Pentosanpolysulfat-Natrium: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

elmiron wird zur Behandlung von durch Glomerulationen oder Hunner-Läsionen charakterisierten chronischen Blasenschmerzen bei Erwachsenen mit mittelstarken bis starken Schmerzen, sowie Harndrang und Miktionshäufigkeit (siehe Abschnitt 4.4) angewendet.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Pentosanpolysulfat-Natrium beträgt 300 mg/Tag, die dreimal täglich als je eine 100 mg-Kapsel eingenommen wird.
Die Reaktion auf die Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium sollte alle 6 Monate erneut beurteilt werden. Wenn nach 6 Monaten nach der ersten Behandlung keine Verbesserung festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium eingestellt werden. Bei Respondern sollte die Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium so lange fortgesetzt werden, wie die Wirkung anhält.

Besondere Patientengruppen
Pentosanpolysulfat-Natrium wurde nicht speziell in besonderen Patientengruppen wie älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pentosanpolysulfat-Natrium bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Kapseln sollten mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit zusammen mit Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aufgrund der schwachen gerinnungshemmenden Wirkung von Pentosanpolysulfat-Natrium darf elmiron nicht an Patienten angewendet werden, die aktiv bluten. Menstruation ist keine Gegenanzeige.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Der folgende Abschnitt führt die unerwünschten Ereignisse auf, die in der Literatur von klinischen Studien mit Pentosanpolysulfat-Natrium berichtet werden. Ein potenzieller Zusammenhang zwischen diesen unerwünschten Ereignissen und der Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium wurde in den entsprechenden Publikationen nicht erörtert.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die in den klinischen Studien berichtet wurden, sind Kopfschmerzen, Schwindel und Störungen des Gastrointestinaltrakts, wie beispielsweise Durchfall, Übelkeit, Unterleibsschmerzen und rektale Blutungen.

Die bei der Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium berichteten unerwünschten Ereignisse waren in Bezug auf Qualität und Quantität mit denjenigen vergleichbar, die bei der Behandlung mit dem Placebo berichtet wurden.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Ereignisse

Die unerwünschten Ereignisse sind in der nachfolgenden Tabelle nach der
MedDRA-Systemorganklasse und der Häufigkeit aufgeführt. Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Infektionen, Influenza
Erkrankungen des Blutes und
Gelegentlich
Anämie, Ekchymose, Hämorrhagie,

des Lymphsystems
Leukopenie, Thrombozytopenie
Nicht bekannt
Gerinnungsstörungen
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich
Lichtempfindlichkeit
Nicht bekannt
Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gelegentlich
Anorexie, Gewichtszunahme,
Gewichtsabnahme
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich
Schwere emotionale Labilität/Depression
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich
Vermehrtes Schwitzen, Schlaflosigkeit,
Hyperkinese, Parästhesie
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Tränensekretion, Amblyopie
Erkrankungen des Ohrs
Gelegentlich
Tinnitus
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Dyspnoe
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie,
Unterleibsschmerzen,
Abdomenvergrößerung, rektale Blutungen
Gelegentlich
Verdauungsstörungen, Erbrechen,
Geschwüre im Mund, Blähungen,
Verstopfung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig
Peripheres Ödem, Haarausfall
Gelegentlich
Ausschlag, vergrößerte Leberflecken
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig
Rückenschmerzen
Gelegentlich
Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Häufig
Häufiger Harndrang
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Asthenie, Beckenschmerzen
Untersuchungen
Nicht bekannt
Abnormale Leberfunktion

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Chronische Blasenschmerzen werden per Ausschlussverfahren diagnostiziert und andere urologische Störungen wie Infektionen der Harnwege oder Blasenkrebs müssen vom verschreibenden Arzt ausgeschlossen werden.

Pentosanpolysulfat-Natrium ist ein schwacher Gerinnungshemmer. Patienten müssen auf hämorrhagische Ereignisse untersucht werden, wenn bei ihnen invasive Eingriffe vorgenommen werden oder die Anzeichen/Symptome einer zugrundeliegenden Koagulopathie oder andere erhöhte Blutungsrisiken (aufgrund einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Gerinnung beeinflussen, z.B. Gerinnungshemmer, Heparinderivate, thrombolytische oder antithrombozytäre Arzneimittel, einschließlich Acetylsalicylsäure, oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) vorliegen. Patienten mit einer Heparin-induzierten oder Pentosanpolysulfat-Natrium-induzierten Thrombozytopenie in der Vorgeschichte sollten während der Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium sorgfältig überwacht werden.

