Osimertinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

4.1 Anwendungsgebiete

TAGRISSO ist als Monotherapie angezeigt zur:

adjuvanten Behandlung nach vollständiger Tumorresektion bei erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA, deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC, deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen und deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist.

Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR- T790M-mutationspositivem NSCLC.

TAGRISSO ist angezeigt in Kombination mit:

Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren EGFR-Mutationen als Deletion im Exon 19 oder Substitutionsmutation im Exon 21 (L858R) aufweisen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Eine Behandlung mit TAGRISSO sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt initiiert werden.

Wird die Anwendung von TAGRISSO in Betracht gezogen, muss der EGFR-Mutationsstatus (in Tumorproben für die adjuvante Therapie oder für die Therapie lokal fortgeschrittener, inoperabler Tumoren und in Tumor- oder Plasmaproben bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung) mittels eines validierten Testverfahrens bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Monotherapie

Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosierung von TAGRISSO beträgt 80 mg Osimertinib einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie.

Es wird auf die Fachinformationen von Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin für die entsprechenden Dosierungshinweise verwiesen.

Patienten, die adjuvant behandelt werden, sollten die Therapie bis zum Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität erhalten. Eine Behandlungsdauer von mehr als 3 Jahren wurde nicht untersucht.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkarzinom sollten die TAGRISSO- Therapie bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität erhalten.

Falls eine TAGRISSO-Dosis ausgelassen wird, sollte die Einnahme nachgeholt werden, es sei denn, bis zur nächsten Dosis bleiben weniger als 12 Stunden.

TAGRISSO kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten jeden Tag zur selben Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen

Eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion kann aufgrund individueller Sicherheits- und Verträglichkeitsaspekte erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, sollte die Dosis auf 40 mg einmal täglich reduziert werden.

Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Nebenwirkungen und Toxizitäten, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1. Empfehlungen zu Dosisanpassungen von TAGRISSO

Zielorgan
Nebenwirkunga
Dosisanpassung
Lungeb
ILD/Pneumonitisc
Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO
Strahlenpneumonitis Grad 1
Erwägung einer Unterbrechung oder einer
Fortsetzung der Behandlung mit TAGRISSO je nach klinischer Indikation
Strahlenpneumonitis Grad 2
Unterbrechung der Behandlung mit
TAGRISSO bis zum Abklingen der
Symptome. Behandlung mit TAGRISSO kann wiederaufgenommen werden.
Dauerhaftes Absetzen, wenn die Symptome nicht innerhalb von 4 Wochen abklingen oder bei erneutem Auftreten einer Strahlenpneumonitis Grad 2 Strahlenpneumonitis Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO Herzb QTc-Intervall über 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO, bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf den QTc-Ausgangswert zurückgegangen ist, falls dieser größer oder gleich 481 ms war, anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit verringerter Dosis (40 mg) Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomatik einer schwerwiegenden Arrhythmie Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO Hautb Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO Blut und Lymphsystemb Aplastische Anämie Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO Andere Nebenwirkung Grad 3 oder höher Unterbrechung der Behandlung mit TAGRISSO für bis zu 3 Wochen Falls eine Nebenwirkung Grad 3 oder höher sich auf Grad 0-2 verbessert, nachdem TAGRISSO für bis zu 3 Wochen abgesetzt wurde Behandlung mit TAGRISSO kann mit derselben Dosis (80 mg) oder einer niedrigeren Dosis (40 mg) wiederaufgenommen werden Eine Nebenwirkung Grad 3 oder höher, die sich nicht auf Grad 0-2 verbessert, nachdem TAGRISSO für bis zu 3 Wochen abgesetzt wurde Dauerhaftes Absetzen von TAGRISSO

a
Hinweis: Einstufung klinischer unerwünschter Ereignisse gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Allgemeine Terminologiekriterien von Unerwünschten Ereignissen), Version 5.0, des National Cancer Institute (NCI, US-amerikanisches Krebsforschungszentrum).
b
Siehe Abschnitt 4.4.
c
ILD/Pneumonitis einschließlich ILD/Pneumonitis nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie.
EKGs: Elektrokardiogramme; QTc: frequenzkorrigiertes QT-Intervall

Kombinationstherapie

Wenn TAGRISSO in Kombination angewendet wird, sollte die Dosierung der
Behandlungskomponenten gegebenenfalls angepasst werden. Hinweise zur Dosisanpassung von TAGRISSO, siehe Tabelle 1. Die Dosierung von Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin sollte entsprechend den Hinweisen in den jeweiligen Fachinformationen angepasst werden. Cisplatin und/oder Carboplatin sollten für bis zu 4 Zyklen angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters, Körpergewichts, Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Basierend auf klinischen Studien sind bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh A) oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) keine Dosisanpassungen erforderlich. Ebenso wird, basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt- Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamt-Bilirubin > dem 1- bis 1,5-Fachen des ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittlerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des ULN und beliebiger AST-Wert) keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurden bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht. Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten wird die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Basierend auf klinischen Studien und einer populationsbezogenen PK-Analyse sind bei Patienten mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 15 ml/min, berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel] oder bei Dialysepatienten wurden nicht untersucht. Die Behandlung von Patienten mit schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von TAGRISSO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen. Die Tablette soll im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und sie sollte nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist, die Tablette zu schlucken, kann die Tablette zunächst in 50 ml stillem Wasser (ohne Kohlensäure) dispergiert werden. Sie wird unzerkleinert ins Wasser gegeben und es wird so lange gerührt, bis sie dispergiert ist. Die Flüssigkeit soll sofort getrunken werden. Um

sicherzustellen, dass kein Rest zurückbleibt, sollte das Glas erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt und sofort ausgetrunken werden. Es sollten darüber hinaus keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden.

