Prasugrel: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Efient ist in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) angezeigt zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom (d. h. instabiler Angina pectoris, Nicht-ST- (Strecken-)Hebungsinfarkt [UA/NSTEMI] oder ST- (Strecken-)Hebungsinfarkt [STEMI]) mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention (PCI).

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung

Erwachsene
Efient sollte mit einer einzelnen 60 mg Aufsättigungsdosis begonnen und dann mit einer Erhaltungsdosis von einmal täglich 10 mg fortgesetzt werden. Bei UA/NSTEMI Patienten, bei denen die Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme durchgeführt wird, sollte die Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Patienten, die Efient einnehmen, müssen außerdem täglich ASS (75 mg bis 325 mg) einnehmen.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), bei denen eine PCI durchgeführt wurde, kann das vorzeitige Absetzen der antithrombotischen Arzneimittel, einschließlich Efient, zu einem erhöhten Risiko von Thrombosen, Myokardinfarkt oder Tod aufgrund der beim Patienten zugrunde liegenden Erkrankung führen. Es wird eine Therapiedauer von bis zu 12 Monaten empfohlen, es sei denn, das Absetzen von Efient ist klinisch indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten ≥ 75 Jahre
Im Allgemeinen wird die Efient-Behandlung von Patienten, die 75 Jahre und älter sind, nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt (siehe Abschnitt 4.4) die Behandlung eines Patienten in der Altersgruppe ≥ 75 Jahre für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60 mg Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg verschrieben werden. Patienten, die 75 Jahre und älter sind, haben eine größere Empfindlichkeit gegenüber Blutungen und eine höhere Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Prasugrel (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Patienten mit einem Gewicht < 60 kg
Efient sollte mit einer einzelnen 60 mg Aufsättigungsdosis begonnen und dann mit einer Erhaltungsdosis von 5 mg einmal täglich fortgesetzt werden. Eine Erhaltungsdosis von 10 mg wird nicht empfohlen. Dies ist bedingt durch eine erhöhte Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Prasugrel und einem erhöhten Risiko für Blutungen bei Patienten mit einem Gewicht < 60 kg, die einmal täglich 10 mg erhielten, verglichen mit Patienten ≥ 60 kg (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt eingeschränkte therapeutische Erfahrungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung
Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class A und B) (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt eingeschränkte therapeutische Erfahrungen bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4). Efient ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efient bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Bei Kindern mit Sichelzellanämie stehen begrenzte Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Efient kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Einnahme einer 60 mg Prasugrel Aufsättigungsdosis im nüchternen Zustand bietet die schnellste Möglichkeit des Einsetzens der Wirkung (siehe Abschnitt 5.2). Die Tablette nicht zerkleinern oder teilen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Aktive pathologische Blutung.
Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese.
Schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), bei denen eine PCI durchgeführt wurde, wurde in einer Clopidogrel kontrollierten Studie (TRITON) gezeigt, in der 6741 Patienten mit Prasugrel (60 mg Aufsättigungsdosis und 10 mg einmal täglich als Erhaltungsdosis) für median 14,5 Monate (5802 Patienten wurden über 6 Monate und 4136 Patienten für mehr als 1 Jahr) behandelt wurden. Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag für Prasugrel bei 7,2 % und für Clopidogrel bei 6,3 %. Von diesen waren Blutungen die häufigste Nebenwirkung bei beiden Arzneimitteln, die zur Beendigung der Studienmedikationseinnahme führte (2,5 % bei Prasugrel und 1,4 % bei Clopidogrel).

Blutungen
Nicht durch koronare Bypass-Operation bedingte Blutung
Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der nicht durch CABG (Coronary Artery Bypass Graft) bedingten Blutungsereignisse von Patienten aus der TRITON-Studie. Die Inzidenz von nicht-CABG bedingten TIMI-Major-Blutungen, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlich verlaufender wie auch TIMI-Minor-Blutungen, war im Vergleich zu Clopidogrel in der UA/NSTEMI und in der ACS-Gesamtpopulation bei Patienten, die mit Prasugrel behandelt wurden, statisch signifikant höher.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der STEMI Population. Spontane Blutungen waren am häufigsten im Gastrointestinaltrakt (1,7 % bei Prasugrel und 1,3 % bei Clopidogrel); provozierte Blutungen waren am Häufigsten an der arteriellen Punktionsstelle lokalisiert (1,3 % bei Prasugrel und 1,2 % bei Clopidogrel).

