Palbociclib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

IBRANCE ist angezeigt zur Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:
- in Kombination mit einem Aromatasehemmer
- in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (siehe Abschnitt 5.1)

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Die Behandlung mit IBRANCE sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 125 mg Palbociclib für 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung (3/1 Schema). Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie mit IBRANCE sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib sollte der Aromatasehemmer gemäß dem Dosierungsplan in der Fachinformation verabreicht werden. Die Behandlung von prä- oder perimenopausalen Frauen mit der Kombination von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollte immer mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib beträgt die empfohlene Fulvestrant-Dosis 500 mg bei intramuskulärer Anwendung an den Tagen 1, 15, 29 und anschließend einmal monatlich. Siehe hierzu die Fachinformation von Fulvestrant. Vor dem Beginn einer Kombinationstherapie aus Palbociclib plus Fulvestrant und während der Dauer der Behandlung sollten prä-/ perimenopausale Frauen in Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis mit LHRH-Agonisten behandelt werden.
Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
Falls der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Dosisanpassung
Es wird eine Dosisanpassung von IBRANCE basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen.
Einige Nebenwirkungen erfordern möglicherweise vorübergehende
Dosisunterbrechungen/ Dosisverzögerungen und/ oder Dosisreduzierungen oder den dauerhaften Abbruch der Behandlung nach den Reduktionsplänen der Tabellen 1, 2 und 3 (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).
Tabelle 1.
Für IBRANCE empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Dosisstufe
Dosis
Empfohlene Dosis
125 mg/Tag
Erste Dosisreduzierung
100 mg/Tag
Zweite Dosisreduzierung
75 mg/Tag*
*Bei einer erforderlichen Dosisreduzierung auf unter 75 mg/Tag ist die Behandlung abzubrechen.
Vor Beginn der IBRANCE-Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 15. Tag der ersten 2 Behandlungszyklen und sofern klinisch indiziert, sollte eine Kontrolle des großen Blutbildes erfolgen.
Bei Patienten mit Neutropenie maximal des Grads 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollten für nachfolgende Zyklen alle 3 Monate Kontrollen des großen Blutbilds erfolgen, jeweils zu Beginn jedes Zyklus und sofern klinisch indiziert.
Für die Behandlung mit IBRANCE werden Gesamt-Neutrophilenzahlen (Absolute Neutrophil Counts, ANC) von ≥1.000/mm3 und Thrombozytenzahlen von ≥50.000/mm3 empfohlen.

Tabelle 2.
IBRANCE-Dosisanpassung und Dosismanagement – hämatologische Toxizität
CTCAE-Grad
Dosisanpassungen
Grad 1 oder 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.
Grad 3a
1. Tag des Zyklus:
IBRANCE-Behandlung unterbrechen bis zum Wiedererreichen von
Grad ≤2 und großes Blutbild innerhalb 1 Woche wiederholen. Bei
Wiedererreichen von Grad ≤ 2 den nächsten Zyklus bei gleicher
Dosierung beginnen.
15. Tag der ersten 2 Zyklen:
Bei Grad 3 an Tag 15, IBRANCE-Behandlung mit der aktuellen
Dosierung bis Zyklusende fortsetzen und am 22. Tag erneute
Kontrolle des großen Blutbildes.
Bei Grad 4 an Tag 22 siehe Leitlinien zur Dosisanpassung bei Grad 4 unten.
Bei verzögerter Erholung (> 1 Woche) von Grad-3-Neutropenie oder rezidivierender Grad-3-Neutropenie Dosisreduzierung an Tag 1 nachfolgender Behandlungszyklen erwägen.
Grad-3-ANCb
(< 1.000 bis
500/mm3) + Fieber
≥38,5 ºC und/ oder
Infektion
Jederzeit:
IBRANCE-Behandlung bis Erreichen von Grad ≤ 2 unterbrechen.
Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung.
Grad 4a
Jederzeit:
IBRANCE-Behandlung bis Erreichen von Grad ≤ 2 unterbrechen.
Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung.
Gradabstufung nach CTCAE 4.0.
ANC = Absolute Neutrophil Counts (Gesamt-Neutrophilenzahlen); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN = Lower Limit of Normal (unterer Grenzwert) a Die Tabelle gilt für alle hämatologischen Nebenwirkungen außer Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z. B. opportunistischen Infektionen assoziiert).
b
ANC: Grad 1: ANC < LLN-1.500/mm3; Grad 2: ANC 1000-< 1.500/mm3; Grad 3: ANC
500-< 1.000/mm3; Grad 4: ANC < 500/mm3.
Tabelle 3.
IBRANCE-Dosisanpassung und Dosismanagement – nicht-hämatologische Toxizität
CTCAE-Grad
Dosisanpassungen
Grad 1 oder 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.
Nicht-hämatologische Toxizität vom
Grad ≥ 3 (bei Fortbestehen trotz medizinischer Behandlung)
Unterbrechen bis Rückgang der Symptome auf:

Grad ≤ 1

Grad ≤ 2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten eingeschätzt)
Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren
Dosierung.
Gradabstufung nach CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events
Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Anpassung der IBRANCE-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung von IBRANCE erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 75 mg IBRANCE (3/1 Schema, siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) ist keine Dosisanpassung von IBRANCE erforderlich. Bei Hämodialyse-Patienten liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung von Dosisanpassungen vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von IBRANCE zur Behandlung von Brustkrebs in der pädiatrischen Population. Die Wirksamkeit von IBRANCE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung
IBRANCE ist zur oralen Anwendung vorgesehen. Es sollte mit Nahrung, vorzugsweise im Verlauf einer Mahlzeit eingenommen werden, um eine gleichmäßige Palbociclib-Exposition zu gewährleisten (siehe Abschnitt 5.2). Palbociclib sollte nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
IBRANCE-Kapseln sollten im Ganzen geschluckt werden (also vor der Einnahme nicht kauen, zerdrücken oder öffnen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden.