Wenn das Arzneimittel über eine Nasen-Magen-Sonde gegeben werden muss, wird genauso wie oben beschrieben vorgegangen, aber mit 15 ml für die anfängliche Dispersion und 15 ml für das Ausspülen der Arzneimittelreste. Die resultierenden 30 ml Flüssigkeit sollten über die Nasen-Magen-Sonde nach Angaben des Herstellers mit den entsprechenden Wasserspülungen gegeben werden. Die Gabe der Dispersion und der Arzneimittelreste sollte innerhalb von 30 Minuten erfolgen, nachdem die Tabletten ins Wasser gegeben wurden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Johanniskraut darf nicht zusammen mit TAGRISSO angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Studien an Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC

Die Sicherheit von TAGRISSO als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 1956 Patienten mit EGFR-mutationspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Diese Patienten erhielten TAGRISSO in einer Dosierung von 80 mg täglich in fünf randomisierten Phase-3-Studien (ADAURA, adjuvant; FLAURA und FLAURA2 (Monotherapie-Arm), Erstlinientherapie; LAURA (nach einer platinhaltigen Radiochemotherapie); und AURA3, nur Zweitlinientherapie), zwei einarmigen Phase-2- Studien (AURAex und AURA2, Zweitlinien- oder spätere Therapielinie) und einer Phase-1-Studie (AURA1, Erstlinien- oder spätere Therapielinie) (siehe Abschnitt 5.1). Die meisten Nebenwirkungen wiesen einen Schweregrad von 1 oder 2 auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) waren Diarrhö (46 %), Hautausschlag (45 %), Paronychie (33 %), trockene Haut (31 %) und Stomatitis (23 %). Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 traten in den Studien zusammengenommen bei 11 % bzw. 0,2 % der Patienten auf. Bei 3,4 % der Patienten, die einmal täglich TAGRISSO 80 mg erhielten, wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert.
5,5 % der Therapien wurden aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.

Die Sicherheit von TAGRISSO angewendet in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie basiert auf Daten von 276 Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC und war mit der TAGRISSO-Monotherapie und den bekannten Sicherheitsprofilen von Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie konsistent. Die am häufigsten gemeldeten UAWs bei der Anwendung von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie waren Hautausschlag (49 %), Diarrhö (43 %), verminderter Appetit (31 %), Stomatitis (31 %), Paronychie (27 %) und trockene Haut (24 %). Wenn TAGRISSO als Kombinationstherapie angewendet wird, sind vor Beginn der Behandlung die Fachinformationen der jeweiligen Komponenten der Kombinationstherapie zu berücksichtigen.

Patienten mit einer ILD in der Anamnese, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalien beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe- Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus den Studien ausgeschlossen. Die LVEF der Patienten wurde beim Screening und danach alle 12 Wochen gemessen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind den Häufigkeitskategorien in Tabelle 2 zugeordnet, nach Möglichkeit basierend auf der Häufigkeit von vergleichbaren Reports unerwünschter Ereignisse aus einem gepoolten Datensatz von 1956 EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten, die eine TAGRISSO- Monotherapie in einer Dosis von 80 mg täglich in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1 erhielten, sowie von 276 Patienten, die mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie in der FLAURA2- Studie behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Darüber hinaus basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für die einzelnen Nebenwirkungen auf der Konvention CIOMS III und ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen berichtet in den ADAURA-, LAURA-, FLAURA-, FLAURA2- und AURA-Studien

0 %
0 %
Toxische epidermale
Nekrolysed
Nicht bekannt
0 %
0 %
Untersuchungen
Verringerte linksventrikuläre
Ejektionsfraktionu,v
Häufig (4,1 %)
Häufig (8,0 %)
Erhöhung der
Kreatinphospho- kinase im Blut
Häufig (2 %)
0,4 %
Häufig (3,3 %)
1,1 %
QTc-Intervall-
Verlängerungw
Häufig (1,1 %)
Häufig (1,8 %)
Untersuchungen (Befunde basierend auf Testergebnissen, die als Veränderung des CTCAE-Grades gemeldet wurden) Verminderte Leukozytenzahlu Sehr häufig (65 %) 1,9 % Sehr häufig (88 %) 20 % Verminderte Lymphozytenzahlu Sehr häufig (64 %) 8 % Sehr häufig (78 %) 16 % Verminderte Thrombozytenzahlu Sehr häufig (53 %) 1,3 % Sehr häufig (85 %) 16 %

