Pembrolizumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Melanom
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms in den
Tumorstadien IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des nicht-kleinzelligen
Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion und Platin-basierter Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.

KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Malignes Pleuramesotheliom (Malignant pleural mesothelioma, MPM)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren nicht-epitheloiden malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen angezeigt.
Klassisches Hodgkin-Lymphom (HL)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Urothelkarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur neoadjuvanten und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren muskelinvasiven Blasenkarzinoms (muscle invasive bladder cancer, MIBC) bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) KEYTRUDA ist als Monotherapie zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend zur adjuvanten Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie und dann als Monotherapie des resezierbaren lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Kopf- Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1- exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).
Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur- Defizienz (dMMR) Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) KEYTRUDA ist als Monotherapie des Kolorektalkarzinoms mit MSI-H oder mit einer dMMR wie folgt bei Erwachsenen angezeigt:
- zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms.
- zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Kolorektalkarzinoms nach vorheriger Fluoropyrimidin-basierter Kombinationstherapie.
Nicht-kolorektale Karzinome
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung der folgenden Tumoren mit MSI-H oder mit einer dMMR bei Erwachsenen angezeigt:
- fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt.
- nicht resezierbares oder metastasierendes Magen-, Dünndarm- oder biliäres Karzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie.
Ösophaguskarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Triple-negatives Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple- negativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Endometriumkarzinom (endometrial carcinoma, EC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie geeignet sind, angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.
Zervixkarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) bei Erwachsenen angezeigt.
Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro-oesophageal junction, GEJ) KEYTRUDA ist in Kombination mit Trastuzumab sowie einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2- negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Biliäres Karzinom (biliary tract carcinoma, BTC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden biliären Karzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
Ovarialkarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des Platin-resistenten epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1), die zuvor ein oder zwei systemische Behandlungsregime erhalten haben, angezeigt.

Melanom
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms in den
Tumorstadien IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).

KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des nicht-kleinzelligen
Lungenkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion und Platin-basierter Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Malignes Pleuramesotheliom (Malignant pleural mesothelioma, MPM)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren nicht-epitheloiden malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen angezeigt.
Klassisches Hodgkin-Lymphom (HL)
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Urothelkarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur neoadjuvanten und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung des resezierbaren muskelinvasiven Blasenkarzinoms (muscle invasive bladder cancer, MIBC) bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Enfortumab vedotin zur Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) KEYTRUDA ist als Monotherapie zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend zur adjuvanten Behandlung in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie und

dann als Monotherapie des resezierbaren lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Kopf- Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.
KEYTRUDA ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region bei Erwachsenen mit PD-L1- exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit erhöhtem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder nach Nephrektomie und Resektion metastasierter Läsionen bei Erwachsenen angezeigt (hinsichtlich Selektionskriterien siehe Abschnitt 5.1).
Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit einer Mismatch-Reparatur- Defizienz (dMMR) Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) KEYTRUDA ist als Monotherapie des Kolorektalkarzinoms mit MSI-H oder mit einer dMMR wie folgt bei Erwachsenen angezeigt:
- zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms.
- zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden Kolorektalkarzinoms nach vorheriger Fluoropyrimidin-basierter Kombinationstherapie.
Nicht-kolorektale Karzinome
KEYTRUDA ist als Monotherapie zur Behandlung der folgenden Tumoren mit MSI-H oder mit einer dMMR bei Erwachsenen angezeigt:
- fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt.
- nicht resezierbares oder metastasierendes Magen-, Dünndarm- oder biliäres Karzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie.
Ösophaguskarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Platin- und Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 10) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Triple-negatives Mammakarzinom (triple-negative breast cancer, TNBC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur neoadjuvanten und anschließend nach Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder frühen triple-

negativen Mammakarzinoms mit hohem Rezidivrisiko bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung des lokal rezidivierenden nicht resezierbaren oder metastasierenden triple-negativen Mammakarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) bei Erwachsenen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben, angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Endometriumkarzinom (endometrial carcinoma, EC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie geeignet sind, angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Lenvatinib zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.
Zervixkarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit Radiochemotherapie (perkutane Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms (Stadium III bis IVA gemäß FIGO 2014) bei Erwachsenen, die keine vorherige definitive Therapie erhalten haben, angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) bei Erwachsenen angezeigt.
Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (gastro-oesophageal junction, GEJ) KEYTRUDA ist in Kombination mit Trastuzumab sowie einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt.
KEYTRUDA ist in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden HER2- negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1) angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Biliäres Karzinom (biliary tract carcinoma, BTC)
KEYTRUDA ist in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierenden biliären Karzinoms bei Erwachsenen angezeigt.
Ovarialkarzinom
KEYTRUDA ist in Kombination mit Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab zur Behandlung des Platin-resistenten epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1), die zuvor ein oder zwei systemische Behandlungsregime erhalten haben, angezeigt.

Die Therapie muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Patienten, die Pembrolizumab subkutan erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab intravenös umgestellt werden. Patienten, die Pembrolizumab intravenös erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab subkutan umgestellt werden.

PD-L1-Test
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund einer, mittels eines validierten Tests bestätigten, PD-L1-Expression der Tumoren selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4, 4.8 und 5.1).
MSI-/MMR-Test
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund des, mittels eines validierten Tests bestätigten, MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA bei Erwachsenen beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit klassischem HL oder Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom beträgt 2 mg/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einem Maximum von 200 mg) alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.
Die Patienten sollten mit KEYTRUDA bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (bzw. bis zur maximalen Therapiedauer, falls diese für eine Indikation angegeben wurde) behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln.
Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte KEYTRUDA bis zum Auftreten eines Rezidivs, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von bis zu einem Jahr gegeben werden.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 4 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 13 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des nicht für Cisplatin geeigneten MIBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 3 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine radikale Zystektomie ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 14 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen.

Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren lokal fortgeschrittenen HNSCC:
Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 2 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 1 Dosis von 400 mg oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden.
Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie mit 3 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie mit 12 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 6 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter KEYTRUDA-Monotherapie auftritt, sollten keine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie erhalten.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des TNBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 8 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 4 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden.
Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 9 Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 5 Dosen von 400 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.
Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms: Patienten sollten gleichzeitig mit KEYTRUDA und Radiochemotherapie behandelt werden, gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie. KEYTRUDA kann entweder mit Dosen von 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von 24 Monaten gegeben werden.
Aufschub der Dosierung oder Absetzen der Therapie (siehe auch Abschnitt 4.4)
Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen. Zum Nebenwirkungsmanagement ist die Behandlung mit KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen, wie in Tabelle 1 beschrieben.
Tabelle 1:
Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung mit KEYTRUDA
Immunvermittelte
Nebenwirkungen
Schweregrad
Modifikation der
Behandlung

Pneumonitis
Grad 2
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad 3 oder Grad 4 oder wiederholt
Grad 2 dauerhaftes Absetzen

Kolitis
Grad 2 oder Grad 3
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen

Nephritis
Grad 2 mit einer > 1,5 bis ≤ 3-fachen
Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN)
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad ≥ 3 mit > 3-facher Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen
Normwert (ULN) dauerhaftes Absetzen

Endokrinopathien
Grad-2-Nebenniereninsuffizienz und -Hypophysitis
Unterbrechung der
Behandlung, bis die

Immunvermittelte
Nebenwirkungen
Schweregrad
Modifikation der
Behandlung
Nebenwirkungen mit
Hormonsubstitution kontrolliert sind
Grad-3- oder Grad-4-
Nebenniereninsuffizienz oder -symptomatische-Hypophysitis
Diabetes Typ 1 assoziiert mit einer
Grad ≥ 3 Hyperglykämie (Glucose
> 250 mg/dl oder > 13,9 mmol/l) oder assoziiert mit einer Ketoazidose
Hyperthyreose Grad ≥ 3
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Bei Patienten mit
Grad-3- oder
Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger bessern und - falls angezeigt - mit Hormonsubstitution kontrolliert sind, kann eine Wiederaufnahme von Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung (falls benötigt) erwogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Hypothyreose
Hypothyreose kann mit
Substitutionstherapie ohne
Unterbrechung der
Behandlung kontrolliert werden.

Hepatitis
HINWEIS:
Zur Behandlung von Patienten mit RCC unter
Pembrolizumab in
Kombination mit Axitinib mit Erhöhungen der
Leberenzyme, siehe
Dosierungsanweisungen unten im Anschluss an diese
Tabelle.
Grad 2 mit > 3 bis 5-facher Erhöhung von Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) über dem oberen Normwert (ULN) oder > 1,5 bis 3-fache Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* Grad ≥ 3 mit > 5-facher Erhöhung von AST oder ALT über dem oberen Normwert (ULN) oder > 3-facher Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) dauerhaftes Absetzen Bei Patienten mit Lebermetastasen mit einer Grad-2-Erhöhung von AST oder ALT zu Behandlungsbeginn;
Hepatitis mit einem relativ zu den
Ausgangswerten ≥ 50 %igen und
≥ 1 Woche anhaltendem Anstieg von
AST oder ALT dauerhaftes Absetzen

Hautreaktionen
Grad-3- oder bei Verdacht auf
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad-4- oder bestätigte(s) SJS oder -TEN dauerhaftes Absetzen
Andere immunvermittelte
Nebenwirkungen
Je nach Schweregrad und Art der
Nebenwirkung (Grad 2 oder Grad 3)
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*

Immunvermittelte
Nebenwirkungen
Schweregrad
Modifikation der
Behandlung
Grad–3– oder Grad–4–Myokarditis
Grad–3– oder Grad–4–Enzephalitis
Grad–3– oder Grad–4–Guillain-
Barré-Syndrom dauerhaftes Absetzen
Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen
Myokarditis-Myositis-
Myasthenia-gravis-Overlap-
Syndrom†
Grad 2
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 – 1 gebessert haben*
Grad 3 oder Grad 4 dauerhaftes Absetzen
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion
Grad 3 oder Grad 4 dauerhaftes Absetzen
Zur Beachtung: Die Toxizität/Schweregrade stimmen mit den „Allgemeinen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen des US National Cancer Institute“ Version 4.0 [NCI-CTCAE v.4]) überein.
*
Die Behandlung mit KEYTRUDA ist dauerhaft abzusetzen, wenn die behandlungsbedingte Toxizität innerhalb von 12 Wochen nach Gabe der letzten Dosis von KEYTRUDA nicht auf Grad 0 - 1 abklingt, oder wenn die Kortikosteroid-Dosis innerhalb von 12 Wochen nicht auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert werden kann.
†
Zeigt sich als eine Überschneidung entweder zweier oder aller drei Erkrankungen. Bei der Beurteilung der empfohlenen Behandlungsanpassung für KEYTRUDA sollte der schwerste CTCAE-Grad der einzelnen Ereignisse berücksichtigt werden.
Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten, die zuvor eine immunvermittelte Myokarditis hatten, ist nicht bekannt.
Die Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie oder als Kombinationstherapie ist bei Grad- 4- oder wiederholt auftretenden Grad-3-immunvermittelten-Nebenwirkungen dauerhaft abzusetzen, sofern in Tabelle 1 nicht anders festgelegt.
Bei Grad-4-hämatologischer-Toxizität ist nur bei Patienten mit klassischem HL die Therapie mit KEYTRUDA bis zur Besserung der Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 zu unterbrechen.
KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib bei RCC
Hinsichtlich der Dosierung von Axitinib im Rahmen der Behandlung von Patienten mit RCC mit KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib, siehe die entsprechende SmPC von Axitinib. Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab kann eine Dosissteigerung von Axitinib über die Initialdosis von 5 mg hinaus in Intervallen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit RCC und Erhöhungen der Leberenzyme unter KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib:
- Falls ALT oder AST um ≥ 3-fache, aber < 10-fache des oberen Normwertes ohne gleichzeitige Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollte die Behandlung sowohl mit KEYTRUDA als auch mit Axitinib bis zum Abklingen dieser Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 unterbrochen werden. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Abklingen kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit einem der beiden einzelnen Arzneimittel oder aufeinanderfolgend mit beiden erwogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Axitinib kann eine Dosisreduktion entsprechend der Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
- Falls ALT oder AST um ≥ 10-fache, oder um > 3-fache des oberen Normwertes mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollten sowohl KEYTRUDA als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.

KEYTRUDA in Kombination mit Lenvatinib
Bei Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte gegebenenfalls die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln unterbrochen werden. Lenvatinib sollte unterbrochen, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden, entsprechend den Anweisungen zur Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab in der SmPC von Lenvatinib. Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen.
Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt werden, müssen die Patientenkarte erhalten und müssen über die Risiken von KEYTRUDA informiert werden (siehe auch Packungsbeilage).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist für Patienten ≥ 65 Jahre nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist, außer bei Kindern und Jugendlichen mit Melanom oder klassischem HL, nicht erwiesen. Aktuell verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung
Es ist wichtig, die Kennzeichnung der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass die korrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) hergestellt und dem Patienten wie verschrieben gegeben wird, um das Risiko für Medikationsfehler zu verringern.
KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht für die subkutane Anwendung bestimmt. KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss als Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die intravenöse Formulierung von KEYTRUDA darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
KEYTRUDA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte nicht ersetzt werden durch oder ausgetauscht werden mit Pembrolizumab subkutan, da sie sich hinsichtlich der empfohlenen Dosierung und der Art der Anwendung unterscheiden.
Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie, sollte KEYTRUDA zuerst gegeben werden.
Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin sollte KEYTRUDA nach Enfortumab vedotin gegeben werden, sofern die Gabe am selben Tag erfolgt.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die Therapie muss von einem in der Durchführung von onkologischen Therapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Patienten, die Pembrolizumab intravenös erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab subkutan umgestellt werden. Patienten, die Pembrolizumab subkutan erhalten, können zum Zeitpunkt der nächsten planmäßigen Gabe auf Pembrolizumab intravenös umgestellt werden.
PD-L1-Test
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund einer, mittels eines validierten Tests bestätigten, PD-L1-Expression der Tumoren selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4, 4.8 und 5.1).
MSI-/MMR-Test
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten Patienten für eine Behandlung mit KEYTRUDA aufgrund des, mittels eines validierten Tests bestätigten, MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).
Dosierung
Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom oder klassischem HL, die mehr als 40 kg wiegen, und Erwachsenen beträgt entweder:
- 395 mg alle 3 Wochen als subkutane Injektion über einen Zeitraum von einer Minute oder
- 790 mg alle 6 Wochen als subkutane Injektion über einen Zeitraum von zwei Minuten.
Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SmPC) der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.
Die Patienten sollten mit KEYTRUDA bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität (bzw. bis zur maximalen Therapiedauer, falls diese für eine Indikation angegeben wurde) behandelt werden. Atypisches Ansprechen (im Sinne eines anfänglichen vorübergehenden Tumorwachstums oder kleiner neuer Läsionen innerhalb der ersten wenigen Monate mit anschließender Tumorregression) wurde beobachtet. Es wird empfohlen, klinisch stabile Patienten mit initialem Befund eines Fortschreitens der Krebserkrankung bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiter zu behandeln.
Zur adjuvanten Behandlung des Melanoms, des NSCLC oder des RCC sollte KEYTRUDA bis zum Auftreten eines Rezidivs, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von bis zu einem Jahr gegeben werden.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 4 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 13 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des nicht für Cisplatin geeigneten MIBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 3 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine radikale Zystektomie

ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Enfortumab vedotin mit 14 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 7 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des resezierbaren lokal fortgeschrittenen HNSCC:
Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 2 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 1 Dosis von 790 mg oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden.
Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie mit 3 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 2 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie mit 12 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 6 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer unzumutbaren Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter KEYTRUDA-Monotherapie auftritt, sollten keine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Bestrahlung mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie erhalten.
Zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des TNBC: Patienten sollten neoadjuvant mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie mit 8 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 4 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden.
Daran anschließend sollte eine adjuvante Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie mit 9 Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 5 Dosen von 790 mg alle 6 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität erfolgen. Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krebserkrankung, das eine kurative Operation ausschließt, oder eine unzumutbare Toxizität unter neoadjuvanter Behandlung mit KEYTRUDA in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine KEYTRUDA-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten.
Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms: Patienten sollten gleichzeitig mit KEYTRUDA und Radiochemotherapie behandelt werden, gefolgt von KEYTRUDA als Monotherapie. KEYTRUDA kann entweder mit Dosen von 395 mg alle 3 Wochen oder 790 mg alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von 24 Monaten gegeben werden.
Aufschub der Dosierung oder Absetzen der Therapie (siehe auch Abschnitt 4.4)
Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen. Zum Nebenwirkungsmanagement ist die Behandlung mit KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen, wie in Tabelle 1 beschrieben.
Tabelle 1:
Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung mit KEYTRUDA
Immunvermittelte
Nebenwirkungen
Schweregrad
Modifikation der
Behandlung

Pneumonitis
Grad 2
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad 3 oder Grad 4 oder wiederholt
Grad 2 dauerhaftes Absetzen

Kolitis
Grad 2 oder Grad 3
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen

Nephritis
Grad 2 mit einer > 1,5 bis ≤ 3-fachen
Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN)
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*

Immunvermittelte
Nebenwirkungen
Schweregrad
Modifikation der
Behandlung
Grad ≥ 3 mit > 3-facher Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen
Normwert (ULN) dauerhaftes Absetzen

Endokrinopathien
Grad-2-Nebenniereninsuffizienz und -Hypophysitis
Unterbrechung der
Behandlung, bis die
Nebenwirkungen mit
Hormonsubstitution kontrolliert sind
Grad-3- oder Grad-4-
Nebenniereninsuffizienz oder -symptomatische-Hypophysitis
Diabetes Typ 1 assoziiert mit einer
Grad ≥ 3 Hyperglykämie (Glucose
> 250 mg/dl oder > 13,9 mmol/l) oder assoziiert mit einer Ketoazidose
Hyperthyreose Grad ≥ 3
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Bei Patienten mit
Grad-3- oder
Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger bessern und - falls angezeigt - mit Hormonsubstitution kontrolliert sind, kann eine Wiederaufnahme von Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung (falls benötigt) erwogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Hypothyreose
Hypothyreose kann mit
Substitutionstherapie ohne
Unterbrechung der
Behandlung kontrolliert werden.

Hepatitis
HINWEIS:
Zur Behandlung von Patienten mit RCC unter
Pembrolizumab in
Kombination mit Axitinib mit Erhöhungen der
Leberenzyme, siehe
Dosierungsanweisungen unten im Anschluss an diese
Tabelle.
Grad 2 mit > 3 bis 5-facher Erhöhung von Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) über dem oberen Normwert (ULN) oder > 1,5 bis 3-fache Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) Unterbrechung bis sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 gebessert haben* Grad ≥ 3 mit > 5-facher Erhöhung von AST oder ALT über dem oberen Normwert (ULN) oder > 3-facher Erhöhung von Gesamtbilirubin über dem oberen Normwert (ULN) dauerhaftes Absetzen Bei Patienten mit Lebermetastasen mit einer Grad-2-Erhöhung von AST oder ALT zu Behandlungsbeginn;
Hepatitis mit einem relativ zu den
Ausgangswerten ≥ 50 %igen und
≥ 1 Woche anhaltendem Anstieg von
AST oder ALT dauerhaftes Absetzen

Hautreaktionen
Grad-3- oder bei Verdacht auf
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*

Immunvermittelte
Nebenwirkungen
Schweregrad
Modifikation der
Behandlung
Grad-4- oder bestätigte(s) SJS oder -TEN dauerhaftes Absetzen
Andere immunvermittelte
Nebenwirkungen
Je nach Schweregrad und Art der
Nebenwirkung (Grad 2 oder Grad 3)
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad–3– oder Grad–4–Myokarditis
Grad–3– oder Grad–4–Enzephalitis
Grad–3– oder Grad–4–Guillain-
Barré-Syndrom dauerhaftes Absetzen
Grad 4 oder wiederholt Grad 3 dauerhaftes Absetzen
Myokarditis-Myositis-
Myasthenia-gravis-Overlap-
Syndrom†
Grad 2
Unterbrechung bis sich die
Nebenwirkungen auf
Grad 0 - 1 gebessert haben*
Grad 3 oder Grad 4 dauerhaftes Absetzen
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion
Grad 3 oder Grad 4 dauerhaftes Absetzen
Zur Beachtung: Die Toxizität/Schweregrade stimmen mit den „Allgemeinen Terminologie-Kriterien für Nebenwirkungen des US National Cancer Institute“ Version 4.0 [NCI-CTCAE v.4]) überein.
*
Die Behandlung mit KEYTRUDA ist dauerhaft abzusetzen, wenn die behandlungsbedingte Toxizität innerhalb von 12 Wochen nach Gabe der letzten Dosis von KEYTRUDA nicht auf Grad 0 - 1 abklingt, oder wenn die Kortikosteroid-Dosis innerhalb von 12 Wochen nicht auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert werden kann.
†
Zeigt sich als eine Überschneidung entweder zweier oder aller drei Erkrankungen. Bei der Beurteilung der empfohlenen Behandlungsanpassung für KEYTRUDA sollte der schwerste CTCAE-Grad der einzelnen Ereignisse berücksichtigt werden.
Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten, die zuvor eine immunvermittelte Myokarditis hatten, ist nicht bekannt.
Die Behandlung mit KEYTRUDA als Monotherapie oder als Kombinationstherapie ist bei Grad- 4- oder wiederholt auftretenden Grad-3-immunvermittelten-Nebenwirkungen dauerhaft abzusetzen, sofern in Tabelle 1 nicht anders festgelegt.
Bei Grad-4-hämatologischer-Toxizität ist nur bei Patienten mit klassischem HL die Therapie mit KEYTRUDA bis zur Besserung der Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 zu unterbrechen.
KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib bei RCC
Hinsichtlich der Dosierung von Axitinib im Rahmen der Behandlung von Patienten mit RCC mit KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib, siehe die entsprechende SmPC von Axitinib. Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab kann eine Dosissteigerung von Axitinib über die Initialdosis von 5 mg hinaus in Intervallen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit RCC und Erhöhungen der Leberenzyme unter KEYTRUDA in Kombination mit Axitinib:
- Falls ALT oder AST um ≥ 3-fache, aber < 10-fache des oberen Normwertes ohne gleichzeitige Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollte die Behandlung sowohl mit KEYTRUDA als auch mit Axitinib bis zum Abklingen dieser Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 unterbrochen werden. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Abklingen kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit einem der beiden einzelnen Arzneimittel oder aufeinanderfolgend mit beiden erwogen werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Axitinib kann eine Dosisreduktion entsprechend der Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
- Falls ALT oder AST um ≥ 10-fache, oder um > 3-fache des oberen Normwertes mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins um ≥ 2-fache des oberen Normwertes erhöht sind,

sollten sowohl KEYTRUDA als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine
Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.
KEYTRUDA in Kombination mit Lenvatinib
Bei Anwendung in Kombination mit Lenvatinib sollte gegebenenfalls die Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln unterbrochen werden. Lenvatinib sollte unterbrochen, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden, entsprechend den Anweisungen zur Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab in der SmPC von Lenvatinib. Dosisreduktionen von KEYTRUDA werden nicht empfohlen.
Patienten, die mit KEYTRUDA behandelt werden, müssen die Patientenkarte erhalten und müssen über die Risiken von KEYTRUDA informiert werden (siehe auch Packungsbeilage).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist für Patienten ≥ 65 Jahre nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Leberfunktion nicht erforderlich. KEYTRUDA wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen ist, außer bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom oder klassischem HL, nicht erwiesen.
Eine empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche ab 12 Jahren, die 40 kg oder weniger wiegen, wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).
Art der Anwendung
Es ist wichtig, die Kennzeichnung der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass die korrekte Formulierung (intravenös oder subkutan) hergestellt und dem Patienten wie verschrieben gegeben wird, um das Risiko für Medikationsfehler zu verringern.
KEYTRUDA Injektionslösung ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung bestimmt.
KEYTRUDA Injektionslösung darf nicht intravenös gegeben werden.
KEYTRUDA Injektionslösung sollte nicht ersetzt werden durch oder ausgetauscht werden mit Pembrolizumab intravenös, da sie sich hinsichtlich der empfohlenen Dosierung und der Art der Anwendung unterscheiden.
KEYTRUDA Injektionslösung ist ausschließlich zur subkutanen Injektion in den Oberschenkel oder das Abdomen bestimmt.
Nehmen Sie KEYTRUDA Injektionslösung vor der Anwendung aus dem Kühlschrank und lassen Sie die Lösung für mindestens 30 Minuten Raumtemperatur erreichen. Hinweise zur Verwendung und Handhabung von KEYTRUDA Injektionslösung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Injizieren Sie KEYTRUDA Injektionslösung in das subkutane Gewebe des Oberschenkels oder Abdomens unter Vermeidung des Bereichs 5 cm um den Bauchnabel. Injizieren Sie nicht in Bereichen, in denen die Haut geschädigt oder wund ist, blaue Flecken aufweist, vernarbt oder schuppig ist oder rote Flecken aufweist. Wechseln Sie die Injektionsstellen für darauffolgende Injektionen.
Wenden Sie während der Behandlung mit KEYTRUDA Injektionslösung keine anderen Arzneimittel zur subkutanen Gabe an derselben Stelle wie KEYTRUDA Injektionslösung an.

Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie, sollte KEYTRUDA zuerst gegeben werden.
Bei Gabe von KEYTRUDA als Teil einer Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin sollte KEYTRUDA nach Enfortumab vedotin gegeben werden, sofern die Gabe am selben Tag erfolgt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe unten „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Die unten und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen berichteten Nebenwirkungen, ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes.
Pembrolizumab als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.2)
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7 631 Patienten mit verschiedenen Tumorarten und über vier Dosierungen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Beobachtungszeit 8,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Ermüdung/Fatigue (31 %), Diarrhö (22 %) und Übelkeit (20 %). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen unter Monotherapie entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (siehe Abschnitt 4.4).
Unter Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting betrug die Inzidenz immunvermittelter Nebenwirkungen 37 % jeglichen Schweregrades, davon 9 % Grad 3 – 5 und im metastasierten Setting 25 % jeglichen Schweregrades, davon 6 % Grad 3 – 5. Unter adjuvanter Behandlung wurden keine neuen immunvermittelten Nebenwirkungen identifiziert.
Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie (radiation therapy, RT) oder Radiochemotherapie (chemoradiotherapy, CRT) (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination sind die SmPCs der jeweiligen Komponente der begleitenden Therapeutika vor Behandlungsbeginn zu berücksichtigen.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg, 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT wurde im Rahmen klinischer Studien bei 7 015 Patienten mit verschiedenen Tumorarten untersucht. Bei

dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie (51 %), Übelkeit (50 %), Ermüdung/Fatigue (36 %), Diarrhö (35 %), Obstipation (32 %), Erbrechen (27 %) und verminderter Appetit (26 %). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 betrug bei Patienten mit NSCLC 69 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 61 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit HNSCC 80 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie oder RT mit oder ohne Chemotherapie) und 79 % unter Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab oder RT mit oder ohne Chemotherapie, bei Patienten mit Ösophaguskarzinom 86 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 83 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit TNBC 80 % unter einer Pembrolizumab- Kombinationstherapie und 77 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Zervixkarzinom 77 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit CRT) und 71 % unter Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab oder unter alleiniger CRT, bei Patienten mit Magenkarzinom 74 % unter Pembrolizumab- Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab) und 68 % unter Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab, bei Patienten mit biliärem Karzinom 85 % unter einer Pembrolizumab- Kombinationstherapie und 84 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Endometriumkarzinom 59 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 46 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 30 % unter alleiniger Chemotherapie und bei Patienten mit Ovarialkarzinom 83 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab) und 71 % unter Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
Pembrolizumab in Kombination mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib ist vor Behandlungsbeginn die SmPC von Axitinib bzw. Lenvatinib zu berücksichtigen. Weitere Sicherheitshinweise zu Lenvatinib im Zusammenhang mit fortgeschrittenem RCC finden Sie in der SmPC von „Kisplyx“ und zu fortgeschrittenem EC in der SmPC von „Lenvima“. Zusätzliche Sicherheitshinweise zu Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten finden Sie auch in Abschnitt 4.4.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC sowie in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1 456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen mit – wie jeweils angemessen - entweder Axitinib 5 mg zweimal/Tag oder Lenvatinib 20 mg einmal/Tag erhielten, untersucht. Bei diesen Patientengruppen waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (58 %), Hypertonie (54 %), Hypothyreose (46 %), Ermüdung/Fatigue (41 %), verminderter Appetit (40 %), Übelkeit (40 %), Arthralgie (30 %), Erbrechen (28 %), Gewichtsverlust (28 %), Dysphonie (28 %), Abdominalschmerzen (28 %), Proteinurie (27 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (26 %), Ausschlag (26 %), Stomatitis (25 %), Obstipation (25 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (23 %), Kopfschmerzen (23 %) und Husten (21 %). Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 traten bei 80 % der Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib und bei 71 % der Patienten unter Sunitinib-Monotherapie auf. Bei Patienten mit EC traten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 bei 89 % unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib und bei 73 % unter alleiniger Chemotherapie auf.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen gelistet, die unter der Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie, RT oder CRT oder anderen antitumoralen Arzneimitteln im Rahmen der klinischen Studien beobachtet oder nach Markteinführung berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Nebenwirkungen, deren Auftreten unter alleiniger Gabe von Pembrolizumab oder einer Komponente einer Kombinationstherapie bekannt ist, können ebenfalls während der Kombinationsbehandlung

auftreten, auch wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien unter der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
Weitere Sicherheitshinweise zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombinationstherapie finden Sie in der SmPC der jeweiligen Komponente der Kombinationstherapie.
Tabelle 2:
Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab†
MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig

Harnwegsinfektionen
Häufig
Pneumonie
Pneumonie
Pneumonie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Anämie, Neutropenie,
Thrombozytopenie
Anämie
Häufig
Thrombozytopenie,
Neutropenie,
Lymphopenie
Febrile Neutropenie,
Leukopenie,
Lymphopenie
Neutropenie,
Thrombozytopenie,
Lymphopenie,
Leukopenie
Gelegentlich
Leukopenie,
Immunthrombozytopenie,
Eosinophilie
Hämolytische Anämie⁎,
Eosinophilie
Eosinophilie
Selten
Hämolytische Anämie⁎, hämophagozytische
Lymphohistiozytose, isolierte aplastische
Anämie
Immunthrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion⁎
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion⁎
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion⁎
Gelegentlich
Sarkoidose⁎
Selten
Sarkoidose
Nicht bekannt
Abstoßung eines soliden
Organtransplantats
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig
Hypothyreose⁎
Hypothyreose⁎
Hypothyreose
Häufig
Hyperthyreose
Nebenniereninsuffizienz⁎,
Hyperthyreose⁎,
Thyreoiditis⁎
Nebenniereninsuffizienz⁎,
Hyperthyreose,
Thyreoiditis⁎
Gelegentlich
Nebenniereninsuffizienz⁎,
Hypophysitis⁎,
Thyreoiditis⁎
Hypophysitis⁎
Hypophysitis⁎
Selten
Hypoparathyreoidismus
Hypoparathyreoidismus
Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
Hypokaliämie, verminderter Appetit
Verminderter Appetit
Häufig
Hyponatriämie,
Hypokaliämie,
Hypokalzämie
Hyponatriämie,
Hypokalzämie
Hyponatriämie,
Hypokaliämie,
Hypokalzämie
Gelegentlich
Diabetes mellitus Typ 1⁎
Diabetes mellitus Typ 1⁎
Diabetes mellitus Typ 1⁎
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig

Schlaflosigkeit
Häufig
Schlaflosigkeit

Schlaflosigkeit

MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Periphere Neuropathie,
Kopfschmerzen
Kopfschmerzen,
Dysgeusie
Häufig
Schwindelgefühl, periphere Neuropathie,
Lethargie, Dysgeusie
Schwindelgefühl,
Dysgeusie
Schwindelgefühl, periphere Neuropathie,
Lethargie
Gelegentlich
Myastheniesyndrom⁎¶,
Epilepsie
Enzephalitis⁎, Lethargie
Myastheniesyndrom⁎¶,
Enzephalitis⁎
Selten
Guillain-Barré-Syndrom⁎,
Enzephalitis⁎, Myelitis⁎,
Optikusneuritis,
Meningitis (aseptisch)⁎
Myastheniesyndrom⁎¶,
Guillain-Barré-Syndrom⁎,
Myelitis, Optikusneuritis,
Epilepsie, Meningitis
(aseptisch)
Optikusneuritis
Augenerkrankungen
Häufig
Trockene Augen
Trockene Augen
Trockene Augen
Gelegentlich
Uveitis⁎
Uveitis⁎
Uveitis⁎
Selten
Vogt-Koyanagi-Harada-
Syndrom
Vogt-Koyanagi-Harada-
Syndrom
Herzerkrankungen
Häufig
Kardiale Arrhythmie‡
(einschl. Vorhofflimmern)
Kardiale Arrhythmie‡
(einschl. Vorhofflimmern)
Kardiale Arrhythmie‡
(einschl. Vorhofflimmern)
Gelegentlich
Myokarditis¶,
Perikarditis*,
Perikarderguss
Myokarditis⁎¶,
Perikarditis*,
Perikarderguss
Myokarditis¶,
Perikarderguss
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig

Hypertonie
Häufig
Hypertonie
Hypertonie
Gelegentlich

Vaskulitis⁎
Vaskulitis⁎
Selten
Vaskulitis⁎
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe, Husten
Dyspnoe, Husten
Dyspnoe, Husten
Häufig
Pneumonitis⁎
Pneumonitis⁎
Pneumonitis⁎
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö,
Abdominalschmerzen⁎,
Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation
Diarrhö, Übelkeit,
Erbrechen,
Abdominalschmerzen⁎,
Obstipation
Diarrhö,
Abdominalschmerzen⁎,
Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation
Häufig
Kolitis⁎, Mundtrockenheit
Kolitis⁎, Gastritis⁎,
Mundtrockenheit
Kolitis⁎, Pankreatitis⁎,
Gastritis⁎,
Mundtrockenheit
Gelegentlich
Pankreatitis⁎, Gastritis⁎, gastrointestinale
Ulzeration⁎
Pankreatitis⁎, gastrointestinale
Ulzeration⁎
Gastrointestinale
Ulzeration⁎
Selten
Exokrine
Pankreasinsuffizienz,
Dünndarmperforation,
Zöliakie
Exokrine
Pankreasinsuffizienz,
Dünndarmperforation,
Zöliakie
Dünndarmperforation
Nicht bekannt

Exokrine
Pankreasinsuffizienz,
Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Hepatitis⁎
Hepatitis⁎
Hepatitis⁎

MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Selten
Sklerosierende
Cholangitis
Sklerosierende
Cholangitis⁎
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Pruritus⁎, Ausschlag⁎
Alopezie, Pruritus⁎,
Ausschlag⁎
Ausschlag⁎, Pruritus⁎
Häufig
Schwere Hautreaktionen⁎,
Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo⁎,
Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis
Schwere Hautreaktionen⁎,
Dermatitis, Erythem, trockene Haut, akneiforme Dermatitis,
Ekzem
Schwere Hautreaktionen⁎,
Dermatitis, trockene Haut,
Erythem, akneiforme
Dermatitis, Alopezie
Gelegentlich
Psoriasis, lichenoide
Keratose⁎, Papeln,
Änderungen der
Haarfarbe
Psoriasis, lichenoide
Keratose⁎, Vitiligo⁎,
Papeln
Ekzem, lichenoide
Keratose⁎, Psoriasis,
Vitiligo⁎, Papeln,
Änderungen der
Haarfarbe
Selten
Stevens-Johnson-
Syndrom, Erythema nodosum, toxische epidermale Nekrolyse
Stevens-Johnson-
Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe
Toxische epidermale
Nekrolyse, Stevens-
Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems⁎,
Arthralgie
Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems⁎
Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems⁎,
Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten
Häufig
Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten,
Arthritis⁎
Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten,
Arthritis⁎
Arthritis⁎
Gelegentlich
Tendosynovitis⁎
Tendosynovitis⁎
Tendosynovitis⁎
Selten
Sjögren-Syndrom
Sjögren-Syndrom
Sjögren-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig

Akutes Nierenversagen
Nephritis⁎
Gelegentlich
Nephritis⁎
Nephritis⁎, Nicht- infektiöse Zystitis

Selten
Nicht-infektiöse Zystitis

Nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung/Fatigue,
Asthenie, Ödeme⁎, Fieber
Ermüdung/Fatigue,
Asthenie, Fieber, Ödeme⁎
Ermüdung/Fatigue,
Asthenie, Ödeme⁎, Fieber
Häufig
Grippeähnliche
Erkrankung, Schüttelfrost
Grippeähnliche
Erkrankung, Schüttelfrost
Grippeähnliche
Erkrankung, Schüttelfrost
Untersuchungen
Sehr häufig

Alaninaminotransferase
(ALT) erhöht,
Aspartataminotransferase
(AST) erhöht
Lipase erhöht,
Alaninaminotransferase
(ALT) erhöht,
Aspartataminotransferase
(AST) erhöht, Kreatinin im Blut erhöht

MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Häufig
Alaninaminotransferase
(ALT) erhöht,
Aspartataminotransferase
(AST) erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht, Hyperkalzämie,
Bilirubin im Blut erhöht,
Kreatinin im Blut erhöht
Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im
Blut erhöht, Kreatinin im
Blut erhöht,
Hyperkalzämie
Amylase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht, Hyperkalzämie
Gelegentlich
Amylase erhöht
Amylase erhöht
†Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungshäufigkeiten müssen nicht ausschließlich auf Pembrolizumab allein zurückzuführen sein, sondern können anteilig durch die zugrunde liegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
‡Basierend auf einer Standardabfrage einschließlich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.
¶Myokarditis, Myositis und Myasthenia gravis können gleichzeitig auftreten (als Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis- Overlap-Syndrom).
⁎Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein:
- Hämolytische Anämie (autoimmunhämolytische Anämie und Coombs-negative hämolytische Anämie)
- Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen, „Cytokine-Release-Syndrom“ [Zytokinfreisetzung-Syndrom] und Serumkrankheit)
- Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose)
- Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Unterfunktion der Schilddrüse und autoimmune Hypothyreose)
- Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und primäre Nebenniereninsuffizienz)
- Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, stumme Thyreoiditis, Schilddrüsenerkrankung, akute Thyreoiditis und immunvermittelte Thyreoiditis)
- Hyperthyreose (Graves-Krankheit)
- Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion und lymphozytäre Hypophysitis)
- Diabetes mellitus Typ 1 (diabetische Ketoazidose)
- Myastheniesyndrom (Myasthenia gravis, einschließlich Exazerbation)
- Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis)
- Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)
- Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)
- Aseptische Meningitis (Meningitis und nicht-infektiöse Meningitis)
- Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyklitis)
- Myokarditis (autoimmune Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis)
- Perikarditis (autoimmune Perikarditis, Pleuroperikarditis und Myoperikarditis)
- Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis und Riesenzellen-Arteriitis)
- Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung und autoimmune Lungenerkrankung)
- Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
- Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis)
- Gastritis (erosive Gastritis, hämorrhagische Gastritis und immunvermittelte Gastritis)
- Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)
- Gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulcus duodeni)
- Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung und akute Hepatitis)
- Sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis)
- Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)
- Ausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag sowie genitaler Ausschlag)
- Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus sowie folgende Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3: kutane Vaskulitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag)
- Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
- Lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)

- Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
- Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
- Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis)
- Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
- Nephritis (autoimmune Nephritis, immunvermittelte Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis)
- Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme) Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin ist vor Beginn der Behandlung die Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Enfortumab vedotin zu berücksichtigen.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei 564 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den Tagen 1 und 8 jedes 21- Tage-Zyklus.
Insgesamt wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von Enfortumab vedotin und die längere Behandlungsdauer der Kombinationstherapie widerspiegelt.
Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten, die Pembrolizumab oder Enfortumab vedotin als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit von makulo-papulösem Ausschlag betrug 36 % jeglichen Schweregrades (davon 10 % Grad 3 – 4) und war somit höher als unter Pembrolizumab-Monotherapie.
Im Allgemeinen war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren. Dies galt insbesondere für schwerwiegende Nebenwirkungen (56,3 % bzw. 35,3 %) und Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 (80,3 % bzw. 64,2 %). Dies ähnelte den Beobachtungen bei der Vergleichschemotherapie.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei 167 Patienten mit MIBC untersucht. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung. Insgesamt wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von Enfortumab vedotin widerspiegelt. Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin erhielten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Daten über die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von Patienten aller vier Dosierungsarme von Pembrolizumab (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen) in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Die Vorgaben zum Management dieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.
Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 324 (4,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Spanne: 2 Tage bis 27,2 Monate).
Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Spanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit einer früheren Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte häufiger auf (8,1 %) als bei Patienten, die keine frühere Bestrahlung des Thorax erhalten hatten (3,9 %). Pneumonitis führte

bei 131 (1,7 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Pneumonitis heilte bei 196 Patienten ab, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden.
Pneumonitis trat bei 230 (6,1 %) Patienten mit NSCLC auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 103 (2,7 %), 63 (1,7 %), 17 (0,4 %) bzw. 10 (0,3 %) Patienten. Pneumonitis trat bei 8,9 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC und einer zurückliegenden Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte auf. Bei Patienten mit klassischem HL bewegte sich die Inzidenz einer Pneumonitis (alle Grade) in KEYNOTE-087 (n=210) bzw.
KEYNOTE-204 (n=148) zwischen 5,2 % und 10,8 %.
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 158 (2,1 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) bzw. 6 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 4,3 Monate (Spanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Kolitis heilte bei 132 Patienten ab, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=153) betrug die Inzidenz einer Kolitis 6,5 % (alle Grade), darunter waren 2,0 % mit Grad 3 und 1,3 % mit Grad 4.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 80 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 3,5 Monate (Spanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hepatitis heilte bei 60 Patienten ab.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 37 (0,5 %) Patienten unter Pembrolizumab als Monotherapie auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 2 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 4,2 Monate (Spanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Spanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nephritis heilte bei 25 Patienten ab, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC unter Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie (n = 488), betrug die Inzidenz einer Nephritis 1,4 % (alle Grade), darunter waren 0,8 % mit Grad 3 und 0,4 % mit Grad 4.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 34 (0,4 %), 31 (0,4%) bzw. 4 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz heilte bei 28 Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden.
Hypophysitis trat bei 52 (0,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) bzw. 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Spanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypophysitis heilte bei 23 Patienten ab; bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.
Hyperthyreose trat bei 394 (5,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 108 (1,4 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Spanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hyperthyreose heilte bei 326 (82,7 %)

Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer Hyperthyreose 11,0 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2.
Hypothyreose trat bei 939 (12,3 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypothyreose heilte bei 216 (23,0 %) Patienten ab; bei 16 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit klassischem HL (n=389) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 17 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab als Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 16,1 % (alle Grade), darunter 0,3 % mit Grad 3. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 15,2 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem HNSCC unter Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie zur adjuvanten Behandlung (n=361) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 24,7 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib (n=1 456) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 46,2 % (alle Grade), darunter 0,8 % mit Grad 3 oder Grad 4. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2.
Immunvermittelte Nebenwirkungen an der Haut
Immunvermittelte schwere Hautreaktionen traten bei 130 (1,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) und 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der schweren Hautreaktionen betrug 2,8 Monate (Spanne: 2 Tage bis 25,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 47,1+ Monate). Schwere Hautreaktionen führten bei 18 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die schweren Hautreaktionen heilten bei 95 Patienten ab, bei zwei Patienten blieben Folgeschäden.
Seltene Fälle von SJS und TEN, darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Komplikationen bei allogener HSZT bei klassischem HL
Von 14 Patienten in KEYNOTE-013, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 6 Patienten eine akute und bei einem Patienten eine chronische GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Zwei Patienten entwickelten eine Lebervenenverschlusskrankheit, einer der Patienten verstarb. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-Syndrom.
Von 32 Patienten in KEYNOTE-087, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 16 Patienten eine akute und bei 7 Patienten eine chronische GVHD berichtet, zwei der Patienten verstarben. Keiner der Patienten entwickelte eine Lebervenenverschlusskrankheit. Keiner der Patienten entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-Syndrom.
Von 14 Patienten in KEYNOTE-204, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 8 Patienten eine akute und bei 3 Patienten eine chronische GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Keiner der Patienten entwickelte eine Lebervenenverschlusskrankheit. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment- Syndrom.

