wirkung von Prucaloprid 2 mg und eines osmotischen Laxativums auf die anhand der Anzahl hochamplitudiger propagierender Kontraktionen des Kolons (HAPCs, auch als große migrierende Kontraktionen bezeichnet) bestimmte Kolonmotilität sind diese pharmakodynamischen Wirkungen von Prucaloprid bei menschlichen Probanden mit chronischer Obstipation mithilfe von Manometrie

bestätigt worden. Die Messungen der Anzahl von HAPCs während der ersten 12 Stunden nach Einnahme des Prüfpräparates haben gezeigt, dass im Vergleich zu einer Obstipationstherapie durch osmotische Wirkung die Darmmotilität durch die prokinetische Stimulation mit Prucaloprid erhöht wurde. Es wurde nicht untersucht, inwieweit dieser Wirkmechanismus im Vergleich mit anderen Laxativa klinisch relevant oder von Nutzen ist.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene Patienten
Die Wirksamkeit von Resolor wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 12 Wochen bei Patienten mit chronischer Verstopfung (n=1.279 unter Resolor-Behandlung, 1.124 Frauen, 155 Männer) ermittelt. Die in jeder dieser drei Studien untersuchte Resolor-Dosis betrug 2 mg und 4 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil (%) der Patienten, bei denen eine Normalisierung der Darmbewegungen erzielt wurde. Diese war definiert als im Durchschnitt mindestens drei spontane vollständige Stuhlentleerungen (SVSE) pro Woche im Verlauf des 12-wöchigen Behandlungszeitraums.

Resorption
Prucaloprid wird rasch absorbiert; nach einer oralen Einzeldosis von 2 mg an gesunde Probanden wurde innerhalb von 2-3 Stunden Cmax erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt >90 %.

Der gleichzeitige Verzehr von Nahrungsmitteln hat keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Prucaloprid.
Verteilung
Prucaloprid verteilt sich gleichmäßig und hat im Steady-State ein Verteilungsvolumen (Vdss) von 567 Litern. Die Proteinbindung im Plasma liegt bei ca. 30 %.
Biotransformation
Der Metabolismus ist nicht der wichtigste Ausscheidungsweg von Prucaloprid. In vitro ist der menschliche Lebermetabolismus sehr langsam, und es sind nur geringe Mengen an Metaboliten vorhanden. In einer Studie mit oraler Dosisgabe von radioaktiv markiertem Prucaloprid beim Menschen wurden im Harn und in der Fäzes kleine Mengen von sieben Metaboliten festgestellt. Der quantitativ bedeutsamste Metabolit in den Exkreten, R107504, machte 3,2% bzw. 3,1% der Dosis im Harn und den Fäzes aus. Weitere im Harn und in den Fäzes identifizierte und quantifizierte Metaboliten waren R084536 (Bildung durch N-Dealkylierung), der 3% der Dosis ausmacht, sowie Produkte der Hydroxylierung (3% der Dosis) und der N-Oxidation (2% der Dosis). Etwa 92-94 % der Gesamtradioaktivität im Plasma stammte von dem unveränderten Wirkstoff. Die Metaboliten R107504, R084536 und R104065 (Bildung durch O-Demethylierung) wurde in geringen Mengen im Plasma festgestellt.
Elimination