MedDRA-SOC und
MedDRA-Begriff
TAGRISSOa
TAGRISSO mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapieb
CIOMS-Kategorie/
Häufigkeit insgesamt (alle
CTCAE-Grade)c
Häufigkeit des
CTCAE-
Grades 3 oder höherc
CIOMS-Kategorie/
Häufigkeit insgesamt
(alle CTCAE-Grade)c
Häufigkeit des CTCAE-
Grades 3 oder höherc
Verminderte
Neutrophilenzahlu
Sehr häufig (36 %)
4,0 %
Sehr häufig (85 %)
36 %
Erhöhte Blutkrea- tininwerte
Häufig (5,6 %)
0,05 %
Sehr häufig (22 %)
0,4 %
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myositis
Gelegentlich (0,2 %)
0 %
0 %
0 % a
Gepoolte Daten aus den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), LAURA sowie den AURA-Studien (AURA3, AURAex, AURA2 und AURA1); zusammengefasst sind nur Ereignisse bei Patienten, die mindestens eine TAGRISSO-Dosis als randomisierte Behandlung erhalten haben.
b
Die Daten stammen aus dem Kombinations-Arm der FLAURA2-Studie; zusammengefasst sind nur Ereignisse bei Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung (TAGRISSO, Pemetrexed, Cisplatin oder Carboplatin) als randomisierte Behandlung erhalten haben. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 22,3 Monate bei Patienten im Arm TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie.
c
Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE), Version 5.0.
d
Berichtet während der Anwendung nach Markteinführung.
e
Einschließlich: Epitheldefekt der Hornhaut, Hornhauterosion, Keratitis, Keratitis superficialis punctata.
f
Zwei Ereignisse des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurden berichtet.
g
Einschließlich: Interstitielle Lungenerkrankung (1,8 %), Pneumonitis (2,2 %), Lungenfibrose (0,2 %), organisierende Pneumonie (0,1 %).
h
Acht Ereignisse des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurden berichtet.
i
Einschließlich: Interstitielle Lungenerkrankung (1,8 %), Pneumonitis (1,1 %), organisierende Pneumonie (0,4 %).
j
Ein Ereignis des CTCAE-Schweregrades 5 (tödlich) wurde berichtet.
k
Einschließlich: Strahlenbedingte Lungenfibrose (0,05 %).
l
Einschließlich: Geschwüre im Mund, Stomatitis.
m Einschließlich: Akne, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Arzneimittelausschlag, Erythema, Follikulitis, Pusteln, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Hauterosion.
n
Einschließlich: Nagelbetterkrankung, Nagelbettinfektion, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelkrankheit, Nageldystrophie, Nagelinfektion, Nagelpigmentierung, Nagelfurche, Nageltoxizität, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadese, Onychomalazie, Paronychie.
o
Einschließlich: Trockene Haut, Ekzem, Hautfissuren, Xeroderma, Xerosis.
p
Einschließlich: Pruritus des Augenlids, Pruritus.
q
Fälle von Erythema dyschromicum perstans wurden nach Markteinführung berichtet.
r
Bei sechs der 1956 Patienten in den Studien ADAURA, AURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), LAURA und AURA wurde Erythema multiforme berichtet. Nach Markteinführung sind ebenfalls Berichte von Erythema multiforme eingegangen, darunter 7 Berichte aus einer Anwendungsbeobachtung (N=3578).
s
Geschätzte Häufigkeit. Die Obergrenze des 95%-KI für die Punktschätzung beträgt 3/1956 (0,4 %).
t
Von einem Vorfall wurde in einer Studie nach Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit wurde von den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), LAURA und AURA sowie der Studie nach Markteinführung abgeleitet (N=5534).
u
Stellt die Häufigkeit der Laborwertveränderungen dar, nicht die der gemeldeten unerwünschten Ereignisse.
v
Stellt Verringerungen von größer als oder gleich 10 Prozentpunkten und einen Abfall auf weniger als 50 % dar.
w Stellt die Inzidenz der Patienten mit QTcF-Verlängerung > 500 ms dar.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

In den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm), AURA und LAURA wurden ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen bei 4,3 % der 1956 Patienten berichtet. Es wurden acht Todesfälle berichtet. Im adjuvanten Setting wurde kein Todesfall berichtet. Die ILD-Inzidenz betrug 10,4 % bei Patienten japanischer Herkunft, 2,8 % bei Patienten nichtjapanischer asiatischer Herkunft und 3,2 % bei nichtasiatischen Patienten. Die mediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Eintritt einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 85 Tage (siehe Abschnitt 4.4).

ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei 7,7 % der 143 Patienten, die TAGRISSO nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie in der LAURA-Studie erhielten, beobachtet und verliefen bei 0,7 % (n=1) tödlich. Die ILD-Inzidenz betrug 6,6 % bei Patienten nichtjapanischer asiatischer Herkunft und 17,2 % bei nichtasiatischen Patienten. Bei keinem Patienten japanischer Herkunft trat ein ILD-Ereignis auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Auftreten einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 1,9 Monate. Die mediane Zeit von der letzten Strahlentherapie-Dosis bis zum Auftreten einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 3,0 Monate.

ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei 3,3 % der 276 Patienten, die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie in der FLAURA2-Studie erhielten, beobachtet und verliefen bei 0,4 % (n=1) tödlich. Die ILD-Inzidenz betrug 14,9 % bei Patienten japanischer Herkunft und 1,7 % bei Patienten nichtasiatischer Herkunft. Bei keinem Patienten nichtjapanischer asiatischer Herkunft trat ein ILD-Ereignis im FLAURA2-Kombinations-Arm auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Auftreten einer ILD oder ILD-ähnlicher Nebenwirkungen betrug 161 Tage.

Strahlenpneumonitis

In der LAURA-Studie wurde nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie bei 48 % der 143 Patienten, die TAGRISSO erhielten, und bei 38 % der 73 Patienten, die Placebo erhielten, eine Strahlenpneumonitis berichtet. Drei Patienten im TAGRISSO-Arm (2,1 %) hatten Ereignisse des Grades 3. In keinem der Arme wurden Ereignisse der Grade 4 oder 5 berichtet. Die mediane Zeit von der ersten Dosierung bis zum Auftreten einer Strahlenpneumonitis betrug im TAGRISSO-Arm 1,7 Monate und im Placebo-Arm 1,8 Monate. Die mediane Zeit von der letzten Strahlentherapie-Dosis bis zum Auftreten einer Strahlenpneumonitis betrug im TAGRISSO-Arm 2,5 Monate und im Placebo- Arm 2,6 Monate.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Von den 1956 Patienten, die in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA und AURA mit 80 mg TAGRISSO als Monotherapie behandelt wurden, kam es bei 1,1 % der Patienten (n=21) zu einer QTc-Zeit über 500 ms und 4 % der Patienten (n=79) wiesen einen QTc-Anstieg von über 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf. Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse mit TAGRISSO prognostizierte eine konzentrationsabhängige Erhöhung der QTc-Verlängerung. In den Studien ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 oder AURA wurden keine QTc-bedingten Arrhythmien berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Patienten, die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie erhielten, war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls von über 500 ms mit einem Anstieg von über 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auftrat, gering und mit der Monotherapie vergleichbar (1,8 % gegenüber 1,5 %).

Gastrointestinale Effekte

Diarrhö wurde in den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA und AURA (TAGRISSO-
Monotherapie; N=1956) bei 46 % der Patienten berichtet, von denen 36 % Grad-1-Ereignisse, 8,1 %

Grad 2 und 1,5 % Grad-3-Ereignisse waren; Ereignisse der Grade 4 oder 5 wurden nicht berichtet.
Dosisreduktion war bei 0,6 % der Patienten und Unterbrechung der Dosierung war bei 1,9 % der Patienten erforderlich. Vier Ereignisse (0,2 %) führten zum Abbruch der Therapie. In den Studien ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (Monotherapie-Arm) und AURA3 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten jeweils 22 Tage, 19 Tage, 22 Tage bzw. 22 Tage und die mediane Dauer von Ereignissen des Grades 2 jeweils 11 Tage, 19 Tage, 17 Tage bzw. 6 Tage. Bei Patienten, die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie erhielten, wurde Diarrhö bei 43 % der Patienten berichtet, im Vergleich zu 41 % der Patienten unter Monotherapie. Die meisten dieser Diarrhö-Ereignisse waren Ereignisse des Grades 1 und des Grades 2.

Hämatologische Ereignisse

In der frühen Phase der Behandlung mit TAGRISSO wurde eine Verringerung der Medianwerte von Leukozyten, Lymphozyten, Neutrophile und Thrombozyten festgestellt, die sich mit der Zeit stabilisierten und im weiteren Verlauf oberhalb der unteren Grenze des Normwerts blieben. Die unerwünschten Ereignisse Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie wurden berichtet. Der Schweregrad war in den meisten Fällen leicht bis mäßig, und die Dosierung musste nicht unterbrochen werden. Im Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind seltene Fälle von aplastischer Anämie, einschließlich tödlicher Ereignisse, berichtet worden. TAGRISSO sollte bei Patienten mit bestätigter aplastischer Anämie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

In ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA und AURA3 (TAGRISSO-Monotherapie; N=1956) waren 43 % der Patienten 65 Jahre und älter, 11 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65 Jahre) meldeten mehr Patienten ≥ 65 Jahren Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosissenkung) der Studienmedikation führten (18 % gegenüber 13 %). Die Art der gemeldeten unerwünschten Ereignisse war ähnlich und unabhängig vom Alter.
Ältere Patienten meldeten mehr Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher als jüngere Patienten (14 % gegenüber 9 %). Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurde insgesamt kein Unterschied in der Wirksamkeit festgestellt. Bei der Auswertung der AURA-Phase-2-Studien wurde ein einheitliches Muster der Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse beobachtet. Von den 276 Patienten, die mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, waren 104 Patienten ≥ 65 Jahre und 23 Patienten ≥ 75 Jahre. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) meldeten ähnliche Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren (36 % gegenüber 36 %). Eine Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei einem höheren Anteil von Patienten ≥ 65 Jahren als bei Patienten < 65 Jahren (34 % gegenüber 20 %) gemeldet.