Tabelle 1: Inzidenz von nicht durch CABG bedingten Blutungsereignissena (% Patienten) a Zentral zugeordnete Ereignisse definiert durch die Kriterien der ‘Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) - Study Group’.
b Andere Standardtherapien wurden angewendet soweit angemessen.
c Jede intrakranielle Blutung oder jede klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Hämoglobinabfall ≥ 5 g/dl verbunden war.
d Lebensbedrohliche Blutung ist eine Untergruppe der TIMI-Major-Blutungen und schließt die darunter nachfolgenden eingerückten Typen ein. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt sein.
e ICH = Intrakranielle Blutung (intracranial haemorrhage) f Klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Abfall von Hämoglobin von ≥ 3 g/dl, aber < 5 g/dl verbunden war.

Ereignis
ACS gesamt
UA/NSTEMI
STEMI
Prasugrelb
+ASS
(N=6741)
Clopidogrelb
+ASS
(N=6716)
Prasugrelb
+ASS
(N=5001)
Clopidogrelb
+ASS
(N=4980)
Prasugrelb
+ASS
(N=1740)
Clopidogrelb
+ASS
(N=1736)
TIMI-Major-
Blutungenc
2,2
1,7
2,2
1,6
2,2
2,0
Lebensbedrohlichd
1,3
0,8
1,3
0,8
1,2
1,0
Tödlich
0,3
0,1
0,3
0,1
0,4
0,1
Symptomatische intrakranielle
Blutung (ICHe)
0,3
0,3
0,3
0,3
0,2
0,2
Einsatz von
Inotropika notwendig
0,3
0,1
0,3
0,1
0,3
0,2
Operativer Eingriff notwendig
0,3
0,3
0,3
0,3
0,1
0,2
Transfusion notwendig
(≥ 4 Einheiten)
0,7
0,5
0,6
0,3
0,8
0,8
TIMI-Minor-
Blutungenf
2,4
1,9
2,3
1,6
2,7
2,6

Patienten ≥ 75 Jahre
Nicht-CABG-bedingte TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen:

Alter
Prasugrel 10 mg
Clopidogrel 75 mg
≥ 75 Jahre (N=1785)*
9,0 % (1,0 % tödlich)
6,9 % (0,1 % tödlich)
< 75 Jahre (N=11672)*
3,8 % (0,2 % tödlich)
2,9 % (0,1 % tödlich)
< 75 Jahre (N=7180)**
2,0 % (0,1 % tödlich)a
1,3 % (0,1 % tödlich)

Prasugrel 5 mg
Clopidogrel 75 mg
≥ 75 Jahre (N=2060)**
2,6 % (0,3 % tödlich)
3,0 % (0,5 % tödlich)
*TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde.
**TRILOGY-ACS Studie mit Patienten, bei denen keine PCI durchgeführt wurde (siehe 5.1):
a10 mg Prasugrel; 5 mg Prasugrel wenn < 60 kg

Patienten < 60 kg
Nicht-CABG-bedingte TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen:

Gewicht
Prasugrel 10 mg
Clopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=664)*
10,1 % (0 % tödlich)
6,5 % (0,3 % tödlich)
≥ 60 kg (N=12672)*
4,2 % (0,3 % tödlich)
3,3 % (0,1 % tödlich)
≥ 60 kg (N=7845)**
2,2 % (0,2 % tödlich)a
1,6 % (0,2 % tödlich)

Prasugrel 5 mg
Clopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=1391)**
1,4 % (0,1 % tödlich)
2,2 % (0,3 % tödlich)
*TRITON Studie mit ACS Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wurde.
**TRILOGY-ACS Studie mit Patienten, bei denen keine PCI durchgeführt wurde (siehe 5.1):
a10 mg Prasugrel; 5 mg Prasugrel wenn ≥ 75 Jahre alt

Patienten ≥ 60 kg und Alter < 75 Jahre
Bei Patienten ≥ 60 kg und Alter < 75 Jahre war der Anteil der nicht-CABG-bedingten TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen 3,6 % für Prasugrel und 2,8 % für Clopidogrel. Der Anteil tödlich verlaufender Blutungen war 0,2 % für Prasugrel und 0,1 % für Clopidogrel.