Erhöhungen der Leberenzymwerte unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib bei RCC In einer klinischen Studie mit bisher unbehandelten Patienten mit RCC wurden unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib häufiger als erwartet Erhöhungen von ALT (20 %) und AST (13 %) mit Schweregrad 3 und 4 beobachtet. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Erhöhung von ALT betrug 2,3 Monate (Spanne: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei 94 % der Patienten mit einer ≥ 3-fachen Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert (Grad 2-4, n=116) klang die Erhöhung von ALT auf Grad 0-1 ab. 59 % der Patienten mit einer Erhöhung von ALT erhielten systemische Kortikosteroide.
Von den Patienten, die sich erholten, wurde die Therapie bei 92 Patienten (84 %) wiederaufgenommen, entweder mit Pembrolizumab (3 %) oder Axitinib (31 %) als Monotherapie oder mit beiden Arzneimitteln (50 %). Bei 55 % dieser Patienten traten keine weiteren > 3-fachen Erhöhungen von ALT über dem oberen Normwert auf; alle Patienten, bei denen eine > 3-fache Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert erneut auftrat, erholten sich. Es traten keine Grad 5 Nebenwirkungen der Leber auf.
Abweichungen bei Laborwerten
Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie mit einer Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 9,9 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 7,3 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 5,7 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,6 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 4,5 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 3,1 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 2,9 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 2,6 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 2,2 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 2,1 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 1,7 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 1,7 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 1,6 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 1,4 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,3 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 1,2 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 0,8 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 0,8 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 0,6 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,2 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Natriumspiegels.
Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT mit einer Grad-3-oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 36,4 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 31,7 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 23,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 20,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 11,4 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 9,5 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 7,8 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 7,2 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 5,5 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 5,3 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 4,7 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 3,4 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 3,1 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 2,4 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 2,3 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 1,6 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 0,9 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Hämoglobinwerts.
Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib mit einer Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 23,0 % erhöhte Werte von Lipase (bei Patienten unter Pembrolizumab und Axitinib nicht gemessen); bei 12,3 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 11,4 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Amylasespiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Triglyceridspiegels; bei 10,4 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 8,9 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 7,8 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 6,8 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 6,1 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 5,1 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 4,5 % Erhöhung des Cholesterinspiegels; bei 4,4 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 4,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,0 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 3,1 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 3,0 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 2,8 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 2,2 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 2,2 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 1,5 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels; bei 1,5 % Erhöhung des INR-Wertes;

bei 1,4 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 1,2 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,0 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels und bei 0,1 % Erhöhung des Hämoglobinwerts.
Immunogenität
In klinischen Studien mit Patienten unter Pembrolizumab als Monotherapie in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle drei Wochen, 200 mg alle drei Wochen oder 10 mg/kg KG alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8 %) Patienten von 2 034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 (0,4 %) Patienten neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab hatten. Es gab keinen Hinweis auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder Sicherheitsprofil im Zusammenhang mit der Bildung von Anti- Pembrolizumab-bindenden oder –neutralisierenden Antikörpern.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde im Rahmen der Phase-I-/-II-Studie KEYNOTE-051 bei 161 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven, fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen untersucht. Die Population mit klassischem HL (n=22) umfasste Patienten zwischen 11 und 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei erwachsenen Patienten unter Pembrolizumab beobachteten Sicherheitsprofil im Allgemeinen vergleichbar. Die häufigsten (bei mindestens 20 % der Kinder und Jugendlichen berichteten) Nebenwirkungen waren Fieber (33 %), Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (26 %), Abdominalschmerzen (22 %), Anämie (21 %), Husten (21 %) und Obstipation (20 %). Die meisten unter Monotherapie berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2. 76 (47,2 %) Patienten hatten eine oder mehrere Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 bis 5, davon hatten 5 (3,1 %) Patienten eine oder mehrere Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang. Die Häufigkeiten basierten auf allen berichteten Nebenwirkungen unabhängig der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Daten zur Langzeitsicherheit von Pembrolizumab bei Kindern und Jugendlichen mit Melanom in den Tumorstadien IIB, IIC und III im Rahmen einer adjuvanten Behandlung liegen derzeit nicht vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe unten „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Die unten und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen berichteten Nebenwirkungen, ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes.
Subkutane Formulierung
Das Sicherheitsprofil von KEYTRUDA Injektionslösung in Kombination mit einer Platin-haltigen Chemotherapie (untersucht bei 126 bzw. 251 Patienten, die mit den intravenösen bzw. subkutanen Formulierungen behandelt wurden) war insgesamt im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Chemotherapie, mit einer zusätzlichen Nebenwirkung von Reaktionen an der Injektionsstelle (2,4 % im Pembrolizumab-subkutan-Arm), welche alle Grad 1 waren.
Pembrolizumab als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.2)
Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös als Monotherapie wurde bei 7 631 Patienten mit verschiedenen Tumorarten und über vier Dosierungen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Beobachtungszeit 8,5 Monate (Spanne: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Ermüdung/Fatigue (31 %),

Diarrhö (22 %) und Übelkeit (20 %). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen unter Monotherapie entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (siehe Abschnitt 4.4). Unter Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting betrug die Inzidenz immunvermittelter Nebenwirkungen 37 % jeglichen Schweregrades, davon 9 % Grad 3 – 5 und im metastasierten Setting 25 % jeglichen Schweregrades, davon 6 % Grad 3 – 5. Unter adjuvanter Behandlung wurden keine neuen immunvermittelten Nebenwirkungen identifiziert.
Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, Strahlentherapie (radiation therapy, RT) oder Radiochemotherapie (chemoradiotherapy, CRT) (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination sind die SmPCs der jeweiligen Komponente der begleitenden Therapeutika vor Behandlungsbeginn zu berücksichtigen.
Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in einer Dosierung von 200 mg, 2 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT wurde im Rahmen klinischer Studien bei 7 015 Patienten mit verschiedenen Tumorarten untersucht. Bei dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie (51 %), Übelkeit (50 %), Ermüdung/Fatigue (36 %), Diarrhö (35 %), Obstipation (32 %), Erbrechen (27 %) und verminderter Appetit (26 %). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 betrug bei Patienten mit NSCLC 69 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 61 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit HNSCC 80 % unter einer Pembrolizumab- Kombinationstherapie (Chemotherapie oder RT mit oder ohne Chemotherapie) und 79 % unter Chemotherapie in Kombination mit Cetuximab oder RT mit oder ohne Chemotherapie, bei Patienten mit Ösophaguskarzinom 86 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 83 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit TNBC 80 % unter einer Pembrolizumab- Kombinationstherapie und 77 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Zervixkarzinom 77 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit CRT) und 71 % unter Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab oder unter alleiniger CRT, bei Patienten mit Magenkarzinom 74 % unter Pembrolizumab- Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab) und 68 % unter Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab, bei Patienten mit biliärem Karzinom 85 % unter einer Pembrolizumab- Kombinationstherapie und 84 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit Endometriumkarzinom 59 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 46 % unter alleiniger Chemotherapie, bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 30 % unter alleiniger Chemotherapie und bei Patienten mit Ovarialkarzinom 83 % unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie (Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab) und 71 % unter Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
Pembrolizumab in Kombination mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib ist vor Behandlungsbeginn die SmPC von Axitinib bzw. Lenvatinib zu berücksichtigen. Weitere Sicherheitshinweise zu Lenvatinib im Zusammenhang mit fortgeschrittenem RCC finden Sie in der SmPC von „Kisplyx“ und zu fortgeschrittenem EC in der SmPC von „Lenvima“. Zusätzliche Sicherheitshinweise zu Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten finden Sie auch in Abschnitt 4.4.
Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC sowie in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1 456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen mit – wie jeweils angemessen - entweder Axitinib 5 mg zweimal/Tag oder Lenvatinib 20 mg einmal/Tag erhielten, untersucht. Bei diesen Patientengruppen waren die häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (58 %), Hypertonie (54 %), Hypothyreose (46 %), Ermüdung/Fatigue (41 %), verminderter Appetit (40 %), Übelkeit (40 %), Arthralgie (30 %), Erbrechen (28 %), Gewichtsverlust (28 %), Dysphonie (28 %), Abdominalschmerzen (28 %), Proteinurie (27 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom (26 %), Ausschlag (26 %), Stomatitis (25 %), Obstipation (25 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (23 %), Kopfschmerzen (23 %) und Husten (21 %). Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 traten bei 80 % der Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit

entweder Axitinib oder Lenvatinib und bei 71 % der Patienten unter Sunitinib-Monotherapie auf. Bei Patienten mit EC traten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 – 5 bei 89 % unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib und bei 73 % unter alleiniger Chemotherapie auf.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen gelistet, die unter der Behandlung mit Pembrolizumab intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie, RT oder CRT oder anderen antitumoralen Arzneimitteln im Rahmen der klinischen Studien beobachtet oder nach Markteinführung berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Nebenwirkungen, deren Auftreten unter alleiniger Gabe von Pembrolizumab oder einer Komponente einer Kombinationstherapie bekannt ist, können ebenfalls während der Kombinationsbehandlung auftreten, auch wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien unter der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
Weitere Sicherheitshinweise zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombinationstherapie finden Sie in der SmPC der jeweiligen Komponente der Kombinationstherapie.
Tabelle 2:
Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab†
MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig

Harnwegsinfektionen
Häufig
Pneumonie
Pneumonie
Pneumonie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Anämie, Neutropenie,
Thrombozytopenie
Anämie
Häufig
Thrombozytopenie,
Neutropenie,
Lymphopenie
Febrile Neutropenie,
Leukopenie,
Lymphopenie
Neutropenie,
Thrombozytopenie,
Lymphopenie,
Leukopenie
Gelegentlich
Leukopenie,
Immunthrombozytopenie,
Eosinophilie
Hämolytische Anämie⁎,
Eosinophilie
Eosinophilie
Selten
Hämolytische Anämie⁎, hämophagozytische
Lymphohistiozytose, isolierte aplastische
Anämie
Immunthrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion⁎
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion⁎
Reaktionen im
Zusammenhang mit einer
Infusion⁎
Gelegentlich
Sarkoidose⁎
Selten
Sarkoidose
Nicht bekannt
Abstoßung eines soliden
Organtransplantats

MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig
Hypothyreose⁎
Hypothyreose⁎
Hypothyreose
Häufig
Hyperthyreose
Nebenniereninsuffizienz⁎,
Hyperthyreose⁎,
Thyreoiditis⁎
Nebenniereninsuffizienz⁎,
Hyperthyreose,
Thyreoiditis⁎
Gelegentlich
Nebenniereninsuffizienz⁎,
Hypophysitis⁎,
Thyreoiditis⁎
Hypophysitis⁎
Hypophysitis⁎
Selten
Hypoparathyreoidismus
Hypoparathyreoidismus
Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
Hypokaliämie, verminderter Appetit
Verminderter Appetit
Häufig
Hyponatriämie,
Hypokaliämie,
Hypokalzämie
Hyponatriämie,
Hypokalzämie
Hyponatriämie,
Hypokaliämie,
Hypokalzämie
Gelegentlich
Diabetes mellitus Typ 1⁎
Diabetes mellitus Typ 1⁎
Diabetes mellitus Typ 1⁎
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig

Schlaflosigkeit
Häufig
Schlaflosigkeit

Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Periphere Neuropathie,
Kopfschmerzen
Kopfschmerzen,
Dysgeusie
Häufig
Schwindelgefühl, periphere Neuropathie,
Lethargie, Dysgeusie
Schwindelgefühl,
Dysgeusie
Schwindelgefühl, periphere Neuropathie,
Lethargie
Gelegentlich
Myastheniesyndrom⁎¶,
Epilepsie
Enzephalitis⁎, Lethargie
Myastheniesyndrom⁎¶,
Enzephalitis⁎
Selten
Guillain-Barré-Syndrom⁎,
Enzephalitis⁎, Myelitis⁎,
Optikusneuritis,
Meningitis (aseptisch)⁎
Myastheniesyndrom⁎¶,
Guillain-Barré-Syndrom⁎,
Myelitis, Optikusneuritis,
Epilepsie, Meningitis
(aseptisch)
Optikusneuritis
Augenerkrankungen
Häufig
Trockene Augen
Trockene Augen
Trockene Augen
Gelegentlich
Uveitis⁎
Uveitis⁎
Uveitis⁎
Selten
Vogt-Koyanagi-Harada-
Syndrom

Vogt-Koyanagi-Harada-
Syndrom
Herzerkrankungen
Häufig
Kardiale Arrhythmie‡
(einschl. Vorhofflimmern)
Kardiale Arrhythmie‡
(einschl. Vorhofflimmern)
Kardiale Arrhythmie‡
(einschl. Vorhofflimmern)
Gelegentlich
Myokarditis¶,
Perikarditis*,
Perikarderguss
Myokarditis⁎¶,
Perikarditis*,
Perikarderguss
Myokarditis¶,
Perikarderguss
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig

Hypertonie
Häufig
Hypertonie
Hypertonie
Gelegentlich

Vaskulitis⁎
Vaskulitis⁎
Selten
Vaskulitis⁎

MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe, Husten
Dyspnoe, Husten
Dyspnoe, Husten
Häufig
Pneumonitis⁎
Pneumonitis⁎
Pneumonitis⁎
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö,
Abdominalschmerzen⁎,
Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation
Diarrhö, Übelkeit,
Erbrechen,
Abdominalschmerzen⁎,
Obstipation
Diarrhö,
Abdominalschmerzen⁎,
Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation
Häufig
Kolitis⁎, Mundtrockenheit
Kolitis⁎, Gastritis⁎,
Mundtrockenheit
Kolitis⁎, Pankreatitis⁎,
Gastritis⁎,
Mundtrockenheit
Gelegentlich
Pankreatitis⁎, Gastritis⁎, gastrointestinale
Ulzeration⁎
Pankreatitis⁎, gastrointestinale
Ulzeration⁎
Gastrointestinale
Ulzeration⁎
Selten
Exokrine
Pankreasinsuffizienz,
Dünndarmperforation,
Zöliakie
Exokrine
Pankreasinsuffizienz,
Dünndarmperforation,
Zöliakie
Dünndarmperforation
Nicht bekannt

Exokrine
Pankreasinsuffizienz,
Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Hepatitis⁎
Hepatitis⁎
Hepatitis⁎
Selten
Sklerosierende
Cholangitis
Sklerosierende
Cholangitis⁎
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Pruritus⁎, Ausschlag⁎
Alopezie, Pruritus⁎,
Ausschlag⁎
Ausschlag⁎, Pruritus⁎
Häufig
Schwere Hautreaktionen⁎,
Erythem, Dermatitis, trockene Haut, Vitiligo⁎,
Ekzem, Alopezie, akneiforme Dermatitis
Schwere Hautreaktionen⁎,
Dermatitis, Erythem, trockene Haut, akneiforme Dermatitis,
Ekzem
Schwere Hautreaktionen⁎,
Dermatitis, trockene Haut,
Erythem, akneiforme
Dermatitis, Alopezie
Gelegentlich
Psoriasis, lichenoide
Keratose⁎, Papeln,
Änderungen der
Haarfarbe
Psoriasis, lichenoide
Keratose⁎, Vitiligo⁎,
Papeln
Ekzem, lichenoide
Keratose⁎, Psoriasis,
Vitiligo⁎, Papeln,
Änderungen der
Haarfarbe
Selten
Stevens-Johnson-
Syndrom, Erythema nodosum, toxische epidermale Nekrolyse
Stevens-Johnson-
Syndrom, Erythema nodosum, Änderungen der Haarfarbe
Toxische epidermale
Nekrolyse, Stevens-
Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems⁎,
Arthralgie
Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems⁎
Arthralgie, Schmerzen des Muskel- und
Skelettsystems⁎,
Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten
Häufig
Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten,
Arthritis⁎
Myositis⁎¶, Schmerzen in den Extremitäten,
Arthritis⁎
Arthritis⁎
Gelegentlich
Tendosynovitis⁎
Tendosynovitis⁎
Tendosynovitis⁎

MedDRA
SOC und
Häufigkeits- kategorie
Monotherapie
In Kombination mit
Chemotherapie,
Strahlentherapie oder
Radiochemotherapie
In Kombination mit
Axitinib oder Lenvatinib
Selten
Sjögren-Syndrom
Sjögren-Syndrom
Sjögren-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig

Akutes Nierenversagen
Nephritis⁎
Gelegentlich
Nephritis⁎
Nephritis⁎, Nicht- infektiöse Zystitis

Selten
Nicht-infektiöse Zystitis

Nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung/Fatigue,
Asthenie, Ödeme⁎, Fieber
Ermüdung/Fatigue,
Asthenie, Fieber, Ödeme⁎
Ermüdung/Fatigue,
Asthenie, Ödeme⁎, Fieber
Häufig
Grippeähnliche
Erkrankung, Schüttelfrost
Grippeähnliche
Erkrankung, Schüttelfrost,
Reaktion an der
Injektionsstelle§
Grippeähnliche
Erkrankung, Schüttelfrost
Untersuchungen
Sehr häufig

Alaninaminotransferase
(ALT) erhöht,
Aspartataminotransferase
(AST) erhöht
Lipase erhöht,
Alaninaminotransferase
(ALT) erhöht,
Aspartataminotransferase
(AST) erhöht, Kreatinin im Blut erhöht
Häufig
Alaninaminotransferase
(ALT) erhöht,
Aspartataminotransferase
(AST) erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht, Hyperkalzämie,
Bilirubin im Blut erhöht,
Kreatinin im Blut erhöht
Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im
Blut erhöht, Kreatinin im
Blut erhöht,
Hyperkalzämie
Amylase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht, Hyperkalzämie
Gelegentlich
Amylase erhöht
Amylase erhöht
†Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungshäufigkeiten müssen nicht ausschließlich auf Pembrolizumab allein zurückzuführen sein, sondern können anteilig durch die zugrunde liegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
‡Basierend auf einer Standardabfrage einschließlich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.
¶Myokarditis, Myositis und Myasthenia gravis können gleichzeitig auftreten (als Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis- Overlap-Syndrom).
§Berichtet in einer Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes (im Zusammenhang mit der subkutanen Injektion). Die Häufigkeit basiert auf der Exposition mit KEYTRUDA Injektionslösung in der Studie MK-3475A-D77 und umfasst Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle und Schmerzen an der Injektionsstelle.
⁎Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung, als ein bestimmtes Ereignis allein:
- Hämolytische Anämie (autoimmunhämolytische Anämie und Coombs-negative hämolytische Anämie)
- Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen, „Cytokine-Release-Syndrom“ [Zytokinfreisetzung-Syndrom] und Serumkrankheit)
- Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose)
- Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Unterfunktion der Schilddrüse und autoimmune Hypothyreose)
- Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und primäre Nebenniereninsuffizienz)
- Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, stumme Thyreoiditis, Schilddrüsenerkrankung, akute Thyreoiditis und immunvermittelte Thyreoiditis)
- Hyperthyreose (Graves-Krankheit)
- Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion und lymphozytäre Hypophysitis)
- Diabetes mellitus Typ 1 (diabetische Ketoazidose)
- Myastheniesyndrom (Myasthenia gravis, einschließlich Exazerbation)
- Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis)
- Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)

- Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)
- Aseptische Meningitis (Meningitis und nicht-infektiöse Meningitis)
- Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyklitis)
- Myokarditis (autoimmune Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis)
- Perikarditis (autoimmune Perikarditis, Pleuroperikarditis und Myoperikarditis)
- Vaskulitis (Zentralnervensystem-Vaskulitis, Aortitis und Riesenzellen-Arteriitis)
- Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung und autoimmune Lungenerkrankung)
- Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
- Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis)
- Gastritis (erosive Gastritis, hämorrhagische Gastritis und immunvermittelte Gastritis)
- Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)
- Gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulcus duodeni)
- Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelinduzierte Leberschädigung und akute Hepatitis)
- Sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis)
- Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)
- Ausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag sowie genitaler Ausschlag)
- Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus sowie folgende Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3: kutane Vaskulitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag)
- Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
- Lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
- Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
- Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
- Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis)
- Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
- Nephritis (autoimmune Nephritis, immunvermittelte Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis)
- Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme, Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme) Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (siehe Abschnitt 4.2) Bei Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin ist vor Beginn der Behandlung die Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Enfortumab vedotin zu berücksichtigen.
Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei 564 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus.
Insgesamt wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von Enfortumab vedotin und die längere Behandlungsdauer der Kombinationstherapie widerspiegelt.
Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten, die Pembrolizumab oder Enfortumab vedotin als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeit von makulo-papulösem Ausschlag betrug 36 % jeglichen Schweregrades (davon 10 % Grad 3 – 4) und war somit höher als unter Pembrolizumab-Monotherapie.
Im Allgemeinen war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren. Dies galt insbesondere für schwerwiegende Nebenwirkungen (56,3 % bzw. 35,3 %) und Nebenwirkungen von ≥ Grad 3 (80,3 % bzw. 64,2 %). Dies ähnelte den Beobachtungen bei der Vergleichschemotherapie.
Die Sicherheit von Pembrolizumab intravenös in Kombination mit Enfortumab vedotin wurde bei 167 Patienten mit MIBC untersucht. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab an Tag 1 und 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus zur neoadjuvanten Behandlung und anschließend nach radikaler Zystektomie zur adjuvanten Behandlung. Insgesamt

wurde unter Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen als unter Pembrolizumab-Monotherapie beobachtet, was den Beitrag von Enfortumab vedotin widerspiegelt. Die Nebenwirkungen ähnelten im Allgemeinen denen bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Urothelkarzinom, die Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin erhielten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Daten über die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von Patienten aller vier Dosierungsarme von Pembrolizumab intravenös (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen) in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1). Die Vorgaben zum Management dieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.
Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4)
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 324 (4,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Spanne: 2 Tage bis 27,2 Monate).
Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Spanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit einer früheren Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte häufiger auf (8,1 %) als bei Patienten, die keine frühere Bestrahlung des Thorax erhalten hatten (3,9 %). Pneumonitis führte bei 131 (1,7 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Pneumonitis heilte bei 196 Patienten ab, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden.
Pneumonitis trat bei 230 (6,1 %) Patienten mit NSCLC auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 103 (2,7 %), 63 (1,7 %), 17 (0,4 %) bzw. 10 (0,3 %) Patienten. Pneumonitis trat bei 8,9 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC und einer zurückliegenden Bestrahlung des Thorax in der Krankengeschichte auf. Bei Patienten mit klassischem HL bewegte sich die Inzidenz einer Pneumonitis (alle Grade) in KEYNOTE-087 (n=210) bzw.
KEYNOTE-204 (n=148) zwischen 5,2 % und 10,8 %.
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 158 (2,1 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) bzw. 6 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 4,3 Monate (Spanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Kolitis heilte bei 132 Patienten ab, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=153) betrug die Inzidenz einer Kolitis 6,5 % (alle Grade), darunter waren 2,0 % mit Grad 3 und 1,3 % mit Grad 4.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 80 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hepatitis betrug 3,5 Monate (Spanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hepatitis heilte bei 60 Patienten ab.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 37 (0,5 %) Patienten unter Pembrolizumab als Monotherapie auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) bzw. 2 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nephritis betrug 4,2 Monate (Spanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Spanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nephritis heilte bei 25 Patienten ab, bei 5 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC unter Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und einer Platin-Chemotherapie

(n = 488), betrug die Inzidenz einer Nephritis 1,4 % (alle Grade), darunter waren 0,8 % mit Grad 3 und 0,4 % mit Grad 4.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 34 (0,4 %), 31 (0,4%) bzw. 4 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz heilte bei 28 Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden.
Hypophysitis trat bei 52 (0,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3 oder Grad 4 bei 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) bzw. 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Spanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypophysitis heilte bei 23 Patienten ab; bei 8 Patienten blieben Folgeschäden.
Hyperthyreose trat bei 394 (5,2 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 108 (1,4 %) bzw. 9 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Spanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hyperthyreose heilte bei 326 (82,7 %) Patienten ab, bei 11 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer Hyperthyreose 11,0 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2.
Hypothyreose trat bei 939 (12,3 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0 %) bzw. 8 (0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Spanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Spanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die Hypothyreose heilte bei 216 (23,0 %) Patienten ab; bei 16 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit klassischem HL (n=389) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 17 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab als Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 16,1 % (alle Grade), darunter 0,3 % mit Grad 3. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 15,2 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten mit resezierbarem lokal fortgeschrittenem HNSCC unter Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Cisplatin-Therapie zur adjuvanten Behandlung (n=361) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 24,7 %, davon alle Grad 1 oder Grad 2. Bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib (n=1 456) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 46,2 % (alle Grade), darunter 0,8 % mit Grad 3 oder Grad 4. Bei Patienten mit Melanom, NSCLC und RCC unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2 060) betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5 %, die meisten davon Grad 1 oder Grad 2.
Immunvermittelte Nebenwirkungen an der Haut
Immunvermittelte schwere Hautreaktionen traten bei 130 (1,7 %) Patienten unter Pembrolizumab auf, darunter Fälle von Grad 2, Grad 3, Grad 4 oder Grad 5 bei 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) und 1 (< 0,1 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der schweren Hautreaktionen betrug 2,8 Monate (Spanne: 2 Tage bis 25,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 47,1+ Monate). Schwere Hautreaktionen führten bei 18 (0,2 %) Patienten zum dauerhaften Absetzen der Therapie mit Pembrolizumab. Die schweren Hautreaktionen heilten bei 95 Patienten ab, bei zwei Patienten blieben Folgeschäden.