Geringes Körpergewicht

Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO als Monotherapie (80 mg; N=1956) erhielten, berichteten häufiger Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 (20 % gegenüber 10 %) und QTc- Verlängerung (12 % gegenüber 6 %) als Patienten mit einem höheren Körpergewicht (≥ 50 kg).
Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg), die TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie erhielten, berichteten ähnlich häufig Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 wie Patienten mit höherem Körpergewicht (≥ 50 kg) (32 % gegenüber 37 %). Im Gegensatz dazu wurden trockene Haut (34 % gegenüber 22 %) und Stomatitis (40 % gegenüber 30 %) bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) häufiger berichtet als bei Patienten mit höherem Körpergewicht (≥ 50 kg).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus

Wenn die Anwendung von TAGRISSO zur adjuvanten Therapie nach vollständiger Tumorresektion bei Patienten mit NSCLC in Erwägung gezogen wird, zeigt ein positiver EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletionen [Ex19del] oder Exon-21-Substitutionsmutationen [L858R]) die Eignung für eine Behandlung an. In einem klinischen Labor muss ein validierter Test unter Verwendung von Tumorgewebe-DNA aus einer Biopsie oder einer operativ gewonnenen Probe durchgeführt werden.

Wenn die Anwendung von TAGRISSO bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist, in Erwägung gezogen wird, zeigt ein positiver EGFR-Mutationsstatus (Exon-19- Deletionen oder Exon-21-Substitutionsmutationen [L858R]) die Eignung für eine Behandlung an. In einem klinischen Labor muss ein validierter Test unter Verwendung von Tumorgewebe-DNA aus einer Biopsie durchgeführt werden.

Wenn die Anwendung von TAGRISSO zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC vorgesehen ist, ist es wichtig, dass ein positiver EGFR-Mutationsstatus festgestellt wird. Dafür muss ein validierter Test durchgeführt werden, entweder unter Verwendung von Tumor-DNA aus einer Gewebeprobe stammend oder von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), die aus einer Plasmaprobe gewonnen wurde.

Die Feststellung eines positiven EGFR-Mutationsstatus (aktivierende EGFR-Mutationen für die Erstlinientherapie, Exon-19-Deletionen oder Exon-21-Substitutionsmutationen [L858R] bei Anwendung von TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie für die Erstlinientherapie, oder T790M-Mutationen nach Krankheitsprogression während oder nach einer EGFR-TKI-Therapie) mittels eines Gewebe-basierten oder Plasma-basierten Tests zeigt die Eignung für eine Behandlung mit TAGRISSO an. Wenn ein Plasma-basierter ctDNA-Test verwendet wird und das Ergebnis negativ ist, empfiehlt es sich jedoch, nach Möglichkeit die Testung mit einem Gewebe- basierten Test anzuschließen, da die Anwendung eines Plasma-basierten Tests möglicherweise falsch- negative Ergebnisse ergibt.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus dürfen verwendet werden.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Eine schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD bzw. ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B.
Pneumonitis) wurden in klinischen Studien bei Patienten beobachtet, die mit TAGRISSO behandelt wurden, einschließlich bei Behandlung mit TAGRISSO nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie. Die meisten Fälle verbesserten sich nach einer Behandlungsunterbrechung oder gingen ganz zurück. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ILD, einer arzneimittelinduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Patienten mit Anzeichen einer aktiven ILD wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.8).

Um eine ILD auszuschließen, sollte eine sorgfältige Prüfung aller Patienten mit einem akuten Auftreten und/oder einer ungeklärten Verschlechterung von Atemwegssymptomen (Atemnot, Husten und Fieber) erfolgen. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte unterbrochen werden, solange das Untersuchungsergebnis dieser Symptome aussteht. Falls eine ILD diagnostiziert wird, sollte TAGRISSO abgesetzt und eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit TAGRISSO sollte nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen- Risiko-Abwägung für den Patienten in Betracht gezogen werden.

Strahlenpneumonitis

Im Falle des Auftretens einer Strahlenpneumonitis geschieht dies gewöhnlich in einem Zeitraum von bis zu einem Jahr nach Erhalt der Strahlentherapie der Lunge. Für Empfehlungen zu Dosisanpassungen von TAGRISSO aufgrund einer Strahlenpneumonitis nach einer definitiven platinhaltigen Radiochemotherapie, siehe Abschnitt 4.2.

Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) im Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind mit den Häufigkeitskategorien selten bzw.
nicht bekannt berichtet worden. Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten über Anzeichen und Symptome für SJS und TEN unterrichtet werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf SJS oder TEN hindeuten, sollte die TAGRISSO-Therapie sofort unterbrochen werden. TAGRISSO sollte sofort abgesetzt werden, wenn SJS oder TEN diagnostiziert werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei Patienten, die mit TAGRISSO behandelt werden, kommt eine Verlängerung des QTc-Intervalls vor. Eine QTc-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko von ventrikulären Arrhythmien (z. B.
Torsade de pointes) oder plötzlichem Tod führen. In den ADAURA-, LAURA-, FLAURA-, FLAURA2- oder AURA-Studien wurden keine QTc-bedingten Arrhythmien gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit klinisch bedeutsamen Anomalitäten beim Herzrhythmus und bei der Reizleitung, wie sie im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) gemessen werden (z. B. QTc-Intervall größer als 470 ms), wurden aus diesen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom sollte die Anwendung von TAGRISSO nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, sollte eine regelmäßige EKG- und Elektrolyt-Überwachung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einem QTc-Intervall über 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis das QTc-Intervall unter 481 ms liegt oder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, falls dieser größer oder gleich 481 ms war. Anschließend kann die Behandlung mit TAGRISSO mit verringerter Dosis wieder aufgenommen werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.
Die Behandlung mit TAGRISSO sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, bei denen es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Kombination mit einem der folgenden Befunde kommt: Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie, Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie.

Veränderungen der Herzkontraktilität

In klinischen Studien traten Verringerungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von größer als oder gleich 10 Prozentpunkten auf, wobei ein Abfall auf weniger als 50 % bei 4,2 % (65/1557) der mit TAGRISSO als Monotherapie behandelten Patienten auftrat, bei denen eine Messung der LVEF bei Studienbeginn sowie mindestens eine Follow-up-Messung erfolgt waren. Bei Patienten mit kardiologischen Risikofaktoren und Erkrankungen mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF sollte eine kardiologische Überwachung mit Messung der LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen/Symptome entwickeln, sollte eine kardiologische Überwachung einschließlich LVEF-Messung in Betracht gezogen werden. In einer adjuvanten Placebo-kontrollierten Studie (ADAURA) trat bei 1,5 % (5/325) der mit TAGRISSO behandelten Patienten und bei 1,5 % (5/331) der mit Placebo behandelten Patienten eine Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte und ein Rückgang auf weniger als 50 % auf. In der LAURA-Studie trat nach einer platinhaltigen Radiochemotherapie bei 3,0 % (4/135) der mit TAGRISSO behandelten Patienten, und bei keinem mit Placebo behandelten Patienten, bei denen eine Messung der LVEF sowohl bei Studienbeginn als auch nach Studienbeginn erfolgt war, eine Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte und ein Rückgang auf weniger als 50 % auf. In der FLAURA2-Studie trat bei 8,0 % (21/262) der mit TAGRISSO in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie behandelten Patienten, bei denen eine Messung der LVEF bei Studienbeginn sowie mindestens eine Follow-up-Messung erfolgt waren, eine Verringerung der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte und ein Rückgang auf weniger als 50 % auf.

Keratitis

Bei 0,6 % (n=11) der 1956 in den ADAURA-, FLAURA-, FLAURA2-, LAURA- und AURA-Studien mit TAGRISSO als Monotherapie behandelten Patienten wurde eine Keratitis gemeldet. Patienten mit akuten oder sich verschlimmernden Anzeichen und Symptomen, die eine Keratitis vermuten lassen, wie: Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, verschwommen Sehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten umgehend an einen Augenarzt überwiesen werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).

Aplastische Anämie

Im Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind seltene Fälle von aplastischer Anämie, einschließlich tödlicher Ereignisse, berichtet worden. Vor Behandlungsbeginn sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aplastischen Anämie hingewiesen werden. Diese schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf anhaltendes Fieber, Hämatome, Blutungen, Blässe, Infektion und Fatigue.
Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine aplastische Anämie hindeuten, sollte eine engmaschige Monitorierung des Patienten und eine Unterbrechung oder ein Absetzen von TAGRISSO in Betracht gezogen werden. TAGRISSO sollte bei Patienten mit bestätigter aplastischer Anämie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Skelettmuskulaturerkrankungen

Im Zusammenhang mit einer TAGRISSO-Behandlung sind Fälle von Myositis berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus sind nach Markteinführung Fälle von Rhabdomyolyse berichtet worden. Vor Behandlungsbeginn sollten Patienten darauf hingewiesen werden, jegliche unerklärlichen Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche, Bewegungseinschränkungen der Arme oder Beine, dunkelbraun gefärbten Urin oder verminderte Urinausscheidung zu melden. Anzeichen und Symptome eines erhöhten CPK-Wertes, einer Myositis oder einer Rhabdomyolyse erfordern eine angemessene klinische Abklärung und ggf. eine entsprechende Behandlung (siehe Abschnitt 4.2).

Alter und Körpergewicht

Für ältere Patienten (> 65 Jahre) oder für Patienten mit geringem Körpergewicht (< 50 kg) ist das Risiko möglicherweise erhöht, ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder höher zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus kann bei mit TAGRISSO behandelten Patienten auftreten und in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen. Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen ist, sollten während der Behandlung mit TAGRISSO auf klinische und labordiagnostische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit TAGRISSO eine HBV-Reaktivierung entwickeln, sollte die Behandlung mit TAGRISSO ausgesetzt und die Patienten sollten gemäß den Leitlinien der lokalen Einrichtung behandelt werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Starke CYP3A4-Induktoren können die Osimertinib-Exposition reduzieren. Osimertinib kann die Exposition von Substraten des Brustkrebsresistenzproteins (breast cancer resistant protein, BCRP) und des P-glycoproteins (P-gp) erhöhen.