Leber- oder Niereninsuffizienz

Es wurden für elmiron keine Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Da Leber und Nieren nachweislich zum Ausscheiden von Pentosanpolysulfat-Natrium beitragen, kann eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pentosanpolysulfat-Natrium haben. Patienten mit einer relevanten Leber- oder Niereninsuffizienz sollten während der Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium sorgfältig überwacht werden.

Es wurden seltene Fälle von pigmentärer Makulopathie bei der Anwendung von Pentosanpolysulfat- Natrium (PPS) berichtet, insbesondere nach Langzeitanwendung. Zu den visuellen Symptomen können Beschwerden wie Schwierigkeiten beim Lesen, Sehstörungen, veränderte Farbwahrnehmung und/oder langsame Anpassung an schlechte oder reduzierte Lichtverhältnisse gehören. Zur Früherkennung einer pigmentären Makulopathie sollten sich alle Patienten nach 6-monatiger Anwendung von PPS und, falls keine pathologischen Befunde vorliegen, regelmäßig alle 5 Jahre während der Anwendung (oder bei visuellen Beschwerden früher) einer augenärztlichen Untersuchung unterziehen. Bei relevanten ophthalmologischen Befunden jedoch sollte eine jährliche Untersuchung erfolgen. In solchen Situationen sollte die Einstellung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Eine Studie mit gesunden Versuchspersonen zeigte keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen den Behandlungsdosen von Warfarin und Pentosanpolysulfat-Natrium. Es wurden keine weiteren Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Aufgrund der schwachen gerinnungshemmenden Wirkung von Pentosanpolysulfat-Natrium müssen Patienten, die gleichzeitig mit Gerinnungshemmern, Heparinderivaten, thrombolytischen oder antithrombozytären Medikamenten, einschließlich Acetylsalicylsäure, oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln behandelt werden, auf hämorrhagische Ereignisse untersucht werden, um die Dosis gegebenenfalls anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Pentosanpolysulfat-Natrium bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine Tierexperimentellen Studien hinsichtlich der Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Die Anwendung von elmiron während einer Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pentosanpolysulfat-Natrium oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Deshalb sollte Pentosanpolysulfat-Natrium nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Fertilität

Es liegen keine Informationen über mögliche Auswirkungen von Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Fertilität vor.

Pentosanpolysulfat-Natrium hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Falle einer unbeabsichtigten Überdosierung müssen Patienten auf potenzielle Nebenwirkungen von Pentosanpolysulfat-Natrium untersucht werden, wie beispielsweise Symptome im Gastrointestinaltrakt oder Blutungen. Im Falle von Nebenwirkungen kann die Behandlung eingestellt werden, bis die Symptome abklingen. Danach sollte die Behandlung nach einem kritischen Abwägen der Risiken mit der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, andere Urologika, ATC-Code: G04BX15.