Die Behandlung mit IBRANCE sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 125 mg Palbociclib für 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung (3/1 Schema). Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie mit IBRANCE sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib sollte der Aromatasehemmer gemäß dem Dosierungsplan in der Fachinformation verabreicht werden. Die Behandlung von prä- oder perimenopausalen Frauen mit der Kombination von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollte immer mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib beträgt die empfohlene Fulvestrant-Dosis 500 mg bei intramuskulärer Anwendung an den Tagen 1, 15, 29 und anschließend einmal monatlich. Siehe hierzu die Fachinformation von Fulvestrant. Vor dem Beginn einer Kombinationstherapie aus Palbociclib plus Fulvestrant und während der Dauer der Behandlung sollten prä-/ perimenopausale Frauen in Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis mit LHRH-Agonisten behandelt werden.
Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
Falls der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Dosisanpassung
Es wird eine Dosisanpassung von IBRANCE basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen.
Einige Nebenwirkungen erfordern möglicherweise vorübergehende
Dosisunterbrechungen/ Dosisverzögerungen und/ oder Dosisreduzierungen oder den dauerhaften Abbruch der Behandlung nach den Reduktionsplänen der Tabellen 1, 2 und 3 (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).
Tabelle 1.
Für IBRANCE empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Dosisstufe
Dosis
Empfohlene Dosis
125 mg/Tag
Erste Dosisreduzierung
100 mg/Tag
Zweite Dosisreduzierung
75 mg/Tag*
*Bei einer erforderlichen Dosisreduzierung auf unter 75 mg/Tag ist die Behandlung abzubrechen.
Vor Beginn der IBRANCE-Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 15. Tag der ersten 2 Behandlungszyklen und sofern klinisch indiziert, sollte eine Kontrolle des großen Blutbildes erfolgen.
Bei Patienten mit Neutropenie maximal des Grads 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollten für nachfolgende Zyklen alle 3 Monate Kontrollen des großen Blutbilds erfolgen, jeweils zu Beginn jedes Zyklus und sofern klinisch indiziert.
Für die Behandlung mit IBRANCE werden Gesamt-Neutrophilenzahlen (Absolute Neutrophil Counts, ANC) von ≥1.000/mm3 und Thrombozytenzahlen von ≥50.000/mm3 empfohlen.

Tabelle 2.
IBRANCE-Dosisanpassung und Dosismanagement – hämatologische Toxizität
CTCAE-Grad
Dosisanpassungen
Grad 1 oder 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.
Grad 3a
1. Tag des Zyklus:
IBRANCE-Behandlung unterbrechen bis zum Wiedererreichen von
Grad ≤2 und großes Blutbild innerhalb 1 Woche wiederholen. Bei
Wiedererreichen von Grad ≤ 2 den nächsten Zyklus bei gleicher
Dosierung beginnen.
15. Tag der ersten 2 Zyklen:
Bei Grad 3 an Tag 15, IBRANCE-Behandlung mit der aktuellen
Dosierung bis Zyklusende fortsetzen und am 22. Tag erneute
Kontrolle des großen Blutbildes.
Bei Grad 4 an Tag 22 siehe Leitlinien zur Dosisanpassung bei Grad 4 unten.
Bei verzögerter Erholung (> 1 Woche) von Grad-3-Neutropenie oder rezidivierender Grad-3-Neutropenie Dosisreduzierung an Tag 1 nachfolgender Behandlungszyklen erwägen.
Grad-3-ANCb
(< 1.000 bis
500/mm3) + Fieber
≥38,5 ºC und/ oder
Infektion
Jederzeit:
IBRANCE-Behandlung bis Erreichen von Grad ≤ 2 unterbrechen.
Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung.
Grad 4a
Jederzeit:
IBRANCE-Behandlung bis Erreichen von Grad ≤ 2 unterbrechen.
Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung.
Gradabstufung nach CTCAE 4.0.
ANC = Absolute Neutrophil Counts (Gesamt-Neutrophilenzahlen); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN = Lower Limit of Normal (unterer Grenzwert) a Die Tabelle gilt für alle hämatologischen Nebenwirkungen außer Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z. B. opportunistischen Infektionen assoziiert).
b
ANC: Grad 1: ANC < LLN-1.500/mm3; Grad 2: ANC 1000-< 1.500/mm3; Grad 3: ANC
500-< 1.000/mm3; Grad 4: ANC < 500/mm3.
Tabelle 3.
IBRANCE-Dosisanpassung und Dosismanagement – nicht-hämatologische Toxizität
CTCAE-Grad
Dosisanpassungen
Grad 1 oder 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.
Nicht-hämatologische Toxizität vom
Grad ≥ 3 (bei Fortbestehen trotz medizinischer Behandlung)
Unterbrechen bis Rückgang der Symptome auf:

Grad ≤ 1

Grad ≤ 2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten eingeschätzt)
Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren
Dosierung.
Gradabstufung nach CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events
Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Anpassung der IBRANCE-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung von IBRANCE erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 75 mg IBRANCE (3/1 Schema, siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min) ist keine Dosisanpassung von IBRANCE erforderlich. Bei Hämodialyse-Patienten liegen keine ausreichenden Daten für eine Empfehlung von Dosisanpassungen vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von IBRANCE zur Behandlung von Brustkrebs in der pädiatrischen Population. Die Wirksamkeit von IBRANCE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung
IBRANCE ist zur oralen Anwendung vorgesehen. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Palbociclib sollte nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
IBRANCE-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden (also vor dem Schlucken nicht kauen, zerdrücken oder zerteilen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Anwendung von Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von IBRANCE basiert auf gepoolten Daten von 872 Patienten, die Palbociclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie (n = 527 in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant) in randomisierten klinischen Studien zu HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhielten.
Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patienten berichtet wurden, die Palbociclib in randomisierten klinischen Studien erhielten, waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhö, Alopezie und Thrombozytopenie. Die häufigsten (≥ 2 %) Nebenwirkungen von Palbociclib mit einem Schweregrad ≥3 waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Fatigue und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT).
Dosisverringerungen oder Dosisanpassungen aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 38,4 % der Patienten erforderlich, die IBRANCE in randomisierten klinischen Studien erhielten.
Endgültige Behandlungsabbrüche aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 5,2 % der Patienten notwendig, die IBRANCE in randomisierten klinischen Studien erhielten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 randomisierten Studien. Die mediane Behandlungsdauer mit Palbociclib innerhalb des gepoolten Datensatzes zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) betrug 14,8 Monate.
Tabelle 5 zeigt Laborwertveränderungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 randomisierten Studien.
Die Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppierungen sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 4.
Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten
Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred
Term)
Alle
Schwere- grade n (%)
Grad 3 n (%)
Grad 4 n (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionenb
516 (59,2)
49 (5,6)
8 (0,9)

Tabelle 4.
Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten
Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred
Term)
Alle
Schwere- grade n (%)
Grad 3 n (%)
Grad 4 n (%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropeniec
716 (82,1)
500 (57,3)
97 (11,1)
Leukopenied
424 (48,6)
254 (29,1)
7 (0,8)
Anämiee
258 (29,6)
45 (5,2)
2 (0,2)
Thrombozytopenief
194 (22,2)
16 (1,8)
4 (0,5)
Häufig
Febrile Neutropenie
12 (1,4)
10 (1,1)
2 (0,2)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
152 (17,4)
8 (0,9)
0 (0,0)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Dysgeusie
79 (9,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Augenerkrankungen
Häufig
Verschwommenes Sehen
48 (5,5)
1 (0,1)
0 (0,0)
Verstärkte Tränensekretion
59 (6,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Trockenes Auge
36 (4,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Gefäßerkrankungen
Häufig
Venöse Thromboemboliej
28 (3,2)
11 (1,3)
7 (0,8)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig
Epistaxis
ILD/ Pneumonitisi
77 (8,8)
12 (1,4)
0 (0,0)
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Gastrointestinale Erkrankungen
Sehr häufig
Stomatitisg
264 (30,3)
8 (0,9)
0 (0,0)
Übelkeit
314 (36,0)
5 (0,6)
0 (0,0)
Diarrhö
238 (27,3)
9 (1,0)
0 (0,0)
Erbrechen
165 (18,9)
6 (0,7)
0 (0,0)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Ausschlagh
158 (18,1)
7 (0.8)
0 (0,0)
Alopezie
234 (26,8) n. z.
n. z.
Trockene Haut
93 (10,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
Häufig
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-
Syndrom
16 (1,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Gelegentlich
Kutaner Lupus erythematodes
Erythema multiforme
1 (0,1)
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue
362 (41,5)
23 (2,6)
2 (0,2)
Asthenie
118 (13,5)
14 (1,6)
1 (0,1)
Pyrexie
115 (13,2)
1 (0,1)
0 (0,0)
Untersuchungen
Sehr häufig
ALT erhöht
92 (10,6)
18 (2,1)
1 (0,1)
AST erhöht
99 (11,4)
25 (2,9)
0 (0,0)
Häufig

Tabelle 4.
Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten
Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred
Term)
Alle
Schwere- grade n (%)
Grad 3 n (%)
Grad 4 n (%)
Kreatinin im Blut erhöht
57 (6,5)
3 (0,3)
2 (0,2)
ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ILD = interstitielle Lungenerkrankung;
n = Anzahl der Patienten, n. z. = nicht zutreffend a
PTs aus MedDRA 17.1.
b
Infektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen sind.
c
Neutropenie umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert.
d
Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.
e
Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert.
f
Thrombozytopenie umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.
g
Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphthosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.
h
Ausschlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag.
i
ILD/ Pneumonitis umfasst alle berichteten PTs der standardisierten MedDRA-Abfrage für interstitielle Lungenerkrankung (Standardised MedDRA Query Interstitial Lung Disease, narrow).
j
Venöse Thromboembolie umfasst die folgenden PTs: Lungenembolie, Embolie, tiefe Venenthrombose, periphere Embolie, Thrombose.
Tabelle 5. Laborwertveränderungen aus gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten Studien (n = 872) IBRANCE plus Letrozol oder Fulvestrant Vergleichsarme* Laborwert- veränderungen Alle Schwere- grade % Grad 3 % Grad 4 % Alle Schwere- grade % Grad 3 % Grad 4 % WBK vermindert 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 Neutrophilen vermindert 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 Kreatinin im Blut erhöht 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 Anämie 80,1 5,6 n. z.
42,1
2,3 n. z.
Thrombozyten vermindert
65,2
1,8
0,5
13,2
0,2
0,0
AST erhöht
55,5
3,9
0,0
43,3
2,1
0,0
ALT erhöht
46,1
2,5
0,1
33,2
0,4
0,0
WBK = weiße Blutkörperchen; AST = Aspartat-Aminotransferase; ALT = Alanin-Aminotransferase; n = Anzahl der Patienten, n. z. = nicht zutreffend Hinweis: Schweregrade der Laborwerte gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
* Letrozol oder Fulvestrant
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Insgesamt wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 716 (82,1 %) der Patienten berichtet, die IBRANCE unabhängig von der Kombination erhielten. Neutropenie des Grads 3 wurde bei 500 (57,3 %) der Patienten berichtet und Neutropenie des Grads 4 bei 97 (11,1 %) Patienten (siehe Tabelle 4).