CABG-bedingte Blutung
In der klinischen Phase 3 Studie wurde bei 437 Patienten im Rahmen der Studie eine CABG durchgeführt. Bei diesen Patienten lag der Anteil der CABG-bedingten TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen bei 14,1 % in der Prasugrel-Gruppe und bei 4,5 % in der Clopidogrel-Gruppe.
Das höhere Risiko für Blutungsereignisse blieb bei Studienteilnehmern, die mit Prasugrel behandelt wurden, nach der letzten Einnahme der Studienmedikation bis zu 7 Tage bestehen. Bei Patienten, die Thienopyridine innerhalb der letzten 3 Tage vor der CABG erhielten, lag die Häufigkeit der TIMI-Major- oder TIMI-Minor-Blutungen bei 26,7 % (12 von 45 Patienten) in der Prasugrel-Gruppe, verglichen mit 5,0 % (3 von 60 Patienten) in der Clopidogrel-Gruppe. Bei Patienten, die ihre letzte Dosis Thienopyridin innerhalb der letzten 4-7 Tage vor der CABG erhielten, verringerte sich die Häufigkeit auf 11,3 % (9 von 80 Patienten) in der Prasugrel-Gruppe und 3,4 % (3 von 89 Patienten) in der Clopidogrel-Gruppe. Mehr als 7 Tage nach Therapie-Ende war der beobachtete Anteil der CABG-bedingten Blutungen zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungsrisiko im Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei NSTEMI Patienten.
In einer klinischen Studie mit NSTEMI Patienten (ACCOAST Studie), wurden die Patienten für eine Koronarangiographie innerhalb von 2-48 Stunden nach Randomisierung vorgesehen. Die Patienten erhielten eine 30 mg Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der Koronarangiographie verabreicht wurde, gefolgt von einer weiteren 30 mg Aufsättigungsdosis zum Zeitpunkt der PCI. Dies führte zu einem erhöhten Risiko für nicht CABG bedingte peri-prozedurale Blutungen und hatte keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu den Patienten, die eine 60 mg Aufsättigungsdosis zum Zeitpunkt der PCI erhielten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Die nicht CABG bedingten TIMI Blutungsraten der Patienten nach 7 Tagen waren wie folgt:

Ereignis
Prasugrel vor der
Koronar- angiographiea

(N=2037)
%
Prasugrel zum
Zeitpunkt der
PCIa
(N=1996)
%
TIMI- Major-Blutungb
1,3
0,5
Lebensbedrohlichc
0,8
0,2
Tödlich
0,1
0,0
Symptomatische intrakranielle Blutung (ICH)d
0,0
0,0
Einsatz von Inotropika notwendig
0,3
0,2
Operativer Eingriff notwendig
0,4
0,1
Transfusion notwendig (≥ 4 Einheiten)
0,3
0,1
TIMI-Minor-Blutunge
1,7
0,6

aAndere Standardtherapien wurden angewendet soweit angemessen. Der klinische Prüfplan sah für alle Patienten eine tägliche Verabreichung von Acetylsalicylsäure (ASS) und eine Prasugrel Erhaltungsdosis vor.
bJede intrakranielle Blutung oder jede klinisch sichtbare Blutung, die mit einem Hämoglobinabfall ≥ 5 g/dl verbunden war.
cLebensbedrohliche Blutung ist eine Untergruppe der TIMI-Major-Blutungen und schließt die darunter nachfolgenden eingerückten Typen ein. Patienten können in mehr als einer Zeile aufgeführt sein.
dICH= Intrakranielle Blutung (intracranial haemorrhage) eKlinisch sichtbare Blutung, die mit einem Abfall von Hämoglobin von ≥ 3 g/dl, aber < 5 g/dl verbunden war.

Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen
Tabelle 2 fasst die nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifizierten, hämorrhagischen und nicht-hämorrhagischen Nebenwirkungen aus der TRITON Studie bzw. aus Spontanberichten zusammen. Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Hämorrhagische und nicht-hämorrhagische Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie

Thrombozytopenie
Thrombotisch- thrombozytope- nische Purpura
(TTP) – siehe
Abschnitt 4.4
Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfindlich- keitsreaktion einschließlich
Angioödem

Augenerkrankungen

Augenblutung

Gefäßerkrankungen
Hämatom

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Epistaxis

Bluthusten

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale
Blutung
Retroperitoneale
Hämorrhagie
Rektale
Hämorrhagie
Blutstuhl
Zahnfleischbluten

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes
Hautausschlag
Ekchymose

Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Hämaturie

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Hämatom an der
Punktionsstelle
Blutung an der
Punktionsstelle