Seltene Fälle von SJS und TEN, darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Komplikationen bei allogener HSZT bei klassischem HL
Von 14 Patienten in KEYNOTE-013, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 6 Patienten eine akute und bei einem Patienten eine chronische GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Zwei Patienten entwickelten eine Lebervenenverschlusskrankheit, einer der Patienten verstarb. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-Syndrom.
Von 32 Patienten in KEYNOTE-087, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 16 Patienten eine akute und bei 7 Patienten eine chronische GVHD berichtet, zwei der Patienten verstarben. Keiner der Patienten entwickelte eine Lebervenenverschlusskrankheit. Keiner der Patienten entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment-Syndrom.
Von 14 Patienten in KEYNOTE-204, die im Anschluss an die Behandlung mit Pembrolizumab eine allogene HSZT erhielten, wurde bei 8 Patienten eine akute und bei 3 Patienten eine chronische GVHD berichtet, keiner der Patienten verstarb. Keiner der Patienten entwickelte eine Lebervenenverschlusskrankheit. Ein Patient entwickelte nach der Transplantation ein Engraftment- Syndrom.
Erhöhungen der Leberenzymwerte unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib bei RCC In einer klinischen Studie mit bisher unbehandelten Patienten mit RCC wurden unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib häufiger als erwartet Erhöhungen von ALT (20 %) und AST (13 %) mit Schweregrad 3 und 4 beobachtet. Die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten der Erhöhung von ALT betrug 2,3 Monate (Spanne: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei 94 % der Patienten mit einer ≥ 3-fachen Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert (Grad 2-4, n=116) klang die Erhöhung von ALT auf Grad 0-1 ab. 59 % der Patienten mit einer Erhöhung von ALT erhielten systemische Kortikosteroide.
Von den Patienten, die sich erholten, wurde die Therapie bei 92 Patienten (84 %) wiederaufgenommen, entweder mit Pembrolizumab (3 %) oder Axitinib (31 %) als Monotherapie oder mit beiden Arzneimitteln (50 %). Bei 55 % dieser Patienten traten keine weiteren > 3-fachen Erhöhungen von ALT über dem oberen Normwert auf; alle Patienten, bei denen eine > 3-fache Erhöhung von ALT über dem oberen Normwert erneut auftrat, erholten sich. Es traten keine Grad 5 Nebenwirkungen der Leber auf.
Abweichungen bei Laborwerten
Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie mit einer Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 9,9 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 7,3 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 5,7 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,6 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 4,5 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 3,1 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 2,9 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 2,6 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 2,2 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 2,1 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 1,7 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 1,7 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 1,6 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 1,4 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,3 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 1,2 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 0,8 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 0,8 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 0,6 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,2 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Natriumspiegels.
Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder CRT mit einer Grad-3-oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 36,4 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 31,7 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 23,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 20,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 11,4 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 9,5 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 7,8 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 7,2 % Erniedrigung des

Phosphatspiegels; bei 5,5 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 5,3 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 4,7 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 3,4 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 3,1 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 3,0 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 2,4 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 2,3 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 1,6 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 0,9 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels sowie bei 0,2 % Erhöhung des Hämoglobinwerts.
Die Anteile der Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib mit einer Grad-3- oder Grad-4-Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert waren wie folgt: bei 23,0 % erhöhte Werte von Lipase (bei Patienten unter Pembrolizumab und Axitinib nicht gemessen); bei 12,3 % Verringerung der Anzahl der Lymphozyten; bei 11,4 % Erniedrigung des Natriumspiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Amylasespiegels; bei 11,2 % Erhöhung des Triglyceridspiegels; bei 10,4 % erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT); bei 8,9 % erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST); bei 7,8 % Erhöhung des Glucosespiegels; bei 6,8 % Erniedrigung des Phosphatspiegels; bei 6,1 % Erniedrigung des Kaliumspiegels; bei 5,1 % Erhöhung des Kaliumspiegels; bei 4,5 % Erhöhung des Cholesterinspiegels; bei 4,4 % Erhöhung des Kreatininspiegels; bei 4,2 % Erniedrigung des Hämoglobinwerts; bei 4,0 % Verringerung der Anzahl der Neutrophilen; bei 3,1 % erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase; bei 3,0 % Verringerung der Anzahl der Blutplättchen; bei 2,8 % Erhöhung des Bilirubinspiegels; bei 2,2 % Erniedrigung des Kalziumspiegels; bei 2,2 % Erhöhung des Magnesiumspiegels; bei 1,7 % Verringerung der Anzahl der Leukozyten; bei 1,5 % Erniedrigung des Magnesiumspiegels; bei 1,5 % Erhöhung des INR-Wertes;
bei 1,4 % Erniedrigung des Glucosespiegels; bei 1,2 % Erniedrigung des Albuminspiegels; bei 1,0 % Erhöhung des Kalziumspiegels; bei 0,4 % Erhöhung des Natriumspiegels und bei 0,1 % Erhöhung des Hämoglobinwerts.
Immunogenität
In einer klinischen Studie mit Patienten unter subkutan angewendeter KEYTRUDA Injektionslösung 790 mg alle 6 Wochen oder intravenös angewendetem Pembrolizumab 400 mg alle 6 Wochen, mit einer medianen Therapiedauer für Pembrolizumab subkutan von über 6 Monaten (Spanne: 1 Tag bis 12,5 Monate), entwickelten 1,4 % (3/211) der Patienten therapiebedingte Anti-Pembrolizumab Antikörper und 0,5 % (1/211) neutralisierende Antikörper. Im intravenösen Pembrolizumab-Arm entwickelten 0,9 % (1/114) der Patienten therapiebedingte Anti-Pembrolizumab Antikörper und 0 % (0/114) neutralisierende Antikörper. Es gab keinen Hinweis auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder Sicherheitsprofil im Zusammenhang mit der Bildung von Anti-Pembrolizumab-bindenden oder –neutralisierenden Antikörpern. Das Pembrolizumab Immunogenitätsprofil von Pembrolizumab subkutan stimmte mit dem bekannten Immunogenitätsprofil von Pembrolizumab intravenös überein.
Die Häufigkeit von therapiebedingten Anti-rekombinante-Berahyaluronidase alfa Antikörpern betrug 1,5 % (3/194) mit berichteten niedrigen Titerwerten für alle drei Probanden und keiner nachweisbaren systemischen Konzentration von rekombinanter Berahyaluronidase alfa. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-rekombinante-Berahyaluronidase alfa Antikörpern nach der Behandlung mit Pembrolizumab subkutan ist nicht bekannt.
Kinder und Jugendliche
Subkutane Formulierung
Die Sicherheit der Pembrolizumab Injektionslösung zur Behandlung von Melanom und klassischem HL bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, wurde aus Studien zu Pembrolizumab intravenös bei Erwachsenen extrapoliert. Darüber hinaus zeigten pharmakokinetische Modellierung und Simulationsanalysen ähnliche Pembrolizumab-Expositionen bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, im Vergleich zu Erwachsenen, was auf ein vergleichbares Sicherheitsprofil mit dem bei erwachsenen Patienten hindeutet (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Intravenöse Formulierung
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde im Rahmen der Phase-I-/-II-Studie KEYNOTE-051 bei 161 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit

fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven, fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in einer Dosierung von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen untersucht. Die Population mit klassischem HL (n=22) umfasste Patienten zwischen 11 und 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei erwachsenen Patienten unter Pembrolizumab beobachteten Sicherheitsprofil im Allgemeinen vergleichbar. Die häufigsten (bei mindestens 20 % der Kinder und Jugendlichen berichteten) Nebenwirkungen waren Fieber (33 %), Erbrechen (30 %), Kopfschmerzen (26 %), Abdominalschmerzen (22 %), Anämie (21 %), Husten (21 %) und Obstipation (20 %). Die meisten unter Monotherapie berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2. 76 (47,2 %) Patienten hatten eine oder mehrere Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 bis 5, davon hatten 5 (3,1 %) Patienten eine oder mehrere Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang. Die Häufigkeiten basierten auf allen berichteten Nebenwirkungen unabhängig der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Daten zur Langzeitsicherheit von Pembrolizumab bei Kindern und Jugendlichen mit Melanom in den Tumorstadien IIB, IIC und III im Rahmen einer adjuvanten Behandlung liegen derzeit nicht vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Bestimmung des PD-L1-Status
Bei der Bestimmung des PD-L1-Status des Tumors ist es wichtig, eine entsprechend validierte und robuste Methode zu verwenden, um falsch-negative oder falsch-positive Bestimmungen zu minimieren.
Immunvermittelte Nebenwirkungen
Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Fälle mit teils tödlichem Ausgang, traten bei Patienten unter Pembrolizumab auf. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Pembrolizumab auftraten, waren reversibel und waren durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten auch nach Gabe der letzten Dosis Pembrolizumab auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen können gleichzeitig in mehr als einem Organsystem auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine angemessene Abklärung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Entsprechend des Schweregrades der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen werden und Kortikosteroide gegeben werden. Bei Besserung auf Grad 1 oder weniger sollte mit der Reduktion der Kortikosteroid-Dosis begonnen und über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden.
Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert wurde.
Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, falls eine weitere Episode jeglicher
Grad-3-immunvermittelter-Nebenwirkung erneut auftritt oder bei Auftreten jeglicher Grad-4-immunvermittelter-Toxizität, außer es handelt sich um Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AID erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, die jedoch meist leicht und beherrschbar waren.
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein bestehender Verdacht auf Pneumonitis sollte durch eine radiologische Untersuchung bestätigt und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden

(Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Pneumonitis unterbrochen und bei Grad-3-, Grad-4- oder wiederholter Grad-2-Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2- oder Grad-3-Kolitis unterbrochen und bei Grad-4- oder wiederholt Grad-3-Kolitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Das potenzielle Risiko einer gastrointestinalen Perforation sollte in Betracht gezogen werden.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Abweichungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf Anzeichen einer Hepatitis überwacht werden und andere Ursachen einer Hepatitis sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten mit einer Anfangsdosierung von 0,5-1 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents bei Grad-2-Ereignissen und 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents ab Grad ≥ 3 Ereignissen mit anschließendem Ausschleichen gegeben werden.
Entsprechend des Schweregrads der Leberenzymerhöhung sollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Abweichungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen einer Nierenfunktionsstörung sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Entsprechend des Schweregrads der Serumkreatininerhöhung sollte die Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2-Nephritis unterbrochen und bei Grad-3- oder Grad-4-Nephritis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Schwere Endokrinopathien, einschließlich Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, diabetischer Ketoazidose, Hypothyreose und Hyperthyreose wurden unter Behandlung mit Pembrolizumab beobachtet.
Bei Fällen von immunvermittelten Endokrinopathien kann eine dauerhafte
Hormonsubstitutionstherapie notwendig sein.
Nebenniereninsuffizienz (primäre und sekundäre) wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet.
Hypophysitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz und einer Hypophysitis (einschließlich einer Unterfunktion der Hypophyse) überwacht und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Sofern klinisch indiziert, sollten Kortikosteroide zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz und andere Hormone zur Substitution gegeben werden. Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Nebenniereninsuffizienz oder -Hypophysitis unterbrochen werden, bis diese mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle ist. Bei Grad-3- oder Grad-4-Nebenniereninsuffizienz oder symptomatischer Hypophysitis sollte Pembrolizumab unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab kann nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Hypophysenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen.

Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Hyperglykämie sowie auf andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes Typ 1 sollte Insulin gegeben werden. Bei Fällen von Diabetes Typ 1 in Verbindung mit Grad ≥ 3 Hyperglykämie oder Ketoazidose sollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen werden, bis der Stoffwechsel unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.2).
Störungen der Schilddrüsenfunktion, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose sowie Thyreoiditis, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet und können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. Hypothyreose wird bei Patienten mit HNSCC und vorheriger Strahlentherapie häufiger berichtet. Die Patienten sollten auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Erkrankung der Schilddrüse überwacht werden. Eine Hypothyreose kann mit einer Hormonsubstitutionstherapie behandelt werden und erfordert keine Therapieunterbrechung oder Kortikosteroidgabe. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Pembrolizumab sollte bei Grad ≥ 3 Hyperthyreose bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden. Die Schilddrüsenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen.
Bei Patienten mit Grad-3- oder Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger gebessert haben und die, falls angezeigt, mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogen werden. Ansonsten sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Immunvermittelte Nebenwirkungen an der Haut
Immunvermittelte schwere Hautreaktionen wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten hinsichtlich verdächtiger schwerer Hautreaktionen überwacht werden und andere Ursachen schwerer Hautreaktionen sollten ausgeschlossen werden. Entsprechend des Schweregrads der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab bei Grad-3-Hautreaktionen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen oder bei Grad-4-Hautreaktionen dauerhaft abgesetzt werden und Kortikosteroide sollten gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).
Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf SJS oder TEN sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen und der Patient zur Beurteilung und Behandlung an eine entsprechende medizinische Fachabteilung überwiesen werden. Bei Bestätigung des Verdachts auf SJS oder TEN sollte Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Pembrolizumab bei einem Patienten in Betracht gezogen wird, bei dem bereits unter einer vorhergehenden Behandlung mit anderen immunstimulierenden Arzneimitteln zur Krebsbehandlung eine schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung an der Haut auftrat.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Folgende weitere klinisch relevante immunvermittelte Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet: Uveitis, Arthritis, Myositis, Myokarditis, Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Myastheniesyndrom, hämolytische Anämie, Sarkoidose, Enzephalitis, Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Gastritis, nicht-infektiöse Zystitis, Hypoparathyreoidismus, Perikarditis und Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap- Syndrom (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Entsprechend des Schweregrads und der Art der Nebenwirkung sollte die Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2- oder Grad-3-Ereignissen unterbrochen und es sollten Kortikosteroide gegeben werden.

Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert wurde.
Die Behandlung mit Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, wenn jegliche
Grad-3-immunvermittelte-Nebenwirkung erneut auftritt und bei jeglicher Grad-4-immunvermittelter- Nebenwirkung.
Bei Grad-3- oder Grad-4-Myokarditis, -Enzephalitis oder -Guillain-Barré-Syndrom ist Pembrolizumab dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Organtransplantation
Abstoßung von soliden Organtransplantaten
Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Pembrolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewogen werden.
Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (allo-HSZT) Allo-HSZT nach Behandlung mit Pembrolizumab Bei Patienten mit klassischem HL, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Pembrolizumab einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen, wurden Fälle von „Graft- versus-Host-Krankheit“ (GVHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) beobachtet. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen sollten der potenzielle Nutzen einer allo-HSZT und das potenziell erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Allo-HSZT vor Behandlung mit Pembrolizumab
Bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte wurde nach einer Behandlung mit Pembrolizumab akute GVHD, einschließlich GVHD mit tödlichem Ausgang berichtet. Patienten mit einer GVHD nach ihrer Transplantation könnten ein erhöhtes Risiko für eine GVHD nach einer Behandlung mit Pembrolizumab haben. Der Nutzen einer Behandlung mit Pembrolizumab sollte gegen das Risiko einer möglichen GVHD bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte abgewogen werden.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich Überempfindlichkeits- reaktionen und Anaphylaxie, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Infusion sollte bei Grad-3- oder Grad-4-Infusionsreaktionen gestoppt und Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit Grad-1- oder Grad-2-Reaktion auf die Infusion können Pembrolizumab unter engmaschiger Überwachung weiter erhalten; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann erwogen werden.
Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie
Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im individuellen Einzelfall angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erkrankungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen
Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom nach vorheriger Platin-basierter Therapie Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit schlechterer Prognose und/oder mit aggressivem Krankheitsverlauf das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Pembrolizumab beachten.
Bei Urothelkarzinom wurde unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl von Todesfällen innerhalb von 2 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die mit frühzeitigem Versterben assoziierten Faktoren waren ein schnelles Fortschreiten der Krebserkrankung unter vorheriger Platin- basierter Chemotherapie sowie Lebermetastasen.
Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom, die als nicht für eine Cisplatin- basierte Therapie geeignet gelten und deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimieren Entsprechend der Baselinecharakteristika und der prognostischen Charakteristika der Erkrankung der Studienpopulation von KEYNOTE-052 war ein Teil der Patienten für eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie geeignet; der Nutzen für diese Patienten wurde in einer Vergleichsstudie (KEYNOTE- 361) untersucht. In KEYNOTE-361 wurde innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapiebeginn unter einer Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Spezifische, mit den frühen Todesfällen assoziierte Faktoren konnten nicht identifiziert werden. Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit Urothelkarzinom, die für eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin geeignet sind, den verzögerten Wirkungseintritt von Pembrolizumab berücksichtigen. KEYNOTE-052 schloss darüber hinaus Patienten ein, die für eine Mono-Chemotherapie geeignet waren. Zu dieser Patientengruppe stehen keine randomisierten Daten zur Verfügung. Außerdem liegen keine Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei gebrechlicheren Patienten (z. B. ECOG-Performance-Status 3), die als nicht für eine Chemotherapie geeignet gelten, vor. In Ermangelung dieser Daten sollte Pembrolizumab mit Vorsicht bei dieser Population und nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen individuellen Nutzen-Risikoprofils angewendet werden.
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit NSCLC
Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufiger auf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und einer Pembrolizumab- Monotherapie steht nicht zur Verfügung.
Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlung nicht vorbehandelter Patienten mit NSCLC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen.
In KEYNOTE-042 wurde innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn einer Pembrolizumab- Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine erhöhte Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit HNSCC
Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufiger auf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitt 4.8).
Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit HNSCC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen (siehe Abschnitt 5.1).
Anwendung von Pembrolizumab zur Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib und einer Pembrolizumab-Monotherapie steht nicht zur Verfügung. Ärzte sollten das

Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab-Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib) vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom abwägen.
Anwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit Melanom
Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde eine Tendenz zu einem häufigeren Auftreten schwerer und schwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Die Daten hinsichtlich Sicherheit bei Patienten ≥ 75 Jahre im Rahmen einer adjuvanten Behandlung des Melanoms sind begrenzt.
Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) Bei Gabe von Pembrolizumab mit Axitinib wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger als erwartet ALT- und AST-Erhöhungen mit Grad 3 und Grad 4 berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Im Vergleich zu einer Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann eine häufigere Überwachung der Leberenzyme erwogen werden. Die Vorgaben zum Therapiemanagement für beide Arzneimittel sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.2 sowie die Fachinformation von Axitinib).
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit MSI-H-/dMMR-CRC In KEYNOTE-177 waren innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie die Hazardraten für das Gesamtüberleben höher, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil unter Pembrolizumab (siehe Abschnitt 5.1).
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit BTC
Cholangitis und Gallengangsentzündungen sind nicht ungewöhnlich bei Patienten mit BTC. In KEYNOTE-966 wurde in beiden Behandlungsarmen über das Auftreten von Cholangitis berichtet (11,2 % [n=59] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm bzw. 10,3 % [n=55] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm). Patienten mit biliären Stents und Drainagen (n=74) hatten in KEYNOTE-966 ein erhöhtes Risiko für Cholangitis und Gallengangsentzündungen (39,4 % [n=13] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus- Chemotherapie-Arm vs. 29,3 % [n=12] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm).
Patienten mit BTC (insbesondere diejenigen mit biliären Stents) sollen vor Beginn der Behandlung und regelmäßig im Anschluss daran engmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Cholangitis oder Gallengangsentzündungen überwacht werden.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG-Performance-Status ≥ 2 (außer bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-Infektion, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (außer bei BTC); aktiven, systemischen Autoimmunerkrankungen; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; schwerer Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad-4- oder Grad-3-Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents in entsprechender Dosierung). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen und mussten ihre Infektion behandeln lassen, bevor sie mit Pembrolizumab behandelt werden konnten.
Patienten, bei denen während der Behandlung mit Pembrolizumab aktive Infektionen auftraten, erhielten eine adäquate medizinische Behandlung. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert (ULN)) oder Leberfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Bilirubin über dem oberen Normwert (ULN); > 2,5-fachen Erhöhung von ALT oder AST über dem oberen Normwert (ULN) ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion und bei Patienten mit moderater bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
Bei Patienten mit Melanom des Auges stehen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).
Diese Patientengruppen können mit Pembrolizumab unter adäquater medizinischer Therapie behandelt werden, nach sorgfältiger Abwägung des möglicherweise erhöhten Risikos.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Konzentrat. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
Patientenkarte
Jeder Arzt, der KEYTRUDA verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDA mit dem Patienten besprechen. Die Patientenkarte wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur Verfügung gestellt.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Bestimmung des PD-L1-Status
Bei der Bestimmung des PD-L1-Status des Tumors ist es wichtig, eine entsprechend validierte und robuste Methode zu verwenden, um falsch-negative oder falsch-positive Bestimmungen zu minimieren.
Immunvermittelte Nebenwirkungen
Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Fälle mit teils tödlichem Ausgang, traten bei Patienten unter Pembrolizumab auf. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Pembrolizumab auftraten, waren reversibel und waren durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten auch nach Gabe der letzten Dosis Pembrolizumab auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen können gleichzeitig in mehr als einem Organsystem auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte eine angemessene Abklärung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Entsprechend des Schweregrades der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen werden und Kortikosteroide gegeben werden. Bei Besserung auf Grad 1 oder weniger sollte mit der Reduktion der Kortikosteroid-Dosis begonnen und über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden.
Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert wurde.
Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, falls eine weitere Episode jeglicher
Grad-3-immunvermittelter-Nebenwirkung erneut auftritt oder bei Auftreten jeglicher Grad-4-immunvermittelter-Toxizität, außer es handelt sich um Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitutionstherapie kontrolliert werden können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AID

erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrunde liegenden AID auf, die jedoch meist leicht und beherrschbar waren.
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein bestehender Verdacht auf Pneumonitis sollte durch eine radiologische Untersuchung bestätigt und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Pneumonitis unterbrochen und bei Grad-3-, Grad-4- oder wiederholter Grad-2-Pneumonitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht und andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2- oder Grad-3-Kolitis unterbrochen und bei Grad-4- oder wiederholt Grad-3-Kolitis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Das potenzielle Risiko einer gastrointestinalen Perforation sollte in Betracht gezogen werden.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Abweichungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf Anzeichen einer Hepatitis überwacht werden und andere Ursachen einer Hepatitis sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten mit einer Anfangsdosierung von 0,5-1 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents bei Grad-2-Ereignissen und 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents ab Grad ≥ 3 Ereignissen mit anschließendem Ausschleichen gegeben werden.
Entsprechend des Schweregrads der Leberenzymerhöhung sollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Abweichungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen einer Nierenfunktionsstörung sollten ausgeschlossen werden. Kortikosteroide sollten ab Grad ≥ 2 Ereignissen gegeben werden (Anfangsdosierung 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder eines Äquivalents mit anschließendem Ausschleichen). Entsprechend des Schweregrads der Serumkreatininerhöhung sollte die Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2-Nephritis unterbrochen und bei Grad-3- oder Grad-4-Nephritis dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Schwere Endokrinopathien, einschließlich Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1, diabetischer Ketoazidose, Hypothyreose und Hyperthyreose wurden unter Behandlung mit Pembrolizumab beobachtet.
Bei Fällen von immunvermittelten Endokrinopathien kann eine dauerhafte
Hormonsubstitutionstherapie notwendig sein.
Nebenniereninsuffizienz (primäre und sekundäre) wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet.
Hypophysitis wurde bei Patienten unter Pembrolizumab ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz und einer Hypophysitis (einschließlich einer Unterfunktion der Hypophyse) überwacht und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Sofern klinisch indiziert, sollten Kortikosteroide zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz und andere Hormone zur Substitution gegeben werden. Die Therapie mit Pembrolizumab sollte bei Grad-2-Nebenniereninsuffizienz oder -Hypophysitis unterbrochen werden,

bis diese mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle ist. Bei Grad-3- oder
Grad-4-Nebenniereninsuffizienz oder symptomatischer Hypophysitis sollte Pembrolizumab unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab kann nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Hypophysenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen.
Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, wurde bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Hyperglykämie sowie auf andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes Typ 1 sollte Insulin gegeben werden. Bei Fällen von Diabetes Typ 1 in Verbindung mit Grad ≥ 3 Hyperglykämie oder Ketoazidose sollte die Therapie mit Pembrolizumab unterbrochen werden, bis der Stoffwechsel unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.2).
Störungen der Schilddrüsenfunktion, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose sowie Thyreoiditis, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet und können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. Hypothyreose wird bei Patienten mit HNSCC und vorheriger Strahlentherapie häufiger berichtet. Die Patienten sollten auf Änderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wenn bei entsprechender klinischer Bewertung angezeigt) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Erkrankung der Schilddrüse überwacht werden. Eine Hypothyreose kann mit einer Hormonsubstitutionstherapie behandelt werden und erfordert keine Therapieunterbrechung oder Kortikosteroidgabe. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Pembrolizumab sollte bei Grad ≥ 3 Hyperthyreose bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden. Die Schilddrüsenfunktion sowie die Hormonspiegel sollten überwacht werden, um eine angemessene Hormonsubstitution sicherzustellen.
Bei Patienten mit Grad-3- oder Grad-4-Endokrinopathien, die sich auf Grad 2 oder weniger gebessert haben und die, falls angezeigt, mit Hormonsubstitutionstherapie unter Kontrolle sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Pembrolizumab nach Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie, falls notwendig, erwogen werden. Ansonsten sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Immunvermittelte Nebenwirkungen an der Haut
Immunvermittelte schwere Hautreaktionen wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten hinsichtlich verdächtiger schwerer Hautreaktionen überwacht werden und andere Ursachen schwerer Hautreaktionen sollten ausgeschlossen werden. Entsprechend des Schweregrads der Nebenwirkung sollte die Gabe von Pembrolizumab bei Grad-3-Hautreaktionen bis zur Besserung auf Grad ≤ 1 unterbrochen oder bei Grad-4-Hautreaktionen dauerhaft abgesetzt werden und Kortikosteroide sollten gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).
Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf SJS oder TEN sollte die Gabe von Pembrolizumab unterbrochen und der Patient zur Beurteilung und Behandlung an eine entsprechende medizinische Fachabteilung überwiesen werden. Bei Bestätigung des Verdachts auf SJS oder TEN sollte Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Pembrolizumab bei einem Patienten in Betracht gezogen wird, bei dem bereits unter einer vorhergehenden Behandlung mit anderen immunstimulierenden Arzneimitteln zur Krebsbehandlung eine schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung an der Haut auftrat.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Folgende weitere klinisch relevante immunvermittelte Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet: Uveitis, Arthritis, Myositis, Myokarditis, Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Myastheniesyndrom, hämolytische Anämie, Sarkoidose, Enzephalitis, Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Gastritis, nicht-infektiöse Zystitis,

Hypoparathyreoidismus, Perikarditis und Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap- Syndrom (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Entsprechend des Schweregrads und der Art der Nebenwirkung sollte die Therapie mit Pembrolizumab bei Grad-2- oder Grad-3-Ereignissen unterbrochen und es sollten Kortikosteroide gegeben werden.
Die Therapie mit Pembrolizumab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis KEYTRUDA wieder aufgenommen werden, wenn sich die Nebenwirkung auf Grad 1 oder weniger bessert und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder eines entsprechenden Äquivalents pro Tag reduziert wurde.
Die Behandlung mit Pembrolizumab ist dauerhaft abzusetzen, wenn jegliche
Grad-3-immunvermittelte-Nebenwirkung erneut auftritt und bei jeglicher Grad-4-immunvermittelter- Nebenwirkung.
Bei Grad-3- oder Grad-4-Myokarditis, -Enzephalitis oder -Guillain-Barré-Syndrom ist Pembrolizumab dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Organtransplantation
Abstoßung von soliden Organtransplantaten
Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstoßung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Pembrolizumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Pembrolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewogen werden.
Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (allo-HSZT) Allo-HSZT nach Behandlung mit Pembrolizumab Bei Patienten mit klassischem HL, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Pembrolizumab einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen, wurden Fälle von „Graft- versus-Host-Krankheit“ (GVHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (veno-occlusive disease, VOD) beobachtet. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen sollten der potenzielle Nutzen einer allo-HSZT und das potenziell erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Allo-HSZT vor Behandlung mit Pembrolizumab
Bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte wurde nach einer Behandlung mit Pembrolizumab akute GVHD, einschließlich GVHD mit tödlichem Ausgang berichtet. Patienten mit einer GVHD nach ihrer Transplantation könnten ein erhöhtes Risiko für eine GVHD nach einer Behandlung mit Pembrolizumab haben. Der Nutzen einer Behandlung mit Pembrolizumab sollte gegen das Risiko einer möglichen GVHD bei Patienten mit einer allo-HSZT in der Krankengeschichte abgewogen werden.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich Überempfindlichkeits- reaktionen und Anaphylaxie, wurden bei Patienten unter Pembrolizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Injektion sollte bei Grad-3- oder Grad-4-Infusionsreaktionen gestoppt und Pembrolizumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit Grad-1- oder Grad-2-Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter engmaschiger Überwachung weiter erhalten; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann erwogen werden.

Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie
Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im individuellen Einzelfall angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Erkrankungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen
Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom nach vorheriger Platin-basierter Therapie Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit schlechterer Prognose und/oder mit aggressivem Krankheitsverlauf das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Pembrolizumab beachten.
Bei Urothelkarzinom wurde unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl von Todesfällen innerhalb von 2 Monaten beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die mit frühzeitigem Versterben assoziierten Faktoren waren ein schnelles Fortschreiten der Krebserkrankung unter vorheriger Platin- basierter Chemotherapie sowie Lebermetastasen.
Anwendung von Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom, die als nicht für eine Cisplatin- basierte Therapie geeignet gelten und deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimieren Entsprechend der Baselinecharakteristika und der prognostischen Charakteristika der Erkrankung der Studienpopulation von KEYNOTE-052 war ein Teil der Patienten für eine Carboplatin-basierte Kombinationstherapie geeignet; der Nutzen für diese Patienten wurde in einer Vergleichsstudie (KEYNOTE- 361) untersucht. In KEYNOTE-361 wurde innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapiebeginn unter einer Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine höhere Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Spezifische, mit den frühen Todesfällen assoziierte Faktoren konnten nicht identifiziert werden. Ärzte sollten vor Beginn der Behandlung von Patienten mit Urothelkarzinom, die für eine Kombinationschemotherapie mit Carboplatin geeignet sind, den verzögerten Wirkungseintritt von Pembrolizumab berücksichtigen. KEYNOTE-052 schloss darüber hinaus Patienten ein, die für eine Mono-Chemotherapie geeignet waren. Zu dieser Patientengruppe stehen keine randomisierten Daten zur Verfügung. Außerdem liegen keine Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit bei gebrechlicheren Patienten (z. B. ECOG-Performance-Status 3), die als nicht für eine Chemotherapie geeignet gelten, vor. In Ermangelung dieser Daten sollte Pembrolizumab mit Vorsicht bei dieser Population und nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen individuellen Nutzen-Risikoprofils angewendet werden.
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit NSCLC
Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufiger auf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und einer Pembrolizumab- Monotherapie steht nicht zur Verfügung.
Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlung nicht vorbehandelter Patienten mit NSCLC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen.
In KEYNOTE-042 wurde innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn einer Pembrolizumab- Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie eine erhöhte Anzahl an Todesfällen, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit HNSCC
Im Allgemeinen treten Nebenwirkungen unter einer Pembrolizumab-Kombinationstherapie häufiger auf als unter einer Pembrolizumab-Monotherapie oder unter einer Chemotherapie allein, da alle Komponenten dazu beitragen (siehe Abschnitt 4.8).
Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab als Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie) vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit HNSCC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, abwägen (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung von Pembrolizumab zur Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom Ein direkter Vergleich zwischen der Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib und einer Pembrolizumab-Monotherapie steht nicht zur Verfügung. Ärzte sollten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Behandlungsoptionen (Pembrolizumab-Monotherapie oder Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib) vor Beginn einer Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem MSI-H- oder dMMR-Endometriumkarzinom abwägen.
Anwendung von Pembrolizumab zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit Melanom
Bei Patienten ≥ 75 Jahre wurde eine Tendenz zu einem häufigeren Auftreten schwerer und schwerwiegender Nebenwirkungen beobachtet. Die Daten hinsichtlich Sicherheit bei Patienten ≥ 75 Jahre im Rahmen einer adjuvanten Behandlung des Melanoms sind begrenzt.
Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) Bei Gabe von Pembrolizumab mit Axitinib wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger als erwartet ALT- und AST-Erhöhungen mit Grad 3 und Grad 4 berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Im Vergleich zu einer Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann eine häufigere Überwachung der Leberenzyme erwogen werden. Die Vorgaben zum Therapiemanagement für beide Arzneimittel sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.2 sowie die Fachinformation von Axitinib).
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit MSI-H-/dMMR-CRC In KEYNOTE-177 waren innerhalb der ersten 4 Monate nach Therapiebeginn unter Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie die Hazardraten für das Gesamtüberleben höher, gefolgt von einem Langzeitüberlebensvorteil unter Pembrolizumab (siehe Abschnitt 5.1).
Anwendung von Pembrolizumab zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit BTC
Cholangitis und Gallengangsentzündungen sind nicht ungewöhnlich bei Patienten mit BTC. In KEYNOTE-966 wurde in beiden Behandlungsarmen über das Auftreten von Cholangitis berichtet (11,2 % [n=59] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm bzw. 10,3 % [n=55] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm). Patienten mit biliären Stents und Drainagen (n=74) hatten in KEYNOTE-966 ein erhöhtes Risiko für Cholangitis und Gallengangsentzündungen (39,4 % [n=13] bei Studienteilnehmern im Pembrolizumab-plus- Chemotherapie-Arm vs. 29,3 % [n=12] bei Studienteilnehmern im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm).
Patienten mit BTC (insbesondere diejenigen mit biliären Stents) sollen vor Beginn der Behandlung und regelmäßig im Anschluss daran engmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Cholangitis oder Gallengangsentzündungen überwacht werden.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG-Performance-Status ≥ 2 (außer bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-Infektion, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (außer bei BTC); aktiven, systemischen Autoimmunerkrankungen; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; schwerer Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad-4- oder Grad-3-Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents in entsprechender Dosierung). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen und mussten ihre Infektion behandeln lassen, bevor sie mit Pembrolizumab behandelt werden konnten.
Patienten, bei denen während der Behandlung mit Pembrolizumab aktive Infektionen auftraten, erhielten eine adäquate medizinische Behandlung. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Serumkreatinin über dem oberen Normwert

(ULN)) oder Leberfunktion (> 1,5-fachen Erhöhung von Bilirubin über dem oberen Normwert (ULN); > 2,5-fachen Erhöhung von ALT oder AST über dem oberen Normwert (ULN) ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten mit moderater bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
Bei Patienten mit Melanom des Auges stehen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von KEYTRUDA zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).
Diese Patientengruppen können mit Pembrolizumab unter adäquater medizinischer Therapie behandelt werden, nach sorgfältiger Abwägung des möglicherweise erhöhten Risikos.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Polysorbate
Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Lösung. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
Natrium
KEYTRUDA Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Patientenkarte
Jeder Arzt, der KEYTRUDA verordnet, muss mit der Fachinformation und den Vorgaben zur Behandlung vertraut sein. Der verordnende Arzt muss die Risiken einer Therapie mit KEYTRUDA mit dem Patienten besprechen. Die Patientenkarte wird dem Patienten bei jeder Verordnung zur Verfügung gestellt.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Pembrolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Pembrolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Pembrolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kortikosteroide können ebenfalls als Prämedikation zur antiemetischen Prophylaxe und/oder Linderung von chemotherapiebedingten Nebenwirkungen gegeben werden, wenn Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie angewendet wird.

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pembrolizumab und noch mindestens vier Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren liegen nicht vor. Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt; bei Modellen mit trächtigen Mäusen wurde jedoch gezeigt, dass die Blockierung des PD-L1-Signalwegs die feto-maternale Toleranz stört und zu einer Erhöhung der Abortrate führt (siehe Abschnitt 5.3). Diese Ergebnisse deuten auf ein potenzielles Risiko, dass die Gabe von Pembrolizumab während der Schwangerschaft, basierend auf dem Wirkmechanismus, eine fötale Beeinträchtigung, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten, verursachen kann. Es ist bekannt, dass humane Immunglobuline vom G4-Typ (IgG4) plazentagängig sind. Daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab, als IgG4-Antikörper, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden kann. Pembrolizumab sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Pembrolizumab.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper bekanntlich in die Muttermilch übergehen können, kann ein Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Pembrolizumab verzichtet werden soll / die Behandlung mit Pembrolizumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pembrolizumab für die stillende Patientin zu berücksichtigen.
Fertilität
Es sind keine klinischen Daten über mögliche Auswirkungen von Pembrolizumab auf die Fertilität verfügbar. Bei einer 1-Monats- und einer 6-Monats-Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Affen wurden keine beachtenswerten Wirkungen auf männliche und weibliche Reproduktionsorgane beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
Pembrolizumab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach Gabe von Pembrolizumab über Schwindelgefühl und Ermüdung/Fatigue berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Informationen zu einer Überdosierung mit Pembrolizumab liegen nicht vor.
Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und angemessen symptomatisch behandelt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1- Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF02 Wirkmechanismus KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den „Programmed cell death-1“ (PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, der nachweislich an der Kontrolle der

T-Zell-Immunreaktion beteiligt ist. KEYTRUDA verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1-Rezeptors an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können.
Die anti-angiogene Wirkung von Lenvatinib (Multi-TKI) in Kombination mit der immunstimulierenden Wirkung von Pembrolizumab (PD-1-Rezeptor-Antikörper) führt zu einer stärkeren T-Zell-Aktivierung in der Mikroumgebung des Tumors, die supportiv primäre und erworbene Resistenzen gegen die Immuntherapie überwinden und das Ansprechen des Tumors im Vergleich zu jeweiliger Monotherapie verbessern kann. In präklinischen Mausmodellen zeigten PD-1- Inhibitoren in Kombination mit TKI-Inhibitoren eine erhöhte anti-tumorale Aktivität im Vergleich zu alleiniger Gabe der einzelnen Wirkstoffe.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Gabe von Pembrolizumab in Dosierungen von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 10 mg/kg KG alle 2 Wochen wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Melanom oder vorbehandeltem NSCLC untersucht. Basierend auf „Modelling“ und Simulation von Dosis- Expositions-Beziehungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab ergaben sich keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder der Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen, 2 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 400 mg alle 6 Wochen (siehe Abschnitt 4.2).
Melanom
KEYNOTE-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg KG alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 3 Wochen (n=278). Eine vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor war bei den Patienten mit BRAF-V600E-positivem Melanom nicht vorausgesetzt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1- Rezeptor/Programmed Cell Death-Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF02 KEYTRUDA Injektionslösung enthält den Wirkstoff Pembrolizumab, welcher die therapeutische Wirkung dieses Arzneimittels erbringt, und rekombinante Berahyaluronidase alfa (eine Variante der menschlichen Hyaluronidase PH20), einem Enzym, das temporär und lokal Hyaluronsäure abbaut.
Hyaluronsäure ist ein Polysaccharid, welches in der extrazellulären Matrix des Unterhautgewebes vorkommt. Die Aktivität der rekombinanten Berahyaluronidase alfa führt zu einer verbesserten Verteilung und Durchdringung, was die Verfügbarkeit von damit gleichzeitig subkutan angewendeten Arzneimitteln begünstigt.
Wirkmechanismus
KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den „Programmed cell death-1“ (PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, der nachweislich an der Kontrolle der T-Zell-Immunreaktion beteiligt ist. KEYTRUDA verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1-Rezeptors an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können.
Die anti-angiogene Wirkung von Lenvatinib (Multi-TKI) in Kombination mit der immunstimulierenden Wirkung von Pembrolizumab (PD-1-Rezeptor-Antikörper) führt zu einer stärkeren T-Zell-Aktivierung in der Mikroumgebung des Tumors, die supportiv primäre und

erworbene Resistenzen gegen die Immuntherapie überwinden und das Ansprechen des Tumors im Vergleich zu jeweiliger Monotherapie verbessern kann. In präklinischen Mausmodellen zeigten PD-1- Inhibitoren in Kombination mit TKI-Inhibitoren eine erhöhte anti-tumorale Aktivität im Vergleich zu alleiniger Gabe der einzelnen Wirkstoffe.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Gabe von Pembrolizumab intravenös in Dosierungen von 2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 10 mg/kg KG alle 2 Wochen wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Melanom oder vorbehandeltem NSCLC untersucht. Basierend auf „Modelling“ und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab ergaben sich keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder der Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen, 2 mg/kg KG alle 3 Wochen sowie 400 mg alle 6 Wochen für Pembrolizumab intravenös über die zugelassenen Dosierungsschemata hinweg.
Die Exposition mit Pembrolizumab subkutan Dosierungen von 790 mg alle 6 Wochen oder 395 mg alle 3 Wochen liegen innerhalb der Spanne der Expositionen mit Dosierungen von Pembrolizumab intravenös.
Subkutane Formulierung
Studie MK-3475A-D77

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde bei 2 993 Patienten mit metastasierendem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom im Dosisbereich von 1 bis 10 mg/kg KG alle 2 Wochen, 2 bis 10 mg/kg KG alle 3 Wochen oder 200 mg alle 3 Wochen untersucht.
Resorption
Pembrolizumab wird intravenös gegeben und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Verteilung
In Übereinstimmung mit einer begrenzten extravaskulären Verteilung ist das Verteilungsvolumen von Pembrolizumab im Steady-State gering (~6,0 l; CV: 20 %). Wie bei Antikörpern erwartet, bindet Pembrolizumab nicht spezifisch an Plasmaproteine.
Biotransformation
Pembrolizumab wird über unspezifische Stoffwechselwege abgebaut; der Metabolismus trägt nicht zur Ausscheidung bei.
Elimination
Die Ausscheidung von Pembrolizumab ist nach Erreichen der maximalen Änderung bei Steady-State annährend 23 % geringer (geometrischer Mittelwert, 195 ml/Tag [CV %: 40 %]) im Vergleich zur Initialdosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verringerung der Ausscheidung im Laufe der Zeit wird als nicht klinisch relevant betrachtet. Der geometrische Mittelwert (CV %) der terminalen Halbwertszeit beträgt 22 Tage (32 %) bei Steady-State.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition von Pembrolizumab angegeben durch die Spitzenkonzentration (Cmax) oder als Fläche unter der Plasma-Konzentrationszeitkurve (AUC) nahm dosisproportional innerhalb des wirksamen Dosisbereichs zu. Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden bei wiederholter Gabe alle 3 Wochen nach 16 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation betrug das 2,1-Fache. Die medianen Talspiegel (Ctrough) bei Steady-State entsprachen in etwa 22 Mikrogramm/ml bei einer

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten untersucht, die Pembrolizumab subkutan (395 mg alle 3 Wochen oder 790 mg alle 6 Wochen) oder Pembrolizumab intravenös (400 mg alle 6 Wochen) als Mono- oder Kombinationstherapie erhalten haben. Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pembrolizumab über die Indikationen und über die Arten der Anwendung hinweg.
Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen erreicht. Die systemische Akkumulationsrate betrug das1,6-Fache nach der Gabe von 790 mg Pembrolizumab subkutan alle 6 Wochen und das 2,5-Fache nach Gabe von 395 mg Pembrolizumab subkutan alle 3 Wochen.
Die modellbasierte Pembrolizumab-Exposition nach subkutaner Gabe alle 6 Wochen war der intravenösen Gabe alle 6 Wochen nichtunterlegen, mit einem Verhältnis des geometrischen Mittels („geometric mean ratio“ [GMR]) der Zyklus 1 AUC0-6 Wochen von 1,14 (96-%-KI: 1,06; 1,22) und der Zyklus 3 Ctrough (d. h. Steady-State) von 1,67 (94-%-KI: 1,52; 1,84).
Bei Steady-State nach subkutaner Gabe betrug der geometrische Mittelwert der Pembrolizumab modellbasierten AUC0-6 Wochen 2 798 Mikrogramm•Tag/ml für die Gabe alle 6 Wochen und der Pembrolizumab modellbasierten AUC0-3 Wochen 1 343 Mikrogramm•Tag/ml für die Gabe alle 3 Wochen. Der Pembrolizumab Ctrough betrug 39,2 Mikrogramm/ml für die Gabe alle 6 Wochen und 49,0 Mikrogramm/ml für die Gabe alle 3 Wochen.
Resorption
Nach subkutaner Gabe von Pembrolizumab beträgt die durchschnittliche Bioverfügbarkeit (CV %) von Pembrolizumab etwa 60 % (14 %). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serum

Konzentration (Tmax) von Pembrolizumab beträgt etwa 4 Tage (Spanne: 1 bis 35 Tage). Bei Steady- State beträgt die durchschnittliche Spitzenkonzentration (Cmax) von Pembrolizumab 99,0 Mikrogramm/ml für 790 mg Pembrolizumab subkutan alle 6 Wochen und 76,5 Mikrogramm/ml für 395 mg Pembrolizumab subkutan alle 3 Wochen.
Verteilung