Über 3 randomisierte klinische Studien betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (12-700 Tage) und die mediane Dauer einer Neutropenie des Schweregrads ≥ 3 betrug 7 Tage.
Febrile Neutropenie wurde bei 0,9 % der Patienten berichtet, die IBRANCE in Kombination mit Fulvestrant erhielten, und bei 1,7 % der Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol erhielten.
Febrile Neutropenie wurde bei ca. 2 % der Patienten berichtet, die IBRANCE im Rahmen des gesamten klinischen Programms erhielten.
Kinder und Jugendliche
Palbociclib in Kombination mit einer Chemotherapie wurde bei 79 pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren einschließlich rezidiviertem/refraktärem (r/r) Ewing-Sarkom (EWS) in der Studie A5481092 untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil von Palbociclib in dieser pädiatrischen Population stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil in der erwachsenen Population überein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von IBRANCE basiert auf gepoolten Daten von 872 Patienten, die Palbociclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie (n = 527 in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant) in randomisierten klinischen Studien zu HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhielten.
Die häufigsten (≥20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patienten berichtet wurden, die Palbociclib in randomisierten klinischen Studien erhielten, waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhö, Alopezie und Thrombozytopenie. Die häufigsten (≥2 %) Nebenwirkungen von Palbociclib mit einem Schweregrad

≥3 waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Fatigue und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT).
Dosisverringerungen oder Dosisanpassungen aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 38,4 % der Patienten erforderlich, die IBRANCE in randomisierten klinischen Studien erhielten.
Endgültige Behandlungsabbrüche aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombination bei 5,2 % der Patienten notwendig, die IBRANCE in randomisierten klinischen Studien erhielten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 randomisierten Studien. Die mediane Behandlungsdauer mit Palbociclib innerhalb des gepoolten Datensatzes zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse desOS betrug 14,8 Monate.
Tabelle 5 zeigt Laborwertveränderungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 randomisierten Studien.
Die Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse aufgelistet.
Die Häufigkeitsgruppierungen sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 4.
Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten
Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred
Term)
Alle
Schwere- grade n (%)
Grad 3 n (%)
Grad 4 n (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionenb
516 (59,2)
49 (5,6)
8 (0,9)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropeniec
716 (82,1)
500 (57,3)
97 (11,1)
Leukopenied
424 (48,6)
254 (29,1)
7 (0,8)
Anämiee
258 (29,6)
45 (5,2)
2 (0,2)
Thrombozytopenief
194 (22,2)
16 (1,8)
4 (0,5)
Häufig
Febrile Neutropenie
12 (1,4)
10 (1,1)
2 (0,2)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
152 (17,4)
8 (0,9)
0 (0,0)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Dysgeusie
79 (9,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Augenerkrankungen
Häufig
Verschwommenes Sehen
48 (5,5)
1 (0,1)
0 (0,0)
Verstärkte Tränensekretion
59 (6,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Trockenes Auge
36 (4,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Gefäßerkrankungen
Häufig
Venöse Thromboembolie,j
28 (3,2)
11 (1,3)
7 (0,8)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig
Epistaxis
ILD/ Pneumonitisi
77 (8,8)
12 (1,4)
0 (0,0)
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)

Tabelle 4.
Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten
Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung
Systemorganklasse
Häufigkeit
Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred
Term)
Alle
Schwere- grade n (%)
Grad 3 n (%)
Grad 4 n (%)
Gastrointestinale Erkrankungen
Sehr häufig
Stomatitisg
264 (30,3)
8 (0,9)
0 (0,0)
Übelkeit
314 (36,0)
5 (0,6)
0 (0,0)
Diarrhö
238 (27,3)
9 (1,0)
0 (0,0)
Erbrechen
165 (18,9)
6 (0,7)
0 (0,0)
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Ausschlagh
158 (18,1)
7 (0.8)
0 (0,0)
Alopezie
234 (26,8) n. z.
n. z.
Trockene Haut
93 (10,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
Häufig
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-
Syndrom
16 (1,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Gelegentlich
Kutaner Lupus erythematodes
Erythema multiforme
1 (0,1)
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue
362 (41,5)
23 (2,6)
2 (0,2)
Asthenie
118 (13,5)
14 (1,6)
1 (0,1)
Pyrexie
115 (13,2)
1 (0,1)
0 (0,0)
Untersuchungen
Sehr häufig
ALT erhöht
92 (10,6)
18 (2,1)
1 (0,1)
AST erhöht
99 (11,4)
25 (2,9)
0 (0,0)
Häufig
Kreatinin im Blut erhöht
57 (6,5)
3 (0,3)
2 (0,2)
ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ILD = interstitielle Lungenerkrankung;
n = Anzahl der Patienten, n. z. = nicht zutreffend a
PTs aus MedDRA 17.1.
b
Infektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen sind.
c
Neutropenie umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert.
d
Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.
e
Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert.
f
Thrombozytopenie umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.
g
Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphthosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.
h
Ausschlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag.
i
ILD/ Pneumonitis umfasst alle berichteten PTs der standardisierten MedDRA-Abfrage für interstitielle Lungenerkrankung (Standardised MedDRA Query Interstitial Lung Disease, narrow).
j
Venöse Thromboembolie umfasst die folgenden PTs: Lungenembolie, Embolie, tiefe Venenthrombose, periphere Embolie, Thrombose.
Tabelle 5. Laborwertveränderungen aus gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten Studien (n = 872) IBRANCE plus Letrozol oder Fulvestrant Vergleichsarme* Laborwert- veränderungen Alle Schwere- grade Grad 3 % Grad 4 % Alle Schwere- grade Grad 3 % Grad 4 %