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Bluterguss nach stumpfer äußerer
Einwirkung
Blutung nach
Eingriff
Subkutanes
Hämatom

Bei Patienten mit oder ohne TIA oder Schlaganfall in der Anamnese traten Schlaganfälle in der klinischen Phase 3 Studie wie folgt auf (siehe Abschnitt 4.4):

TIA oder Schlaganfall in der Anamnese
Prasugrel
Clopidogrel
Ja (N=518)
6,5 % (2,3 % ICH*)
1,2 % (0 % ICH*)
Nein (N=13090)
0,9 % (0,2 % ICH*)
1,0 % (0,3 % ICH*)

* ICH = Intrakranielle Blutung (intracranial haemorrhage)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Blutungsrisiko
In der klinischen Phase 3 Studie (TRITON) waren die Hauptausschlusskriterien: erhöhtes Blutungsrisiko, Anämie, Thrombozytopenie, pathologischer intrakranieller Befund in der Anamnese.
Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen eine PCI durchgeführt wurde und die mit Efient und ASS behandelt wurden, zeigten ein erhöhtes Risiko für Major- und Minor-Blutungen der TIMI Klassifikation. Daher sollte die Einnahme von Efient bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen im Hinblick auf die Prävention von ischämischen Ereignissen das Risiko für schwerwiegende Blutungen überwiegen kann. Diese Einschränkungen gelten besonders für Patienten:
• ≥ 75 Jahre (siehe unten).
• mit einer Blutungsneigung (z. B. durch ein kürzlich erlittenes Trauma, kürzlich vorgenommene Operation, kürzlich aufgetretene oder wieder auftretende gastrointestinale Blutung oder ein akutes Magengeschwür).
• mit einem Körpergewicht < 60 kg (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei diesen Patienten wird die 10 mg Erhaltungsdosis nicht empfohlen. Es sollte eine 5 mg Erhaltungsdosis eingenommen werden.
• die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das Risiko für Blutungen erhöhen können, einschließlich oraler Antikoagulantien, Clopidogrel, nicht-steroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) und Fibrinolytika.

Für Patienten mit aktiven Blutungen, bei denen eine Umkehrung der pharmakologischen Wirkung von Efient erforderlich ist, kann eine Thrombozyten-Transfusion angebracht sein.

Die Anwendung von Efient bei Patienten ≥ 75 Jahre wird im Allgemeinen nicht empfohlen und sollte nur mit Vorsicht nach einer sorgfältigen, individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung durch den verschreibenden Arzt erfolgen, wenn der Nutzen im Hinblick auf die Prävention von ischämischen Ereignissen das Risiko für schwerwiegende Blutungen überwiegen kann. In der klinischen Phase 3 Studie hatten diese Patienten im Vergleich zu Patienten < 75 Jahre ein höheres Risiko für Blutungen, einschließlich letaler Blutungen. Bei Verschreibung sollte eine herabgesetzte Erhaltungsdosis von 5 mg verwendet werden, die 10 mg Erhaltungsdosis wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die therapeutische Erfahrung mit Prasugrel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschließlich ESRD) und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Diese Patienten können ein erhöhtes Blutungsrisiko haben. Daher sollte die Prasugrel Anwendung bei diesen Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.

Patienten müssen darüber informiert werden, dass es länger dauern kann bis Blutungen aufhören, wenn sie Prasugrel (in Kombination mit ASS) einnehmen und, dass sie jede außergewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) ihrem Arzt mitteilen sollen.

Blutungsrisiko im Zusammenhang mit dem Zeitpunkt der Verabreichung der Aufsättigungsdosis bei NSTEMI Patienten In einer klinischen Studie mit NSTEMI Patienten (ACCOAST Studie), wurden die Patienten für eine Koronarangiographie innerhalb von 2-48 Stunden nach Randomisierung vorgesehen. Eine Prasugrel Aufsättigungsdosis, die durchschnittlich 4 Stunden vor der Koronarangiographie verabreicht wurde, führte zu einem erhöhten Risiko für schwere und leichte peri-prozedurale Blutungen im Vergleich mit einer Aufsättigungsdosis, die zum Zeitpunkt der PCI gegeben wurde.
Daher sollte bei UA/NSTEMI Patienten, bei denen die Koronarangiographie innerhalb von 48 Stunden nach Krankenhausaufnahme durchgeführt wird, die Aufsättigungsdosis erst zum Zeitpunkt der PCI verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).