Wirkstoffe, die die Konzentration von Osimertinib im Plasma erhöhen können

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Phase-I-Metabolismus von Osimertinib vor allem über CYP3A4 und CYP3A5 erfolgt. Im Rahmen einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten hatte die Anwendung zusammen mit 200 mg Itraconazol zweimal täglich (einem starken CYP3A4- Inhibitor) keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Osimertinib-Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24 % und die Cmax ging um 20 % zurück). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass CYP3A4-Inhibitoren die Osimertinib-Exposition beeinflussen. Weitere katalysierende Enzyme wurden nicht identifiziert.

Wirkstoffe, die die Konzentration von Osimertinib im Plasma reduzieren können

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten wurde die AUC von Osimertinib im Steady state um 78 % reduziert, wenn es zusammen mit Rifampicin (600 mg täglich für 21 Tage) angewendet wurde. In ähnlicher Weise wurde die Exposition des Metaboliten AZ5104 um 82 % (AUC) bzw. um 78 % (Cmax) reduziert. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) und TAGRISSO zu vermeiden.
Mäßige CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil) können ebenfalls die Osimertinib-Exposition reduzieren und sollten mit Vorsicht angewendet oder nach Möglichkeit vermieden werden. Es sind keine klinischen Daten verfügbar, um eine Dosisanpassung von TAGRISSO zu empfehlen. Die Anwendung zusammen mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Auswirkungen von Wirkstoffen zur Magensäurehemmung auf Osimertinib

In einer klinischen pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Gabe von Omeprazol nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Osimertinib-Exposition. Arzneimittel, die eine Veränderung

des pH-Werts im Magen bewirken, können ohne Einschränkung gemeinsam mit TAGRISSO angewendet werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch TAGRISSO verändert werden können

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib ein kompetitiver Inhibitor von BCRP-Transportern ist.

In einer klinischen PK-Studie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Rosuvastatin (sensitives BCRP-Substrat) die AUC und Cmax von Rosuvastatin um 35 % bzw. 72 %. Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von BCRP abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit der Begleitmedikation infolge einer erhöhten Exposition unter der Behandlung mit TAGRISSO beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

In einer klinischen PK-Studie reduzierte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Simvastatin (sensitives CYP3A4-Substrat) die AUC und Cmax von Simvastatin um 9 % bzw. 23 %. Diese Veränderungen sind gering und wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Klinische PK- Wechselwirkungen mit CYP3A4-Substraten sind unwahrscheinlich. Das Risiko einer reduzierten Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.

In einer klinischen Pregnan-X-Rezeptor-(PXR)-Interaktionsstudie erhöhte die gleichzeitige Gabe von TAGRISSO und Fexofenadin (P-gp-Substrat) nach einer Einmalgabe die AUC und Cmax von Fexofenadin um 56 % (90%-KI 35; 79) bzw. 76 % (90%-KI 49; 108) und im Steady state um 27 % (90%-KI 11; 46) bzw. 25 % (90%-KI 6; 48). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von P-gp abhängig ist und die eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Digoxin, Dabigatran, Aliskiren), sollten engmaschig auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit als Folge einer erhöhten Exposition des während der Behandlung mit TAGRISSO gleichzeitig angewendeten Arzneimittels überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption für Männer und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Therapie mit TAGRISSO zu vermeiden. Patienten sollte geraten werden, nach Abschluss der Behandlung mit diesem Arzneimittel in der darauffolgenden Zeit für eine wirksame Kontrazeption zu sorgen: Frauen mindestens 2 Monate lang und Männer mindestens 4 Monate lang. Ein Risiko durch eine reduzierte Exposition hormonaler Kontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Osimertinib bei schwangeren Frauen liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Embryoletalität, vermindertes fetales Wachstum und Neugeborenensterblichkeit, siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem Wirkmechanismus und auf präklinischen Daten könnte Osimertinib den Fötus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. TAGRISSO sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert die Behandlung mit Osimertinib.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Osimertinib/Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es liegen unzureichende Daten zum Übergang von Osimertinib/ Metaboliten in die Muttermilch bei Tieren vor.
Osimertinib und seine Metaboliten wurden jedoch in den gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Das Wachstum und Überleben der Nachkommen war reduziert (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das

gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit TAGRISSO unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von TAGRISSO auf die Fertilität beim Menschen vor.
Ergebnisse aus Tierstudien haben Effekte von Osimertinib an männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen sowie eine mögliche Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

TAGRISSO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien zu TAGRISSO wurde eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einer Dosierung von bis zu 240 mg täglich ohne dosisbegrenzende Toxizitäten behandelt. In diesen Studien traten im Vergleich zur 80-mg-Dosis bei Patienten, die täglich mit TAGRISSO-Dosen von 160 mg und 240 mg behandelt wurden, eine Zunahme in der Häufigkeit und im Schweregrad einiger typischer EGFR-TKI- induzierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf (hauptsächlich Diarrhö und Hautausschlag). Es liegen begrenzte Erfahrungen zur versehentlichen Überdosierung beim Menschen vor. In allen Fällen handelte es sich um einzelne Ereignisse, bei denen Patienten aus Versehen eine zusätzliche Tagesdosis von TAGRISSO einnahmen, ohne dass es zu klinischen Folgen kam.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von TAGRISSO. Im Falle des Verdachts auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit TAGRISSO unterbrochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren. ATC-Code:
L01EB04.