%
%
WBK vermindert
97,4
41,8
1,0
26,2
0,2
0,2
Neutrophilen vermindert
95,6
57,5
11,7
17,0
0,9
0,6
Kreatinin im Blut erhöht
95,5
1,6
0,3
86,8
0,0
0,0
Anämie
80,1
5,6 n. z.
42,1
2,3 n. z.
Thrombozyten vermindert
65,2
1,8
0,5
13,2
0,2
0,0
AST erhöht
55,5
3,9
0,0
43,3
2,1
0,0
ALT erhöht
46,1
2,5
0,1
33,2
0,4
0,0
WBK = weiße Blutkörperchen; AST = Aspartat-Aminotransferase; ALT = Alanin-Aminotransferase; n = Anzahl der Patienten, n. z. = nicht zutreffend Hinweis: Schweregrade der Laborwerte gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
* Letrozol oder Fulvestrant
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Insgesamt wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 716 (82,1 %) der Patienten berichtet, die IBRANCE unabhängig von der Kombination erhielten. Neutropenie des Grads 3 wurde bei 500 (57,3 %) der Patienten berichtet und Neutropenie des Grads 4 bei 97 (11,1 %) Patienten (siehe Tabelle 4).
Über 3 randomisierte klinische Studien betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (12-700 Tage) und die mediane Dauer einer Neutropenie des Schweregrads ≥ 3 betrug 7 Tage.
Febrile Neutropenie wurde bei 0,9 % der Patienten berichtet, die IBRANCE in Kombination mit Fulvestrant erhielten, und bei 1,7 % der Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol erhielten.
Febrile Neutropenie wurde bei ca. 2 % der Patienten berichtet, die IBRANCE im Rahmen des gesamten klinischen Programms erhielten.
Kinder und Jugendliche
Palbociclib in Kombination mit einer Chemotherapie wurde bei 79 pädiatrischen mit soliden Tumoren einschließlich rezidiviertem/refraktärem (r/r) Ewing-Sarkom (EWS) in der Studie A5481092 untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil von Palbociclib in dieser pädiatrischen Population stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil in der erwachsenen Population überein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Prä- und perimenopausale Frauen
Aufgrund des Wirkmechanismus von Aromatasehemmern ist eine ovarielle Ablation oder Suppression mit einem LHRH-Agonisten zwangsläufig, wenn prä-/ perimenopausale Frauen mit IBRANCE in Kombination mit einem Aromatasehemmer behandelt werden. Die Kombination von Palbociclib mit Fulvestrant bei prä- oder perimenopausalen Frauen wurde nur in Kombination mit einem LHRH- Agonisten untersucht.
Kritische viszerale Erkrankung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib wurde bei Patienten mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Hämatologische Störungen
Eine Dosisunterbrechung, Dosisreduzierung oder Dosisverzögerung wird zu Beginn der Behandlungszyklen bei Patienten empfohlen, die eine Neutropenie des Grads 3 oder 4 entwickeln. Es sollte eine angemessene Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis
Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/ oder Pneumonitis können bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt werden, auftreten, wenn eine Einnahme in Kombination mit einer endokrinen Therapie erfolgt.
In klinischen Studien (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) entwickelten 1,4 % der mit
IBRANCE behandelten Patienten eine ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads. 0,1 % hatten eine ILD/ Pneumonitis des Grads 3. ILD/ Pneumonitis des Grads 4 oder tödliche Fälle wurden nicht berichtet.
Weitere Fälle von ILD/ Pneumonitis wurden nach dem Inverkehrbringen beobachtet, darunter auch Todesfälle (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweisen könnten (z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe). Bei Patienten mit neuen oder sich verstärkenden Atemwegssymptomen und Verdacht auf die Entwicklung einer ILD/ Pneumonitis sollte die Behandlung mit IBRANCE sofort unterbrochen und der Patient untersucht werden. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Infektionen
Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von IBRANCE können Patienten für Infektionen prädisponiert sein.
In randomisierten klinischen Studien traten Infektionen häufiger bei Patienten auf, die mit IBRANCE behandelt wurden, als Patienten, die in dem jeweiligen Vergleichsarm behandelt wurden. Infektionen des Grads 3 und 4 traten bei 5,6 % bzw. 0,9 % der Patienten auf, die in einer beliebigen Kombination mit IBRANCE behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls medizinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patienten sollten vom behandelnden Arzt angehalten werden, Fieberepisoden unverzüglich zu melden.
Venöse Thromboembolien
Bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollte IBRANCE mit Vorsicht verabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte IBRANCE mit Vorsicht verabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren oder –Induktoren
Starke CYP3A4-Inhibitoren können zu erhöhter Toxizität führen (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung mit Palbociclib ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A- Inhibitoren zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung

möglicher Vorteile und Risiken erfolgen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich sein, ist die IBRANCE-Dosis auf einmal täglich 75 mg herabzusetzen. Nach dem Absetzen des starken Inhibitors sollte die IBRANCE-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die vor der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verwendete Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer verminderten Palbociclib- Exposition führen und folglich ein Risiko für eine fehlende Wirksamkeit darstellen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden. Für die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit mäßig starken CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der IBRANCE-Einnahme eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Prä- und perimenopausale Frauen
Aufgrund des Wirkmechanismus von Aromatasehemmern ist eine ovarielle Ablation oder Suppression mit einem LHRH-Agonisten zwangsläufig, wenn prä-/ perimenopausale Frauen mit IBRANCE in Kombination mit einem Aromatasehemmer behandelt werden. Die Kombination von Palbociclib mit Fulvestrant bei prä- oder perimenopausalen Frauen wurde nur in Kombination mit einem LHRH- Agonisten untersucht.
Kritische viszerale Erkrankung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib wurde bei Patienten mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Hämatologische Störungen
Eine Dosisunterbrechung, Dosisreduzierung oder Dosisverzögerung wird zu Beginn der Behandlungszyklen bei Patienten empfohlen, die eine Neutropenie des Grads 3 oder 4 entwickeln. Es sollte eine angemessene Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis
Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/ oder Pneumonitis können bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt werden, auftreten, wenn eine Einnahme in Kombination mit einer endokrinen Therapie erfolgt.
In klinischen Studien (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) entwickelten 1,4 % der mit
IBRANCE behandelten Patienten eine ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads. 0,1 % hatten eine ILD/ Pneumonitis des Grads 3. ILD/ Pneumonitis des Grads 4 oder tödliche Fälle wurden nicht berichtet.
Weitere Fälle von ILD/ Pneumonitis wurden nach dem Inverkehrbringen beobachtet, darunter auch Todesfälle (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweisen könnten (z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe). Bei Patienten mit neuen oder sich verstärkenden Atemwegssymptomen und Verdacht auf die Entwicklung einer ILD/ Pneumonitis sollte die Behandlung mit IBRANCE sofort unterbrochen und der Patient untersucht werden. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Infektionen
Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von IBRANCE können Patienten für Infektionen prädisponiert sein.
In randomisierten klinischen Studien traten Infektionen häufiger bei Patienten auf, die mit IBRANCE behandelt wurden, als Patienten, die in dem jeweiligen Vergleichsarm behandelt wurden. Infektionen des Grads 3 und 4 traten bei 5,6 % bzw. 0,9 % der Patienten auf, die in einer beliebigen Kombination mit IBRANCE behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls medizinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patienten sollten vom behandelnden Arzt angehalten werden, Fieberepisoden unverzüglich zu melden.
Venöse Thromboembolien
Bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollte IBRANCE mit Vorsicht verabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte IBRANCE mit Vorsicht verabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren oder –Induktoren
Starke CYP3A4-Inhibitoren können zu erhöhter Toxizität führen (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung mit Palbociclib ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A- Inhibitoren zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung

möglicher Vorteile und Risiken erfolgen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich sein, ist die IBRANCE-Dosis auf einmal täglich 75 mg herabzusetzen. Nach dem Absetzen des starken Inhibitors sollte die IBRANCE-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die vor der Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verwendete Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer verminderten Palbociclib- Exposition führen und folglich ein Risiko für eine fehlende Wirksamkeit darstellen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden. Für die gleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit mäßig starken CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der IBRANCE-Einnahme eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Palbociclib wird vorwiegend durch die Enzyme CYP3A und Sulfotransferase (SULT) SULT2A1 metabolisiert. In vivo ist Palbociclib ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Palbociclib
Wirkung von CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib erhöhte die Palbociclib-Gesamtexposition (AUCinf) und die Maximalkonzentration (Cmax) um etwa 87 % bzw. 34 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib.
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/ Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol sowie der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Für schwache und mäßig starke CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wirkung von CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampin mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib verringerte die Palbociclib-AUCinf und die Cmax um 85 % bzw. 70 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib.
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 400-mg-Dosen des mäßigen CYP3A-Induktors Modafinil mit einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE verringerte die Palbociclib-AUCinf und die Cmax um 32 % bzw.
11 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE. Für mäßig starke CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkung säurereduzierender Arzneimittel
Im nicht-nüchternen Zustand (nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit) führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol mit einer 125-mg- Einzeldosis IBRANCE zu einer Verringerung des Cmax von Palbociclib um 41 %, hatte aber nur eine geringe Wirkung auf den AUCinf (Verringerung um 13 %) im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE.
Im nüchternen Zustand führte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE zu einer Verringerung des AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62 % bzw. 80 %. Daher sollte IBRANCE mit Nahrung, vorzugsweise mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Aufgrund der im Vergleich zu PPIs geringen Auswirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antacida auf den pH-Wert im Magen ist keine klinisch relevante Wirkung von H2-Rezeptor- Antagonisten und lokalen Antacida auf die Palbociclib-Exposition zu erwarten, wenn Palbociclib mit Nahrung eingenommen wird.
Wirkungen von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Palbociclib ist nach einer täglichen Dosierung von 125 mg im Steady State ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen mit Midazolam erhöhte die AUCinf und Cmax von Midazolam um 61 % bzw. 37 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam.
Die Dosis sensitiver CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) muss unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung von IBRANCE reduziert werden, da IBRANCE deren Exposition verstärken kann.
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Letrozol
Die Daten aus der Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Letrozol bei gleichzeitigerer Anwendung beider Arzneimittel.
Wirkung von Tamoxifen auf die Palbociclib-Exposition
Die Daten aus einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gesunden männlichen Probanden ergaben für die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis Palbociclib mit mehreren Dosen Tamoxifen und die Anwendung von Palbociclib allein vergleichbare Palbociclib-Expositionen.
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Fulvestrant
Die Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Fulvestrant bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel.
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und oralen Kontrazeptiva
Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Palbociclib und oralen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