Operation
Patienten müssen angewiesen werden, dass sie ihren Arzt bzw. Zahnarzt informieren, dass sie Prasugrel einnehmen, bevor irgendeine Operation geplant wird und bevor irgendein weiteres Arzneimittel eingenommen wird. Wenn bei einem Patienten eine Operation geplant und keine antithrombotische Wirkung gewünscht wird, sollte Efient spätestens 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Blutungen können mit erhöhter Häufigkeit (3-fach) und Schwere auftreten, wenn koronare Bypass-Operationen (CABG) bei Patienten innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Prasugrel-Einnahme vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8). Nutzen und Risiken von Prasugrel müssen bei Patienten mit ungeklärter Koronaranatomie und eventuell dringend notwendiger CABG sorgfältig in Betracht gezogen werden.

Allergische Reaktionen einschließlich Angioödemen
Bei mit Prasugrel behandelten Patienten wurde über allergische Reaktionen berichtet. Einige dieser Patienten zeigten in der Anamnese eine allergische Reaktion auf Clopidogrel. Patienten mit einer bekannten Hypersensitivität gegen Thienopyridine sind auf Anzeichen einer allergischen Reaktion hin zu beobachten (siehe Abschnitt 4.8).

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
TTP wurde bei der Anwendung von Prasugrel berichtet. TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung und erfordert eine sofortige Behandlung.

Laktose und Natrium
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Morphin und andere Opioide
Bei Patienten, die neben Prasugrel auch Morphin eingenommen haben, wurde eine verringerte Wirksamkeit von Prasugrel festgestellt (siehe Abschnitt 4.5).

Warfarin:
Die gleichzeitige Einnahme von Efient und anderen Cumarinderivaten außer Warfarin wurde nicht untersucht. Wegen des erhöhten Risikos von Blutungen sollte die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin (oder anderen Cumarinderivaten) und Prasugrel nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs):
Die gleichzeitige Langzeit-Einnahme von NSAIDs wurde nicht untersucht. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Langzeit-Einnahme NSAIDs (einschließlich COX-2 Inhibitoren) und Efient nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Efient kann zusammen mit Arzneimitteln (einschließlich Statinen) eingenommen werden, die über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert werden oder die Cytochrom P450 Enzyme induzieren oder inhibieren. Efient kann auch zusammen eingenommen werden mit: ASS, Heparin, Digoxin und Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen, einschließlich Protonenpumpenhemmern und H2-Blockern. Obwohl dies nicht in spezifischen Interaktionsstudien untersucht wurde, gibt es aus der klinischen Phase 3 Studie, in der Efient zusammen mit niedrigmolekularen Heparinen, Bivalirudin und GP IIb/IIIa-Inhibitoren (keine Information verfügbar bezüglich der Art der angewendeten GP IIb/IIIa-Inhibitoren) eingesetzt wurde, keinen Beleg für klinisch signifikante nachteilige Wechselwirkungen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Efient
Acetylsalicylsäure:
Efient muss zusammen mit Acetylsalicylsäure (ASS) eingenommen werden. Obwohl eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit ASS zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann, wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Prasugrel in der Kombinationsbehandlung mit ASS gezeigt.

Heparin:
Eine einzelne intravenöse Bolusgabe von unfraktioniertem Heparin (100 U/kg) veränderte die Prasugrel-vermittelte Thrombozytenaggregationshemmung nicht signifikant. Ebenso veränderte Prasugrel auch nicht signifikant die Wirkung von Heparin bezüglich der Koagulationsmessungen.
Daher können beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Ein erhöhtes Blutungsrisiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin und Efient möglich.

Statine:
Atorvastatin (80 mg täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Prasugrel und seine Thrombozytenaggregationshemmung nicht. Daher wird angenommen, dass Statine, die Substrate für CYP3A sind, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prasugrel haben oder auf seine Thrombozytenaggregationshemmung.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens erhöhen:
Eine gleichzeitige tägliche Einnahme von Ranitidin (ein H2-Blocker) oder Lansoprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) veränderte die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten von Prasugrel nicht, aber verminderte die Cmax um 14 % bzw. 29 %. In der klinischen Phase 3 Studie wurde die gleichzeitige Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren oder H2-Blockern bei der Einnahme von Prasugrel nicht berücksichtigt. Die Verabreichung der 60 mg Prasugrel Aufsättigungsdosis ohne gleichzeitige Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren kann den schnellsten Wirkeintritt ermöglichen.