Wirkmechanismus

Der hypothetische Wirkungsmechanismus von Pentosanpolysulfat-Natrium umfasst eine lokale Wirkung in der Blase nach der systemischen Anwendung und Ausscheidung in den Urin durch die Bindung der Glykosaminoglykane an die geschädigte Schleimhaut der Blase. Diese Bindung der Glykosaminoglykane an die Blasenschleimhaut reduziert das Anhaften von Bakterien an der Innenwand der Blase und folglich wird ebenfalls das Auftreten von Infektionen reduziert. Es wird angenommen, dass eine potenzielle Barrierefunktion des Pentosanpolysulfat-Natriums anstelle der beschädigten urothelialen Schleimhaut sowie die entzündungshemmende Wirkung des Pentosanpolysulfat-Natriums dabei eine Rolle spielen können.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden insgesamt vier randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde klinische Studien mit prospektiv aufgenommenen Patienten mit chronischen Blasenschmerzen, die mithilfe einer Zystoskopie mit oder ohne Blasenhydrodistension diagnostiziert wurden, in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht, welche die Wirksamkeit der oralen Behandlung mit Pentosanpolysulfat- Natrium beurteilen. In all diesen Studien berichteten die Patienten im Vergleich zum Placebo eine subjektive Verbesserung der chronischen Blasenschmerzen aufgrund der Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium. In drei Studien waren die beobachteten Unterschiede eindeutig statistisch signifikant.
Die erste Studie war eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit einem geplanten Cross-over-Design zur Bewertung von Pentosanpolysulfat-Natrium im Vergleich zum Placebo. Je nach aufgesuchter Institution wurden die Patienten mit entweder 3x100 mg oder 2x200 mg Pentosanpolysulfat-Natrium pro Tag behandelt. 75 Patienten wurden in der Studie randomisiert und 62 davon schlossen die Studie ab. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde auf Basis der seitens der Patienten berichteten Verbesserung von vier typischen Symptomen von chronischen Blasenschmerzen beurteilt: Schmerzen, Harndrang, Häufigkeit und Nykturie. Es wurde kein primärer Endpunkt definiert. Ein Patient zählte als Responder auf die Behandlung, wenn nach 3 Monaten der Behandlung für ein spezifisches Symptom eine Verbesserung von 50 % gegenüber der Baseline berichtet wurde.
Eine Bewertung sämtlicher in der Studie erfassten Daten zeigte, dass für alle vier Symptome im Vergleich zum Placebo statistisch signifikant mehr Patienten auf die Behandlung mit Pentosanpolysulfat-Natrium ansprachen:

Pentosanpolysulfat-
Natrium
Placebo p-Wert
Schmerzen

Anzahl Responder / gesamt (%)
19/42 (45)
7/38 (18)
0,02
Durchschn. % Verbesserung*
33,0 ± 35
15,8 ± 26
0,01
Harndrang

Anzahl Responder / gesamt (%)
21/42 (50)
9/48 (19)
0,03
Durchschn. % Verbesserung*
27,6 ± 31
14,0 ± 24
0,01
Häufigkeit

Anzahl Responder / gesamt (%)
33/52 (63)
16/41 (39)
0,005
Durchschn. Verbesserung
-5,1
-0,4
0,002
Nykturie

Resorption

Weniger als 10 % des oral verabreichten Pentosanpolysulfat-Natriums werden langsam vom Gastrointestinaltrakt aufgenommen und sind im Körperkreislauf in Form von nicht verändertem Pentosanpolysulfat-Natrium oder seinen Metaboliten vorhanden. Alle Studien beschreiben eine sehr niedrige systemische Verfügbarkeit des nicht veränderten Pentosanpolysulfat-Natriums nach der oralen Verabreichung. Insgesamt liegt die berichtete systemische Bioverfügbarkeit nach der oralen Verabreichung von Pentosanpolysulfat-Natrium unter 1 %.

Verteilung

Bei gesunden Freiwilligen führt eine einzige parenterale Verabreichung von radioaktiv markiertem Pentosanpolysulfat-Natrium zu einer verstärkten Aufnahme der gesamten Radioaktivität durch die Leber, Milz und Nieren (50 Min nach 1 mg/kg i.v.: 60 % der Dosis in der Leber, 7,7 % in der Milz; 3 Stunden nach der Verabreichung: 60 % in der Leber und der Milz, 13 % in der Blase).

Biotransformation

Pentosanpolysulfat-Natrium wird durch Desulfatierung in der Leber und der Milz sowie durch Depolymerisation in den Nieren weitgehend metabolisiert.

Elimination

Die ermittelbare Plasma-Halbwertszeit von Pentosanpolysulfat-Natrium hängt von der Art der Anwendung ab. Während Pentosanpolysulfat-Natrium bei i.v.-Verabreichung rasch aus dem Kreislauf ausgeschieden wird, liegt die ermittelbare Plasma-Halbwertszeit nach oraler Einnahme im Bereich von 24-34 Stunden. Dementsprechend wird angenommen, dass die orale Verabreichung von Pentosanpolysulfat-Natrium 3-mal täglich über die ersten 7 Tage der Verabreichung zu einer Akkumulation von Pentosanpolysulfat-Natrium führt (Akkumulationsfaktor 5-6,7).
Nach der oralen Verabreichung wird das nicht resorbierte Pentosanpolysulfat-Natrium überwiegend unverändert im Stuhl ausgeschieden. Ungefähr 6 % der verabreichten Dosis von Pentosanpolysulfat- Natrium werden nach der Desulfatierung und der Depolymerisation über den Urin ausgeschieden.