Wirkmechanismus

Osimertinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Es handelt sich um einen irreversiblen Inhibitor der EGFRs mit aktivierenden Mutationen (EGFRm) und mit der TKI-Resistenz-Mutation T790M.

Pharmakodynamische Wirkungen

In-vitro-Studien zeigten eine hochpotente inhibitorische Aktivität von Osimertinib am EGFR in einer Reihe von Zelllinien für NSCLC, die alle klinisch relevanten sensibilisierenden EGFR-Mutationen und T790M-Mutationen umfassten (apparente IC50s-Werte von 6 nM bis 54 nM gegen Phospho- EGFR). Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums bei signifikant weniger Aktivität gegen EGFR bei Wildtyp-Zelllinien (apparente IC50s-Werte von 480 nM bis 1,8 µM gegen Phospho-EGFR).
In vivo führte die orale Gabe von Osimertinib bei NSCLC-Xenotransplantaten und transgenen Mausmodellen mit Lungentumoren zum Schrumpfen sowohl der Tumore mit EGFRm als auch der mit T790M.

Kardiale Elektrophysiologie

Das Risiko für eine durch TAGRISSO hervorgerufene Verlängerung des QTc-Intervalls wurde mit 210 Patienten bewertet, die im Rahmen von AURA2 täglich 80 mg Osimertinib erhielten. Nach Gabe einer Einzeldosis und im Steady state wurden anhand der Ergebnisse aus seriellen EKGs die Wirkung von Osimertinib auf das QTc-Intervall bewertet. Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse prognostizierte bei 80 mg eine arzneistoffinduzierte Verlängerung des QTc-Intervalls von 14 ms mit einer Obergrenze von 16 ms (90%-KI).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Adjuvante Behandlung des EGFR-mutationspositiven NSCLC, mit oder ohne vorhergehende adjuvante Chemotherapie – ADAURA

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (ADAURA) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von TAGRISSO zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit EGFR- mutationspositivem (Ex19del oder L858R) NSCLC gezeigt, bei denen zuvor eine vollständige Tumorresektion mit oder ohne adjuvante Chemotherapie durchgeführt worden war.

Geeignete Patienten mit resektablen Tumoren der Stadien IB-IIIA (gemäß der American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7. Edition) mussten EGFR-Mutationen aufweisen (Ex19del oder L858R), die durch einen Cobas-EGFR-Mutationstest nachgewiesen wurden, der prospektiv in einem zentralen Labor mittels einer durch Biopsie oder operativ gewonnenen Probe durchgeführt wurde.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Parameter von Osimertinib wurden bei gesunden Probanden und NSCLC- Patienten beschrieben. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt die apparente Plasmaclearance von Osimertinib 14,3 l/h, das apparente Verteilungsvolumen 918 l und die terminale Halbwertszeit etwa 44 Stunden. Die Pharmakokinetik ist bei Patienten, die mit Osimertinib in Kombination mit Pemetrexed und platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, vergleichbar mit der von Patienten, die mit Osimertinib als Monotherapie behandelt wurden. Die AUC und Cmax erhöhten sich proportional zur Dosis im Bereich von 20 bis 240 mg. Eine einmal tägliche Gabe von Osimertinib führt zu einer etwa 3-fachen Anreicherung bis zur Steady-state-Exposition, die nach 15 Tagesdosen erreicht wird. Im Steady state bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsintervalls die Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise 1,6-fach angereichert.

Resorption

Nach oraler Gabe von TAGRISSO wurden maximale Osimertinib-Plasmakonzentrationen nach einer medianen (min–max) tmax von 6 (3–24) Stunden erreicht. Bei manchen Patienten wurden in den ersten 24 Stunden mehrere Spitzenkonzentrationen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von TAGRISSO beträgt 70 % (90%-KI 67; 73). Auf Grundlage einer klinischen pharmakokinetischen Studie mit Patienten, die 80 mg erhielten, verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht in klinisch bedeutsamem Maße (Anstieg der AUC um 6 % [90%-KI -5; 19] und Reduzierung der Cmax um 7 % [90%-KI -19; 6]). In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine 80-mg-Tablette erhielten und bei denen der pH-Wert im Magen durch die Gabe von Omeprazol über 5 Tage erhöht war, wurden keine Auswirkungen auf die Osimertinib-Exposition festgestellt (Erhöhung der AUC und der Cmax um 7 % bzw. 2 %). Das 90%-KI für die Expositionsrate blieb innerhalb der 80–125%-Grenze.

Verteilung

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Quelle: Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), Produktinformation. Keine Werbung, keine Therapieempfehlung. Bei Fragen zur eigenen Behandlung: Ärztin, Arzt oder Apotheke.