CYP3A - Inhibitoren:
Ketoconazol (400 mg täglich), ein selektiver und potenter Inhibitor von CYP3A4 und CYP3A5, beeinflusst nicht die Prasugrel-vermittelte Thrombozytenaggregationshemmung oder die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten von Prasugrel aber verminderte die Cmax um 34 % bis 46 %. Daher wird angenommen, dass CYP3A Inhibitoren, wie z. B. Azol-Antimykotika, HIV Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin, Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin und Grapefruitsaft keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.

Cytochrom P450 Induktoren:
Rifampicin (600 mg täglich), ein potenter Induktor von CYP3A und CYP2B6 und ein Induktor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP2C8, veränderte die Pharmakokinetik von Prasugrel nicht signifikant.
Daher wird angenommen, dass CYP3A Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin und andere Cytochrom P450 Induktoren keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten haben.

Morphin und andere Opioide:
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit Morphin behandelt wurden, wurde eine verzögerte und verringerte Exposition gegenüber oralen P2Y12-Inhibitoren, einschließlich Prasugrel und seinem aktiven Metaboliten, beobachtet. Diese Wechselwirkung kann mit einer verminderten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen und gilt auch für andere Opioide. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, aber Daten zeigen ein Potenzial für eine verminderte Prasugrel- Wirksamkeit bei Patienten, denen Prasugrel und Morphin gleichzeitig verabreicht wurde. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, bei denen auf den Einsatz von Morphin nicht verzichtet werden kann und eine schnelle P2Y12-Hemmung als entscheidend erachtet wird, kann der Einsatz eines parenteralen P2Y12-Inhibitors erwogen werden.

Wirkungen von Efient auf andere Arzneimittel
Digoxin:
Prasugrel hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin.

Arzneimittel, die über CYP2C9 metabolisiert werden:
Prasugrel inhibiert CYP2C9 nicht, da es die Pharmakokinetik von S-Warfarin nicht beeinflusst.
Aufgrund der Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos sollte eine Kombination von Warfarin und Efient mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die über CYP2B6 metabolisiert werden:
Prasugrel ist ein schwacher CYP2B6 Inhibitor. Bei gesunden Probanden verringerte Prasugrel die Exposition von Hydroxybupropion, ein CYP2B6 Metabolit des Bupropions um 23 %. Dieser Effekt ist aber wahrscheinlich nur von klinischer Bedeutung, wenn Prasugrel zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die ausschließlich über einen CYP2B6 Metabolismus eliminiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Cyclophosphamid, Efavirenz).

Es wurden keine klinischen Studien mit Schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt.

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, sollte Efient während einer Schwangerschaft nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Prasugrel bei stillenden Frauen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien haben gezeigt, dass Prasugrel über die Milch der Tiere ausgeschieden wurde. Die Anwendung von Prasugrel während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität
Prasugrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nach oralen Dosen bis hin zu einer Exposition, die der 240-fachen des Menschen in der empfohlenen täglichen Erhaltungsdosis entsprach (basierend auf mg/m2).

Maschinen

Prasugrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Überdosierung von Efient kann zu verlängerter Blutungszeit und nachfolgenden Blutungskomplikationen führen. Über die Aufhebung des pharmakologischen Effekts von Prasugrel sind keine Daten verfügbar; dennoch können, wenn eine umgehende Korrektur der verlängerten Blutungszeit notwendig ist, eine Thrombozytentransfusion und/oder die Anwendung anderer Blutprodukte in Erwägung gezogen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin.
ATC-Code: B01AC22.

Wirkmechanismus / Pharmakodynamische Wirkungen
Prasugrel hemmt die Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Es wirkt durch die irreversible Bindung seines aktiven Metaboliten an einen ADP Rezeptor der Klasse P2Y12 auf Thrombozyten. Da Thrombozyten bei der Entstehung und/oder Entwicklung von thrombotischen Komplikationen bei einer Atherosklerose beteiligt sind, kann die Hemmung der Thrombozytenfunktion kardiovaskuläre Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall reduzieren.