In-vitro-Studien mit Transportproteinen
Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib wahrscheinlich den intestinalen, durch P-Glykoprotein (P-gp) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) vermittelten Transport hemmen. Daher kann die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z. B.
Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP (z. B. Pravastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Sulfasalazin) sind, möglicherweise deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken.
Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib möglicherweise die Aufnahme des Transporters für organische Kationen OCT1 hemmen und dadurch die Exposition der Wirkstoffsubstrate dieses Transporters erhöhen (z. B. Metformin).
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Statinen
Die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration im Plasma erhöhen. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Palbociclib mit Simvastatin oder Atorvastatin wurden Fälle von Rhabdomyolyse, einschließlich Todesfälle, berichtet.

Palbociclib wird vorwiegend durch die Enzyme CYP3A und Sulfotransferase (SULT) SULT2A1 metabolisiert. In vivo ist Palbociclib ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Palbociclib
Wirkung von CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib erhöhte die Palbociclib-Gesamtexposition (AUCinf) und die Maximalkonzentration (Cmax) um etwa 87 % bzw. 34 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib.
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/ Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol sowie der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Für schwache und mäßig starke CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wirkung von CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampin mit einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib verringerte die Palbociclib-AUCinf und die Cmax um 85 % bzw. 70 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib.
Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 400-mg-Dosen des mäßigen CYP3A-Induktors Modafinil mit einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE verringerte die Palbociclib-AUCinf und die Cmax um 32 % bzw.
11 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE. Für mäßig starke CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkung säurereduzierender Arzneimittel
Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer einzelnen 125-mg-Tablette IBRANCE verglichen mit einer allein angewendeten 125-mg- Tablette IBRANCE keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Palbociclib.

Aufgrund der im Vergleich zu PPIs geringen Auswirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antacida auf den pH-Wert im Magen ist keine klinisch relevante Wirkung von H2-Rezeptor- Antagonisten und lokalen Antacida auf die Palbociclib-Exposition zu erwarten.
Wirkungen von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Palbociclib ist nach einer täglichen Dosierung von 125 mg im Steady State ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen mit Midazolam erhöhte die AUCinf und Cmax von Midazolam um 61 % bzw. 37 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam.
Die Dosis sensitiver CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus) muss unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung von IBRANCE reduziert werden, da IBRANCE deren Exposition verstärken kann.
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Letrozol
Die Daten aus der Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Letrozol bei gleichzeitigerer Anwendung beider Arzneimittel.
Wirkung von Tamoxifen auf die Palbociclib-Exposition
Die Daten aus einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gesunden männlichen Probanden ergaben für die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis Palbociclib mit mehreren Dosen Tamoxifen und die Anwendung von Palbociclib allein vergleichbare Palbociclib-Expositionen.
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Fulvestrant
Die Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Fulvestrant bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel.
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und oralen Kontrazeptiva
Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Palbociclib und oralen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).
In-vitro-Studien mit Transportproteinen
Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib wahrscheinlich den intestinalen, durch P-Glykoprotein (P-gp) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) vermittelten Transport hemmen. Daher kann die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z. B.
Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP (z. B. Pravastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Sulfasalazin) sind, möglicherweise deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken.
Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib möglicherweise die Aufnahme des Transporters für organische Kationen OCT1 hemmen und dadurch die Exposition der Wirkstoffsubstrate dieses Transporters erhöhen (z. B. Metformin).
Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Statinen
Die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration im

Plasma erhöhen. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Palbociclib mit Simvastatin oder Atorvastatin wurden Fälle von Rhabdomyolyse, einschließlich Todesfälle, berichtet.

Frauen im gebärfähigen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel einnehmen, oder deren männliche Partner sollten während und mindestens 3 Wochen (Frauen) bzw. 14 Wochen (Männer) nach Abschluss der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (z. B. doppelte Barrieremethoden, siehe Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Palbociclib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von IBRANCE während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es liegen keine Studien bei Menschen oder Tieren zu den Auswirkungen von Palbociclib auf die Milchproduktion, das Vorhandensein in der Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind vor. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in die Muttermilch übergeht. Mit Palbociclib behandelte Frauen sollten nicht stillen.
Fertilität
In nichtklinischen Reproduktionsstudien wurden keine Auswirkungen auf die Zyklusdauer (weibliche Ratten) oder auf Paarungsleistung und Fertilität bei (männlichen oder weiblichen) Ratten festgestellt.
Beim Menschen liegen jedoch keine klinischen Daten über die Auswirkungen auf die Fertilität vor.
Basierend auf Erkenntnissen über die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Hodenkanälchen, epididymale Hypospermie, verringerte Spermienbeweglichkeit und -dichte sowie verminderte Prostatasekretion) aus nichtklinischen Sicherheitsstudien kann die männliche Fertilität durch die Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollten Männer vor Beginn einer IBRANCE-Behandlung eine Spermakonservierung in Betracht ziehen.