Nach einer 60 mg Prasugrel Aufsättigungsdosis tritt eine Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation mit 5 µM ADP nach 15 Minuten und mit 20 µM ADP nach 30 Minuten ein. Die maximale Inhibierung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation durch Prasugrel beträgt 83 % mit 5 µM ADP und 79 % mit 20 µM ADP, in beiden Fällen bei 89 % der gesunden Probanden. Patienten mit stabiler Atherosklerose erreichen mindestens 50 % Thrombozytenaggregationshemmung nach 1 Stunde. Die Prasugrel-bedingte Thrombozytenaggregationshemmung zeigt nur eine geringe interindividuelle (9 %) und intraindividuelle (12 %) Variabilität sowohl mit 5 µM als auch mit 20 µM ADP. Nach 3- bis 5-tägiger Einnahme der 10 mg Prasugrel Erhaltungsdosis nach vorangegangener Prasugrel 60 mg Aufsättigungsdosis erreichte man eine durchschnittliche Thrombozytenaggregationshemmung im ’steady-state’ von 74 % bzw. 69 % entsprechend für 5 µM ADP und 20 µM ADP. Mehr als 98 % der Testpersonen mit Erhaltungsdosierung zeigten eine Thrombozytenaggregationshemmung ≥ 20 %.

Die Thrombozytenaggregation kehrt nach 7 bis 9 Tagen nach Einnahme einer einmaligen Prasugrel 60 mg Aufsättigungsdosis stufenweise zum Ausgangswert zurück bzw. in 5 Tagen nach Beendigung der Erhaltungsdosierung, die sich im ‚steady-state’ befunden hat.

Daten bzgl. Präparatewechsel: Nach 10-tägiger einmal täglicher Einnahme von 75 mg Clopidogrel wechselten 40 Probanden auf 10 mg Prasugrel einmal täglich mit oder ohne 60 mg Aufsättigungsdosis. Mit Prasugrel wurde eine ähnliche oder eine stärkere Thrombozytenaggregationshemmung beobachtet. Ein direkter Wechsel auf Prasugrel mit 60 mg Aufsättigungsdosis führte zum schnellsten Einsetzen einer stärkeren Thrombozytenaggregationshemmung. Nach der Gabe einer 900 mg Clopidogrel Aufsättigungsdosis (zusammen mit ASS) erhielten 56 Patienten mit ACS für 14 Tage entweder einmal täglich 10 mg Prasugrel oder einmal täglich 150 mg Clopidogrel. Anschließend wechselten sie für weitere 14 Tage entweder auf einmal täglich 150 mg Clopidogrel oder auf einmal täglich 10 mg Prasugrel.
Eine stärkere Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei den Patienten beobachtet, die auf 10 mg Prasugrel gewechselt hatten, im Vergleich zu denen, die mit Clopidogrel 150 mg behandelt wurden.

Prasugrel ist ein ‚Prodrug’ und wird in vivo schnell in seinen aktiven und seine inaktiven Metabolite metabolisiert. Die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten hat eine mittlere bis leichte interindividuelle (27 %) und intraindividuelle (19 %) Variabilität. Die Prasugrel-Pharmakokinetik ist bei gesunden Probanden, Patienten mit stabiler Atherosklerose und Patienten mit perkutaner Koronarintervention ähnlich.

Resorption
Die Resorption und Verstoffwechselung von Prasugrel erfolgt schnell, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) des aktiven Metaboliten wird innerhalb von ca. 30 Minuten erreicht.
Die Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten nahm proportional über den therapeutischen Dosierungsbereich zu. In einer Studie mit gesunden Probanden war die AUC des aktiven Metaboliten von einem großen, fett-haltigen, kalorienreichen Essen unbeeinflusst, aber die Cmax war um 49 % herabgesetzt und die Zeit des Erreichens von Cmax (Tmax) hatte sich von 0,5 auf 1,5 Stunden verlängert.
In der TRITON-Studie wurde Efient unabhängig vom Essen eingenommen. Daher kann Efient unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aber wenn die Prasugrel-Aufsättigungsdosis nüchtern eingenommen wird, kann der schnellste Wirkeintritt erzielt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Aktive Metabolite binden zu 98 % an das humane Serumalbumin (4 %ige, gepufferte Lösung).

Biotransformation
Prasugrel wird nach oraler Verabreichung nicht im Plasma nachgewiesen. Es wird schnell im Darm zu einem Thiolacton hydrolysiert und anschließend in einer Ein-Schritt-Metabolisierung über Cytochrom P450 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt, in erster Linie durch CYP3A4 und CYP2B6 und in einem geringfügigeren Ausmaß durch CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit wird weiter zu zwei inaktiven Verbindungen durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein metabolisiert.