Maschinen
IBRANCE hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. IBRANCE kann jedoch zu Fatigue führen, und Patienten sollten daher beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Im Falle einer Überdosierung von Palbociclib können sowohl gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B.
Übelkeit, Erbrechen) als auch hämatologische Nebenwirkungen (z. B. Neutropenie) auftreten. In diesen Fällen sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EF01
Wirkmechanismus
Palbociclib ist ein hochselektiver, reversibler Inhibitor von Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) 4 und 6.
Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die zu Zellproliferation führen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Durch die Hemmung von CDK4/6 verringerte Palbociclib die Zellproliferation durch Blockieren der Zellprogression von der Zellzyklusphase G1 zu S. Tests mit Palbociclib an verschiedenen molekular profilierten Brustkrebszelllinien belegten die hohe Aktivität gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positiven Brustkrebs. Getestete Zelllinien zeigten, dass der Verlust von Retinoblastomen (Rb) mit dem Verlust an Aktivität von Palbociclib assoziiert war. In einer Folgestudie mit frischen Tumorproben konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen einer RB1-Expression und einer Tumorantwort beobachtet werden. In gleicher Weise wurde kein Zusammenhang bei der Prüfung einer Antwort auf Palbociclib in In-vivo-Modellen mit Patienten-abgeleiteten Xenotransplantaten (PDX-Modelle) beobachtet. Verfügbare klinische Daten sind im Abschnitt „Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“ aufgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiale Elektrophysiologie
Der Effekt von Palbociclib auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) wurde bei 77 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs mithilfe eines zeitangepassten EKGs zur Beurteilung der Veränderung gegenüber der Baseline und entsprechender PK-Daten bewertet. Palbociclib führte bei der empfohlenen Dosis von 125 mg pro Tag (3/1-Schema) zu keiner Verlängerung des QTc in klinisch relevantem Ausmaß.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Randomisierte Phase-3-Studie PALOMA-2: IBRANCE in Kombination mit Letrozol
Die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie bei Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet ist, oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor keine systemische Behandlung für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palbociclib wurden bei Patienten mit soliden Tumoren einschließlich Brustkrebs und an gesunden Freiwilligen ermittelt.

Resorption
Die mittlere Cmax von Palbociclib wird meist zwischen 6 und 12 Stunden nach oraler Anwendung beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oral verabreichten Dosis von 125 mg beträgt 46 %. Im Dosisbereich von 25 bis 225 mg steigen AUC (Area Under the Curve) und Cmax annähernd proportional zur Dosis. Der Steady State wurde innerhalb von 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Einnahme erreicht. Mit wiederholter einmal täglicher Einnahme akkumuliert Palbociclib mit einem medianen Akkumulationsverhältnis von 2,4 (Spannweite 1,5-4,2).
Auswirkung der Nahrung
Die Palbociclib-Resorption und -Exposition waren bei etwa 13 % der Population unter nüchternen Bedingungen sehr gering. Die Nahrungsaufnahme erhöhte die Palbociclib-Exposition in dieser kleinen Subgruppe der Population, änderte jedoch die Palbociclib-Exposition in der restlichen Population nicht in einem klinisch relevanten Umfang. Im Vergleich zur Anwendung von Palbociclib unter nüchternen Bedingungen (Fasten über Nacht) stiegen AUCinf und Cmax von Palbociclib um 21 % bzw. 38 % bei Anwendung mit fettreicher Nahrung um 12 % bzw. 27 % bei Anwendung mit fettarmer Nahrung und um 13 % bzw. 24 % bei Anwendung mit mäßig fetthaltiger Nahrung bei Aufnahme der Nahrung 1 Stunde vor und 2 Stunden nach der Palbociclib-Dosis. Zusätzlich reduzierte die Nahrungsaufnahme signifikant die inter- und intrasubjektive Variabilität der Palbociclib-Exposition. Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse sollte Palbociclib mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palbociclib wurden bei Patienten mit soliden Tumoren einschließlich Brustkrebs und an gesunden Freiwilligen ermittelt.
Resorption
Die Cmax von Palbociclib wird meist zwischen 4 und 12 Stunden (Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration [Tmax]) nach oraler Anwendung von IBRANCE-Tabletten beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oral verabreichten Dosis von 125 mg beträgt 46 %. Im Dosisbereich von 25 bis 225 mg steigen AUC (Area Under the Curve) und Cmax annähernd proportional zur Dosis. Der Steady State wurde innerhalb von 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Einnahme erreicht. Mit wiederholter einmal täglicher Einnahme akkumuliert Palbociclib mit einem medianen Akkumulationsverhältnis von 2,4 (Spannweite 1,5-4,2).
Auswirkung der Nahrung
AUCinf und Cmax von Palbociclib erhöhten sich um 22 % bzw. 26 %, als IBRANCE-Tabletten zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1.000 Kalorien, wobei 150, 250 bzw. 500 bis 600 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) angewendet wurden, und um 9 % bzw. 10 %, als IBRANCE-Tabletten mit einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt und einer Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis 350 bzw. 175 bis 245 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) angewendet wurden, verglichen mit der Gabe von IBRANCE-Tabletten im nüchternen Zustand am Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Palbociclib-Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Verteilung
Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 85 %, ohne Konzentrationsabhängigkeit. Die mittlere freie Fraktion (fu) Palbociclib in Humanplasma in vivo stieg mit sich verschlechternder Leberfunktion inkrementell an. Es zeigte sich keine offensichtliche Tendenz der mittleren fu von Palbociclib in Humanplasma in vivo bei sich verschlechternder